JPWO2019224718A5 - - Google Patents
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実施例18.T細胞ヒト化NSGマウス中に定着させた患者由来異種移植片LuCaP86.2前立腺腫瘍モデルにおけるPSMA×CD3の有効性
ヒト汎T細胞の腹腔内投与(ip)によりヒト化した、雄性NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ(NSG)マウス中に定着させた患者由来異種移植片(PDX)LuCaP86.2前立腺腫瘍モデルにおいて、PS3B72の抗腫瘍効果を評価した。0.5及び5mg/kgのPS3B72、又は無し×NullxCD3抗体対照を、腫瘍移植後45、49、52、56、59、63、66、70、73、及び77日目に合計10回、q3d~q4dで投与した。1群につき10例の動物が生き残っていた試験の最終日である、腫瘍移植後の83日目に、腫瘍増殖抑制(%TGI)を計算した。無し×CD3対照と比較して、0.5及び5mg/kgの両方のPSMA×CD3で、それぞれ108%及び101%ΔTGI(FDR調整を使用する線形混合効果解析、*p<0.0001、図42)と、統計的に有意な腫瘍増殖阻害が観察された。5週間の投与期間終了までに、PSMA×CD3の0.5mg/kg群において10例のうち9例の完全退縮(CR)が観察された。これら9例のマウスは、試験終了まで腫瘍がない状態のままであった。試験終了時、PS3B72の5mg/kg群において、10例のうち4例のCRが観察された。T細胞ヒト化をしない状態で5mg/kgのPS3B72をマウスに投与した場合、抗腫瘍効果は観察されなかった。
以下の態様を包含し得る。
[1] 単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメントであって、前記抗体又は抗原結合フラグメントが、(i)組み換えPan troglodytes PSMAを発現する細胞に結合し、前記細胞への結合はフローサイトメトリーによって測定され、かつ(ii)組み換えPan troglodytes PSMA細胞外ドメイン(配列番号4)に約30nM以下の親和性で結合し、前記親和性はProteon XPR36表面プラズモン共鳴アッセイによって測定される、抗体又はその抗原結合フラグメント。
[2] 前記抗体が、以下の特性:
e)20nM以下のEC 50 計算値でLNCaP細胞と結合し、かつ、40nM以下のEC 50 計算値でMacaca fascicularis PSMA発現HEK細胞に結合し、LNCaP細胞への結合と、Macaca fascicularis PSMA発現HEK細胞への結合との間のEC 50 計算値の差は5倍未満であり、前記EC 50 計算値は、フローサイトメトリーを用いる0℃での全細胞結合アッセイで測定される、
f)12nM以下の平衡解離定数(K D )で、ヒト(配列番号7)、Pan troglodytes(配列番号4)及びMacaca fascicularis(配列番号5)由来の組み換えPSMA ECDに結合し、前記K D は、Proteon表面プラズモン共鳴アッセイProteOn XPR36システムを使用して+25℃で測定される、
g)二重特異性抗体において抗CD3抗体CD3B219と対を成すとき、LNCaP細胞、C42細胞、ヒトPSMA発現HEK細胞、又はMacaca fascicularis PSMA発現HEK細胞のT細胞媒介性殺傷を提示し、前記T細胞媒介性殺傷は、クロム-51によって、若しくはカスパーゼ3/7活性化アッセイによって測定される、又は
h)立体構造エピトープを認識し、前記エピトープは、ヒトPSMA(配列番号3)の残基I138、F235、P237、G238、D244、Y299、Y300、Q303、K304、E307、及びK324~P326からなる、のうち、1つ、2つ、3つ、又は4つを有する、上記[1]に記載の抗体。
[3] それぞれ配列番号14、15、16、17、18、及び19のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含む、上記[2]に記載の抗体。
[4] それぞれ配列番号20、21、22、23、12、及び24のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含む、上記[2]に記載の抗体。
[5] それぞれ配列番号25、26、27、28、29、及び30のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含む、上記[2]に記載の抗体。
[6] それぞれ配列番号36、37、38、39、40、及び41のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含む、上記[2]に記載の抗体。
[7] それぞれ配列番号31、42、43、11、12、及び13のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含む、上記[2]に記載の抗体。
[8] それぞれ配列番号31、44、45、46、29、及び47のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含む、上記[2]に記載の抗体。
[9] それぞれ配列番号36、37、48、49、50、及び51のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含む、上記[2]に記載の抗体。
[10] それぞれ配列番号36、37、52、49、50、及び51のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含む、上記[2]に記載の抗体。
[11] それぞれ配列番号8、9、10、11、12、及び13のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含む、上記[2]に記載の抗体。
[12] それぞれ配列番号31、32、33、34、12、及び35のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含む、上記[2]に記載の抗体。
[13] それぞれ配列番号53、54、55、23、12、及び35のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含む、上記[2]に記載の抗体。
[14] それぞれ配列番号122、123、124、23、12、及び24のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含む、上記[2]に記載の抗体。
[15] 配列番号60、62、64、66、68、70、72、74、75、77、79、又は160の重鎖可変領域(VH)を含む、上記[2]に記載の抗体。
[16] 配列番号61、63、65、67、69、71、73、61、76、又は78の軽鎖可変領域(VL)を含む、上記[15]に記載の抗体。
[17] 配列番号62のVH、及び配列番号63のVLを含む、上記[15]に記載の抗体。
[18] 配列番号64のVH、及び配列番号65のVLを含む、上記[15]に記載の抗体。
[19] 配列番号66のVH、及び配列番号67のVLを含む、上記[15]に記載の抗体。
[20] 配列番号72のVH、及び配列番号73のVLを含む、上記[15]に記載の抗体。
[21] 配列番号74のVH、及び配列番号61のVLを含む、上記[15]に記載の抗体。
[22] 配列番号75のVH、及び配列番号76のVLを含む、上記[15]に記載の抗体。
[23] 配列番号77のVH、及び配列番号78のVLを含む、上記[15]に記載の抗体。
[24] 配列番号79のVH、及び配列番号78のVLを含む、上記[15]に記載の抗体。
[25] 配列番号160のVH、及び配列番号65のVLを含む、上記[15]に記載の抗体。
[26] 配列番号60のVH、及び配列番号61のVLを含む、上記[15]に記載の抗体。
[27] 配列番号68のVH、及び配列番号69のVLを含む、上記[15]に記載の抗体。
配列番号70のVH、及び配列番号71のVLを含む、上記[15]に記載の抗体。
[28] それぞれ配列番号31、42、43、11、12及び13のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[29] 前記抗体が、配列番号74のVH、及び配列番号61のVLを含む、上記[28]に記載の抗体。
[30] それぞれ配列番号14、15、16、17、18及び19のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[31] 前記抗体が、配列番号62のVH、及び配列番号63のVLを含む、上記[30]に記載の抗体。
[32] それぞれ配列番号25、26、27、28、29及び30のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[33] 前記抗体が、配列番号66のVH、及び配列番号67のVLを含む、上記[32]に記載の抗体。
[34] それぞれ配列番号36、37、38、39、40及び41のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[35] 前記抗体が、配列番号72のVH、及び配列番号73のVLを含む、上記[34]に記載の抗体。
[36] それぞれ配列番号122、123、124、23、12及び24のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[37] 前記抗体が、配列番号160のVH、及び配列番号65のVLを含む、上記[36]に記載の抗体。
[38] それぞれ配列番号8、9、10、11、12及び13のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[39] 前記抗体が、配列番号60のVH、及び配列番号61のVLを含む、上記[38]に記載の抗体。
[40] それぞれ配列番号20、21、22、23、12及び24のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[41] 前記抗体が、配列番号64のVH、及び配列番号65のVLを含む、上記[40]に記載の抗体。
[42] それぞれ配列番号31、32、33、34、12及び35のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[43] 前記抗体が、配列番号70のVH、及び配列番号71のVLを含む、上記[42]に記載の抗体。
[44] それぞれ配列番号31、44、45、46、29及び47のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[45] 前記抗体が、配列番号75のVH、及び配列番号76のVLを含む、上記[44]に記載の抗体。
[46] それぞれ配列番号36、37、48、49、50及び51のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[47] 前記抗体が、配列番号77のVH、及び配列番号78のVLを含む、上記[46]に記載の抗体。
[48] それぞれ配列番号36、37、52、49、50及び51のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[49] 前記抗体が、配列番号79のVH、及び配列番号78のVLを含む、上記[48]に記載の抗体。
[50] それぞれ配列番号53、54、55、23、12及び35のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[51] 前記抗体が、配列番号68のVH、及び配列番号69のVLを含む、上記[50]に記載の抗体。
[52] それぞれ配列番号25、130、27、28、29及び30のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[53] 前記抗体が、配列番号138のVH、及び配列番号67のVLを含む、上記[52]に記載の抗体。
[54] それぞれ配列番号25、130、27、131、29及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[55] 前記抗体が、配列番号138のVH、及び配列番号142のVLを含む、上記[54]に記載の抗体。
[56] それぞれ配列番号25、130、27、28、133及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[57] 前記抗体が、配列番号138のVH、及び配列番号143のVLを含む、上記[56]に記載の抗体。
[58] それぞれ配列番号25、134、27、28、29及び30のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[59] 前記抗体が、配列番号139のVH、及び配列番号167のVLを含む、上記[58]に記載の抗体。
[60] それぞれ配列番号25、135、27、28、29及び136のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[61] 前記抗体が、配列番号140のVH、及び配列番号144のVLを含む、上記[60]に記載の抗体。
