JP2017132724A - アムロジピン含有被覆造粒物を含む配合口腔内崩壊錠 - Google Patents

Abstract

【課題】高温高湿度環境下等の過酷な条件下で保存した場合における原薬の化学的な安定性が高く改善されたイルベサルタン／アムロジピンベシル酸塩の配合口腔内崩壊錠を製造するための技術的手段を提供すること。
【解決手段】イルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を含み、アムロジピンベシル酸塩を含む造粒物がコーティング剤で被覆され、其のコーティング剤がｐＨ非依存性水不溶性高分子である、口腔内崩壊錠を提供する。前記のｐＨ非依存性水不溶性高分子はエチルセルロース、エチルセルロース水分散液等から選ばれることが好ましい。
【選択図】なし

Description

本発明は原薬としてアムロジピン又は其の塩（特にアムロジピンベシル酸塩）を含有する配合錠（特に原薬としてイルベサルタンを共に含有するもの）に関するものであり、製剤保存時における原薬の安定性を改善するための詳細な方法を提示するものである。

アムロジピン（一般名）は、化学名が２−（２−アミノエトキシメチル）−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチル５−メチルと記される持続性カルシウム拮抗薬であり、一般的にベンゼンスルホン酸との塩、即ちアムロジピンベシル酸塩が特に好ましく治療に用いられている。また、イルベサルタン（一般名）は、化学名が２−ブチル−３−｛４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンジル｝−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−４−オンと記される長期作用性アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤である。イルベサルタン／アムロジピンベシル酸塩の配合錠は、有用な高血圧治療薬として医療現場で広く提供されている（非特許文献１等参考）。

イルベサルタン／アムロジピンベシル酸塩の配合錠については、以下の先行特許文献１〜３で製剤処方及び製造方法が紹介されている。
特許文献１では、イルベサルタンを含む顆粒と、其の顆粒外に位置して物理的に分離されたアムロジピンベシル酸塩を含有する錠剤が記載され、其の錠剤は長期保存条件下での原薬の化学的な安定性が高いことが示されている。特許文献２では、イルベサルタンを含む湿式造粒された造粒物と、アムロジピンベシル酸塩、ポリビニルアルコールを含有する錠剤が記載され、其の錠剤は３０分溶出率が高いことが示されている。特許文献３では、イルベサルタンを含む湿式造粒された造粒物と、アムロジピンベシル酸、ヒドロキシプロピルセルロースやヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール等から選ばれる結合剤を含有する錠剤が記載され、其の錠剤は高湿度保存条件下での原薬の化学的な安定性が高いことが示されている。
尚、関連する特許文献として、特許文献４ではオルメサルタンメドキソミル／アムロジピンベシル酸塩の配合錠が記載され、特許文献５ではアムロジピンを含有する被覆造粒物を含む錠剤が記載されている。

しかし現在、イルベサルタン／アムロジピンベシル酸塩の配合錠は、口腔内崩壊錠の剤形では医療現場に提供されていない。
口腔内崩壊錠は近年開発された剤形であり、唾液程度の少量の水で素早く崩壊する性質をもつことから、普通錠に比べて服用時の利便性が高いことが一般に知られる。そのため、イルベサルタン／アムロジピンベシル酸塩の配合錠についても患者の服用性の向上のために口腔内崩壊錠の開発は当然に望まれることである。しかし一般的に、口腔内崩壊錠は、口腔内での素早い崩壊や原薬の苦味抑制などの重要な目的を達するために普通錠と比べて技術構成的に制限事項が多く、原薬の化学的な安定性を保証することが困難になる場合が多い。
本発明者は先行技術を踏まえて、より高品質なイルベサルタン／アムロジピンベシル酸塩の配合錠の口腔内崩壊錠（配合口腔内崩壊錠）を製造することを目指し、口腔内での良好な崩壊速度を保って苦味を抑制しながらも、過酷な保存条件下でのイルベサルタンの化学的な安定性を充分に改善する技術的手段の開発を目指した。

特許第５７６３０６３号公報 特許第５４２１９４５号公報 特開２０１３−７５８９３号公報 特許第５３４４６２０号公報 特開２０１５−１４７８１２号公報

「アイミクス（登録商標）配合錠ＬＤ アイミクス（登録商標）配合錠ＨＤ」医薬品インタビューフォーム ２０１６年１月改訂（第８版）

本発明は、高温高湿度環境下等の過酷な条件下で保存した場合における原薬の化学的な安定性が高く改善されたイルベサルタン／アムロジピンベシル酸塩の配合口腔内崩壊錠を製造するための技術的手段を提供するものである。

