KR101977785B1 - 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합제제 및 그 제조방법 - Google Patents

에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합제제 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명의 일 양상은 유동층 조립기에 의해 습식과립화된 에제티미브를 포함하는 에제티미브 습식과립부; 및
로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 로수바스타틴 혼합부를 포함하는, 경구용 복합제제를 제공한다.

Description

에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합제제 및 그 제조방법 {Composite formulation for oral administration comprising ezetimibe and rosuvastatin and a process for the preparation thereof}
본 발명은 에제티미브 및 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 경구용 복합제제 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 활성성분의 용출율, 용해속도, 함량균일성, 및 생산성 등을 포함한 약제학적 특성이 우수한 경구용 복합제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
로수바스타틴 (rosuvastatin) 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 콜레스테롤의 합성을 저해하여 이상지질혈증을 치료하는 HMG-CoA 환원효소 억제제 중 하나이다.　 로수바스타틴을 주성분으로 하는 크레스토정(로수바스타틴 칼슘염, 아스트라제네카 사)은 국내외에서 이상지질혈증 및 그 관련 질환의 치료에 널리 사용되고 있다.　 특히 로수바스타틴은 동일 기전의 약물로서 상용되고 있는 아토르바스타틴 또는 심바스타틴에 비해 혈중 LDL 콜레스테롤 농도를 낮추는 효과가 우수할 뿐만 아니라, 체내에 이로운 HDL 콜레스테롤의 농도를 높이는 효과까지 우수하다는 연구 보고가 나오고 있어 로수바스타틴 제형에 대한 관심이 높아지고 있다.
HMG-CoA 환원효소 억제제는 일반적으로 다른 기전의 이상지질혈증 치료제와 병용투여하여 치료 효과를 높인다. 이중 소장에서 콜레스테롤 재흡수를 억제하는 약물인 에제티미브(Ezetimibe)와는 그 상호작용이 우수하여 두 성분 간의 복합제형 연구가 활발하다.　 예를 들어 심바스타틴과 에제티미브의 복합제형인 바이토린은 이미 그 약리효과의 우수성과 안정성이 입증되어 우수한 판매량을 보이며 상용 중에 있다.
로수바스타틴의 경우 에제티미브와의 복합제가 아직 시판되지는 않았지만, 에제티미브와 병용투여 시 그 약리효과의 우수성이 많은 연구에 의해 입증되었다 (비특허문헌 1 및 2). 따라서, 복합제로서의 약리효과가 입증된 로수바스타틴 및 에제티미브의 조합에 대한 우수한 약제학적 특성을 갖는 복합제제의 개발이 필요하다.
1. Brandon Ason et al., J Lipid Res. Apr 2011; 52(4): 679-687 2. Torimoto et al., Lipids in Health and Disease 2013, 12:137
본 발명의 목적은 활성성분의 용출율, 용해속도, 함량균일성 등 약제학적 특성이 우수하면서도 높은 생산성을 가져 경제적으로 제조될 수 있는 로수바스타틴 및 에제티미브의 경구용 복합제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 로수바스타틴 및 에제티미브의 경구용 복합제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은
유동층 과립기에 의해 습식과립화된 에제티미브를 포함하는 에제티미브 습식과립부; 및
로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 로수바스타틴 혼합부를 포함하는, 경구용 복합제제를 제공한다.
본 발명의 다른 일 양상은
유동층 조립기에 의해 에제티미브를 포함하는 에제티미브 습식과립부를 제조하는 단계; 및
상기 제조된 에제티미브 습식과립부와, 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 로수바스타틴 혼합부를 제형화하는 단계를 포함하는 경구용 복합제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 복합제제는 과량의 붕해제를 포함하지 않아도 활성성분의 충분히 우수한 용출율 및 용해속도를 가지므로, 붕해제에 의한 활성성분의 불안정성을 회피함과 동시에 높은 생체이용률을 보장할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 복합제제는 함량균일성이 우수하다. 더욱이, 본 발명에 따른 복합제제는 타정성이 좋고 유동층 조립기의 낮은 내부 제품온도에서 제조될 수 있으므로, 높은 생산성으로 제조될 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명자들은 활성성분의 충분한 용출이 이루어져 우수한 약효를 보장할 수 있으면서도 생산성 또한 우수하여 경제적으로 제조할 수 있는 경구용 고체상 복합제제 개발에 대해 예의 연구하였다. 그 결과, 에제티미브를 별도의 습식 과립으로 하고, 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 상기 에제티미브 습식 과립과 혼합한 형태의 고체상 복합제제로 하고, 상기 에제티미브 습식 과립을 유동층 조립기에 의해 제조할 경우, 활성성분 용출율 및 용해속도, 함량균일성 등 약제학적 특성이 현저히 우수할 뿐만 아니라 생산성이 높은 복합제제가 얻어진다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 일 양상은
유동층 조립기에 의해 습식과립화된 에제티미브를 포함하는 에제티미브 습식과립부; 및
로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 로수바스타틴 혼합부를 포함하는, 경구용 복합제제를 제공한다.
