EA019869B1 - Низкомолекулярные миристатные ингибиторы тирозинкиназы bcr-abl и способы их применения - Google Patents

Низкомолекулярные миристатные ингибиторы тирозинкиназы bcr-abl и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
EA019869B1
EA019869B1 EA201070595A EA201070595A EA019869B1 EA 019869 B1 EA019869 B1 EA 019869B1 EA 201070595 A EA201070595 A EA 201070595A EA 201070595 A EA201070595 A EA 201070595A EA 019869 B1 EA019869 B1 EA 019869B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrimidin
trifluoromethoxyphenylamino
amine
trifluoromethoxyphenyl
pyrazolo
Prior art date
Application number
EA201070595A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201070595A1 (ru
Inventor
Натанаэль С. Грей
Цзяньминг Чжан
Барун Окрам
Сяньминг Денг
Джевон Чанг
Эми Войцеховская
Original Assignee
Дана Фарбер Кансер Инститьют, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дана Фарбер Кансер Инститьют, Инк. filed Critical Дана Фарбер Кансер Инститьют, Инк.
Publication of EA201070595A1 publication Critical patent/EA201070595A1/ru
Publication of EA019869B1 publication Critical patent/EA019869B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Согласно настоящему изобретению предложены новые гетероарильные соединения, которые связаны с арильной группой через аминогруппу. В частности, предложены соединения общих формул (I), (IX) и (X):где Х, Х, Х, Y, L, A, Rи m такие, как определено в настоящем описании. Такие соединения применимы для лечения раковых заболеваний.

Description

Заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 61/004462, поданной 28 ноября 2007 года. Полный текст указанной заявки включен в настоящую заявку посредством ссылки.
Уровень техники
Протеинкиназы представляют собой большое семейство белков, которые играют ключевую роль при регуляции широкого спектра процессов в клетках и поддержании контроля клеточных функций. К таким киназам относятся рецепторные тирозинкиназы, такие как рецепторная киназа тромбоцитарного фактора роста (ΡΌΟΡ-К, ФРТР), рецепторная киназа фактора стволовых клеток, с-Κίΐ и нерецепторные тирозинкиназы, такие как гибридная тирозинкиназа Всг-аЫ.
Хроническая миелоидная лейкемия (ХМЛ) относится к интенсивно изучаемому раковому заболеванию человека, которое возникает в результате реципрокной транслокации, приводящей к слиянию протоонкогена АЫ на 9 хромосоме с геном Всг на хромосоме 22. Формирующийся в результате гибридный белок Всг-аЫ способствует трансформации В-клеток, увеличивая их митогенную активность, снижая чувствительность к апоптотическим факторам и изменяя адгезию и хоуминг клеток-предшественников ХМЛ. 8ΤΙ-571 (Гливек) является ингибитором онкогенной Всг-аЫ-тирозинкиназы и используется для лечения хронической миелоидной лейкемии (ХМЛ). Однако некоторые пациенты на стадии бластного криза ХМЛ устойчивы к 8ΤΙ-571 из-за мутаций киназы Всг-аЫ.
Новые соединения согласно настоящему изобретению ингибируют одну или более киназ, в частности дикий тип и одну или более мутантных форм Всг-аЫ, и поэтому могут использоваться для лечения заболеваний, связанных с нарушением киназной активности, в особенности связанных с активностью киназы Всг-аЫ.
Краткое описание изобретения
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложено соединение формулы Ι или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат:
где каждый из Х1, Х2 или Х3 независимо представляет собой ΝΚ1, СК1, С(О), О или 8;
каждый К1 независимо выбран из Н, возможно замещенного С1-6-алкила, возможно замещенного С3-12-циклоалкила, возможно замещенного С3-12-гетероциклоалкила, возможно замещенного С3-12-арила, возможно замещенного С3-12-гетероарила, возможно замещенного С1-6-аралкила, возможно замещенного С1-6-гетероаралкила, возможно замещенного С1-6-галогеналкила, возможно замещенного (СН2)пС3-12гетероциклоалкила, возможно замещенного (СН2)пС3-12-арила, возможно замещенного (СН2)пС3-12гетероарила, возможно замещенного (СН2)пС3-12-циклоалкила, С1-6-галогеналкила, С1-6-аминоалкила, галогена, (С11;)..С(О)1С. (С11;)..С(О)О1С. (СН2)пС(О)1МКХКХ, -(С11;)..С(О)МС1С8(ОЫС; -С(О)КХ, -С(8)Кх, -С^К)КХ, -8Кх, -8(О)Кх, -8(О)2Кх, -ОКх, -ΝΚχΚχ, нитро, циано или отсутствует;
каждый 1х, для каждого случая, независимо представляет собой Н, возможно замещенный С1-6алкил, возможно замещенный С3-12-циклоалкил, возможно замещенный С3-12-гетероциклоалкил, возможно замещенный С3-12-арил, возможно замещенный С3-12-гетероарил, С1-6-галогеналкил; NНNНК2 или ΟζΝΉΙΝ^;
К2 представляет собой Н или С1-6 алкил;
Υ представляет собой Н, ОН, N4. или СН3;
т равен 1 или 2; и каждый п независимо равен 0, 1 или 2.
Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы II или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат:
(II) где К.1 выбран из Н, возможно замещенного С1-6-алкила, возможно замещенного С3-12-циклоалкила, возможно замещенного С3-12-гетероциклоалкила, возможно замещенного С3-12-арила, возможно замещенного С3-12-гетероарила, возможно замещенного С1-6-аралкила, возможно замещенного С1-6-гетероаралкила, возможно замещенного С1-6-галогеналкила, возможно замещенного (СН2)пС3-12-гетероциклоалкила, возможно замещенного (СН2)пС3-12-арила, возможно замещенного (СН2)пС3-12-гетероарила, возможно замещенного (СН2)пС3-12-циклоалкила, (СН2)пС(О)КХ, (СН2)пС(О)ОКХ, (Ο^^ΟϊΏΙΝΚΊ -С(О)КХ, -С(8)Кх, -^ΝΚ)Κχ, галогена, С1-6-галогеналкила, -8(О)Кх или -8(О)2Кх;
КХ для каждого случая независимо представляет собой Н, возможно замещенный С1-6-алкил, воз
- 1 019869 можно замещенный С3-12циклоалкил, возможно замещенный С3-12-гетероциклоалкил, возможно замещенный Сз_12-арил, возможно замещенный С3-12-гетероарил или С1-6-галогеналкил; и каждый η независимо равен 0, 1 или 2.
Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы III или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат:
где В, выбран из Н, возможно замещенного С1-6-алкила, возможно замещенного С3-12-циклоалкила, возможно замещенного Сз-12-гетероциклоалкила, возможно замещенного Сз-12-арила, возможно замещенного С3-12-гетероарила, возможно замещенного С1-6-аралкила, возможно замещенного С1-6гетероаралкила, возможно замещенного С1-6-галогеналкила, возможно замещенного (СН2)пС3-12гетероциклоалкила, возможно замещенного (СН2)пС3-12-арила, возможно замещенного (СН2)пС3-12гетероарила, возможно замещенного (СН2)пС3-12-циклоалкила, (СН2)пС(О)КХ, (СН2)пС(О)ОКХ, (СН2)пС(О)ИКхКх, -С(О)КХ, -С(8)КХ, -С(ИК)КХ, галогена, С1-б-галогеналкила, -8(О)КХ или -8(О);1С;
КХ для каждого случая независимо представляет собой Н, возможно замещенный С1-6-алкил, возможно замещенный С3-12-циклоалкил, возможно замещенный С3-12-гетероциклоалкил, возможно замещенный С3-12-арил, возможно замещенный С3-12-гетероарил или С1-6-галогеналкил; и каждый п независимо равен 0, 1 или 2.
Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы IV или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат:
где каждый К1 независимо выбран из Н, возможно замещенного С1-6-алкила, возможно замещенного С3-12циклоалкила, возможно замещенного С3-12-гетероциклоалкила, возможно замещенного С3-12арила, возможно замещенного С3-12-гетероарила, возможно замещенного С1-6-аралкила, возможно замещенного С1-6-гетероаралкила, возможно замещенного С1-6-галогеналкила, возможно замещенного (СН2)пС3-12-гетероциклоалкила, возможно замещенного (СН2)пС3-12-арила, возможно замещенного (СН2)пС3-12-гетероарила, возможно замещенного (СН2)пС3-12-циклоалкила, (СН2)пС(О)КХ, (СН2)пС(О)ОКХ, (СН2)пС(О)ИКХКХ, -С(О)КХ, -С(8)КХ, -С(ЫК)КХ, галогена, С1-6-галогеналкила, -8(О)КХ, -8(О)2КХ или отсут ствует;
КХ для каждого случая независимо представляет собой Н, возможно замещенный С1-6-алкил, возможно замещенный С3-12-циклоалкил, возможно замещенный С3-12-гетероциклоалкил, возможно замещенный С3-12-арил, возможно замещенный С3-12-гетероарил или С1-6-галогеналкил; и каждый п независимо равен 0, 1 или 2.
Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы V или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат:
где К1 независимо выбран из Н, возможно замещенного С1-6-алкила, возможно замещенного С3-12циклоалкила, возможно замещенного С3-12-гетероциклоалкила, возможно замещенного С3-12-арила, возможно замещенного С3-12-гетероарила, возможно замещенного (СН2)пС3-12-гетероциклоалкила, -С(О)КХ, ОКХ, -8КХ, -ЫКХКХ, нитро, циано, С1-6-галогеналкила, С1-6-аминоалкила, (СН2)пС(О)КХ, (СН2)пС(О)ОКХ, (СН;)..С(О)\1ПГ или -(СН2 )пС(О)ИКХКХ8(О)2ЯХ;
КХ для каждого случая независимо представляет собой Н, возможно замещенный С1-6-алкил, возможно замещенный С3-12-циклоалкил, возможно замещенный С3-12-гетероциклоалкил, возможно замещенный С3-12-арил, возможно замещенный С3-12-гетероарил, ΝΉΝΉΚ2 или С(ИН)ЫН2;
К1' выбран из Н, возможно замещенного С1-6-алкила, возможно замещенного С3-12-циклоалкила, возможно замещенного С3-12-гетероциклоалкила, возможно замещенного С3-12-арила, возможно замещенного С3-12-гетероарила, возможно замещенного С1-6-аралкила, возможно замещенного С1-6гетероаралкила, возможно замещенного С1-6-галогеналкила, возможно замещенного (СН2)пС3-12гетероциклоалкила, возможно замещенного (СН2)пС3-12-арила, возможно замещенного (СН2)пС3-12гетероарила, возможно замещенного (СН2)пС3-12-циклоалкила, (СН2)пС(О)Ку, (СН2)пС(О)ОКу, (СН2)пС(О)ХВуКу, -С(О)Ку, -С(8)Ку, ^(ΝΚ)Κζ галогена, С1-6-галогеналкила, -8(О)Ку или -8(О)2Ку;
- 2 019869
Ку для каждого случая независимо представляет собой Н, возможно замещенный С1-6-алкил, возможно замещенный С3-12-циклоалкил, возможно замещенный С3-12-гетероциклоалкил, возможно замещенный С3-12-арил, возможно замещенный С3-12-гетероарил или С1-6-галогеналкил;
каждый п независимо равен 0, 1 или 2; и
К2 представляет собой Н или С1-4-алкил.
В другом варианте реализации Κ1 независимо выбран из Н, возможно замещенного С1-6-алкила, возможно замещенного С3-12-циклоалкила, возможно замещенного С3-12-гетероциклоалкила, возможно замещенного С3-12-арила, возможно замещенного С3-12-гетероарила, возможно замещенного (СН2)пС3-12гетероциклоалкила, -С(О)Кх, -ОКх, -8ΚΧ, -ΝΚΧΚΧ, нитро, циано, С1-6-галогеналкила, С1-6-аминоалкила, (СН2)пС(О)Кх, (СН2)пС(О)ОКх, (СН;)..С(О)\НхН'· или -(СН;)..С(О)\1Г1Г8(О);1Г;
ΚΧ для каждого случая независимо представляет собой Н, возможно замещенный С1-6-алкил, возможно замещенный С3-12-циклоалкил, возможно замещенный С3-12-гетероциклоалкил, возможно замещенный С3-12-арил, возможно замещенный С3-12-гетероарил, ИНИНВ2 или С(ИН)ИН2; и
К2 представляет собой Н или С1-4-алкил.
В другом дополнительном варианте реализации Κ1' выбран из Н, возможно замещенного С1-6алкила, возможно замещенного С3-12-циклоалкила, возможно замещенного С3-12-гетероциклоалкила, возможно замещенного С3-12-арила, возможно замещенного С3-12-гетероарила, возможно замещенного С1-6аралкила, возможно замещенного С1-6-гетероаралкила, возможно замещенного С1-6-галогеналкила, возможно замещенного (СН2)пС3-12-гетероциклоалкила, возможно замещенного (СН2)пС3-12-арила, возможно замещенного (СН2)пС3-12-гетероарила, возможно замещенного (СН2)пС3-12-циклоалкила, (СН2)пС(О)Ку, (СН2)пС(О)ОКу, (СН2)пС(О)ИКуВу, -С(О)Ку, -С(8)Ву, -С(ИК)Ву, галогена, С1-6-галогеналкила, -8(О)Ву или -8(О)2Ву;
Ку для каждого случая независимо представляет собой Н, возможно замещенный С1-6-алкил, возможно замещенный С3-12-циклоалкил, возможно замещенный С3-12-гетероциклоалкил, возможно замещенный С3-12-арил, возможно замещенный С3-12-гетероарил или С1-6-галогеналкил;
Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы VI или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат:
где Κι независимо выбран из Н, возможно замещенного С1_б-алкила, возможно замещенного С3.12циклоалкила, возможно замещенного С3-12-гетероциклоалкила, возможно замещенного С3-12-арила, возможно замещенного С3-12-гетероарила, возможно замещенного (СН2)пС3-12-гетероциклоалкила, -С(О)Кх, ОКХ, -8ΚΧ, -ΝΚΧΚΧ, нитро, циано, С1-6-галогеналкила, С1-6-аминоалкила, (СН2)пС(О)Кх, (СН2)пС(О)ОКх, (СН2)пС(О)ИКхВх или -(СН2)пС(О)ИКхВх8(О)2Вх;
ΚΧ для каждого случая независимо представляет собой Н, возможно замещенный С1-6-алкил, возможно замещенный С3-12циклоалкил, возможно замещенный С3-12-гетероциклоалкил, возможно замещенный С3-12-арил, возможно замещенный С3-12-гетероарил, ИНИНЮ, С(МН)ИН2;
Κ2 представляет собой Н или С1-4-алкил; и каждый п независимо равен 0, 1 или 2.
Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы VII или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат:
где Κ1 выбран из Н, возможно замещенного С1-6-алкила, возможно замещенного С3-12-циклоалкила, возможно замещенного С3-12-гетероциклоалкила, возможно замещенного С3-12-арила, возможно замещенного С3-12-гетероарила, возможно замещенного (СН2)пС3-12-гетероциклоалкила, -С(О)Кх, -ОКх, -8Вх, -ΝΚΧΚΧ, нитро, циано, С1-6-галогеналкила, С1-6-аминоалкила, (СН2)пС(О)Кх, (СН2)пС(О)ОКх, (СН2)пС(О) ΝΚΧΚΧ или -(С11;)..С(О)\Нх1Г8(ОЫГ;
ΚΧ для каждого случая независимо представляет собой Н, возможно замещенный С1-6-алкил, возможно замещенный С3-12-циклоалкил, возможно замещенный С3-12-гетероциклоалкил, возможно замещенный С3-12-арил, возможно замещенный С3-12-гетероарил, ΝΉΝΉΚ^ или С(ИН^Н2;
К2 представляет собой Н или С1-4-алкил;
т равен 1 или 2; и каждый п независимо равен 0, 1 или 2.
Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы VIII или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат:
- 3 019869
(VIII) где Κι выбран из Н, возможно замещенного С1_6-алкила, возможно замещенного С3.12-циклоалкила, возможно замещенного С3-12-гетероциклоалкила, возможно замещенного С3-12-арила, возможно замещенного С3-12-гетероарила, возможно замещенного С1-6-аралкила, возможно замещенного С1-6-гетероаралкила, возможно замещенного С1-6-галогеналкила, возможно замещенного (СН2)пС3-12-гетероциклоалкила, возможно замещенного (СН2)пС3-12-арила, возможно замещенного (СН2)пС3-12-гетероарила, возможно замещенного (СН2)пСз-12-циклоалкила, (СН2)пС(О)КХ, (СН2)пС(О)ОКХ, (С11;)..С(О)\1ГФ. -С(О)КХ, -С(8)КХ, -Ο’(ΝΚ)Κ'. галогена, С1-6-галогеналкила, -8(О)КХ или -8(О)2КХ;
КХ независимо для каждого случая представляет собой Н, возможно замещенный С1-6-алкил, возможно замещенный С3-12-циклоалкил, возможно замещенный С3-12-гетероциклоалкил, возможно замещенный С3-12-арил, возможно замещенный С3-12-гетероарил или С1-6-галогеналкил; и каждый п независимо равен 0, 1 или 2.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы IX или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат:
где К3 представляет собой Н или С1-4-алкил;
Ь представляет собой ΝΚ3, О, 8, 8(О), 8(О)2, С(О), С(8), ϋ(ΝΚ), С(\1Г)\1Г (Ί()!ΝΙΓ ϋ^ΝΚΝΚ*, С(О)О\Н\ С(О)ХКХО, С(О)О, ОС(О), ОС(О)О или связь;
каждый КХ для каждого случая независимо представляет собой Н, возможно замещенный С1-6алкил, возможно замещенный С3-12-циклоалкил, возможно замещенный С3-12-гетероциклоалкил, возможно замещенный С3-12-арил, возможно замещенный С3-12-гетероарил, С1-6-галогеналкил; ΝΉΝΉΚ2 или С(NН)NН2;
А представляет собой возможно замещенный С1-6-алкил, возможно замещенный С3-12-арил, возможно замещенный С3-12-гетероарил, возможно замещенный С3-12-циклоалкил или возможно замещенный С312-гетероциклоалкил.
В одном из вариантов реализации А представляет собой возможно замещенный С1-6-алкил, возможно замещенный С3-12-арил, возможно замещенный С3-12-гетероарил или возможно замещенный С3-12гетероциклоалкил.
В другом варианте реализации настоящего изобретения А представляет собой возможно замещенное фенильное кольцо, возможно замещенное нафтильное кольцо, возможно замещенное пиперидиновое кольцо, возможно замещенное имидазольное кольцо, возможно замещенное пиразольное кольцо, возможно замещенное 1Н-пиразольное кольцо, возможно замещенное 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридиновое кольцо, возможно замещенное пиримидиновое кольцо, возможно замещенное пиразиновое кольцо, возможно замещенное пиридиновое кольцо, возможно замещенное индольное кольцо, возможно замещенное 1Ниндольное кольцо, возможно замещенное фурановое кольцо, возможно замещенное бензо[Ь]тиофеновое кольцо, возможно замещенное дибензофурановое кольцо, возможно замещенное 1Н-пиридин-2-оновое кольцо, возможно замещенное тиазольное кольцо или этильную группу.
В другом варианте реализации настоящего изобретения А возможно замещен С1-6-алкилом, С2-6алкенилом, С2-6-алкинилом, С3-12-циклоалкилом, С3-12-гетероциклоалкилом, С3-14-аралкилом, С3-14гетероаралкилом, С3-12-арилом, (СН2)рС3-12-арилом, С3-12-гетероарилом, (СН2)рС3-12-гетероарилом, галогеном, галогеналкилом, циано, (СН2)РСЫ, нитро, С1-6-алкокси, С3-12-арилокси, С1-С4-галогеноалкокси, С1С6-галогеналкилом, гидроксилом, С1-6-гидроксилалкилом, С1-6-карбоксилом, СНО, амино, аминоалкилом,
/Α,ΧΙίΑ^ΑΙΧΧυΑίΑίνΑΧΙΑΙΧ?^ ? кДАХ. ? 1Ч1\ АХ. Х_х1 Χ_Ζ ,Χ_ΖΑΧ. ? Х_х1 χ_ζ 1± ХАХ. АХ. ? Х_/ X—у Х-Ζ 1± ’АХ. АХ. ? АХАХ. Х_х1 χ_ζ ΙΑ X АХ.
ХК178(О)2К15, ИК17(СН2)пК17, С(О)К17, С(О)ХК17К17, ΝΚ15С(О)К17, 8(О)К17, 8(О)2К17 или δ^ΝΚ^Κπ;
о15 „„,-..™........., „„к-:; „„.„.„,. г< г< г<
каждый Κ15 независимо представляет собой водород, С3-14-аралкил, С1-6-алкил, С3-12-циклоалкил, С312-арил, С3-12-гетероциклоалкил или С3-12-гетероарил;
каждый Κ16 независимо представляет собой водород, С3-14-аралкил или С1-6-алкил;
каждый Κ17 независимо представляет собой Н, С1-6-алкил, С1-6-гидроксиалкил, С1-6-алкокси, С3-12циклоалкил, С3-12-арил, С3-12-гетероарил, С3-12-гетероциклоалкил, гидроксил, или каждый Κ17 может образовывать гетероциклоалкильное кольцо с другим Κ17;
где каждый Α, Κ15, Κ16 и Κ17 может быть дополнительно возможно замещен С1-6-алкилом, С1-6алкокси, С1-6-галогеноалкокси, С3-12-гетероциклоалкилом, амино, галогеном, С1-6-галогеналкилом, 8О2алкилом или ХНС(О)-арилом; и
- 4 019869 каждый р независимо равен от 0 до 6.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы X или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат:
где каждый из Х2 или Х3 независимо представляет собой ΝΚ,μ СК15 С(О), О или 8;
каждый К1 независимо выбран из Н, возможно замещенного С1_6-алкила, возможно замещенного С312-циклоалкила, возможно замещенного С3-12-гетероциклоалкила, возможно замещенного С3-12-арила, возможно замещенного С3-12-гетероарила, возможно замещенного С2-6-аралкила, возможно замещенного С2-12-гетероаралкила, возможно замещенного С1-6-галогеналкила, возможно замещенного (СН2)пС3-12арила, возможно замещенного (СН2)пС3-12-гетероарила, возможно замещенного (СН2)пС3-12-циклоалкила, возможно замещенного (СН2)пС3-12-гетероциклоалкила, С1-6-галогеналкила, С1-6-аминоалкила, галогена, (СН3)..С(О)Н\ (СН3)..С(О)ОН\ (СН;)..С(О)\1Т1Т. -(СН3)..С(О)\1Т1Т8(О)31Т; -С(О)КХ, -С(8)ВХ, -С(\ЮК\ -8К'. -8(О)КХ, -8(О)2Кх, -ОК'. -ΝΚχΚχ, нитро, циано или отсутствует;
каждый КХ для каждого случая независимо представляет собой Н, возможно замещенный С1-6алкил, возможно замещенный С3-12-циклоалкил, возможно замещенный С3-12-гетероциклоалкил, возможно замещенный С3-12-арил, возможно замещенный С3-12-гетероарил, С1-6-галогеналкил; ΝΉΝΚΚ.2 или С(МН)МН2;
К2 представляет собой Н или С1-6-алкил; и каждый п независимо равен 0, 1 или 2.
Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы XI или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат:
где К1 независимо выбран из Н, возможно замещенного С1-6-алкила, возможно замещенного С3-12арила или возможно замещенного С3-12-гетероарила.
Согласно некоторым аспектам настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания субъекта, при котором ингибирование киназной активности, в особенности активности Вст-аЫ, может способствовать предотвращению, устранению или облегчению патологического течения и/или симптомов определенных расстройств и/или заболеваний, при этом указанный способ лечения заключается во введении субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложен способ лечения расстройств субъекта, связанных с киназной активностью, включающий введение нуждающемуся субъекту эффективного количества любого соединения или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата из соединений, описанных в данной заявке.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное соединение является ингибитором киназы. В другом варианте реализации соединение взаимодействует с Вст-аЫ. В другом дополнительном варианте реализации мишенью для соединения является сайт связывания на Вст-аЫ.
В другом варианте реализации указанный субьект идентифицируют как нуждающийся в ингибировании киназной активности и вводят указанное соединение согласно настоящему изобретению указанному идентифицированному субъекту.
Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения предложен способ, дополнительно включающий этап идентификации субъекта, нуждающегося в подобном лечении расстройства, связанного с киназной активностью, и введения соединения указанному идентифицированному субъек ту.
Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения предложен способ лечения субъекта, страдающего от расстройства клеточной пролиферации или заболевания, связанного с клеточной пролиферацией. В другом варианте реализации настоящего изобретения заболевание представляет собой рак, опухоль, неоплазму, неоваскуляризацию, васкуляризацию, сердечно-сосудистое заболевание, метастаз, инфекцию, тромбоз, атеросклероз, меланома, кожное заболевание, ревматоидный артрит, диабетическую ретинопатию, отек желтого пятна или дегенерацию желтого пятна, воспалительное заболевание или заболевание, связанное с артритом, или остеосаркому. Еще в одном варианте субъект страдает от солидной опухоли или диссеминированного рака. В другом дополнительном варианте реализации рак
- 5 019869 представляет собой лейкемию, множественную миелому или лимфому. В некоторых вариантах лейкемия представляет собой хроническую миелоидную лейкемию.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения рака у субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества любого соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, из соединений, описанных в данной заявке.
Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ, описанный выше, дополнительно включающий введение дополнительного терапевтического агента. В другом варианте реализации изобретения дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор сайта связывания АТФ. В другом дополнительном варианте реализации ингибитор сайта связывания АТФ выбран из следующих: Иматиниб (8ΤΙ571), Нилотиниб (ΑΜΝ107), Дазатиниб (ВМ8-354825), АР234464 (Апаб Рйагтассибсак), ΑΖΌ0530 (АЦгахспсса) и 8ΚΙ-606 (Аус111).
В другом варианте реализации настоящего изобретения указанный субъект представляет собой млекопитающее. В другом варианте реализации субъект представляет собой примата или человека.
Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ, в котором этап введения соединения включает введение соединения перорально, местно, парентерально, внутривенно или внутримышечно. В другом варианте реализации способ согласно настоящему изобретению включает этап введения эффективного количества композиции, содержащей соединение согласно изобретению и фармацевтически приемлемый наполнитель.
В некоторых вариантах реализации этап введения соединения включает введение соединения согласно настоящему изобретению в дозе примерно от 0,01 мкг/кг в день до 100 мг/кгв день.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ ингибирования киназной активности у субъекта, включающий этап введения субъекту любого соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата из описанных в данной заявке соединений.
Согласно другим аспектам настоящего изобретения предлагожено применение описанных в данной заявке соединений для производства лекарственного состава, предназначенного для лечения заболевания субъекта, патологическое течение и/или симптомы которого связаны с киназной активностью, в особенности активностью Всг-аЫ.
Согласно другиме аспектам настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая любое из описанных в данной заявке соединений или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения предложена композиция, дополнительно содержащая дополнительный терапевтический агент. В другом варианте реализации указанный дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор сайта связывания АТФ. Еще в одном варианте реализации ингибитор сайта связывания АТФ выбран из следующих: Иматиниб (8ΤΙ571), Нилотиниб (ΑΜΝ107), Дазатиниб (ВМ8-354825), АР234464 (Апаб Рйагтассибсак), ΑΖΌ0530 (АЦгахепсса) и 8ΚΙ-606 (Аус111).
Согласно некоторым аспектам настоящего изобретения предложен набор, содержащий эффективное количество описанного в данной заявке соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, в дозированной форме, наряду с инструкциями для введения указанного соединения субъекту, страдающему нарушением клеточной пролиферации или имеющему предрасположенность к указанному нарушению.
Согласно некоторым аспектам настоящего изобретения предложен способ ингибирования активности Всг-аЫ, включающий взаимодействие Всг-аЫ с соединением согласно изобретению, которое связывается с сайтом (карманом) связывания остатка миристиновой кислоты на Всг-аЫ.
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложен способ идентификации соединения, которое модулирует киназную активность Всг-аЫ, включающий:
a) взаимодействие Всг-аЫ с соединением в условиях, подходящих для модуляции киназной активности Всг-аЫ; и
b) определение способности соединения модулировать киназную активность Всг-аЫ;
при этом указанное соединение способно взаимодействовать с сайтом связывания остатка миристновой кислоты на Всг-аЫ.
В одном варианте реализации изобретения настоящего изобретения взаимодействие соединения с сайтом связывания остатка миристиновой кислоты на Всг-аЫ является связывающим взаимодействием. В другом варианте реализации связывающее взаимодействие представляет собой ионное, ковалентное или непрямое взаимодействие. Еще в одном варианте реализации соединение согласно изобретению имеет связывающее взаимодействие с Α1η452. Туг454, С1и481, Рго484, Уа1487, Рйс516, 11с521 или Уа1525 (нумерация основана на кристаллической структуре с кодом банка данных о белках: 1ОРЬ, источник: В., Наи18сйс1, О., Уоиид, Μ.Α., 8сйс£&ск, Κ., Усасй, Ό., Вогптапп, V., С1агк§оп, В., 8ирсгй-Еигда, С., Кипу ап, 1. 81гис1ига1 Ьазщ £ог 111с аЫошЫЬйюп о£ с^Ь1 (угобпс кшазс Сс11 (СатЬпбдс, Ма§8.), ν112, рр. 859-871, 2003.
В других вариантах реализации способность соединения согласно изобретению модулировать киназную активность определяется прямым связыванием соединения с сайтом связывания остатка миристиновой кислоты на Всг-аЫ.
- 6 019869
В другом варианте реализации соединение согласно изобретению создают 4е ηονο.
В других вариантах реализации соединение согласно изобретению создается на основе известного лиганда сайта связывания остатка миристиновой кислоты на Вег-аЫ.