本発明者は上記の課題を解決するべく鋭意検討した結果、アムロジピンベシル酸塩を含む造粒物に苦味抑制のためのコーティング剤で被覆する際に、特定のコーティング剤を用いることで、配合口腔内崩壊錠に含まれるアムロジピンベシル酸塩の高温高湿度環境の保存条件下での化学的な安定性を改善することが可能であることを見出した。本発明者はその知見に基づいて更に鋭意検討を重ね、下記の本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、特定のコーティング剤で被覆されたアムロジピンベシル酸塩を含む顆粒を含有する配合錠（好ましくは口腔内崩壊錠）に関するものであり、好適な形態は以下（１）〜（６）において記述されるものである。
（１）イルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を含み、アムロジピンベシル酸塩を含む造粒物がコーティング剤で被覆され、其のコーティング剤がｐＨ非依存性水不溶性高分子である、口腔内崩壊錠。
（２）ｐＨ非依存性水不溶性高分子がエチルセルロース又はエチルセルロース水分散液である、前記（１）に記載の口腔内崩壊錠。
（３）コーティング剤で被覆された、アムロジピンベシル酸塩を含む被覆造粒物において、アムロジピンベシル酸塩１００．０重量部に対してコーティング剤が５．０〜４０．０重量部の範囲で含まれる、前記（１）又は（２）に記載の口腔内崩壊錠。
（４）コーティング剤で被覆された、アムロジピンベシル酸塩を含む被覆造粒物において、アムロジピンベシル酸塩１００．０重量部に対してコーティング剤が８．０〜２０．０重量部の範囲で含まれる、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
（５）素錠全重量に対して、造粒物中に含有されない医薬添加剤が８．０〜２０．０重量％の範囲で含まれる、前記（１）〜（４）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
（６）コーティング剤で被覆されていない、イルベサルタンを含む非被覆造粒物と、コーティング剤で被覆された、アムロジピンベシル酸塩を含む被覆造粒物とを物理的に混合する工程を含む、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠を製造する方法。

本発明のイルベサルタン／アムロジピンベシル酸塩を含有する配合口腔内崩壊錠は、高温高湿度環境下に保存した場合において原薬の類縁物質の発生量が抑制されて化学的な安定性が高く改善された効果を有し、医療現場に高品質な錠剤を提供することを可能にする。

以下で本発明のイルベサルタン／アムロジピンベシル酸塩を含有する配合口腔内崩壊錠の処方及び製造方法を詳細に説明する。但し以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明をこの記載範囲にのみ特別限定する趣旨ではない。

＜錠剤の形態＞
本発明の錠剤は２以上の原薬を含む配合錠であり、素錠（フィルムコーティング層や糖衣層等で覆われていない、打錠などにより成形したままの錠剤を指す、以下同じ）であることが好ましく、更に素錠である口腔内崩壊錠であることが好ましい。口腔内崩壊錠は口腔内崩壊時間が６０秒未満のものであり、４０秒未満であるものが特に好ましい。
本発明に係る錠剤の形状は特に限定されず、円形錠｛円形平錠（隅角錠等含む）、円形Ｒ錠（隅角錠、２段Ｒ錠等含む）等｝や異形錠等のいずれの形状でもよいが、円形Ｒ錠であることが好ましい。

＜原薬の物性＞
本発明の錠剤の製造に使用されるアムロジピンベシル酸塩のメディアン径（ｄ_５０）は０．１〜１００．０μｍが好ましく、より好ましくは１．０〜５０．０μｍである。アムロジピンベシル酸塩は、必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。アムロジピンベシル酸塩は素錠部分にのみ含有され、素錠全重量に対して好ましくは２．０〜１０．０重量％の範囲で含有され、より好ましくは４．０〜８．０重量％の範囲で含有される。
本発明の錠剤の製造に使用されるイルベサルタンのメディアン径（ｄ_５０）は１．０〜１００．０μｍが好ましく、より好ましくは５．０〜５０．０μｍである。イルベサルタンは、必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。イルベサルタンは素錠部分にのみ含有され、素錠全重量に対して好ましくは２５．０〜６５．０重量％の範囲で含有され、より好ましくは３０．０〜５０．０重量％の範囲で含有される。