본 발명에서 "습식 과립부"는 습식 상태로 제조된 혼합 과립물을 의미하며, "혼합부"는 비과립화된 상태로 혼합된 혼합물을 의미한다.
상기 에제테미브 습식과립부는 유동층 조립기를 이용하여 제조 시 충분히 높은 에제티미브 용출율을 가지며 과립의 흐름성이 좋아 타정 시 높은 생산성을 가지므로, 상기 본 발명의 복합제제는 우수한 생체이용률 및 생산성을 가질 수 있다. 이에 반해, 약제학 분야에서 사용되는 다른 임의의 습식과립 제법에 따라 에제테미브 습식과립부를 제조할 경우, 높은 용출율 및 생산성을 모두 확보할 수 없다 (시험예 1 참조).
구체적으로는, 작업시간이 짧고 그 공정이 간단하여 습식과립의 제조에 당해 기술분야에서 가장 널리 사용되는 하이스피드믹서 (High Speed Mixer)로 에제티미브 습식과립을 제조할 경우, 대한약전 제10개정의 용출 제2법에 따라 용출시험 결과, 10 분 후 용출율이 약 50% 미만으로 매우 낮은 용출율을 갖는 것으로 나타났으며, 제조 시 사용되는 용매의 양이 감소할수록 용출율이 증가하는 양상을 나타내긴 했지만, 여전히 10 분 후 에제테미브 용출율이 약 60% 미만인 것으로 낮게 나타났으며, 용매의 양이 감소할수록 생산성이 떨어지는 경향을 나타내었다. 또한, 습식과립의 제조에 첨단 기계공정인 Consigma를 이용할 경우에도, 제조 시 사용되는 용매의 양이 감소할수록 용출율이 증가하는 양상을 나타내긴 했지만, 여전히 10 분 후 에제테미브 용출율이 약 70% 미만인 것으로 낮게 나타났으며, 용매의 양이 감소할수록 생산성이 떨어지는 경향을 나타내었다. 이와 같이, 하이스피드믹서 및 Consigma 등의 방법으로 습식과립을 제조 시, 용출율이 떨어지는 문제를 해결하기 위해 조립 시 붕해제의 양을 늘려야 하지만, 붕해제는 활성성분의 안정성에 영향을 미칠 수 있으므로 붕해제를 과량 사용할 경우 의약품의 품질에 심각한 영향을 줄 수 있다.
이에 반해, 유동층 조립기를 이용하여 에제티미브 습식과립을 제조할 경우, 제조 시 사용되는 결합액의 용매의 양이 증가할수록 용출율이 감소하는 경향을 나타내긴 했지만, 용매를 습식과립부 총원료 1 중량부당 약 1 중량부를 초과하여 사용할 경우에도 10 분 후 에제테미브 용출율이 약 80% 이상으로 충분히 높은 용출율을 갖는 것으로 나타났으며, 용매의 양이 감소하여도 시간당 10만 정(tablets) 이상의 충분히 높은 생산성을 나타내었다(시험예 1). 통상적으로 용매를 이용해 연합하는 습식과립 공정에 있어서 용매의 양이 전체 습식과립부 1 중량부 당 대략 0.5 중량부 이상의 과량을 사용하는 경우 과립이 단단해지고 밀도가 높아져 초반 용출율을 떨어지게 된다. 그러나, 본 발명에서는 0.5 중량부 이상의 용매를 사용해도 용출율에는 문제가 없으며 오히려 과립의 흐름성이 좋아져 타정 공정에 있어 생산성이 높아짐을 확인할 수 있었다. 따라서, 상기 본 발명에서와 같이 유동층 조립기에 의해 에제티미브 습식과립부를 제조할 경우는, 과량의 붕해제를 사용하지 않아도 높은 용출율 및 생산성을 모두 확보할 수 있어, 우수한 품질의 의약품을 얻을 수 있다. 이는 일반적으로 유동층 조립기에 의한 습식과립은 하이스피드믹서에 의한 습식과립에 비해 흐름성이 떨어져 타정 공정 시 생산성이 낮은 것으로 알려져 있었던 종래 기술에 비추어 보면, 당해 기술분야에서 예측할 수 없었던 획기적인 효과이다.