Подробное описание изобретения
Соединения согласно сзобретению
Примеры соединений согласно настоящему изобретению включают следующие соединения, структуры которых представлены в табл. 1-9.
2-(4-(4-(Трифторметокси)фениламино)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1-ил)этанол (1);
(1 Н-пиразало[3,4-4] пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин (2); (1-этил-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин (3);
(1 -этансульфонил-1 Н-пиразоло[3,4-4] пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин (4);
(1 -циклогексил-1 Н-пиразоло[3,4-4] пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин (5); 2-[4-(4-трифторметоксифениламино)пиразоло[3,4-4]пиримидин-1-ил]этанол (6);
2- [4-(4-трифторметоксифениламино)пиразоло[3,4-4]пиримидин-1-ил]ацетамид (7);
3- [4-(4-трифторметоксифениламино)пиразоло[3,4-4]пиримидин-1-ил]пропионамид (8);
[ 1 -(тетрагидрофуран-3 -илметил)-1 Н-пиразоло[3,4-4] пиримидин-4-ил] -(4-трифторметоксифенил) амин (9);
3-диметиламино-2-[4-(4-трифторметоксифениламино)пиразоло[3,4-4]пиримидин-1-ил]пропионитрил (10);
(1 -бутил-1 Н-пиразоло[3,4-4] пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин (11); (1-трет-бутил-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин (12);
[ 1 -(2,2,2-трифторэтил)-1 Н-пиразоло[3,4-4] пиримидин-4-ил] -(4-трифторметоксифенил)амин (13);
(1 -бензил-1 Н-пиразоло[3,4-4] пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин (14);
(1 -фенетил-1 Н-пиразоло[3,4-4] пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин (15);
[ 1 -(3 -фтор-4-трифторметилбензил)-1 Н-пиразоло[3,4-4] пиримидин-4-ил] -(4-трифторметоксифенил) амин (16);
[ 1 -(3 -бромбензил)-1 Н-пиразоло[3,4-4] пиримидин-4-ил] -(4-трифторметоксифенил)амин (17); 3-[4-(4-трифторметоксифениламино)пиразоло[3,4-4]пиримидин-1-илметил]фенол (18);
(1 -пиридин-3 -илметил-1 Н-пиразоло[3,4-4] пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин (19);
(1 -пиридин-2-илметил-1 Н-пиразоло[3,4-4] пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин (20);
(1 -пиридин-4-илметил-1 Н-пиразоло[3,4-4] пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин (21);
2- {2- [4-(4-трифторметоксифениламино)пиразоло[3,4-4] пиримидин-1 -ил] этил}изоиндол-1,3-дион (22);
[1-(2-аминоэтил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин (23); (4-трифторметоксифенил)-[1-(4-трифторметилпиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4-иламин (24);
[1-(2,3-диметилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин (25); [1-(2-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин (26);
[ 1 -(2,4-дихлорфенил)-1 Н-пиразоло[3,4-4] пиримидин-4-ил] -(4-трифторметоксифенил)амин (27);
[ 1 -(2-этилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4-ил] -(4-трифторметоксифенил)амин (28); (1-пиридин-2-ил-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин (29);
3- [4-(4-трифторметоксифениламино)пиразоло[3,4-4]пиримидин-1-ил]бензолсульфонамид (30).
Таблица 1. Соединения формулы II
4 У Н «и 10Н он (1) ..СО --'мн н (2) Е3СО_^ νχ-'-χ, ίΐ X Ν (3)
-п ΝΧ> 4 N 0 (4) Хп 1 X -Ν Χν ΝΗ ιΐ X ·Ν ΟΗ (6)
Р3СО^. (1 4 N °=( мн2 (7) ΝΗ X 4ΝΗ2 0 (8) Г3СО^. ХХн ιι X 'Ν 4,,,
- 7 019869
2-(4-(4-(Трифторметокси)фениламино)-2Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-2-ил)этанол (31); (2-этил-2Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин (32); (2-циклогексил-2Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин (33); 2-[4-(4-трифторметоксифениламино)пиразоло[3,4-й]пиримидин-2-ил]этанол (34); 2-[4-(4-трифторметоксифениламино)пиразоло[3,4-й]пиримидин-2-ил]ацетамид (35);
[2-(тетрагидрофуран-3-илметил)-2Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин (36);
(2-бутил-2Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин(37); [2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин (38); (2-бензил-2Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин (39);
(2-фенетил-2Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин (40); [2-(3-фтор-4-трифторметилбензил)-2Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил) амин (41);
[2-(3-бромбензил)-2Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин (42);
- 8 019869
3-[4-(4-трифторметоксифениламин)пиразоло[3,4-б]пиримидин-2-илметил]фенол (43);
(2-пиридин-3-илметил-2Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин (44); (4-трифторметоксифенил)-[2-(4-трифторметилпиридин-2-ил)-2Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил] амин (45);
[2-(2,3-диметилфенил)-2Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин (46); [2-(2-фторфенил)-2Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин (47); [2-(2,4-дихлорфенил)-2Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин (48); [2-(2-этилфенил)-2Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин (49); (2-пиридин-2-ил-2Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин (50).
Таблица 2. Соединения формулы III.
'X “0. С- х * ч 11 ·νλ Η N м ^“ОН ОН (31) Μ.„ Χ Ν (32) θί ί-ί (33)
Р3СО^,,^ 'Ν^Ν '-он (34) р3со_<. 0 (35) РзС0Г1 XX ΝΗ 0ίΝχ Ν Ν Λ -Ό (36)
X.. Ν \ (37) РзС0Г1 Ν Ν (38) X/ (39)
Χ>(40) κ Осх Ν α. 01=. (41) РзСО-^х^ X νΑ*=\. ΧΧβΓ (42)
-'νΗ όχχ Ν Ν (43) РзСОГ1. '--νη Χχ X Ν /X (44) χχ (45)
РзСО. ^. ΝΗ чХШ (46) Р’с°СЛ Χ- ΝΗ ρ (47) Ρ’“ηΝΗ ΪΗ С|\ Υ « (48)
Χι Vе χ (49) РзСОп ΧΧνη νΑ==\, Л=\ к С .ΝΧ / Υ (50)
(9-Метил-9Н-пурин-6-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин (51); (7-метил-7Н-пурин-6-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин (52); 2-гидроксиметил-5-[6-(4-трифторметоксифениламино)пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол (53); [9-(2-морфолин-4-ил-этил)-9Н-пурин-6-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин (54).