[62] それぞれ配列番号25、135、27、28、29及び30のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[63] 前記抗体が、配列番号140のVH、及び配列番号167のVLを含む、上記[62]に記載の抗体。
[64] それぞれ配列番号25、135、27、131、29及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[65] 前記抗体が、配列番号140のVH、及び配列番号142のVLを含む、上記[64]に記載の抗体。
[66] それぞれ配列番号25、135、27、28、133及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[67] 前記抗体が、配列番号140のVH、及び配列番号143のVLを含む、上記[66]に記載の抗体。
[68] それぞれ配列番号25、134、27、28、29及び136のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[69] 前記抗体が、配列番号139のVH、及び配列番号144のVLを含む、上記[68]に記載の抗体。
[70] それぞれ配列番号25、134、27、131、29及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[71] 前記抗体が、配列番号139のVH、及び配列番号142のVLを含む、上記[70]に記載の抗体。
[72] それぞれ配列番号25、134、27、28、133及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[73] 前記抗体が、配列番号139のVH、及び配列番号143のVLを含む、上記[72]に記載の抗体。
[74] それぞれ配列番号25、137、27、28、133及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[75] 前記抗体が、配列番号141のVH、及び配列番号143のVLを含む、上記[74]に記載の抗体。
[76] 前記抗体がヒト又はヒト化である、上記[1]~[75]のいずれか一項に記載の抗体。
[77] 前記抗体が、IgG4又はIgG1アイソタイプである、上記[76]に記載の抗体。
[78] 前記抗体のFc中に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個の置換を含む、上記[77]に記載の抗体。
[79] a)L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S、及びP331S置換、
b)V234A、G237A、P238S、H268A、V309L、A330S、及びP331S置換、
c)F234A、L235A、G237A、P238S、及びQ268A置換、
d)L234A、L235A、若しくはL234A、及びL235A置換、
e)F234A、L235A、若しくはF234A、及びL235A置換、又は
f)V234A置換を含み、
ここで、残基の付番は、EUインデックスに従う、上記[77]に記載の抗体。
[80] S228P、F234A及びL235A置換を含み、ここで、残基の付番は、EUインデックスに従う、上記[79]に記載の抗体。
[81] 前記抗体が二重特異性である、上記[1]~[80]のいずれか一項に記載の抗体。
[82] 前記抗体が、PSMAに特異的に結合し、かつ、CD3、CD5、CD28、CD16、CD16A、CD25、CD38、CD44、CD56、CD69、CD94、CD335(NKp46)、CD336、(NKp44)、CD337(NKp30)、NKp80、NKG2C及びNKG2D、DNAM、NCRs、CD18、CD89、CD18、CD32、CD64、CD64及びCD35に特異的に結合する、上記[76]に記載の抗体。
[83] 上記[1]~[82]のいずれか一項に記載の抗体と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
[84] 上記[15]に記載の抗体VH、上記[16]に記載の抗体VL、又は、上記[15]と[16]に記載の抗体VHと抗体VLをコードしている、ポリヌクレオチド。
[85] 上記[28]~[75]のいずれか一項に記載の抗体VH、抗体VL、又は抗体VHと抗体VLをコードしている、ポリヌクレオチド。
[86] 上記[84]に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
[87] 上記[85]に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
[88] 上記[86]に記載のベクターを含む、宿主細胞。
[89] 上記[87]に記載のベクターを含む、宿主細胞。
[90] 上記[1]に記載の抗体を作製する方法であって、前記抗体が発現する条件で上記[89]に記載の宿主細胞を培養することと、前記宿主細胞によって産生された前記抗体を回収することと、を含む、方法。
[91] 対象において癌を治療する方法であって、治療有効量の上記[1]~[82]のいずれか一項に記載の単離された抗体を、前記癌を治療するのに十分な時間にわたって、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
[92] 前記癌が、固形腫瘍、悪性腫瘍又は血管新生系腫瘍である、上記[91]に記載の方法。
[93] 前記固形腫瘍が、前立腺癌又は結腸直腸癌、胃癌、腎明細胞癌、膀胱癌、肺癌、扁平上皮癌、神経膠腫、乳癌、腎臓癌、血管新生疾患、腎明細胞癌(CCRCC)、膵臓癌、腎臓癌、尿路上皮癌、及び肝臓の腺癌である、上記[92]に記載の方法。
[94] 前記前立腺癌が、抵抗性前立腺癌、前立腺上皮内腫瘍、アンドロゲン非依存性前立腺癌、悪性前立腺癌である、上記[93]に記載の方法。
[95] 前記抗体が、第2の治療剤と組み合わせて投与される、上記[90]~[94]のいずれか一項に記載の方法。
[96] 前記第2の治療剤が、固形腫瘍又は悪性腫瘍又は血管新生系腫瘍の治療に対する標準治療薬である、上記[95]に記載の方法。
[97] 前記第2の治療剤が、ホルモン阻害剤、微小管阻害剤、キナーゼ阻害剤、免疫調節剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗薬、有糸***阻害剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、挿入剤、シグナル伝達経路に干渉可能な薬剤、アポトーシスを促進する薬剤、プロテオソーム阻害剤又は放射線である、上記[96]に記載の方法。
[98] 前記第2の治療剤がワクチンである、上記[96]に記載の方法。
[99] 前記ワクチンが、腫瘍細胞上で発現する、ポリペプチド若しくはその断片、又は、ポリペプチド若しくはそれらの断片をコードするDNA若しくはRNAである、上記[98]に記載の方法。
[100] 前記ポリペプチドが、PSMA、メソセリン、EGFR又はEGFRvIIIである、上記[99]に記載の方法。
[101] 前記第2の治療剤が、同時に、順次に、又は別々に投与される、上記[95]に記載の方法。
[102] 前記対象が放射線療法で治療されるか、又は現在治療されている、上記[91]~[101]のいずれか一項に記載の方法。
[103] 前記対象が手術を受けたか、又は後に受ける、上記[91]~[101]のいずれか一項に記載の方法。
[104] 前記単離された抗体が、配列番号66のVH、及び配列番号67のVLを含む、上記[46]~[58]のいずれか一項に記載の方法。
[105] 治療に使用するための、上記[1]~[82]のいずれか一項に記載の抗体。
[106] 上記[1]~[82]のいずれか一項に記載の抗体に結合する抗イディオタイプ抗体。
[107] PSMAに特異的に結合する第1のドメインと、CD3に特異的に結合する第2のドメインと、を含む、二重特異性抗体であって、前記第1のドメインが、
a)それぞれ配列番号31、42、43、11、12、及び13のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
b)それぞれ配列番号14、15、16、17、18、及び19のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
c)それぞれ配列番号25、26、27、28、29、及び30のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
d)それぞれ配列番号36、37、38、39、40、及び41のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
e)それぞれ配列番号122、123、124、23、12、及び24のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
f)それぞれ配列番号8、9、10、11、12、及び13のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
g)それぞれ配列番号14、15、16、17、18、及び19のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
h)それぞれ配列番号20、21、22、23、12、及び24のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
i)それぞれ配列番号31、32、33、34、12、及び35のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
j)それぞれ配列番号31、44、45、46、29、及び47のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
k)それぞれ配列番号36、37、48、49、50、及び51のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
l)それぞれ配列番号53、54、55、23、12、及び35のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
m)それぞれ配列番号25、130、27、28、29、及び30のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
n)それぞれ配列番号25、130、27、131、29、及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
o)それぞれ配列番号25、130、27、28、133、及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
p)それぞれ配列番号25、134、27、28、29、及び30のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
q)それぞれ配列番号25、135、27、28、29、及び136のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
r)それぞれ配列番号25、135、27、28、29、及び30のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
s)それぞれ配列番号25、135、27、131、29、及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
t)それぞれ配列番号25、135、27、28、133、及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
u)それぞれ配列番号25、134、27、28、29、及び136のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
v)それぞれ配列番号25、134、27、131、29、及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
w)それぞれ配列番号25、134、27、28、133、及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、又は
x)それぞれ配列番号25、137、27、28、133、及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、を含む、二重特異性抗体。
[108] 前記第1のドメインが、
a)それぞれ配列番号31、42、43、11、12及び13のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号74のVH、及び配列番号61のVL、
b)それぞれ配列番号14、15、16、17、18及び19のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号62のVH、及び配列番号63のVL、
c)それぞれ配列番号25、26、27、28、29及び30のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号66のVH、及び配列番号67のVL、
d)それぞれ配列番号36、37、38、39、40及び41のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号72のVH、及び配列番号73のVL、