상기 용매는 습식과립의 제조에서 결합제를 용해함으로써 결합액의 제조에 사용되는 임의의 용매를 의미하며, 예를 들어 정제수, 에탄올, 또는 이들의 임의의 조합 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 본 발명에 따른 복합제제는 유동층 조립기 이외의 다른 조립법에 의한 습식과립을 포함하는 복합제제에 비해 현저히 우수한 함량 균일성을 나타내었다(시험예 2 참조). 이 또한, 일반적으로 유동층 조립기에 의한 습식과립은 하이스피드믹서에 의한 습식과립에 비해 함량균일성이 낮은 것으로 알려져 있었던 종래 기술에 비추어 보면, 당해 기술분야에서 예측할 수 없었던 획기적인 효과이다.
또한, 상기 본 발명에 따른 복합제제는 유동층 조립기 이외의 다른 조립법에 의한 습식과립을 포함하는 복합제제에 비해 현저히 빠른 속도로 포화용해도에 도달할 수 있다. 에제티미브는 체액 조건인 산성 내지 약염기성에서 모두 1 ppm 전후의 낮은 포화용해도를 보이는 난용성 약물이다. 포화용해도, 및 용해 시작 시점부터 포화 될 때까지의 용해속도는 난용성 약물의 생체이용률 평가에 중요한 지표가 된다. 시험 결과, 본 발명에 따른 복합제제는 유동층 조립기 이외의 다른 조립법에 의한 습식과립을 포함하는 복합제제에 비해 현저히 빠른 속도로 포화용해도에 도달할 수 있는 것으로 나타나, 본 발명에 따른 복합제제가 난용성 약물인 에제티미브에 대해 높은 생체이용률을 확보할 수 있는 것으로 확인되었다 (시험예 3 참조).
상기 본 발명에 따른 복합제제에서 상기 습식과립부는 전체 습식과립부 총원료 1 중량부당 0.1 내지 2 중량부의 용매를 사용하여 유동층 조립기에 의해 제조할 수 있으며, 바람직하게는 총원료 1 중량부당 0.2 내지 1 중량부의 용매를 사용할 수 있다. 본 명세서에서 "습식과립부 총원료"란 습식과립부의 제조에 사용되는 활성성분 및 임의의 첨가제 모두를 포함하며, 용매는 제외한다.
상기 용매의 함량이 상기 범위보다 너무 적을 경우에는 충분한 습식과립의 형성이 어려워지고 생산성이 낮아질 수 있으며, 용매의 함량이 너무 많을 경우에는 과립공정의 시간이 길어져 오히려 전체 생산 공정의 생산시간을 증가시키므로 비효율적이다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 습식과립부는 전체 습식과립부 총원료 1 중량부당 0.1 내지 2 중량부, 보다 구체적으로는 0.2 내지 1 중량부의 정제수를 포함한다.
상기 본 발명의 복합제제에서 제 1 약리 활성성분인 에제티미브는 본 발명의 복합제제의 단위 제형을 기준으로, 약 5 mg 내지 20 mg, 바람직하게는 약 5 mg 내지 10 mg의 양으로 사용될 수 있다.
상기 본 발명의 복합제제는 제 2 약리 활성성분으로 로수바스타틴을 포함하며, 로수바스타틴은 자유 염기 상태이거나, 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 형태일 수 있다.　 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 칼슘염, 마그네슘염, 및 스트론튬염 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 로수바스타틴 칼슘염을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
상기 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 콜레스테롤의 합성과정에 필수적인 HMG-CoA 환원효소를 억제하여 혈중 LDL-콜레스테롤 수치를 낮추고 반대로 HDL-콜레스테롤 수치는 높여 주어 이상지질혈증 치료에 기여한다.
상기 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 본 발명의 복합제제의 단위 제형을 기준으로, 2.5 mg 내지 40 mg, 구체적으로는 5 mg 내지 20 mg의 양으로 사용될 수 있다.
상기 본 발명의 복합제제는 상기 약리 활성성분 이외에 제제화에 필요한 1 종 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.　 구체적으로, 상기 에제티미브 습식과립부 또는 로수바스타틴 혼합부는 부형제, 결합제, 붕해제, 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 에제티미브 과립부 및 상기 로수바스타틴 혼합부는 각각 에제티미브 1 중량부에 대하여, 부형제 0.5 - 50 중량부, 결합제 0.1 - 20 중량부, 붕해제 0.1 - 10 중량부 및 활택제 0.1 - 3중량부를 더 포함할 수 있다.