Таблица 3. Соединения формулы IV
РзС0ХХ - ΝΗ 05 Χ Τ ' (51) Ρ3°οΥίι н X < Xм (52) ЕзСО^х. 1ί<'Χ'ΝΗ νί Η θχ X (53)
РЭСО^. ^ΝΗ 03 —X Ν—ч ν0 ? (54)
Ы-(2-Морфолин-4-ил-этил)-3-[4-(4-трифторметоксифениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил] пропионамид (55);
2-гидроксиметил-5-[4-(4-трифторметоксифениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]тетрагид
- 9 019869 рофуран-3,4-диол (56);
(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин (57); (7-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин (58);
2- [4-(4-трифторметоксифениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]этанол (59);
[7-(2-морфолин-4-ил-этил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин (60); [7-(4-метоксибензил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин (61);
3- [4-(4-трифторметоксифениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]пропионамид (62);
№этил-3-[4-(4-трифторметоксифениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]пропионамид (63);
N-(3 -метоксипропил)-3 - [4-(4-трифторметоксифениламино)пирроло [2,3-ά] пиримидин-7-ил] пропионамид (64);
№(2-морфолин-4-ил-этил)-3-[4-(4-трифторметоксифениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил] пропионамид (65);
этиловый эфир 7-метил-4-(4-трифторметоксифениламино)-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-6-карбоновой кислоты (66);
(4-бромпиперидин-1-ил)-[7-метил-4-(4-трифторметоксифениламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин6-ил]метанон (67);
амид 1-[7-метил-4-(4-трифторметоксифениламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (68);
амид 1-[7-метил-4-(4-трифторметоксифениламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбонил]пиперидин-3-карбоновой кислоты (69);
этиловый эфир 1-[7-метил-4-(4-трифторметоксифениламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6карбонил]пиперидин-3-карбоновой кислоты (70);
(3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-[7-метил-4-(4-трифторметоксифениламино)-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-6-ил]метанон (71);
8- [7-метил-4-(4-трифторметоксифениламино)-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-6-карбонил] -1 -фенил1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (72);
[7-метил-4-(4-трифторметоксифениламин)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-ил]метанол (73); (2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-[7-метил-4-(4-трифторметоксифениламино)-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-6-ил]метанон (74);
амид 7-метил-4-(4-трифторметоксифениламино)-7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-6-карбоновой кислоты (75);
этиламид 7-метил-4-(4-трифторметоксифениламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбонатовой кислоты (76);
7-метил-4-(4-трифторметоксифениламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты (1 этилпирролидин-2-ил)-амид (77);
№[7-метил-4-(4-трифторметоксифениламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбонил]гуанидин (78);
(4-диэтиламино-1-метилбутил)амид 7-метил-4-(4-трифторметоксифениламино)-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-6-карбоновой кислоты (79);
4- (2-бром-4-трифторметоксифениламино)-1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5карбальдегид (80).
- 10 019869
ЕзСО.^, ύο Ν (58) Р,соО он (59) ХА» Сх о М-О (60)
ΓΧι,„ Со - XIX («ΐ) р»со._^ ΧΧ'ΝΗ όθ ΧΝΗ* ° (62) хо - ин чХ X ° '(бЗ)
χχ Со н (64) XX Со АХ О (65) '-'ин 4 ν °а(бб)
Схх° Ν ' * (67) 3^ΝΗι (68) Х-Хн Сх Ν /‘'м·0 Χ(69)
XX Сех °3 (70) рхх Сох ' ^Х“он(71) X Сх^р ° ί (72)
РзСОхх ОН(73) X» Хм0 , Х^Х Ν-Χ0 ' О’ (74) χΝΗ Схх X χ75)
₽зСОхх х -д(76) XX г ' (77) X™ Αχ» χ-χ ηνΧ ' ΝΗ2 (78)
Χχ Сох О (79) Е3СО 0 Вг-Н ΝΗ Χχ О Х-о (до)
Ы-(2-Гидроксиэтил)-4-(4-(трифторметокси)фениламино)тиено[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид (81);
тиено[2,3-й]пиримидин-4-ил-(4-трифторметоксифенил)амин (82); (6-метилтиено[2,3-й]пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин (83);
метиловый эфир 4-(4-трифторметоксифениламин)тиено[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты (84);
4-(4-трифторметоксифениламино)тиено[2,3-й]пиримидин-6-карбоновая кислота (85);
(2-морфолин-4-ил-этил)амид 4-(4-трифторметоксифениламино)тиено[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты (86);
[4-(4-трифторметоксифениламино)тиено[2,3-й]пиримидин-6-ил]метанол (87);
этиламид 4-(4-трифторметоксифениламино)тиено[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты (88);
(2-гидроксиэтил)амид 4-(4-трифторметоксифениламино)тиено[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты (89);
[6-(3 -диметиламинопирролидин-1-илметил)тиено [2,3-й]пиримидин-4-ил] -(4-трифторметоксифенил) амин (90);
(3 -диметиламинопирролидин-1 -ил)-[4-(4-трифторметоксифениламино)-тиено [2,3-й]пиримидин-6ил]метанон (91);
(1 -бензилпирролидин-3 -ил)амид 4-(4-трифторметоксифениламин)тиено [2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты (92);
(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-[4-(4-трифторметоксифениламино)тиено[2,3-й]пиримидин-6ил]метанон (93);
пиперазин-1-ил-[4-(4-трифторметоксифениламино)тиено[2,3-й]пиримидин-6-ил]метанон (94);
(4-пирролидин-1-ил-пиперазин-1-ил)-[4-(4-трифторметоксифениламино)тиено[2,3-й]пиримидин-6ил]метанон (95);
[4-(4-трифторметоксифениламино)тиено[2,3-й]пиримидин-6-ил]-[4-(3-трифторметилфенил)пипера
- 11 019869 зин-1-ил]метанон (96);
(2-морфолин-4-ил-этил)амид 4-(4-трифторметоксифениламино)тиено[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (97);
(4-метилпиперазин-1-ил)-[4-(4-трифторметоксифениламино)тиено[2,3-б]пиримидин-6-ил]метанон (98);
(4-гидроксипиперидин-1-ил)-[4-(4-трифторметоксифениламино)тиено[2,3-б]пиримидин-6-ил]метанон (99);
(4-метоксипиперидин-1-ил)-[4-(4-трифторметоксифениламино)тиено[2,3-б]пиримидин-6-ил]метанон (100);
[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фенил]амид 4-(4-трифторметоксифениламино)тиено [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (101).
Таблица 5. Соединения формулы VI
--он N 3 О (81) Рз00·.^·'. 03 (82) Ν''ε (83)
ПХ όχ0Μβ -η·-3 0 (84) РзСО^^д %^'ΝΗ ήχ0Η •® '3 О (85) (36)
РзС°Г1 '-'нн 1! 70^1(87) РзСОП ’н'-з о (88) XI -ин —он о (89)
' ΝΉ Хк. (90) (91) ύΟχΧ X) (92)
Р3СО^- V1 (93) ^ΝΗ (94) УХ όοΧ Уы Ν-χ Ο (95)
Ρ,Ύ1 гх, (97) ρ,0οχχ =>'-ЦН Ν 5 ο (98)
Р1СОп ^-N^8 Ν-д Ън(99) ΧλΗ 0ЭМ° Ν-ν о- (100) *° (101)
4-(4-(Трифторметокси)фениламино)-Ы-(2-гидроксиэтил)хиназолин-7-карбоксамид (102); метиловый эфир 4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-карбоновой кислоты (103); [4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-ил]метанол (104); (7-диэтиламинометилхиназолин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин (105);
диэтиламид 4-(4-трифторметоксифениламино)д - хиназолин-7-карбоновой кислоты (106); [4-(фуран-3-карбонил)пиперазин-1-ил]-[4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-ил]метанон (107) ;
(3 -трифторметилфенил)амид 4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-карбоновой кислоты (108) ;
(3-метоксипропил)амид 4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-карбоновой кислоты (109); Ν'-этилгидразид 4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-карбоновой кислоты (110);
этиловый эфир (2-{[4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-карбонил]амино}триазол-5-ил) уксусной кислоты (111);
(4-метоксипиперидин-1-ил)-[4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-ил]метанон (112);
(3 -гидроксипирролидин-1 -ил)-[4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-ил] метанон (113); (2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-[4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-ил]метанон (114);
- 12 019869 (3-диметиламинопирролидин-1-ил)-[4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-ил]метанон (115) ;
(2-гидроксиэтил)метиламид 4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7 -карбоновой кислоты (116) ;
метил-(1 -метилпиперидин-4-ил)амид 4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-карбоновой кислоты (117);
4-метил-Ы-[4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-карбонил]бензолсульфонамид (118); [4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-карбонил]амид 2-метилпропан-2-сульфоновой кислоты (119);
(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-[4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-ил]метанон (120); (3,5-диметилпиперазин-1 -ил)-[4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-ил]метанон (121); (4-гидроксипиперидин-1-ил)-[4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-ил]метанон (122);
метил-(2-метиламиноэтил)амид 4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-карбоновой кислоты (123);
(2-гидроксиэтил) амид 4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-карбоновой кислоты (124); 1-фенил-8-[4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-карбонил]-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-
4-он (125);
(4-бромпиперидин-1-ил)-[4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-ил]метанон (126);
амид 1-[4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-карбонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (127) ;
амид 1-[4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-карбонил]пиперидин-3-карбоновой кислоты (128) ;
этиловый эфир 1-[4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-карбонил]пиперидин-3-карбоновой кислоты (129);
(3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-[4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-ил]метанон (130).