＜素錠の製造に使用可能な医薬添加剤＞
本発明の錠剤に係る素錠の製造に用いられる、医薬的に許容可能な医薬添加剤としては、通常使用されている賦形剤、崩壊剤、結合剤、可塑剤、滑沢剤、矯味剤、界面活性剤、着色剤等が使用できる。

＜賦形剤＞
本発明に係る賦形剤は、例えば、乳糖水和物、結晶セルロース、無水乳糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン等から選ばれ、好ましくはＤ−マンニトール、トウモロコシデンプンから選ばれる。賦形剤は素錠の全重量に対して好ましくは２５．０〜５０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。

＜崩壊剤＞
本発明に係る崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等から選ばれ、好ましくはクロスポビドンである。崩壊剤は素錠の全重量に対して好ましくは２．０〜１５．０重量％の範囲で素錠中に含有され、より好ましくは５．０〜１０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。

＜結合剤＞
本発明に係る結合剤は、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、糊化デンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等から選ばれ、好ましくはポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体である。結合剤は素錠の全重量に対して０．１〜５．０重量％の範囲で素錠中に含有されることが好ましい。

＜可塑剤＞
本発明に係る可塑剤は、例えば、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリソルベート等から選ばれ、好ましくはクエン酸トリエチルである。可塑剤は素錠の全重量に対して０．０５〜２．０重量％の範囲で素錠中に含有されることが好ましい。

＜滑沢剤＞
本発明に係る滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムから等選ばれ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑択剤は素錠の全重量に対して０．５〜３．０重量％の範囲で素錠中に含有されることが好ましい。

＜矯味剤＞
本発明に係る矯味剤は、例えばスクラロース、ソルビトール、トレハロース、フマル酸、フマル酸一ナトリウム等から選ばれ、好ましくはスクラロースである。矯味剤は素錠の全重量に対して１．０〜１０．０重量％の範囲で素錠中に含有されることが好ましい。

＜コーティング剤＞
本発明に係るコーティング剤は、ｐＨ非依存性水不溶性高分子が好ましく、例えばエチルセルロース、エチルセルロース分散液、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、ジメチルアミノメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー等から選ばれ、特に好ましくはエチルセルロース又はエチルセルロース水分散液である。コーティング剤は素錠の全重量に対して０．０５〜１０．０重量％の範囲で素錠中に含有されることが好ましい。

＜被覆・非被覆造粒物＞
本発明の錠剤は、アムロジピンベシル酸塩を含む造粒物を特定のコーティング剤で被覆した被覆造粒物を含むが、其の被覆造粒物においてアムロジピンベシル酸塩１００．０重量部に対してコーティング剤は５．０〜８０．０重量部の範囲で、好ましくは５．０〜４０．０重量部の範囲で、より好ましくは８．０〜２０．０重量部の範囲で含まれる。前記の被覆造粒物１００．０重量部に対してアムロジピンベシル酸塩は１０．０〜９０．０重量部の範囲で、好ましくは２５．０〜９０．０重量部の範囲で、より好ましくは６０．０〜８０．０重量部の範囲で被覆造粒物中に含まれる。
本発明の錠剤に係る造粒物は、結合剤を含有する溶液を用いて攪拌造粒や流動層造粒、噴霧乾燥造粒等の方法によって製造することが可能である。また、本発明の錠剤に係る被覆造粒物の製造方法の具体的な例として、流動層コーティング法（ワースター法を含む）等が挙げられる。
また本発明の錠剤においては、イルベサルタンを含む造粒物がコーティング剤によって被覆されていない非被覆造粒物を含むことが可能である。尚、アムロジピンベシル酸塩を含む被覆造粒物及びイルベサルタンを含む非被覆造粒物を物理的に混合した後に打錠（混合後打錠前に乾燥や造粒等の他工程を行う場合を含む）することは本発明の錠剤の製造方法上で特に望まれる工程である。
本発明の錠剤は、造粒物中に含有されない医薬添加剤が素錠の全重量に対して５．０〜３０．０重量％の範囲で素錠中に含有されることが好ましく、さらに好ましくは８．０〜２０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。造粒物中に含有されない医薬添加剤において、素錠１００．０重量部に対して崩壊剤は５．０〜１０．０重量部の範囲で含有されることが好ましい。