이러한 첨가제의 종류 및 함량의 선택은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 제조하고자 하는 구체적인 제형의 종류에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 상기 부형제는 유당, 전분, 만니톨, 미결정셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 결합제는 포비돈, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 코포비돈, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 전분글리콜산나트륨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 탈크, 경질무수규산, 스테아릴푸마르산나트륨, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 본 발명의 경구용 복합제제는 예를 들어 펠렛, 캡슐제, 정제(단층정, 이층정, 내핵정 등 포함), 산제, 과립제 등의 경구제제로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.　 보다 구체적으로는, 상기 경구용 복합제제는 캡슐제, 단층정 또는 이층정의 형태일 수 있다.　 본 발명의 복합제제가 캡슐제인 경우, 상기 캡슐제는 내부에 산제, 과립제, 정제, 시럽제, 펠렛 등을 포함하는 형태일 수 있다.
상기 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 에제티미브 과립부는 유당, 미결정셀룰로오스, 라우릴황산나트륨, 포비돈, 및 크로스카멜로오스나트륨을 포함하고, 상기 로수바스타틴 혼합부는 미결정셀룰로오스, 유당, 만니톨, 크로스포비돈, 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 복합제제는 약 0.45% 라우릴황산나트륨을 함유하는 pH 약 4.5 완충용액에서 대한약전의 용출 제2법에 따라 약 50 rpm의 패들 회전속도로 용출 시험 시, 10 분에 약 85% 이상의 에제티미브의 용출률을 나타낸다.　 따라서, 본 발명의 복합제제는 높은 용출율의 확보로부터 높은 생체이용률을 기대할 수 있다(시험예 1 참고).
본 발명의 또 다른 일 양상은
유동층 조립기에 의해 에제티미브를 포함하는 에제티미브 습식과립부를 제조하는 단계; 및
상기 제조된 에제티미브 습식과립부와, 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 로수바스타틴 혼합부를 이용하여 제형화하는 단계를 포함하는 경구용 복합제제의 제조방법을 제공한다.
상기 제조방법의 상세는 상기 본 발명의 일 양상에 따른 경구용 복합제제에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.
상기 유동층 조립기에 의한 에제티미브 습식과립부의 제조는 유동층 조립기의 내부 제품온도 20-40℃에서 수행할 수 있다.
본 명세서에서 "유동층 조립기의 내부 제품온도"란 유동층 조립기 내부 컨테이너에 전자식 온도계를 장착해 측정했을 때, 기기 가동이 충분히 안정화 되어 일정한 온도로 유지될 때의 온도를 의미한다.
유동층 조립기의 내부 제품온도를 30℃ 이하의 낮은 온도로 유지하여 과립을 제조할 경우에는, 통상적으로 입자의 크기와 밀도가 증가해 초반의 활성성분 용출율이 감소하는 경향이 있다. 그러나, 본 발명에 따르면 유동층 조립기의 내부 제품온도를 20 - 30°C의 낮은 온도로 하여 에제테미브 과립부를 제조하여도, 용출율 감소가 거의 나타나지 않아, 낮은 온도에서도 충분히 높은 용출율의 복합제제를 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르면, 유동층 조립기의 내부온도를 20 - 30°C의 낮은 온도로 하여 습식과립부를 제조할 수 있으며, 이에 따라 유동층 조립기에 더 빠른 송액량을 제공하여 작업시간을 단축시킬 수 있으므로, 복합제제의 생산성을 높일 수 있다.