Таблица 6. Соединения формулы VII
н 0 (102) Ρ300γ^χ (103) Άλ 0 Ρ1ΧΧ ЧУХ-0 (104)
Ρ,ΥΧ Р5С°О ο
«Λή ο (105) ίχ Υ- (106) ΌΟ^
0 (107)
'“Ό,ΜΗ РзСО^т. ;^·'ΝΗ
0 (Ю8) СО Ч'Ь Ί н 0 Η
(109) (ПО)
'“Ό.» Ρ3°°Ό РзСОТ1 ή>--νη
° γ (111) да νσ° χΛΧ ΎΓ>0Η
0 (112) 0 (113)
Р1СОГ1 Ή-Ύη р,00<1„н 4ΧΝΗ
ύΧΡ СС νθ 1 (116)
0 ^(114) 0 (115) 0
РзС0~С1 ΉΉ'-νη Ύ. РзС0П
Л-θ' 0 02 ос Μλ 0 ο2
' (117) (118) (119)
Р1СОтО Ρ,0Ύ1 Ή-'Υη РзСО^х Ή^-νη
Ν'ΎΎ Υ-ΝΗ γσ0Η
0 (120) 0 (121) 0 (122)
ρ·“τγ Η
Ц'А.Ш'- со χρ Υ 4 >
(123) 0 (124) (125)
Ρ,ΟΟ-γ#^. 9 '“Υ™
ύχσΒ· ¢0 (127)
5 (126) 0 0 0 (128)
Ρί°°Ό, ΝΗ
4*Μ
ο ο (129) ο (130)
- 13 019869
4-(4-Трифторметоксифениламино)-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-он (131);
-метил-4-(4-трифторметоксифениламино)-5,7-дигидропирроло [2,3-б]пиримидин-6-он (132).
Таблица 7. Соединения формулы VIII
РзСО^.
ΝΗ ΝΗ
ί I >0 4Ν Ν [1 I >=Ο
η (131) \ (132)
4-(6-(4-(Трифторметокси)фениламино)-5-метил-пиримидин-4-ил)-Ы-(2-морфолинэтил)бензамид (133);
6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил)-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)пиримидин-4-амин (134);
Ы-(4-(трифторметокси)фенил)-6-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амин (135);
4-[6-(4-трифторметоксифениламин)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид (136);
4-[5-метил-6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид (137);
Ы-метил-4-[5-метил-6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид (138);
Ы-этил-4-[6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид (139);
Ы-(2-гидроксиэтил)-4-[6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид (140);
[6-(4-метансульфонилфенил)пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин (141);
[6-(4-метансульфонилфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин (142);
{6-[4-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-4-ил}-(4-трифторметоксифенил)амин (143);
{5-метил-6-[4-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-4-ил}-(4-трифторметоксифенил)амин (144);
Ы,М-диэтил-4-[6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид (145);
Ы,М-диэтил-4-[5-метил-6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид (146);
{6-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]пиримидин-4-ил}-(4-трифторметоксифенил)амин (147);
4-метил-Ы-{4-[6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]фенил}бензолсульфонамид (148);
4-метил-Ы-{4-[5-метил-6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]фенил}бензолсульфонамид (149);
{6-[4-(морфолин-4-сульфонил)фенил]пиримидин-4-ил}-(4-трифторметоксифенил)амин (150);
Ы-{4-[6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]фенил}метансульфонамид (151);
{4-[6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил] фенил}амид этансульфоновой кислоты (152);
{4-[6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]фенил}амид бутан-1-сульфоновой кислоты (153);
{4-[6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил] фенил}амид пропан-2-сульфоновой кислоты (154);
{4-[6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил] фенил}амид пентан-2-сульфоновой кислоты (155);
Ы-(2-гидроксиэтил)-4-[5-метил-6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]бензамид (156);
4-[5-метил-6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]-Ы-(2-морфолин-4-ил-этил)бензамид (157);
Ы-(3-метоксипропил)-4-[5-метил-6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]бензамид (158);
Ы-{3-[5-метил-6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]фенил}ацетамид (159);
3-[5 -метил-6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил] бензамид (160);
3- [5 -метил-6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил] бензойная кислота (161);
(6-бифенил-4-ил-пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин (162);
(6-бифенил-4-ил-5-метилпиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин (163);
[6-(5-метоксинафталин-2-ил)пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин (164);
[6-(5-метоксинафталин-2-ил)-5-метилпиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин (165);
{3-[6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]фенил}ацетонитрил (166);
[6-(3-нитрофенил)пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин (167);
4- метокси-Ы-{4-[6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]фенил}бензамид (168);
[6-(4-аминометилфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин (169);
5- бром-Ы-(2-морфолин-4-ил-этил)-Ы'-(4-трифторметоксифенил)пиримидин-4,6-диамин (170);
амид 1-[5-бром-6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-3-карбоновой кислоты (171);
{6-[2-(2-морфолин-4-ил-этиламино)имидазол-1-ил]пиримидин-4-ил}-(4-трифторметоксифенил) амин (172);
(4-трифторметоксифенил)-{6-[2-(4-трифторметоксифениламино)имидазол-1-ил]пиримидин-4-ил} амин (173);
- 14 019869
Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-М'-(4-трифторметоксифенил)пиримидин-4,6-диамин (174);
[6 -(3-амино-5 -циклопропилпиразол-1 -ил) -пиримидин-4 -ил] -(4 -трифторметоксифенил)амин (175);
М-(4-трифторметоксифенил)-Н'-[1-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиримидин-4,6диамин (176);
(6-пирроло [2,3-Ь]пиридин-1 -ил-пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин (177); [6-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин (178);
[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин (179); [6-(1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин (180);
[6 -(1 -изобутил- 1Н-пиразол-4 -ил)-5 -метилпиримидин-4 -ил] -(4-трифторметоксифенил)амин (181); (4-трифторметоксифенил)-[6-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]амин (182);
{6-[1-(4-метансульфонилбензил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-4-ил}-(4-трифторметоксифенил)амин (183);
[6 -(1 -этансульфонил-1 Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4 -ил] -(4 -трифторметоксифенил)амин (184); [6-(1-пиридин-4-илметил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин (185); Ы6-(2-морфолин-4-ил-этил)-М6'-(4-трифторметоксифенил)-[4,4']бипиримидинил-6,6'-диамин (186);
[5 -метил-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин (187); [6-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин (188); [5-метил-6-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин (189);
[6-(1Н-индол-4-ил)пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин (190);
[6-( 1Н-индол-3 -ил)пиримидин-4-ил] -(4-трифторметоксифенил)амин (191);
[6-( 1Н-индол-5 -ил)пиримидин-4-ил] -(4-трифторметоксифенил)амин (192);
4-[6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]фуран-2-карбальдегид (193); (6-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин (194); [6-(1Н-индол-4-ил)-5-метилпиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин (195); (6-дибензофуран-4-ил-пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин (196);
[6 -(1 -бензил-1 Н-пиразол-4 -ил)пиримидин-4 -ил] -(4 -трифторметоксифенил)амин (197); [6-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин (198); Ы6,М6'-бис-(4-трифторметоксифенил)-[4,4']бипиримидинил-6,6'-диамин (199);
Ы6-(2-морфолин-4-ил-этил)-М6'-(4-трифторметоксифенил)-[4,4']бипиримидинил-6,6'-диамин (200);
Ы-(4-метил-3-{ 1-[6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-имидазол-2-иламино}фенил)бензамид (201);
Ы-(4-метил-3-{ 1-[6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-имидазол-2-иламино}фенил)-4-морфолин-4-илметил-3-трифторметилбензамид (202);
[6 -(1 -пиридин-3 -илметил- 1Н-пиразол-4 -ил)пиримидин-4 -ил] -(4-трифторметоксифенил)амин (203); [6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин (204); 4-[6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он (205);
[6-(2-метилтиазол-4-ил)пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин (206);
2-фтор-5-[6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]бензальдегид (207); {6-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]пиримидин-4-ил}-(4-трифторметоксифенил)амин (208).