e)それぞれ配列番号122、123、124、23、12及び24のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号160のVH、及び配列番号65のVL、
f)それぞれ配列番号8、9、10、11、12及び13のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号60のVH、及び配列番号61のVL、
g)それぞれ配列番号14、15、16、17、18及び19のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号62のVH、及び配列番号63のVL、
h)それぞれ配列番号20、21、22、23、12及び24のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号64のVH、及び配列番号65のVL、
i)それぞれ配列番号31、32、33、34、12及び35のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号70のVH、及び配列番号71のVL、
j)それぞれ配列番号31、44、45、46、29及び47のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、配列番号75のVH、及び配列番号76のVL、
k)それぞれ配列番号36、37、48、49、50及び51のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号77のVH、及び配列番号78のVL、
l)それぞれ配列番号53、54、55、23、12及び35のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号68のVH、及び配列番号69のVL、
m)それぞれ配列番号25、130、27、28、29及び30のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号138のVH、及び配列番号67のVL、
n)それぞれ配列番号25、130、27、131、29及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号138のVH、及び配列番号142のVL、
o)それぞれ配列番号25、130、27、28、133及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号138のVH、及び配列番号143のVL、
p)それぞれ配列番号25、134、27、28、29及び30のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号139のVH、及び配列番号167のVL、
q)それぞれ配列番号25、135、27、28、29及び136のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号140のVH、及び配列番号144のVL、
r)それぞれ配列番号25、135、27、28、29及び30のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号140のVH、及び配列番号167のVL、
s)それぞれ配列番号25、135、27、131、29及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号140のVH、及び配列番号142のVL、
t)それぞれ配列番号25、135、27、28、133及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号140のVH、及び配列番号143のVL、
u)それぞれ配列番号25、134、27、28、29及び136のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号139のVH、及び配列番号144のVL、
v)それぞれ配列番号25、134、27、131、29及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号139のVH、及び配列番号142のVL、
w)それぞれ配列番号25、134、27、28、133及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号139のVH、及び配列番号143のVL、又は
x)それぞれ配列番号25、137、27、28、133及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号141のVH、及び配列番号143のVL、を含む、上記[107]に記載の二重特異性抗体。
[109] (i)組み換えPan troglodytes PSMAを発現する細胞に結合し、前記細胞への結合はフローサイトメトリーによって測定され、かつ(ii)組み換えPan troglodytes PSMA細胞外ドメイン(配列番号4)に約30nM以下の親和性で結合し、前記親和性はProteon表面プラズモン共鳴アッセイによって測定される、第1のドメインと、CD3に特異的に結合する第2のドメインと、を含む、単離された二重特異性PSMA/CD3抗体。
[110] 前記抗体が、
e)20nM以下のEC 50 計算値でLNCaP細胞と結合し、かつ、40nM以下のEC 50 計算値でMacaca fascicularis PSMA発現HEK細胞に結合し、LNCaP細胞への結合と、Macaca fascicularis PSMA発現HEK細胞への結合との間のEC 50 計算値の差は5倍未満であり、前記EC 50 計算値は、フローサイトメトリーを用いる0℃での全細胞結合アッセイで測定される、
f)12nM以下の平衡解離定数(KD)で、ヒト(配列番号7)、Pan troglodytes(配列番号4)及びMacaca fascicularis(配列番号5)由来の組み換えPSMA ECDに結合し、前記KDは、Proteon表面プラズモン共鳴アッセイProteOn XPR36システムを使用して+25℃で測定される、
g)LNCaP細胞、C42細胞、ヒトPSMA発現HEK細胞、又はMacaca fascicularis PSMA発現HEK細胞のT細胞媒介性殺傷を提示し、前記T細胞媒介性殺傷は、クロム-51によって、若しくはカスパーゼ3/7活性化アッセイによって測定される、又は
h)立体構造エピトープを認識し、前記エピトープは、ヒトPSMA(配列番号3)の残基I138、F235、P237、G238、D244、Y299、Y300、Q303、K304、E307、及びK324~P326からなる、上記[109]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体。
[111] 前記抗体がT細胞に結合する、上記[109]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体。
[112] 前記第1のドメインが、
g)それぞれ配列番号14、15、及び16の重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、及びHCDR3、並びにそれぞれ配列番号17、18、及び19の軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3、
h)それぞれ配列番号20、21及び22のHCDR1、HCDR2及びHCDR3、並びにそれぞれ配列番号23、12及び24のLCDR1、LCDR2及びLCDR3、
i)それぞれ配列番号25、26及び27のHCDR1、HCDR2及びHCDR3、並びにそれぞれ配列番号28、29及び30のLCDR1、LCDR2及びLCDR3、
j)それぞれ配列番号31、44及び45のHCDR1、HCDR2及びHCDR3、並びにそれぞれ配列番号46、29及び47のLCDR1、LCDR2及びLCDR3、
k)それぞれ配列番号31、42及び43のHCDR1、HCDR2及びHCDR3、並びにそれぞれ配列番号11、12及び13のLCDR1、LCDR2及びLCDR3、又は
l)それぞれ配列番号122、123及び124のHCDR1、HCDR2及びHCDR3、並びにそれぞれ配列番号23、12及び24のLCDR1、LCDR2及びLCDR3、を含む、上記[109]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体。
[113] 前記第1のドメインが、
g)それぞれ配列番号14、15、及び16、
h)それぞれ配列番号20、21、及び22、
i)それぞれ配列番号25、26、及び27、
j)それぞれ配列番号31、44、及び45、
k)それぞれ配列番号31、42、及び43、又は
l)それぞれ配列番号122、123及び124の、HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含む、上記[109]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体。
[114] 前記第1のドメインが、
g)それぞれ配列番号17、18、及び19、
h)それぞれ配列番号23、12、及び24、
i)それぞれ配列番号28、29、及び30、
j)それぞれ配列番号46、29、及び47、
k)それぞれ配列番号11、12、及び13、又は
l)それぞれ配列番号23、12及び24の、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含む、上記[109]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体。
[115] g)前記第1のドメインが、配列番号62の重鎖可変領域(VH)と配列番号63の軽鎖可変領域(VL)を含み、前記第2のドメインが、配列番号104のVHと配列番号105のVLを含む、
h)前記第1ドメインが、配列番号64のVHと配列番号65のVLを含み、前記第2ドメインが、配列番号104のVHと配列番号105のVLを含む、
i)前記第1ドメインが、配列番号66のVHと配列番号67のVLを含み、前記第2ドメインが、配列番号104のVHと配列番号105のVLを含む、
j)前記第1ドメインが、配列番号75のVHと配列番号76のVLを含み、前記第2ドメインが、配列番号104のVHと配列番号105のVLを含む、
k)前記第1ドメインが、配列番号74のVHと配列番号61のVLを含み、前記第2ドメインが、配列番号104のVHと配列番号105のVLを含む、
l)前記第1ドメインが、配列番号160のVHと配列番号65のVLを含み、前記第2ドメインが、配列番号104のVHと配列番号105のVLを含む、上記[109]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体。
[116] 第1の重鎖(HC1)、第1の軽鎖(LC1)、第2の重鎖(HC2)及び第2の軽鎖(LC2)を含み、HC1及びLC1が、
g)それぞれ配列番号84及び85、
h)それぞれ配列番号86及び87、
i)それぞれ配列番号88及び89、
j)それぞれ配列番号125及び91、
k)それぞれ配列番号94及び95、又は
l)それぞれ配列番号96及び83の、アミノ酸配列を含む、上記[109]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体。
[117] HC2及びLC2が、それぞれ配列番号110及び111を含む、上記[116]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体。
[118] g)それぞれ配列番号84、85、110、及び111、
h)それぞれ配列番号86、87、110、及び111、
i)それぞれ、配列番号88、89、110、及び111、
j)それぞれ、配列番号125、91、110、及び111、
k)それぞれ配列番号94、95、110、及び111、
l)それぞれ配列番号96、83、110、及び111の、HC1、LC1、HC2、及びLC2を含む、上記[109]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体。
[119] 前記抗体がヒト又はヒト化である、上記[109]~[118]のいずれか一項に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体。
[120] 前記抗体が、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4アイソタイプである、上記[119]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体。
[121] 前記抗体が、IgG1、又はIgG4アイソタイプである、上記[120]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体。
[122] 抗体のFc中に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個の置換を含む、上記[120]又は[121]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体。
[123] a)L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S、及びP331S置換、
b)V234A、G237A、P238S、H268A、V309L、A330S、及びP331S置換、
c)F234A、L235A、G237A、P238S、及びQ268A置換、