＜素錠の製造方法＞
本発明の錠剤に係る素錠は、一般的な製造方法によって作成することが可能であり、例えば以下の製造方法によって作成することが可能である。
まず、イルベサルタン、賦形剤、崩壊剤、矯味剤を混合した粉末に水に溶解した結合剤を加えて湿式高速撹拌造粒を行って非被覆造粒物を製造する。本発明で使用する高速撹拌造粒機は、例えば、バーチカルグラニュレーター（株式会社パウレック）やハイスピードミキサー（アーステクニカ）である。更に、アムロジピンベシル酸塩、賦形剤を混合した粉末に水に溶解した結合剤を加えて流動層造粒を行って造粒物を製造し、其の造粒物にコーティング剤を含む液を噴霧して被覆造粒物を製造する。前記で得られた非被覆造粒物及び被覆造粒物は乾燥及び整粒された後、崩壊剤や滑沢剤等と混合した後に打錠機によって圧縮成形されて錠剤とされる。

以下に実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。

＜イルベサルタン造粒物の製造＞
イルベサルタン１５０．０ｇ（ＨＵＡＨＡＩ製）、Ｄ−マンニトール５０．７ｇ（マンニットＣ／三菱商事フードテック製）、トウモロコシデンプン３０．０ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製）、クロスポビドン１３．５ｇ（ＣＬ−ＳＦ／ＢＡＳＦ製）及びスクラロース１５．０ｇ（スクラロース（Ｐ）／三栄原エフ・エフ・アイ製）を高速撹拌造粒機（パウレック製／ＶＧ−０１型）に投入し、ＰＶＡ共重合体０．３ｇ（ＰＯＶＡＣＯＡＴ Ｔｙｐｅ Ｆ／大同化成工業製）を精製水６５．０ｇに溶解した液を滴下し造粒した。引き続き、解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径４ｍｍのスクリーンを用いて湿式整粒した後、流動層乾燥機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入して給気温度８０℃で排気温度が３５℃になるまで乾燥した。乾燥後、解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径１ｍｍのスクリーンを用いて乾式解砕しイルベサルタン造粒物品を得た。

アムロジピンベシル酸塩６９．３５ｇ（Ｍｏｅｈｓ製）及びトウモロコシデンプン３５０．６５ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製)を流動層造粒機（パウレック製／ＭＰ−０１型）に投入し、ＰＶＡ共重合体１２．５ｇ（ＰＯＶＡＣＯＡＴ Ｔｙｐｅ Ｆ／大同化成工業製）を精製水３００ｇに溶解した液を噴霧し、給気温度７５℃で造粒した。引き続きエチルセルロース水分散液１５０．０ｇ（アクアコートＥＣＤ／ＦＭＣ製）、Ｄ−マンニトール１１．２５ｇ（マンニットＣ／三菱商事フードテック製）及びクエン酸トリエチル１１．２５ｇ（シトロフレックス２ ＳＣ−６０／森村産業製）を分散した液を噴霧し、給気温度７５℃でコーティング（被覆）した。引き続き、給気温度８５℃で排気温度が３５℃になるまで乾燥した後、網目３０ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。上記によって得られたアムロジピンベシル酸塩被覆造粒物品１００．０ｇ、実施例１で得られたイルベサルタン造粒物品１７３．０ｇ、Ｄ−マンニトール１４．０ｇ（グラニュトールＳ／フロイント産業製）、クロスポビドン１０．０ｇ（ＣＬ−ＳＦ／ＢＡＳＦ製）及びステアリン酸マグネシウム３．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ型／菊水製作所製）にて、打圧６００ｋｇｆで打錠し１錠質量３００．０ｍｇ、直径９．５ｍｍ、硬度３１Ｎ、口腔内崩壊時間４０秒の口腔内崩壊錠（円形２段Ｒ錠）を得た。

アムロジピンベシル酸塩１６６．４４ｇ（Ｍｏｅｈｓ製）及びトウモロコシデンプン２３６．７６ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製)を流動層造粒機（パウレック製／ＭＰ−０１型）に投入し、ＰＶＡ共重合体１２．０ｇ（ＰＯＶＡＣＯＡＴ Ｔｙｐｅ Ｆ／大同化成工業製）を精製水２９０ｇに溶解した液を噴霧し、給気温度７５℃で造粒した。引き続きエチルセルロース水分散液１４４．０ｇ（アクアコートＥＣＤ／ＦＭＣ製）、Ｄ−マンニトール１０．８ｇ（マンニットＣ／三菱商事フードテック製）及びクエン酸トリエチル１０．８ｇ（シトロフレックス２ ＳＣ−６０／森村産業製）を分散した液を噴霧し、給気温度７５℃でコーティング（被覆）した。引き続き、給気温度８５℃で排気温度が３５℃になるまで乾燥した後、網目３０ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。上記によって得られたアムロジピンベシル酸塩被覆造粒物品４０．０ｇ、実施例１で得られたイルベサルタン造粒物品１７３．０ｇ、Ｄ−マンニトール２４．５ｇ（グラニュトールＳ／フロイント産業製）、クロスポビドン１０．０ｇ（ＣＬ−ＳＦ／ＢＡＳＦ製）及びステアリン酸マグネシウム２．５ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ型／菊水製作所製）にて、打圧６００ｋｇｆで打錠し１錠質量２５０．０ｍｇ、直径９．５ｍｍ、硬度３６Ｎ、口腔内崩壊時間３７秒の口腔内崩壊錠（円形２段Ｒ錠）を得た。