상기 본 발명의 제조방법의 일 구현예는 (i) 유동층 조립기에 의해 에제티미브를 포함하는 에제티미브 습식과립부를 제조하는 단계, (ii) 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 혼합부를 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계, 및 (iii) 상기 단계 (i)에서 제조된 습식 과립부와 단계 (ii)에서 제조된 혼합부를 혼합한 후 통상적인 정제의 제조 방법에 따라 단층 정제를 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 본 발명의 제조방법의 다른 일 구현예는 (i) 유동층 조립기에 의해 에제티미브를 포함하는 에제티미브 습식과립부를 제조하고 이를 타정하여 정제화하는 단계, (ii) 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 혼합부를 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계, 및 (iii) 이층정 타정기를 이용하여 상기 단계 (i)에서 제조된 정제를 1층으로 하고, 단계 (ii)에서 제조된 혼합부를 2층으로 하여 통상적인 정제의 제조 방법에 따라 이층 정제를 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 본 발명의 제조방법의 또 다른 일 구현예는 (i) 유동층 조립기에 의해 에제티미브를 포함하는 에제티미브 습식과립부를 제조하는 단계, (ii) 상기 단계 (i)에서 제조된 습식 과립부에, 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 혼합부를 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계, 및 (iii) 상기 혼합물을 통상적인 캡슐제의 제조방법에 따라 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
[실시예]
이하 하나 이상의 구체예를 하기 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 상기 구체예들을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
비교예 1 내지 6 : 하이스피드믹서에 의한 복합제제의 제조
하기 표 1에 표시된 성분 및 함량에 따라, 포비돈을 정제수에 녹인 결합액을 따로 준비하고, 에제티미브, 유당 수화물, 미결정셀룰로오스, 라우릴황산나트륨, 및 크로스카멜로오스나트륨을 혼합하여 하이스피드믹서(P/VAC60, Diosna)의 챔버에 넣고 아지테이터 100 rpm, 초퍼 3000 rpm의 속도로 기계를 가동시키며 상기 결합액을 주입하였다. 총 3 분 동안 상기 조건으로 조립한 후 유동층 건조기에서 과립을 건조하였다. 건조가 완료된 과립을 20 호체로 체과하여 정립하였다. 이 정립분과 하기 표 1에 표시된 로수바스타틴 후혼합부의 성분을 표시된 함량에 따라 혼합하여 로터리 타정기 (MRC-45N, 세종파마텍)로 경도 10 kp로 타정하였다.
실시예 1 내지 6 : 유동층 조립기에 의한 복합제제의 제조
하기 표 1에 표시된 성분 및 함량에 따라, 포비돈을 정제수에 녹인 결합액을 따로 준비하고, 에제티미브, 유당 수화물, 미결정셀룰로오스, 라우릴황산나트륨, 및 크로스카멜로오스나트륨을 혼합하여 유동층 조립기 (GRETC-30, GR-ENG)의 컨테이너에 넣고 내부 제품온도 30°C, 스프레이 압력 1.2 bar로 기계를 가동하며 10 rpm의 속도로 스프레이를 분무하여 상기 결합액을 주입하였다. 결합액이 모두 주입되는 시간 동안 상기 조건으로 조립한 후 유동층 건조기에서 과립을 건조하였다. 건조가 완료된 과립을 20 호체로 체과하여 정립하였다. 이 정립분과 하기 표 1에 표시된 로수바스타틴 후혼합부의 성분을 표시된 함량에 따라 혼합하여 로터리 타정기로 경도 10 kp (MRC-45N, 세종파마텍)로 타정하였다.
비교예 7 내지 12 : Consigma 에 의한 복합제제의 제조
하기 표 1에 표시된 성분 및 함량에 따라, 포비돈을 정제수에 녹인 결합액을 따로 준비하고, 에제티미브, 유당 수화물, 미결정셀룰로오스, 라우릴황산나트륨, 및 크로스카멜로오스나트륨을 혼합하여 Consigma(Consigma-1, GEA)의 공급기에 넣고 스크류 700 rpm의 속도로 기계를 가동시키며 결합액을 주입하였다. 총 3 분의 시간 동안 상기 조건으로 조립한 후 유동층 건조기에서 과립을 건조하였다. 건조가 완료된 과립을 20 호체로 체과하여 정립하였다. 이 정립분과 하기 표 1에 표시된 로수바스타틴 후혼합부를 표시된 함량에 따라 혼합하여 로터리 타정기 (MRC-45N, 세종파마텍)로 경도 10 kp로 타정하였다.
복합제제의 제조
습식과립
제조방법		 정제수양
(mg)		 에제티미브 습식과립부
첨가제 종류 및 양(mg)		 로수바스타틴 후혼합부
첨가제 종류 및 양(mg)
비교예 1
하이
스피드믹서		 15




에제티미브 10
유당수화물 30
미결정셀룰로오스 94
라우릴황산나트륨 2
포비돈 4
크로스카멜로오스나트륨 10




로수바스타틴 20
미결정셀룰로오스 50
유당수화물 100
만니톨 100
크로스포비돈 3
스테아르산마그네슘 4
비교예 2 30
비교예 3 70
비교예 4 100
비교예 5 150
비교예 6 200
실시예 1
유동층
조립기		 15
실시예 2 30
실시예 3 70
실시예 4 100
실시예 5 150
실시예 6 200
비교예 7
Consigma		 15
비교예 8 30
비교예 9 70
비교예 10 100
비교예 11 150
비교예 12 200
시험예 1: 용출율 및 생산성 평가
실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 12에서 제조한 복합제제에 대해 용출율 평가 및 생산성 평가를 하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
용출율 평가는 상기 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 12에서 제조된 정제를 하기 <용출 시험 조건>에 따라 실시하였다.