- 15 019869
- 16 019869
- 17 019869
2-(3-нитрофенил)-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)имидазо[1,2-с]пиримидин-7-амин (209);
2-гидрокси-3-[7-(4-трифторметоксифениламино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-ил]бензамид (210);
Синтез соединений согласно изобретению
Соединения формул II и III получали в результате двухстадийной реакции. Сначала проводили реакцию сочетания хлорсодержащего гетероарильного соединения с замещенным галогеналкоксипроизводным анилина в основных условиях. Получившееся в результате соединение затем обрабатывали производным гидразина для получения смеси соединений формул II и III, которые разделяли с помощью метода хроматографии (схема 1). Альтернативно, добавляли гидразин с последующим добавлением электрофильного соединения в основных условиях, получая соединения формул II и III.
Схема 1
- 18 019869
Соединения формул IV и V получали посредством реакции галогенированного конденсированного бициклического гетероарильного соединения с возможно замещенной хлорсодержащей алкильной группой при основных условиях. Полученный в результате замещенный амин вводили в реакцию сочетания по положению хлора гетероарила с производным анилина с получением соединений формул IV или V (схема 2). Схема 2 также предполагает модификацию функциональной группы боковой цепи замещенного амина для получения разнообразно замещенных соединений согласно изобретению.
Схема 2
Согласно схеме 3 предложен синтетический способ получения соединений формул V и VI. Гетероарильное соединение со смежными заместителями: хлором и альдегидной группой, вводили в реакцию с производным замещенного тиола или производным вторичного амина для получения конденсированного бициклического каркаса соединений формул V и VI. Дополнительные модификации функциональных групп проводили для получения соединений согласно изобретению.
Схема 3
Соединения формулы VII получали путем сочетания галогенированного конденсированного бициклического гетероарильного соединения с замещенным производным анилина. Дополнительные модификации функциональной группы боковой цепи проводили для получения соединений формулы VII (схема 4).
Схема 4
Соединения формулы IX синтезировали путем сочетания на первом этапе дигалогенированного гетероарильного соединения с производным анилина и последующего сочетания в условиях реакции Митцуноби для получения соединений формулы IX. Альтернативно, на втором этапе вторая группа галогена гетероарильного кольца замещалась нуклеофильной группой при основных условиях для получения соединения формулы IX (схема 5).
Схема 5
- 19 019869
В добавление к схеме 5, соединения формулы IX также получали в результате реакций, представленных на схеме 6, при этом продукт сочетания на первом этапе дополнительно подвергали реакции сочетания в условиях Митсуноби с гетероарильной группой, которую далее подвергали модификации функциональной группы.
Арилзамещенные конденсированные бициклические соединения формулы X синтезировали в соответствии со схемой 7. Гетероарильное соединение, замещенное галогеном и аминогруппой, вводили в реакцию с альфа-галогенкарбонильным соединением, что позволило получить бициклическое гетероарильное соединение.
Последующее сочетание с производным анилина позволило получить соединение формулы X.
Схема 7
Кислоты и основания, используемые при реализации способов согласно изобретению, известны в данной области. Кислотные катализаторы представляют собой любой кислые реагенты, который может иметь как неорганическую природу (например, соляная, серная, азотная кислоты, треххлористый алюминий), так и органическую (например, камфорсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, трифлат иттербия). Кислоты используются либо в каталитических, либо в стехиометрических количествах для ускорения химических реакций. Основания представляют собой любой основной реагент, который может иметь как неорганическую природу (например, бикарбонат натрия, гидроксид калия), так и органическую (например, триэтиламин, пиридин). Основания используются либо в каталитических, либо в стехиометрических количествах для ускорения химических реакций.
Соединения согласно изобретению определяются в данной заявке согласно их химическим структурам и/или химическим названиям. В случае несоответствия между химической структурой и химическим названием соединения (при наличии в заявке и того, и другого) химическая структура является определяющей для идентификации соединения.
Изобретение предусматривает только те комбинации заместителей и переменных, которые приводят к образованию стабильных соединений. Термин стабильный при использовании в данной заявке относится к соединениям, которые обладают достаточной стабильностью для возможности их производства и поддерживают свою целостность в течение периода времени, достаточного для применения указанных соединений в целях, предусмотренных настоящим изобретением (например, включения в состав терапевтических составов, использования в качестве промежуточных продуктов при производстве терапевтических соединений, изолируемых или не изолируемых промежуточных продуктов, лечения или предотвращения расстройств, описанных в данной заявке). Соединения, полученные способами согласно изобретению, могут быть включены в композиции, такие как растворы, капсулы, кремы или мази для их применения субъектом (например, человеком, животным). Такие композиции (например, фармацевтические составы) применяются субъектом для достижения желаемого уровня здоровья или другого благоприятного физиологического эффекта, связанного с подобными соединениями.
Нуклеофильные агенты, известные в данной области, описаны в книгах и статьях по химии, включенных в данную заявку посредством ссылок. Химические реагенты, используемые в вышеуказанных способах, могут включать, например, растворители, реагенты, катализаторы, реагенты, содержащие защитные группы и открывающие группы и т.д. Способы, описанные выше, могут также дополнительно включать этапы, либо предшествующие, либо последующие стадиям, детально описанным в данной заявке, и заключающиеся в добавлении или удалении подходящих защитных групп для того, чтобы в итоге обеспечить синтез соединений в соответствии с формулами, описанными в данной заявке. Способы, описанные в данной заявке, предусматривают превращение соединений одной формулы в соединения дру
- 20 019869 гой формулы. Способ превращения относится к одной или более химическим трансформациям, которые могут быть проведены ш кйи или путем выделения промежуточных соединений. Такие трансформации могут включать реакцию исходных соединений или промежуточных продуктов с дополнительными реагентами при использовании технологий и методов, известных в данной области, описанных в том числе в ссылках, включенных в данную заявку. Промежуточные продукты могут быть применены после их очистки (например, фильтрации, дистилляции, кристаллизации, хроматографии) или без нее. Другие варианты относятся к промежуточным соединениям, рассмотренным в данной заявке, и их применению в способах (например, лечения, синтеза), описанных в данной заявке.
Способы лечения
Соединения согласно настоящему изобретению в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли проявляют важные фармакологические свойства, как показано, например, в результате исследований ш νίΐτο, описанных далее в разделе Анализы, и поэтому показаны для лечения заболеваний и расстройств, связанных с активностью Всг-аