JPWO2019164949A5 - - Google Patents
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Claims (23)
- アロステリックＥＧＦＲ阻害剤とＡＴＰ競合的ＥＧＦＲ阻害剤とを含む組合せ医薬製剤であって、
前記アロステリックＥＧＦＲ阻害剤が、式Ｉａの化合物、
前記ＡＴＰ競合的ＥＧＦＲ阻害剤が、式Ｉ’の化合物、
式中、
Ａ１は、フェニル、または１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、前記フェニルまたはヘテロアリールは１または複数のＲＡ１で置換されており；
ＲＡ１はそれぞれ独立して、炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、フェニル、炭素数３～６のシクロアルキル、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、所望により、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のハロアルコキシ、ＯＨ、およびハロゲンから独立して選択される１または複数の置換基で置換されており、あるいは、
２個のＲＡ１が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、フェニル、炭素数３～６のシクロアルキル、または、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環を形成し、所望により、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のハロアルコキシ、ＯＨ、およびハロゲンから独立して選択される１または複数の置換基で置換されており；
ｎは０、１、２、または３であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、またはＣＮであり；
ｍはそれぞれ独立して、０、１、２、または３であり；
Ａ２は、フェニル、または１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、所望により、前記フェニルまたはヘテロアリールは１または複数のＲＡ２で置換されており；
ＲＡ２はそれぞれ独立して、炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、フェニル、炭素数３～６のシクロアルキル、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、所望により、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のハロアルコキシ、ＯＨ、およびハロゲンから独立して選択される１または複数の置換基で置換されており、あるいは、
２個のＲＡ２が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、フェニル、炭素数３～６のシクロアルキル、または、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環を形成し、所望により、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のハロアルコキシ、ＯＨ、およびハロゲンから独立して選択される１または複数の置換基で置換されており；
Ｒ１はＨ、炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、または（ＣＨ２）ｍ－Ａ３であり；
Ａ３は、フェニル、炭素数３～６のシクロアルキル、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、およびＷから独立して選択される１または複数の置換基で所望により置換されており；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれ独立してＮまたはＣＲＸであり、ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうち少なくとも２つはＣＲＸであり；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８はそれぞれ独立してＮまたはＣＲＸであり；
ＲＸはそれぞれ独立して、Ｗ、Ｈ、炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、フェニル、炭素数３～６のシクロアルキル、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、所望により、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のハロアルコキシ、ＯＨ、およびハロゲンから独立して選択される１または複数の置換基で置換されており；
Ｒ３はＨまたは炭素数１～４のアルキルであり；
Ｒ４は、１もしくは複数のＲ５で置換された炭素数１～４のアルキル、または１もしくは複数のＲ５で所望により置換された炭素数２～４のアルケニルであり、；
Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲンまたはＮＲｎ１Ｒｎ２であり；
各Ｒｎ１および各Ｒｎ２は独立して、Ｈまたは炭素数１～４のアルキルであり；
Ｗは、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４であるか、下記式で表され、
ＲＬ３ａは、Ｈ、所望により置換された炭素数１～６のアルキル、または窒素保護基であり；
ＲＬ３ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、所望により置換された炭素数１～６のアルキル、所望により置換された炭素数２～６のアルケニル、所望により置換された炭素数２～６のアルキニル、所望により置換された炭素数３～８のシクロアルキル、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子とを含む所望により置換されたヘテロシクリル、所望により置換された炭素数６～１０のアリール、または１個もしくは２個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子とを含む所望により置換されたヘテロアリールであり、あるいは、２個のＲＬ３ｂ基が結合することで、所望により置換された炭素数３～８の炭素環またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む所望により置換された４～７員のヘテロシクリル環を形成しており；
Ｌ４は、結合または所望により置換された炭素数１～６の炭化水素鎖であり；
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、所望により置換された炭素数１～６のアルキル、所望により置換された炭素数２～６のアルケニル、所望により置換された炭素数２～６のアルキニル、所望により置換された炭素数３～８のシクロアルキル、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子とを含む所望により置換されたヘテロシクリル、所望により置換された炭素数６～１０のアリール、または１個もしくは２個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子とを含む所望により置換されたヘテロアリール、ＣＮ、ＣＨ２ＯＲＥＥ、ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、ＣＨ２ＳＲＥＥ、ＯＲＥＥ、Ｎ（ＲＥＥ）２、Ｓｉ（ＲＥＥ）３、またはＳＲＥＥであり、あるいは、ＲＥ１およびＲＥ３、またはＲＥ２およびＲＥ３、またはＲＥ１およびＲＥ２が結合することで、所望により置換された炭素数３～８の炭素環またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む所望により置換された４～７員のヘテロシクリル環を形成しており；
ＲＥ４は、ハロゲン、所望により置換された炭素数１～６のアルキル、所望により置換された炭素数２～６のアルケニル、所望により置換された炭素数２～６のアルキニル、所望により置換された炭素数３～８のシクロアルキル、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子とを含む所望により置換されたヘテロシクリル、所望により置換された炭素数６～１０のアリール、または１個もしくは２個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子とを含む所望により置換されたヘテロアリール、ＣＮ、ＣＨ２ＯＲＥＥ、ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、ＣＨ２ＳＲＥＥ、ＯＲＥＥ、Ｎ（ＲＥＥ）２、Ｓｉ（ＲＥＥ）３、またはＳＲＥＥであり；
ＲＥＥは、それぞれ独立して、Ｈ、所望により置換された炭素数１～６のアルキル、所望により置換された炭素数１～６のアルコキシ、所望により置換された炭素数２～６のアルケニル、所望により置換された炭素数２～６のアルキニル、所望により置換された炭素数３～８のシクロアルキル、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子とを含む所望により置換されたヘテロシクリル、所望により置換された炭素数６～１０のアリール、または１個もしくは２個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子とを含む所望により置換されたヘテロアリールであり、あるいは、２個のＲＥＥが結合することで、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む所望により置換された４～７員のヘテロシクリル環を形成しており；
ＲＥ５はハロゲンであり；
ＲＥ６は、Ｈ、所望により置換された炭素数１～６のアルキル、または窒素保護基であり；
Ｙは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＥ７であり；
ＲＥ７は、Ｈ、所望により置換された炭素数１～６のアルキル、または窒素保護基であり；
ａは１または２であり；
ｚは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ただし、ＲＸおよびＲ１のうち少なくとも一方はＷを含む部分であるが、ＲＸおよびＲ１の両方がＷを含む部分になることはなく、
Ｇは、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル、１Ｈ－インドール－３－イル、１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル、またはピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イルであり；
ＲＯ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、またはＣＮであり；
ＲＯ２は、メトキシまたはメチルであり；
ＲＯ３は、（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル、（３Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル、３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル、（２－（ジメチルアミノ）エチル）－メチルアミノ、（２－（メチルアミノ）エチル）－メチルアミノ、５－メチル－２，５－ジアザスピロ［３．４］オクタ－２－イル、（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチルヘキサヒドロ－ピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル、１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、４－メチルピペリジン－１－イル、４－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル、メチル（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アミノ、メチル（２－（モルフォリン－４－イル）エチル）アミノ、１－アミノ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、または４－（（２Ｓ）－２－アミノプロパノイル）ピペラジン－１－イルである、