d)L234A、L235A、若しくはL234A、及びL235A置換、
e)F234A、L235A、若しくはF234A、及びL235A置換、
f)V234A置換、又は
g)S228P、F234A及びL235A置換を含み、
ここで、残基の付番は、EUインデックスに従う、上記[121]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体。
[124] 抗体CH3定常ドメインに少なくとも1つの置換を含む、上記[109]~123]のいずれか一項に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体。
[125] 前記抗体CH3定常ドメイン中の置換が、409R、F405L又はF405L/R409K置換であり、ここで、残基の付番は、EUインデックスに従う、上記[124]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体。
[126] 前記抗体が、
a)HC1中のF405L置換と、HC2中の409R置換と、を含み、抗体がIgG1アイソタイプである、
b)HC1中のV234A、G237A、P238S、H268A、V309L、A330S、P331S及びF405L置換と、HC2中のV234A、G237A、P238S、H268A、V309L、A330S、P331S及び409R置換と、を含み、抗体がIgG1アイソタイプである、又は
c)HC1中のS228P置換と、HC2中のS228P、F405L及びR409K置換と、を含み、抗体がIgG4アイソタイプである、上記[124]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体。
[127] 上記[109]~[126]のいずれか一項に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
[128] 上記[118]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体のHC1、LC1、HC2又はLC2をコードする、ポリヌクレオチド。
[129] 上記[128]に記載のHC1、LC1、HC2、LC2、HC1及びLC1、又は、HC2及びLC2をコードする、ポリヌクレオチドを含む、ベクター。
[130] 上記[129]に記載のベクターを含む、単離宿主細胞。
[131] 上記[118]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体を作製する方法であって、前記抗体が発現する条件で上記[130]に記載の宿主細胞を培養することと、前記宿主細胞によって産生された前記二重特異性PSMA×CD3抗体を回収し、精製することと、を含む、方法。
[132] 上記[118]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体を作製する方法であって、
a)2つの同一のHC1と2つの同一のLC1を有する単一特異性二価PSMA抗体と、2つの同一のHC2と2つの同一のLC2を有する単一特異性二価CD3抗体と、を、モル比約1:1の混合物で混合することと、
b)混合物中に還元剤を導入することと、
c)混合物を約90分~約6時間インキュベートすることと、
d)還元剤を除去することと、
e)HC1、LC1、HC2及びLC2を含む二重特異性PSMA×CD3抗体を精製することと、を含む、方法。
[133] 前記還元剤が、2-メルカプトエタノールアミン(2-MEA)である、上記[132]に記載の方法。
[134] h)前記2-MEAが、約25mM~約75mMの濃度で存在し、
i)前記培養工程が、約25℃~約37℃の温度で行われる、上記[133]に記載の方法。
[135] 対象において癌を治療する方法であって、治療有効量の上記[109]~[126]のいずれか一項に記載の単離されたPSMA×CD3二重特異性抗体を、前記癌を治療するのに十分な時間にわたって、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
[136] 前記癌が、固形腫瘍、悪性腫瘍又は血管新生系腫瘍である、上記[135]に記載の方法。
[137] 前記固形腫瘍が、前立腺癌又は結腸直腸癌、胃癌、腎明細胞癌、膀胱癌、肺癌、扁平上皮癌、神経膠腫、乳癌、腎臓癌、血管新生疾患、腎明細胞癌(CCRCC)、膵臓癌、腎臓癌、尿路上皮癌、及び肝臓の腺癌である、上記[136]に記載の方法。
[138] 前記前立腺癌が、抵抗性前立腺癌、前立腺上皮内腫瘍、アンドロゲン非依存性前立腺癌、悪性前立腺癌である、上記[137]に記載の方法。
[139] 前記抗体が、第2の治療剤と組み合わせて投与される、上記[135]~[138]のいずれか一項に記載の方法。
[140] 前記第2の治療剤が、固形腫瘍又は悪性腫瘍又は血管新生系腫瘍の治療に対する標準治療薬である、上記[139]に記載の方法。
[141] 前記第2の治療剤が、ホルモン阻害剤、微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗薬、有糸***阻害剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、挿入剤、シグナル伝達経路に干渉可能な薬剤、アポトーシスを促進する薬剤、プロテオソーム阻害剤又は放射線である、上記[139]に記載の方法。
[142] 前記第2の治療剤がワクチンである、上記[139]に記載の方法。
[143] 前記ワクチンが、腫瘍細胞上で発現する、ポリペプチド若しくはその断片、又は、ポリペプチド若しくはそれらの断片をコードするDNA若しくはRNAである、上記[142]に記載の方法。
[144] 前記ポリペプチドが、PSMA、メソセリン、EGFR又はEGFRvIIIである、上記[143]に記載の方法。
[145] 前記第2の治療剤が、同時に、順次に、又は別々に投与される、上記[139]に記載の方法。
[146] 前記対象が放射線療法で治療されるか、又は現在治療されている、上記[135]~[145]のいずれか一項に記載の方法。
[147] 前記対象が手術を受けたか、又は後に受ける、上記[135]~[145]のいずれか一項に記載の方法。
[148] 前記二重特異性PSMA×CD3抗体の前記第1のドメインが、配列番号66のVH及び配列番号67のVLを含み、前記二重特異性PSMA×CD3抗体の前記第2のドメインが、配列番号104のVH及び配列番号105のVLを含む、上記[135]~145]のいずれか一項に記載の方法。
[149] 治療に使用するための、上記[109]~[126]のいずれか一項に記載の抗体。
[150] 上記[109]~[126]のいずれか一項に記載の抗体に結合する抗イディオタイプ抗体。
ヒト汎T細胞の腹腔内投与(ip)によりヒト化した、雄性NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ(NSG)マウス中に定着させた患者由来異種移植片(PDX)LuCaP86.2前立腺腫瘍モデルにおいて、PS3B72の抗腫瘍効果を評価した。0.5及び5mg/kgのPS3B72、又は無し×NullxCD3抗体対照を、腫瘍移植後45、49、52、56、59、63、66、70、73、及び77日目に合計10回、q3d~q4dで投与した。1群につき10例の動物が生き残っていた試験の最終日である、腫瘍移植後の83日目に、腫瘍増殖抑制(%TGI)を計算した。無し×CD3対照と比較して、0.5及び5mg/kgの両方のPSMA×CD3で、それぞれ108%及び101%ΔTGI(FDR調整を使用する線形混合効果解析、*p<0.0001、図42)と、統計的に有意な腫瘍増殖阻害が観察された。5週間の投与期間終了までに、PSMA×CD3の0.5mg/kg群において10例のうち9例の完全退縮(CR)が観察された。これら9例のマウスは、試験終了まで腫瘍がない状態のままであった。試験終了時、PS3B72の5mg/kg群において、10例のうち4例のCRが観察された。T細胞ヒト化をしない状態で5mg/kgのPS3B72をマウスに投与した場合、抗腫瘍効果は観察されなかった。
以下の態様を包含し得る。
[1] 単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメントであって、前記抗体又は抗原結合フラグメントが、(i)組み換えPan troglodytes PSMAを発現する細胞に結合し、前記細胞への結合はフローサイトメトリーによって測定され、かつ(ii)組み換えPan troglodytes PSMA細胞外ドメイン(配列番号4)に約30nM以下の親和性で結合し、前記親和性はProteon XPR36表面プラズモン共鳴アッセイによって測定される、抗体又はその抗原結合フラグメント。
[2] 前記抗体が、以下の特性:
e)20nM以下のEC 50 計算値でLNCaP細胞と結合し、かつ、40nM以下のEC 50 計算値でMacaca fascicularis PSMA発現HEK細胞に結合し、LNCaP細胞への結合と、Macaca fascicularis PSMA発現HEK細胞への結合との間のEC 50 計算値の差は5倍未満であり、前記EC 50 計算値は、フローサイトメトリーを用いる0℃での全細胞結合アッセイで測定される、
f)12nM以下の平衡解離定数(K D )で、ヒト(配列番号7)、Pan troglodytes(配列番号4)及びMacaca fascicularis(配列番号5)由来の組み換えPSMA ECDに結合し、前記K D は、Proteon表面プラズモン共鳴アッセイProteOn XPR36システムを使用して+25℃で測定される、
g)二重特異性抗体において抗CD3抗体CD3B219と対を成すとき、LNCaP細胞、C42細胞、ヒトPSMA発現HEK細胞、又はMacaca fascicularis PSMA発現HEK細胞のT細胞媒介性殺傷を提示し、前記T細胞媒介性殺傷は、クロム-51によって、若しくはカスパーゼ3/7活性化アッセイによって測定される、又は
h)立体構造エピトープを認識し、前記エピトープは、ヒトPSMA(配列番号3)の残基I138、F235、P237、G238、D244、Y299、Y300、Q303、K304、E307、及びK324~P326からなる、のうち、1つ、2つ、3つ、又は4つを有する、上記[1]に記載の抗体。
[3] それぞれ配列番号14、15、16、17、18、及び19のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含む、上記[2]に記載の抗体。
[4] それぞれ配列番号20、21、22、23、12、及び24のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含む、上記[2]に記載の抗体。
[5] それぞれ配列番号25、26、27、28、29、及び30のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含む、上記[2]に記載の抗体。
[6] それぞれ配列番号36、37、38、39、40、及び41のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含む、上記[2]に記載の抗体。
[7] それぞれ配列番号31、42、43、11、12、及び13のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含む、上記[2]に記載の抗体。
[8] それぞれ配列番号31、44、45、46、29、及び47のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含む、上記[2]に記載の抗体。
[9] それぞれ配列番号36、37、48、49、50、及び51のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含む、上記[2]に記載の抗体。
[10] それぞれ配列番号36、37、52、49、50、及び51のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含む、上記[2]に記載の抗体。
[11] それぞれ配列番号8、9、10、11、12、及び13のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含む、上記[2]に記載の抗体。
[12] それぞれ配列番号31、32、33、34、12、及び35のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含む、上記[2]に記載の抗体。
[13] それぞれ配列番号53、54、55、23、12、及び35のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含む、上記[2]に記載の抗体。
[14] それぞれ配列番号122、123、124、23、12、及び24のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含む、上記[2]に記載の抗体。
[15] 配列番号60、62、64、66、68、70、72、74、75、77、79、又は160の重鎖可変領域(VH)を含む、上記[2]に記載の抗体。
[16] 配列番号61、63、65、67、69、71、73、61、76、又は78の軽鎖可変領域(VL)を含む、上記[15]に記載の抗体。
[17] 配列番号62のVH、及び配列番号63のVLを含む、上記[15]に記載の抗体。
[18] 配列番号64のVH、及び配列番号65のVLを含む、上記[15]に記載の抗体。