생산성 평가는 통상적으로 당업계에서 사용되는 타정기(MRC-45N, 세종파마텍, 1 회전당 45정 생산, 40rpm의 회전속도에서 시간당 108,000정 생산)의 회전 속도를 적절하게 조절하여 캡핑, 스티킹, 라미네이팅 등 타정 장애 없이 경도 약 10 이상의 우수한 정제를 찍을 수 있는 최대한의 속도로 조작하였을 때, 시간당 생산되는 정제의 개수를 수득한 총중량(g)/평균질량(g/정)으로 나타내었다.
<용출 시험 조건>
1) 용출 방법 : 대한민국 약전 10개정의 용출 제 2법 (패들법)
2) 용출액 : 0.025M 인산이수소나트륨(NaH2PO4·2H2O) 완충액(pH 4.5)의 0.45% 라우릴황산나트륨 용액 (인산이수소나트륨 3.9g을 900 mL의 물에 용해한 후, 50%(w/w) 수산화나트륨 용액 또는 인산으로 pH 4.5를 조절한 다음, 물을 넣어 전량을 1000 mL로 한 다음, 잘 섞어 혼화한 것)
3) 용출액양 : 500 mL
4) 용출기 온도 : 37.5℃
5) 패들 속도 : 50 rpm
6) 시험군수 : 6
7) 검체 채취 시간 : 10 분
10분 용출율 (%) 시간당 생산량(정)
평균 표준편차
비교예 1 59.1 7.1 51,458.7
비교예 2 52.7 6.6 66,157.6
비교예 3 45.4 10.9 75,815.3
비교예 4 25.1 9.8 99,542.5
비교예 5 생산 불가
비교예 6 생산 불가
실시예 1 90.1 2.2 119,571.3
실시예 2 88.9 1.7 112,414.7
실시예 3 89.1 3.1 108.998.6
실시예 4 90.2 1.6 105,621.4
실시예 5 87.8 1.1 100,527.8
실시예 6 83.5 5.4 91,711.7
비교예 7 66.9 9.7 71,421.4
비교예 8 62.5 5.4 79,994.5
비교예 9 50.9 6.7 84,457.8
비교예 10 43.7 12.5 90,515.5
비교예 11 21.8 13.7 108,456.9
비교예 12 생산 불가
비교예 5, 6 및 비교예 12의 경우 정제수의 사용양의 증가에 따라 과립의 밀도가 커지면서 과도하게 단단한 과립이 만들어졌으며 이 때문에 기계적인 과부하를 초래하며 원활하게 생산이 이루어지지 못했다.
하이스피드믹서를 사용한 비교예 1 내지 4의 경우는 어떤 조건에서도 충분한 용출율을 보이지 못하였으며 생산성 또한 여타 제조 방식에 비하여 현저히 떨어지는 것으로 나타났다.
Consigma를 사용한 비교예 7 내지 11의 경우는 비교예 1 내지 4에 비해서는 개선된 용출율을 보였으나 우수한 생체이용률을 보장할 수 있는 85% 이상의 용출에는 현저히 미치지 못하였으며 생산성은 비교예 11에서 우수하였으나 용출율이 과도하게 떨어지는 양상을 나타내었다.
반면 유동층 조립기를 사용한 실시예 1 내지 6은 여타 제조방식에 비해 뛰어난 용출율을 보였으며 그 중에서도 실시예 1 내지 5는 10분에 85% 이상의 용출을 나타내어 그 우수성이 입증되었다. 또한 실시예 1 내지 6은 과립의 흐름성이 우수해 전반적으로 우수한 생산성을 나타내었으며, 그 중에서도 실시예 1 내지 5는 모두 시간당 10만 정 이상의 현저히 높은 생산성을 갖는 것으로 나타났다.
시험예 2: 함량균일성 시험
실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 12에서 제조한 복합제제에 대해 대한민국 약전 10개정의 일반시험법 중 함량균일성 항에 따라 함량균일성 시험을 진행하였다. 그 결과 판정치(수치가 작을수록 우수하며 일반적으로 15 이하에서 제품 품질을 보증 가능)를 하기 표 3에 나타내었다.