アムロジピンベシル酸塩３４６．７５ｇ（Ｍｏｅｈｓ製）及びトウモロコシデンプン７３．２５ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製)を流動層造粒機（パウレック製／ＭＰ−０１型）に投入し、ＰＶＡ共重合体１２．５ｇ（ＰＯＶＡＣＯＡＴ Ｔｙｐｅ Ｆ／大同化成工業製）を精製水３００ｇに溶解した液を噴霧し、給気温度７５℃で造粒した。引き続きエチルセルロース水分散液１５０．０ｇ（アクアコートＥＣＤ／ＦＭＣ製）、Ｄ−マンニトール１１．２５ｇ（マンニットＣ／三菱商事フードテック製）及びクエン酸トリエチル１１．２５ｇ（シトロフレックス２ ＳＣ−６０／森村産業製）を分散した液を噴霧し、給気温度７５℃でコーティング（被覆）した。引き続き、給気温度８５℃で排気温度が３５℃になるまで乾燥した後、網目３０ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。上記によって得られたアムロジピンベシル酸塩被覆造粒物品２０．０ｇ、実施例１で得られたイルベサルタン造粒物品１７３．０ｇ、Ｄ−マンニトール２５．０ｇ（グラニュトールＳ／フロイント産業製）、クロスポビドン１０．０ｇ（ＣＬ−ＳＦ／ＢＡＳＦ製）及びステアリン酸マグネシウム２．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ型／菊水製作所製）にて、打圧６００ｋｇｆで打錠し１錠質量２３０．０ｍｇ、直径９．５ｍｍ、硬度４１Ｎ、口腔内崩壊時間３３秒の口腔内崩壊錠（円形２段Ｒ錠）を得た。

[比較例１]
アムロジピンベシル酸塩６９．３５ｇ（Ｍｏｅｈｓ製）及びトウモロコシデンプン３５０．６５ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製)を流動層造粒機（パウレック製／ＭＰ−０１型）に投入し、ＰＶＡ共重合体１２．５ｇ（ＰＯＶＡＣＯＡＴ Ｔｙｐｅ Ｆ／大同化成工業製）を精製水３００ｇに溶解した液を噴霧し、給気温度７５℃で造粒した。引き続きアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー分散液１５０．０ｇ（オイドラギッドＲＬ−３０Ｄ／エボニック製）、Ｄ−マンニトール１１．２５ｇ（マンニットＣ／三菱商事フードテック製）及びクエン酸トリエチル１１．２５ｇ（シトロフレックス２ ＳＣ−６０／森村産業製）を分散した液を噴霧し、給気温度７５℃でコーティング（被覆）した。引き続き、給気温度８５℃で排気温度が３５℃になるまで乾燥した後、網目３０ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。上記によって得られたアムロジピンベシル酸塩被覆造粒物品１００．０ｇ、実施例１で得られたイルベサルタン造粒物品１７３．０ｇ、Ｄ−マンニトール１４．０ｇ（グラニュトールＳ／フロイント産業製）、クロスポビドン１０．０ｇ（ＣＬ−ＳＦ／ＢＡＳＦ製）及びステアリン酸マグネシウム３．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ型／菊水製作所製）にて、打圧６００ｋｇｆで打錠し１錠質量３００．０ｍｇ、直径９．５ｍｍ、硬度３５Ｎ、口腔内崩壊時間３７秒の口腔内崩壊錠（円形２段Ｒ錠）を得た。