[19] 配列番号66のVH、及び配列番号67のVLを含む、上記[15]に記載の抗体。
[20] 配列番号72のVH、及び配列番号73のVLを含む、上記[15]に記載の抗体。
[21] 配列番号74のVH、及び配列番号61のVLを含む、上記[15]に記載の抗体。
[22] 配列番号75のVH、及び配列番号76のVLを含む、上記[15]に記載の抗体。
[23] 配列番号77のVH、及び配列番号78のVLを含む、上記[15]に記載の抗体。
[24] 配列番号79のVH、及び配列番号78のVLを含む、上記[15]に記載の抗体。
[25] 配列番号160のVH、及び配列番号65のVLを含む、上記[15]に記載の抗体。
[26] 配列番号60のVH、及び配列番号61のVLを含む、上記[15]に記載の抗体。
[27] 配列番号68のVH、及び配列番号69のVLを含む、上記[15]に記載の抗体。
配列番号70のVH、及び配列番号71のVLを含む、上記[15]に記載の抗体。
[28] それぞれ配列番号31、42、43、11、12及び13のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[29] 前記抗体が、配列番号74のVH、及び配列番号61のVLを含む、上記[28]に記載の抗体。
[30] それぞれ配列番号14、15、16、17、18及び19のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[31] 前記抗体が、配列番号62のVH、及び配列番号63のVLを含む、上記[30]に記載の抗体。
[32] それぞれ配列番号25、26、27、28、29及び30のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[33] 前記抗体が、配列番号66のVH、及び配列番号67のVLを含む、上記[32]に記載の抗体。
[34] それぞれ配列番号36、37、38、39、40及び41のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[35] 前記抗体が、配列番号72のVH、及び配列番号73のVLを含む、上記[34]に記載の抗体。
[36] それぞれ配列番号122、123、124、23、12及び24のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[37] 前記抗体が、配列番号160のVH、及び配列番号65のVLを含む、上記[36]に記載の抗体。
[38] それぞれ配列番号8、9、10、11、12及び13のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[39] 前記抗体が、配列番号60のVH、及び配列番号61のVLを含む、上記[38]に記載の抗体。
[40] それぞれ配列番号20、21、22、23、12及び24のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[41] 前記抗体が、配列番号64のVH、及び配列番号65のVLを含む、上記[40]に記載の抗体。
[42] それぞれ配列番号31、32、33、34、12及び35のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[43] 前記抗体が、配列番号70のVH、及び配列番号71のVLを含む、上記[42]に記載の抗体。
[44] それぞれ配列番号31、44、45、46、29及び47のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[45] 前記抗体が、配列番号75のVH、及び配列番号76のVLを含む、上記[44]に記載の抗体。
[46] それぞれ配列番号36、37、48、49、50及び51のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[47] 前記抗体が、配列番号77のVH、及び配列番号78のVLを含む、上記[46]に記載の抗体。
[48] それぞれ配列番号36、37、52、49、50及び51のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[49] 前記抗体が、配列番号79のVH、及び配列番号78のVLを含む、上記[48]に記載の抗体。
[50] それぞれ配列番号53、54、55、23、12及び35のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[51] 前記抗体が、配列番号68のVH、及び配列番号69のVLを含む、上記[50]に記載の抗体。
[52] それぞれ配列番号25、130、27、28、29及び30のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[53] 前記抗体が、配列番号138のVH、及び配列番号67のVLを含む、上記[52]に記載の抗体。
[54] それぞれ配列番号25、130、27、131、29及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[55] 前記抗体が、配列番号138のVH、及び配列番号142のVLを含む、上記[54]に記載の抗体。
[56] それぞれ配列番号25、130、27、28、133及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[57] 前記抗体が、配列番号138のVH、及び配列番号143のVLを含む、上記[56]に記載の抗体。
[58] それぞれ配列番号25、134、27、28、29及び30のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[59] 前記抗体が、配列番号139のVH、及び配列番号167のVLを含む、上記[58]に記載の抗体。
[60] それぞれ配列番号25、135、27、28、29及び136のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[61] 前記抗体が、配列番号140のVH、及び配列番号144のVLを含む、上記[60]に記載の抗体。
[62] それぞれ配列番号25、135、27、28、29及び30のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[63] 前記抗体が、配列番号140のVH、及び配列番号167のVLを含む、上記[62]に記載の抗体。
[64] それぞれ配列番号25、135、27、131、29及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[65] 前記抗体が、配列番号140のVH、及び配列番号142のVLを含む、上記[64]に記載の抗体。
[66] それぞれ配列番号25、135、27、28、133及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[67] 前記抗体が、配列番号140のVH、及び配列番号143のVLを含む、上記[66]に記載の抗体。
[68] それぞれ配列番号25、134、27、28、29及び136のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[69] 前記抗体が、配列番号139のVH、及び配列番号144のVLを含む、上記[68]に記載の抗体。
[70] それぞれ配列番号25、134、27、131、29及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[71] 前記抗体が、配列番号139のVH、及び配列番号142のVLを含む、上記[70]に記載の抗体。
[72] それぞれ配列番号25、134、27、28、133及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[73] 前記抗体が、配列番号139のVH、及び配列番号143のVLを含む、上記[72]に記載の抗体。
[74] それぞれ配列番号25、137、27、28、133及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
[75] 前記抗体が、配列番号141のVH、及び配列番号143のVLを含む、上記[74]に記載の抗体。
[76] 前記抗体がヒト又はヒト化である、上記[1]~[75]のいずれか一項に記載の抗体。
[77] 前記抗体が、IgG4又はIgG1アイソタイプである、上記[76]に記載の抗体。
[78] 前記抗体のFc中に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個の置換を含む、上記[77]に記載の抗体。
[79] a)L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S、及びP331S置換、
b)V234A、G237A、P238S、H268A、V309L、A330S、及びP331S置換、
c)F234A、L235A、G237A、P238S、及びQ268A置換、
d)L234A、L235A、若しくはL234A、及びL235A置換、
e)F234A、L235A、若しくはF234A、及びL235A置換、又は
f)V234A置換を含み、
ここで、残基の付番は、EUインデックスに従う、上記[77]に記載の抗体。
[80] S228P、F234A及びL235A置換を含み、ここで、残基の付番は、EUインデックスに従う、上記[79]に記載の抗体。
[81] 前記抗体が二重特異性である、上記[1]~[80]のいずれか一項に記載の抗体。
[82] 前記抗体が、PSMAに特異的に結合し、かつ、CD3、CD5、CD28、CD16、CD16A、CD25、CD38、CD44、CD56、CD69、CD94、CD335(NKp46)、CD336、(NKp44)、CD337(NKp30)、NKp80、NKG2C及びNKG2D、DNAM、NCRs、CD18、CD89、CD18、CD32、CD64、CD64及びCD35に特異的に結合する、上記[76]に記載の抗体。
[83] 上記[1]~[82]のいずれか一項に記載の抗体と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
[84] 上記[15]に記載の抗体VH、上記[16]に記載の抗体VL、又は、上記[15]と[16]に記載の抗体VHと抗体VLをコードしている、ポリヌクレオチド。
[85] 上記[28]~[75]のいずれか一項に記載の抗体VH、抗体VL、又は抗体VHと抗体VLをコードしている、ポリヌクレオチド。
[86] 上記[84]に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
[87] 上記[85]に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
[88] 上記[86]に記載のベクターを含む、宿主細胞。
[89] 上記[87]に記載のベクターを含む、宿主細胞。
[90] 上記[1]に記載の抗体を作製する方法であって、前記抗体が発現する条件で上記[89]に記載の宿主細胞を培養することと、前記宿主細胞によって産生された前記抗体を回収することと、を含む、方法。
[91] 対象において癌を治療する方法であって、治療有効量の上記[1]~[82]のいずれか一項に記載の単離された抗体を、前記癌を治療するのに十分な時間にわたって、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
[92] 前記癌が、固形腫瘍、悪性腫瘍又は血管新生系腫瘍である、上記[91]に記載の方法。
[93] 前記固形腫瘍が、前立腺癌又は結腸直腸癌、胃癌、腎明細胞癌、膀胱癌、肺癌、扁平上皮癌、神経膠腫、乳癌、腎臓癌、血管新生疾患、腎明細胞癌(CCRCC)、膵臓癌、腎臓癌、尿路上皮癌、及び肝臓の腺癌である、上記[92]に記載の方法。
[94] 前記前立腺癌が、抵抗性前立腺癌、前立腺上皮内腫瘍、アンドロゲン非依存性前立腺癌、悪性前立腺癌である、上記[93]に記載の方法。
[95] 前記抗体が、第2の治療剤と組み合わせて投与される、上記[90]~[94]のいずれか一項に記載の方法。
[96] 前記第2の治療剤が、固形腫瘍又は悪性腫瘍又は血管新生系腫瘍の治療に対する標準治療薬である、上記[95]に記載の方法。
[97] 前記第2の治療剤が、ホルモン阻害剤、微小管阻害剤、キナーゼ阻害剤、免疫調節剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗薬、有糸***阻害剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、挿入剤、シグナル伝達経路に干渉可能な薬剤、アポトーシスを促進する薬剤、プロテオソーム阻害剤又は放射線である、上記[96]に記載の方法。
[98] 前記第2の治療剤がワクチンである、上記[96]に記載の方法。
[99] 前記ワクチンが、腫瘍細胞上で発現する、ポリペプチド若しくはその断片、又は、ポリペプチド若しくはそれらの断片をコードするDNA若しくはRNAである、上記[98]に記載の方法。
[100] 前記ポリペプチドが、PSMA、メソセリン、EGFR又はEGFRvIIIである、上記[99]に記載の方法。
[101] 前記第2の治療剤が、同時に、順次に、又は別々に投与される、上記[95]に記載の方法。