함량균일성 시험
판정치
비교예 1 21.5
비교예 2 16.6
비교예 3 10.5
비교예 4 12.2
비교예 5 생산 불가
비교예 6 생산 불가
실시예 1 6.2
실시예 2 6.0
실시예 3 5.9
실시예 4 5.8
실시예 5 5.9
실시예 6 5.7
비교예 7 14.7
비교예 8 11.3
비교예 9 9.1
비교예 10 8.8
비교예 11 13.4
비교예 12 생산 불가
상기 표 3의 결과에서 볼 수 있듯이, 습식과립은 일반적으로 제조 시 사용한정제수의 양이 적정량보다 많거나 적어지면 과립의 입도가 불규칙해져 함량균일성 시험의 판정치가 증가하는 양상을 보였다. 그러나, 유동층 조립기을 이용하여 제조한 실시예 1 내지 6의 경우 함량균일성 시험의 절대적인 판정치도 낮을 뿐 아니라 정제수 양의 변화에 따른 판정치의 변화폭이 작은 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명에 따른 복합제제는 어떠한 조건에서도 함량균일성이 우수하게 제조되는 것으로 나타났다.
시험예 3: 포화용해도 및 용해 속도 평가
난용성 약물의 생체이용률 평가에 중요한 지표가 되는 포화용해도 및 용해 속도를 비교예 1 및 7, 실시예 1의 복합제제(모두 동일한 정제수 양 사용)에 대해 평가하였으며, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
평가는 하기 <시험조건>에 따라 용출기를 이용해 실시하였다. 각 검체 채취 시간에 따라 검출되는 에제티미브의 농도를 ppm 단위로 표시하였으며 다음 채취 시간과의 농도 차이가 0.05 ppm 이하인 채취 시간에서 포화가 된 것으로 간주하여 해당 시간을 용해 속도(시간), 해당 시간에서의 농도를 포화용해도(ppm)으로 나타내었다.
<시험 조건>
1) 시험 방법 : 대한민국 약전 10개정의 용출 제 2법(패들법)
2) 시험액 : 대한민국 약전 10개정 [별표 5], 일반시험법의 아세트산, 아세트산 나트륨 완충액 pH 4.0
3) 용출액양 : 1000 mL
4) 용출기 온도 : 37.5℃
5) 패들 속도 : 50 rpm
6) 시험군수 : 6
7) 검체 채취 시간 : 0분, 5분, 10분, 15분, 30분, 및 45분
포화용해도(ppm) 용해속도(시간)
비교예 1 0.998 30분
실시예 1 1.102 5분
비교예 8 1.054 15분
상기 표 4 에 나타난 바와 같이, 유동층 조립기를 사용한 실시예 1이 동일한 정제수 양으로 다른 습식과립 제조방법을 사용한 비교예 1 및 8에 비해 포화용해도가 우수할 뿐 아니라 포화용해도에 도달하는 데까지 걸리는 시간인 용해속도 또한 3 내지 6 배 정도 빠른 것을 확인할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 복합제제는 에제티미브의 포화용해도 및 용해속도를 증가시켜 현저히 우수한 생체이용률을 획득할 수 있다.
실시예 7 내지 11
하기 표 5에 표시된 성분 및 함량에 따라, 포비돈을 정제수에 녹인 결합액을 따로 준비하고, 에제티미브, 유당 수화물, 미결정셀룰로오스, 라우릴황산나트륨, 및 크로스카멜로오스나트륨을 혼합하여 유동층 조립기 (GRETC-30, GR-ENG)의 컨테이너에 넣고 내부 제품온도를 하기 표 5에 따라 각각 설정하였다. 스프레이 압력 1.2 bar로 기계를 가동하며 10 rpm의 속도로 스프레이를 분무하여 결합액을 주입하였다. 결합액이 모두 주입되는 시간 동안 상기 조건으로 조립한 후 유동층 건조기에서 과립을 건조하였다. 건조가 완료된 과립을 20 호체로 체과하여 정립하였다. 이 정립분과 하기 표 5에 표시된 로수바스타틴 후혼합부의 성분을 표시된 함량에 따라 혼합하여 로터리 타정기로 경도 10 kp (MRC-45N, 세종파마텍)로 타정하였다.