[比較例２]
アムロジピンベシル酸塩６９．３５ｇ（Ｍｏｅｈｓ製）及びトウモロコシデンプン３５０．６５ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製)を流動層造粒機（パウレック製／ＭＰ−０１型）に投入し、ＰＶＡ共重合体１２．５ｇ（ＰＯＶＡＣＯＡＴ Ｔｙｐｅ Ｆ／大同化成工業製）を精製水３００ｇに溶解した液を噴霧し、給気温度７５℃で造粒した。引き続きアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー分散液１５０．０ｇ（オイドラギッドＲＳ−３０Ｄ／エボニック製）、Ｄ−マンニトール１１．２５ｇ（マンニットＣ／三菱商事フードテック製）及びクエン酸トリエチル１１．２５ｇ（シトロフレックス２ ＳＣ−６０／森村産業製）を分散した液を噴霧し、給気温度７５℃でコーティング（被覆）した。引き続き、給気温度８５℃で排気温度が３５℃になるまで乾燥した後、網目３０ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。上記によって得られたアムロジピンベシル酸塩被覆造粒物品１００．０ｇ、実施例１で得られたイルベサルタン造粒物品１７３．０ｇ、Ｄ−マンニトール１４．０ｇ（グラニュトールＳ／フロイント産業製）、クロスポビドン１０．０ｇ（ＣＬ−ＳＦ／ＢＡＳＦ製）及びステアリン酸マグネシウム３．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ型／菊水製作所製）にて、打圧６００ｋｇｆで打錠し１錠質量３００．０ｍｇ、直径９．５ｍｍ、硬度３７Ｎ、口腔内崩壊時間３９秒の口腔内崩壊錠（円形２段Ｒ錠）を得た。

実施例２〜４で得られた各々の錠剤の処方を下記の表１に一覧して示す。尚、比較例１、２の処方は、実施例１の錠剤の処方中のエチルセルロース（固形分）を同量のアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（固形分）で置き換えたものである。

（試験例１）
比較例１、２及び実施例２〜４で得られた各々の錠剤について、製造直後及び、開栓したバイアル瓶中（開放条件下）又は密栓したバイアル瓶中（密閉条件下）で温度６０℃相対湿度７５％の環境下において１週間保存後に、アムロジピン由来の酸化体類縁物質の量をＨＰＬＣ法（定量方法は面積百分率法を使用した）で測定した。其の測定した結果は下記の表２に示す。尚、密閉条件は主に温度条件による原薬への影響を評価することに適し、開栓条件は主に温度及び湿度条件による原薬への影響を評価することに適している。

実施例２及び比較例１、２の試験結果を対比することにより、アムロジピンベシル酸塩を含む造粒物をエチルセルロースであるコーティング剤で覆うことで、高温高湿度開放条件下で保存後の類縁物質の発生量が有意に抑制され、安定性が大きく改善されることが示された。また、実施例２〜４の試験結果を対比することにより、被覆造粒物中のアムロジピンベシル酸塩の含有率を高濃度にする等によって、アムロジピンベシル酸塩に対するコーティング剤の量比率を下げることで安定性をさらに大きく改善することが可能であることが示された。
よって本発明により得られるイルベサルタン／アムロジピンベシル酸塩を含有する配合口腔内崩壊錠は、過酷な保存条件下での原薬の安定性が非常に優れた製剤であることが示された。

本発明によれば、保存条件時の原薬の化学的な安定性が高く改善された効果を有する、イルベサルタン／アムロジピンベシル酸塩を含有する高品質な配合口腔内崩壊錠を医療現場に提供することを可能にする。

Claims (6)

1. イルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を含み、アムロジピンベシル酸塩を含む造粒物がコーティング剤で被覆され、其のコーティング剤がｐＨ非依存性水不溶性高分子である、口腔内崩壊錠。
2. ｐＨ非依存性水不溶性高分子がエチルセルロース又はエチルセルロース水分散液である、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
3. コーティング剤で被覆された、アムロジピンベシル酸塩を含む被覆造粒物において、アムロジピンベシル酸塩１００．０重量部に対してコーティング剤が５．０〜４０．０重量部の範囲で含まれる、請求項１又は２に記載の口腔内崩壊錠。
4. コーティング剤で被覆された、アムロジピンベシル酸塩を含む被覆造粒物において、アムロジピンベシル酸塩１００．０重量部に対してコーティング剤が８．０〜２０．０重量部の範囲で含まれる、請求項１〜３のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
5. 素錠全重量に対して、造粒物中に含有されない医薬添加剤が８．０〜２０．０重量％の範囲で含まれる、請求項１〜４のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
6. コーティング剤で被覆されていない、イルベサルタンを含む非被覆造粒物と、コーティング剤で被覆された、アムロジピンベシル酸塩を含む被覆造粒物とを物理的に混合する工程を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の口腔内崩壊錠を製造する方法。