[102] 前記対象が放射線療法で治療されるか、又は現在治療されている、上記[91]~[101]のいずれか一項に記載の方法。
[103] 前記対象が手術を受けたか、又は後に受ける、上記[91]~[101]のいずれか一項に記載の方法。
[104] 前記単離された抗体が、配列番号66のVH、及び配列番号67のVLを含む、上記[46]~[58]のいずれか一項に記載の方法。
[105] 治療に使用するための、上記[1]~[82]のいずれか一項に記載の抗体。
[106] 上記[1]~[82]のいずれか一項に記載の抗体に結合する抗イディオタイプ抗体。
[107] PSMAに特異的に結合する第1のドメインと、CD3に特異的に結合する第2のドメインと、を含む、二重特異性抗体であって、前記第1のドメインが、
a)それぞれ配列番号31、42、43、11、12、及び13のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
b)それぞれ配列番号14、15、16、17、18、及び19のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
c)それぞれ配列番号25、26、27、28、29、及び30のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
d)それぞれ配列番号36、37、38、39、40、及び41のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
e)それぞれ配列番号122、123、124、23、12、及び24のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
f)それぞれ配列番号8、9、10、11、12、及び13のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
g)それぞれ配列番号14、15、16、17、18、及び19のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
h)それぞれ配列番号20、21、22、23、12、及び24のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
i)それぞれ配列番号31、32、33、34、12、及び35のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
j)それぞれ配列番号31、44、45、46、29、及び47のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
k)それぞれ配列番号36、37、48、49、50、及び51のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
l)それぞれ配列番号53、54、55、23、12、及び35のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
m)それぞれ配列番号25、130、27、28、29、及び30のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
n)それぞれ配列番号25、130、27、131、29、及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
o)それぞれ配列番号25、130、27、28、133、及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
p)それぞれ配列番号25、134、27、28、29、及び30のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
q)それぞれ配列番号25、135、27、28、29、及び136のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
r)それぞれ配列番号25、135、27、28、29、及び30のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
s)それぞれ配列番号25、135、27、131、29、及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
t)それぞれ配列番号25、135、27、28、133、及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
u)それぞれ配列番号25、134、27、28、29、及び136のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
v)それぞれ配列番号25、134、27、131、29、及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
w)それぞれ配列番号25、134、27、28、133、及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、又は
x)それぞれ配列番号25、137、27、28、133、及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、を含む、二重特異性抗体。
[108] 前記第1のドメインが、
a)それぞれ配列番号31、42、43、11、12及び13のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号74のVH、及び配列番号61のVL、
b)それぞれ配列番号14、15、16、17、18及び19のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号62のVH、及び配列番号63のVL、
c)それぞれ配列番号25、26、27、28、29及び30のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号66のVH、及び配列番号67のVL、
d)それぞれ配列番号36、37、38、39、40及び41のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号72のVH、及び配列番号73のVL、
e)それぞれ配列番号122、123、124、23、12及び24のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号160のVH、及び配列番号65のVL、
f)それぞれ配列番号8、9、10、11、12及び13のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号60のVH、及び配列番号61のVL、
g)それぞれ配列番号14、15、16、17、18及び19のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号62のVH、及び配列番号63のVL、
h)それぞれ配列番号20、21、22、23、12及び24のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号64のVH、及び配列番号65のVL、
i)それぞれ配列番号31、32、33、34、12及び35のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号70のVH、及び配列番号71のVL、
j)それぞれ配列番号31、44、45、46、29及び47のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、配列番号75のVH、及び配列番号76のVL、
k)それぞれ配列番号36、37、48、49、50及び51のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号77のVH、及び配列番号78のVL、
l)それぞれ配列番号53、54、55、23、12及び35のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号68のVH、及び配列番号69のVL、
m)それぞれ配列番号25、130、27、28、29及び30のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号138のVH、及び配列番号67のVL、
n)それぞれ配列番号25、130、27、131、29及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号138のVH、及び配列番号142のVL、
o)それぞれ配列番号25、130、27、28、133及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号138のVH、及び配列番号143のVL、
p)それぞれ配列番号25、134、27、28、29及び30のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号139のVH、及び配列番号167のVL、
q)それぞれ配列番号25、135、27、28、29及び136のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号140のVH、及び配列番号144のVL、
r)それぞれ配列番号25、135、27、28、29及び30のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号140のVH、及び配列番号167のVL、
s)それぞれ配列番号25、135、27、131、29及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号140のVH、及び配列番号142のVL、
t)それぞれ配列番号25、135、27、28、133及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号140のVH、及び配列番号143のVL、
u)それぞれ配列番号25、134、27、28、29及び136のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号139のVH、及び配列番号144のVL、
v)それぞれ配列番号25、134、27、131、29及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号139のVH、及び配列番号142のVL、
w)それぞれ配列番号25、134、27、28、133及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号139のVH、及び配列番号143のVL、又は
x)それぞれ配列番号25、137、27、28、133及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号141のVH、及び配列番号143のVL、を含む、上記[107]に記載の二重特異性抗体。
[109] (i)組み換えPan troglodytes PSMAを発現する細胞に結合し、前記細胞への結合はフローサイトメトリーによって測定され、かつ(ii)組み換えPan troglodytes PSMA細胞外ドメイン(配列番号4)に約30nM以下の親和性で結合し、前記親和性はProteon表面プラズモン共鳴アッセイによって測定される、第1のドメインと、CD3に特異的に結合する第2のドメインと、を含む、単離された二重特異性PSMA/CD3抗体。
[110] 前記抗体が、
e)20nM以下のEC 50 計算値でLNCaP細胞と結合し、かつ、40nM以下のEC 50 計算値でMacaca fascicularis PSMA発現HEK細胞に結合し、LNCaP細胞への結合と、Macaca fascicularis PSMA発現HEK細胞への結合との間のEC 50 計算値の差は5倍未満であり、前記EC 50 計算値は、フローサイトメトリーを用いる0℃での全細胞結合アッセイで測定される、
f)12nM以下の平衡解離定数(KD)で、ヒト(配列番号7)、Pan troglodytes(配列番号4)及びMacaca fascicularis(配列番号5)由来の組み換えPSMA ECDに結合し、前記KDは、Proteon表面プラズモン共鳴アッセイProteOn XPR36システムを使用して+25℃で測定される、
g)LNCaP細胞、C42細胞、ヒトPSMA発現HEK細胞、又はMacaca fascicularis PSMA発現HEK細胞のT細胞媒介性殺傷を提示し、前記T細胞媒介性殺傷は、クロム-51によって、若しくはカスパーゼ3/7活性化アッセイによって測定される、又は
h)立体構造エピトープを認識し、前記エピトープは、ヒトPSMA(配列番号3)の残基I138、F235、P237、G238、D244、Y299、Y300、Q303、K304、E307、及びK324~P326からなる、上記[109]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体。
[111] 前記抗体がT細胞に結合する、上記[109]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体。
[112] 前記第1のドメインが、
g)それぞれ配列番号14、15、及び16の重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、及びHCDR3、並びにそれぞれ配列番号17、18、及び19の軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3、