유동층 조립기의 내부 제품온도별 습식과립 제조
습식과립 제조방법 정제수양(mg) *제품
온도
(℃)		 에제티미브 습식과립부
첨가제 종류 및 양(mg)		 로수바스타틴 후혼합부
첨가제 종류 및 양(mg)
실시예 7

유동층

70
15		 에제티미브 10
유당수화물 32
미결정셀룰로오스 92
라우릴황산나트륨 2
포비돈 4
크로스카멜로오스나트륨 10		 로수바스타틴 20
미결정셀룰로오스 50
유당수화물 100
만니톨 100
크로스포비돈 3
스테아르산마그네슘 4
실시예 8 20
실시예 9 25
실시예 10 40
실시예 11 50
*제품온도 - 유동층 조립기 내부 컨테이너에 전자식 온도계를 장착해 측정했을 때, 기기 가동이 충분히 안정화 되어 일정한 온도로 유지될 때의 온도
시험예 4: 제품온도별 용출율 , 생산성, 및 함량균일성 시험
상기 실시예 3 및 실시예 7-11에 대해 상기 시험예 1-3의 시험방법과 동일한 방법으로 용출율, 생산성, 및 함량균일성 시험을 실시하였으며, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
유동층 조립기의 내부 제품온도별 습식과립 제조
제품온도
(℃)		 10분 용출율 (%) 시간당 생산량(정) 제제균일성 시험
판정치
평균 표준편차
실시예 7 15 75.5 4.4 111.317.3 16.9
실시예 8 20 86.7 2.2 108,664.5 7.2
실시예 9 25 88.4 1.6 109.412.9 6.6
실시예 3 30 89.1 3.1 108.998.6 5.9
실시예 10 40 89.5 2.6 100,158.4 6.2
실시예 11 50 정제 생산 불가
상기 시험 결과에 따르면, 시험한 모든 실시예 전반에 걸쳐 우수한 에제티미브 용출율, 생산성, 및 함량 균일성을 갖는 것으로 나타났으나, 유동층 조립기의 내부 제품온도가 약 20 내지 40 ℃인 경우에 특히 우수한 에제티미브 용출율, 생산성, 및 함량 균일성을 갖는 복합제제가 얻어지는 것으로 확인되었다.

Claims (13)

  1. 유동층 조립기에 의해 에제티미브를 포함하는 에제티미브 습식과립부를 제조하는 단계; 및
    상기 제조된 에제티미브 습식과립부와 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 로수바스타틴 혼합부를 제형화하는 단계를 포함하는 경구용 복합제제의 제조방법으로서, 상기 에제티미브 습식과립부는 유동층 조립기의 내부 제품온도 20-40 ℃에서 제조된 것인 경구용 복합제제의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 습식과립부는 전체 습식과립부 총원료 1 중량부당 0.2 내지 1 중량부의 용매를 사용하여 유동층 조립기에 의해 제조된 것인 경구용 복합제제의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 용매는 정제수, 에탄올, 또는 이들의 조합인 경구용 복합제제의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 습식과립부는 전체 습식과립부 총원료 1 중량부당 0.2 내지 1 중량부의 정제수를 사용하여 유동층 조립기에 의해 제조된 것인 경구용 복합제제의 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 에제티미브 습식과립부 또는 로수바스타틴 혼합부는 부형제, 결합제, 붕해제, 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함하는 경구용 복합제제의 제조방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 부형제는 유당, 전분, 만니톨, 미결정셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    상기 결합제는 포비돈, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 코포비돈, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 전분글리콜산나트륨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 탈크, 경질무수규산, 스테아릴푸마르산나트륨, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 경구용 복합제제의 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 에제티미브 습식과립부는 유당, 미결정셀룰로오스, 라우릴황산나트륨, 포비돈, 및 크로스카멜로오스나트륨을 포함하고, 상기 로수바스타틴 혼합부는 미결정셀룰로오스, 유당, 만니톨, 크로스포비된, 및 스테아르산마그네슘을 포함하는 경구용 복합제제의 제조방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 에제티미브가 단위 제형 당 5 mg 내지 20 mg의 양으로 포함되는 경구용 복합제제의 제조방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염이 단위 제형 당 2.5 mg 내지 40 mg의 양으로 포함되는 경구용 복합제제의 제조방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 복합제제가 펠렛, 캡슐제, 단층정, 이층정, 내핵정, 산제, 또는 과립제의 형태인 경구용 복합제제의 제조방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 복합제제를 0.45% 라우릴황산나트륨을 함유하는 pH 4.5 완충용액에서 대한약전의 용출 제2법에 따라 50rpm의 패들 회전속도로 용출 시험 시, 15분에 85% 이상의 에제티미브의 용출률을 나타내는 것인 경구용 복합제제의 제조방법.
  12. 삭제
  13. 삭제
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