組合せ医薬製剤。 - Ａ１がフェニルである、請求項１に記載の組合せ医薬製剤。
- 少なくとも１個のＲＡ１が、フェニル、炭素数３～６のシクロアルキル、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のハロアルコキシ、ＯＨ、およびハロゲンから独立して選択される１または複数の置換基で所望により置換されている、あるいは
２個のＲ Ａ１ が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、フェニル、炭素数３～６のシクロアルキル、または、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環を形成しており、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のハロアルコキシ、ＯＨ、およびハロゲンから独立して選択される１または複数の置換基で所望により置換されている、請求項１または２に記載の組合せ医薬製剤。 - ｎが０である、請求項１～３のいずれか一項に記載の組合せ医薬製剤。
- Ａ２が非置換のフェニルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の組合せ医薬製剤。
- ｍがそれぞれ独立して０または１である、請求項１～５のいずれか一項に記載の組合せ医薬製剤。
- Ｒ１がＨである、請求項１～６のいずれか一項に記載の組合せ医薬製剤。
- Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がそれぞれＣＲＸである、請求項１～７のいずれか一項に記載の組合せ医薬製剤。
- Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がそれぞれＣＲＸである、請求項１～８のいずれか一項に記載の組合せ医薬製剤。
- ＲＸの１つがＷであり、残りの１または複数のＲＸがそれぞれＨであり、ＷがＮＲ ３ Ｃ（Ｏ）Ｒ ４ またはＣ（Ｏ）Ｒ ４ である、請求項１～９のいずれか一項に記載の組合せ医薬製剤。
- 前記アロステリックＥＧＦＲ阻害剤が、式ＩＩＩａ’ 、式ＩＩＩｂ’ 、式ＩＩＩｃ’ 、式ＩＩＩｄ’、もしくは式ＩＩＩｅ’の化合物、
ｐは０、１、２、または３であり；
ｑは０、１、２、３、４、または５であり；
ｒは０、１、２、３、４、または５である、
請求項１に記載の組合せ医薬製剤。 - 前記アロステリックＥＧＦＲ阻害剤が下式
- Ｇが１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イルである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の組合せ医薬製剤。
- ＲＯ１がＨである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の組合せ医薬製剤。
- ＲＯ２がメトキシである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の組合せ医薬製剤。
- ＲＯ３が（２－（ジメチルアミノ）エチル）－メチルアミノまたは（２－（メチルアミノ）エチル）－メチルアミノである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の組合せ医薬製剤。
- 前記ＡＴＰ競合的ＥＧＦＲ阻害剤が、式Ｉ’ａもしくは式Ｉ’ｂの化合物、
請求項１～１２のいずれか一項に記載の組合せ医薬製剤。 - 前記ＡＴＰ競合的ＥＧＦＲ阻害剤が、
請求項１～１２のいずれか一項に記載の組合せ医薬製剤。 - 請求項１～１８のいずれか一項に記載の組合せ医薬製剤と、薬剤的に許容できる担体と、を含み、所望により、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤と、薬剤的に許容できる担体と、をさらに含む、医薬組成物。
- 請求項１～１２のいずれか一項に規定されたアロステリックＥＧＦＲ阻害剤と、請求項１および請求項１３～１８のいずれか一項に規定されたＡＴＰ競合的ＥＧＦＲ阻害剤と、を含み、所望により、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤をさらに含む、キット。
- それを必要とする対象に、有効量の請求項１～１２のいずれか一項に規定されたアロステリックＥＧＦＲ阻害剤と、有効量の請求項１および請求項１３～１８のいずれか一項に規定されたＡＴＰ競合的ＥＧＦＲ阻害剤と、を時間的に近接するように投与すること、または、有効量の請求項１～１８のいずれか一項に記載の組合せ医薬製剤を投与すること、を含む、キナーゼを阻害する方法。
- 疾患、ＥＧＦＲ標的療法に抵抗性の疾患、その細胞が活性型ＥＧＦＲもしくは活性型ＥＲＢＢ２を含むがん、または、がんの治療もしくは予防のためにＥＧＦＲ阻害もしくはＥＲＢＢ２阻害が必要であると特定された対象におけるがん、を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１～１２のいずれか一項に規定されたアロステリックＥＧＦＲ阻害剤と、有効量の請求項１および請求項１３～１８のいずれか一項に規定されたＡＴＰ競合的ＥＧＦＲ阻害剤と、を時間的に近接するように投与すること、を含む、または有効量の請求項１～１８のいずれか一項に記載の組合せ医薬製剤を投与することを含む、前記方法。
- ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤と、薬剤的に許容できる担体と、を投与することをさらに含む、請求項２１または請求項２２に記載の方法。
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