h)それぞれ配列番号20、21及び22のHCDR1、HCDR2及びHCDR3、並びにそれぞれ配列番号23、12及び24のLCDR1、LCDR2及びLCDR3、
i)それぞれ配列番号25、26及び27のHCDR1、HCDR2及びHCDR3、並びにそれぞれ配列番号28、29及び30のLCDR1、LCDR2及びLCDR3、
j)それぞれ配列番号31、44及び45のHCDR1、HCDR2及びHCDR3、並びにそれぞれ配列番号46、29及び47のLCDR1、LCDR2及びLCDR3、
k)それぞれ配列番号31、42及び43のHCDR1、HCDR2及びHCDR3、並びにそれぞれ配列番号11、12及び13のLCDR1、LCDR2及びLCDR3、又は
l)それぞれ配列番号122、123及び124のHCDR1、HCDR2及びHCDR3、並びにそれぞれ配列番号23、12及び24のLCDR1、LCDR2及びLCDR3、を含む、上記[109]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体。
[113] 前記第1のドメインが、
g)それぞれ配列番号14、15、及び16、
h)それぞれ配列番号20、21、及び22、
i)それぞれ配列番号25、26、及び27、
j)それぞれ配列番号31、44、及び45、
k)それぞれ配列番号31、42、及び43、又は
l)それぞれ配列番号122、123及び124の、HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含む、上記[109]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体。
[114] 前記第1のドメインが、
g)それぞれ配列番号17、18、及び19、
h)それぞれ配列番号23、12、及び24、
i)それぞれ配列番号28、29、及び30、
j)それぞれ配列番号46、29、及び47、
k)それぞれ配列番号11、12、及び13、又は
l)それぞれ配列番号23、12及び24の、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含む、上記[109]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体。
[115] g)前記第1のドメインが、配列番号62の重鎖可変領域(VH)と配列番号63の軽鎖可変領域(VL)を含み、前記第2のドメインが、配列番号104のVHと配列番号105のVLを含む、
h)前記第1ドメインが、配列番号64のVHと配列番号65のVLを含み、前記第2ドメインが、配列番号104のVHと配列番号105のVLを含む、
i)前記第1ドメインが、配列番号66のVHと配列番号67のVLを含み、前記第2ドメインが、配列番号104のVHと配列番号105のVLを含む、
j)前記第1ドメインが、配列番号75のVHと配列番号76のVLを含み、前記第2ドメインが、配列番号104のVHと配列番号105のVLを含む、
k)前記第1ドメインが、配列番号74のVHと配列番号61のVLを含み、前記第2ドメインが、配列番号104のVHと配列番号105のVLを含む、
l)前記第1ドメインが、配列番号160のVHと配列番号65のVLを含み、前記第2ドメインが、配列番号104のVHと配列番号105のVLを含む、上記[109]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体。
[116] 第1の重鎖(HC1)、第1の軽鎖(LC1)、第2の重鎖(HC2)及び第2の軽鎖(LC2)を含み、HC1及びLC1が、
g)それぞれ配列番号84及び85、
h)それぞれ配列番号86及び87、
i)それぞれ配列番号88及び89、
j)それぞれ配列番号125及び91、
k)それぞれ配列番号94及び95、又は
l)それぞれ配列番号96及び83の、アミノ酸配列を含む、上記[109]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体。
[117] HC2及びLC2が、それぞれ配列番号110及び111を含む、上記[116]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体。
[118] g)それぞれ配列番号84、85、110、及び111、
h)それぞれ配列番号86、87、110、及び111、
i)それぞれ、配列番号88、89、110、及び111、
j)それぞれ、配列番号125、91、110、及び111、
k)それぞれ配列番号94、95、110、及び111、
l)それぞれ配列番号96、83、110、及び111の、HC1、LC1、HC2、及びLC2を含む、上記[109]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体。
[119] 前記抗体がヒト又はヒト化である、上記[109]~[118]のいずれか一項に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体。
[120] 前記抗体が、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4アイソタイプである、上記[119]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体。
[121] 前記抗体が、IgG1、又はIgG4アイソタイプである、上記[120]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体。
[122] 抗体のFc中に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個の置換を含む、上記[120]又は[121]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体。
[123] a)L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S、及びP331S置換、
b)V234A、G237A、P238S、H268A、V309L、A330S、及びP331S置換、
c)F234A、L235A、G237A、P238S、及びQ268A置換、
d)L234A、L235A、若しくはL234A、及びL235A置換、
e)F234A、L235A、若しくはF234A、及びL235A置換、
f)V234A置換、又は
g)S228P、F234A及びL235A置換を含み、
ここで、残基の付番は、EUインデックスに従う、上記[121]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体。
[124] 抗体CH3定常ドメインに少なくとも1つの置換を含む、上記[109]~123]のいずれか一項に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体。
[125] 前記抗体CH3定常ドメイン中の置換が、409R、F405L又はF405L/R409K置換であり、ここで、残基の付番は、EUインデックスに従う、上記[124]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体。
[126] 前記抗体が、
a)HC1中のF405L置換と、HC2中の409R置換と、を含み、抗体がIgG1アイソタイプである、
b)HC1中のV234A、G237A、P238S、H268A、V309L、A330S、P331S及びF405L置換と、HC2中のV234A、G237A、P238S、H268A、V309L、A330S、P331S及び409R置換と、を含み、抗体がIgG1アイソタイプである、又は
c)HC1中のS228P置換と、HC2中のS228P、F405L及びR409K置換と、を含み、抗体がIgG4アイソタイプである、上記[124]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体。
[127] 上記[109]~[126]のいずれか一項に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
[128] 上記[118]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体のHC1、LC1、HC2又はLC2をコードする、ポリヌクレオチド。
[129] 上記[128]に記載のHC1、LC1、HC2、LC2、HC1及びLC1、又は、HC2及びLC2をコードする、ポリヌクレオチドを含む、ベクター。
[130] 上記[129]に記載のベクターを含む、単離宿主細胞。
[131] 上記[118]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体を作製する方法であって、前記抗体が発現する条件で上記[130]に記載の宿主細胞を培養することと、前記宿主細胞によって産生された前記二重特異性PSMA×CD3抗体を回収し、精製することと、を含む、方法。
[132] 上記[118]に記載の二重特異性PSMA×CD3抗体を作製する方法であって、
a)2つの同一のHC1と2つの同一のLC1を有する単一特異性二価PSMA抗体と、2つの同一のHC2と2つの同一のLC2を有する単一特異性二価CD3抗体と、を、モル比約1:1の混合物で混合することと、
b)混合物中に還元剤を導入することと、
c)混合物を約90分~約6時間インキュベートすることと、
d)還元剤を除去することと、
e)HC1、LC1、HC2及びLC2を含む二重特異性PSMA×CD3抗体を精製することと、を含む、方法。
[133] 前記還元剤が、2-メルカプトエタノールアミン(2-MEA)である、上記[132]に記載の方法。
[134] h)前記2-MEAが、約25mM~約75mMの濃度で存在し、
i)前記培養工程が、約25℃~約37℃の温度で行われる、上記[133]に記載の方法。
[135] 対象において癌を治療する方法であって、治療有効量の上記[109]~[126]のいずれか一項に記載の単離されたPSMA×CD3二重特異性抗体を、前記癌を治療するのに十分な時間にわたって、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
[136] 前記癌が、固形腫瘍、悪性腫瘍又は血管新生系腫瘍である、上記[135]に記載の方法。
[137] 前記固形腫瘍が、前立腺癌又は結腸直腸癌、胃癌、腎明細胞癌、膀胱癌、肺癌、扁平上皮癌、神経膠腫、乳癌、腎臓癌、血管新生疾患、腎明細胞癌(CCRCC)、膵臓癌、腎臓癌、尿路上皮癌、及び肝臓の腺癌である、上記[136]に記載の方法。
[138] 前記前立腺癌が、抵抗性前立腺癌、前立腺上皮内腫瘍、アンドロゲン非依存性前立腺癌、悪性前立腺癌である、上記[137]に記載の方法。
[139] 前記抗体が、第2の治療剤と組み合わせて投与される、上記[135]~[138]のいずれか一項に記載の方法。
[140] 前記第2の治療剤が、固形腫瘍又は悪性腫瘍又は血管新生系腫瘍の治療に対する標準治療薬である、上記[139]に記載の方法。
[141] 前記第2の治療剤が、ホルモン阻害剤、微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗薬、有糸***阻害剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、挿入剤、シグナル伝達経路に干渉可能な薬剤、アポトーシスを促進する薬剤、プロテオソーム阻害剤又は放射線である、上記[139]に記載の方法。
[142] 前記第2の治療剤がワクチンである、上記[139]に記載の方法。
[143] 前記ワクチンが、腫瘍細胞上で発現する、ポリペプチド若しくはその断片、又は、ポリペプチド若しくはそれらの断片をコードするDNA若しくはRNAである、上記[142]に記載の方法。
[144] 前記ポリペプチドが、PSMA、メソセリン、EGFR又はEGFRvIIIである、上記[143]に記載の方法。
[145] 前記第2の治療剤が、同時に、順次に、又は別々に投与される、上記[139]に記載の方法。
[146] 前記対象が放射線療法で治療されるか、又は現在治療されている、上記[135]~[145]のいずれか一項に記載の方法。
[147] 前記対象が手術を受けたか、又は後に受ける、上記[135]~[145]のいずれか一項に記載の方法。
[148] 前記二重特異性PSMA×CD3抗体の前記第1のドメインが、配列番号66のVH及び配列番号67のVLを含み、前記二重特異性PSMA×CD3抗体の前記第2のドメインが、配列番号104のVH及び配列番号105のVLを含む、上記[135]~145]のいずれか一項に記載の方法。
[149] 治療に使用するための、上記[109]~[126]のいずれか一項に記載の抗体。
[150] 上記[109]~[126]のいずれか一項に記載の抗体に結合する抗イディオタイプ抗体。
Claims (13)
- それぞれ配列番号25、26、27、28、29、及び30のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含む、単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 配列番号66の重鎖可変領域(VH)と配列番号67の軽鎖可変領域(VL)を含む、請求項1に記載の単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体が、IgG4アイソタイプである、請求項1または2に記載の単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
- S228P、F234A及びL235A置換を含み、ここで、残基の付番は、EUインデックスに従う、請求項3に記載の単離された組み換え抗PSMA抗体又はその抗原結合フラグメント。
- PSMAに特異的に結合する第1のドメインと、CD3に特異的に結合する第2のドメインと、を含む、二重特異性抗体であって、前記第1のドメインが、
a)それぞれ配列番号31、42、43、11、12、及び13のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
b)それぞれ配列番号14、15、16、17、18、及び19のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
c)それぞれ配列番号25、26、27、28、29、及び30のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
d)それぞれ配列番号36、37、38、39、40、及び41のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
e)それぞれ配列番号122、123、124、23、12、及び24のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
f)それぞれ配列番号8、9、10、11、12、及び13のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
g)それぞれ配列番号14、15、16、17、18、及び19のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
h)それぞれ配列番号20、21、22、23、12、及び24のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
i)それぞれ配列番号31、32、33、34、12、及び35のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
j)それぞれ配列番号31、44、45、46、29、及び47のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
k)それぞれ配列番号36、37、48、49、50、及び51のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
l)それぞれ配列番号53、54、55、23、12、及び35のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
m)それぞれ配列番号25、130、27、28、29、及び30のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
n)それぞれ配列番号25、130、27、131、29、及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
o)それぞれ配列番号25、130、27、28、133、及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
p)それぞれ配列番号25、134、27、28、29、及び30のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
q)それぞれ配列番号25、135、27、28、29、及び136のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
r)それぞれ配列番号25、135、27、28、29、及び30のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
s)それぞれ配列番号25、135、27、131、29、及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
t)それぞれ配列番号25、135、27、28、133、及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
u)それぞれ配列番号25、134、27、28、29、及び136のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
v)それぞれ配列番号25、134、27、131、29、及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
w)それぞれ配列番号25、134、27、28、133、及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、又は
x)それぞれ配列番号25、137、27、28、133、及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、を含む、二重特異性抗体。 - 前記第1のドメインが、
a)それぞれ配列番号31、42、43、11、12及び13のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号74のVH、及び配列番号61のVL、
b)それぞれ配列番号14、15、16、17、18及び19のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号62のVH、及び配列番号63のVL、
c)それぞれ配列番号25、26、27、28、29及び30のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号66のVH、及び配列番号67のVL、
d)それぞれ配列番号36、37、38、39、40及び41のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号72のVH、及び配列番号73のVL、
e)それぞれ配列番号122、123、124、23、12及び24のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号160のVH、及び配列番号65のVL、
f)それぞれ配列番号8、9、10、11、12及び13のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号60のVH、及び配列番号61のVL、
g)それぞれ配列番号14、15、16、17、18及び19のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号62のVH、及び配列番号63のVL、
h)それぞれ配列番号20、21、22、23、12及び24のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号64のVH、及び配列番号65のVL、
i)それぞれ配列番号31、32、33、34、12及び35のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号70のVH、及び配列番号71のVL、
j)それぞれ配列番号31、44、45、46、29及び47のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、配列番号75のVH、及び配列番号76のVL、
k)それぞれ配列番号36、37、48、49、50及び51のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号77のVH、及び配列番号78のVL、
l)それぞれ配列番号53、54、55、23、12及び35のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号68のVH、及び配列番号69のVL、
m)それぞれ配列番号25、130、27、28、29及び30のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号138のVH、及び配列番号67のVL、
n)それぞれ配列番号25、130、27、131、29及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号138のVH、及び配列番号142のVL、
o)それぞれ配列番号25、130、27、28、133及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号138のVH、及び配列番号143のVL、
p)それぞれ配列番号25、134、27、28、29及び30のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号139のVH、及び配列番号167のVL、
q)それぞれ配列番号25、135、27、28、29及び136のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号140のVH、及び配列番号144のVL、
r)それぞれ配列番号25、135、27、28、29及び30のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号140のVH、及び配列番号167のVL、
s)それぞれ配列番号25、135、27、131、29及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号140のVH、及び配列番号142のVL、
t)それぞれ配列番号25、135、27、28、133及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号140のVH、及び配列番号143のVL、
u)それぞれ配列番号25、134、27、28、29及び136のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号139のVH、及び配列番号144のVL、
v)それぞれ配列番号25、134、27、131、29及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号139のVH、及び配列番号142のVL、
w)それぞれ配列番号25、134、27、28、133及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号139のVH、及び配列番号143のVL、又は
x)それぞれ配列番号25、137、27、28、133及び132のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに配列番号141のVH、及び配列番号143のVL、を含む、請求項5に記載の二重特異性抗体。 - a)前記第1のドメインが、配列番号62の重鎖可変領域(VH)と配列番号63の軽鎖可変領域(VL)を含み、前記第2のドメインが、配列番号104のVHと配列番号105のVLを含む、
b)前記第1ドメインが、配列番号64のVHと配列番号65のVLを含み、前記第2ドメインが、配列番号104のVHと配列番号105のVLを含む、
c)前記第1ドメインが、配列番号66のVHと配列番号67のVLを含み、前記第2ドメインが、配列番号104のVHと配列番号105のVLを含む、
d)前記第1ドメインが、配列番号75のVHと配列番号76のVLを含み、前記第2ドメインが、配列番号104のVHと配列番号105のVLを含む、
e)前記第1ドメインが、配列番号74のVHと配列番号61のVLを含み、前記第2ドメインが、配列番号104のVHと配列番号105のVLを含む、
f)前記第1ドメインが、配列番号160のVHと配列番号65のVLを含み、前記第2ドメインが、配列番号104のVHと配列番号105のVLを含む、請求項6に記載の二重特異性抗体。 - 第1の重鎖(HC1)、第1の軽鎖(LC1)、第2の重鎖(HC2)及び第2の軽鎖(LC2)を含み、HC1及びLC1が、
a)それぞれ配列番号84及び85、
b)それぞれ配列番号86及び87、
c)それぞれ配列番号88及び89、
d)それぞれ配列番号125及び91、
e)それぞれ配列番号94及び95、又は
f)それぞれ配列番号96及び83の、アミノ酸配列を含む、請求項7に記載の二重特異性抗体。 - HC2及びLC2が、それぞれ配列番号110及び111を含む、請求項8に記載の二重特異性抗体。
- a)それぞれ配列番号84、85、110、及び111、
b)それぞれ配列番号86、87、110、及び111、
c)それぞれ、配列番号88、89、110、及び111、
d)それぞれ、配列番号125、91、110、及び111、
e)それぞれ配列番号94、95、110、及び111、又は
f)それぞれ配列番号96、83、110、及び111の、HC1、LC1、HC2、及びLC2を含む、請求項9に記載の二重特異性抗体。 - 前記抗体が、IgG4アイソタイプである、請求項5~10のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 抗体CH3定常ドメインに少なくとも1つの置換を含む、請求項11に記載の二重特異性抗体。
- 前記抗体CH3定常ドメイン中の置換が、409R、F405L又はF405L/R409K置換であり、ここで、残基の付番は、EUインデックスに従う、請求項12に記載の二重特異性抗体。
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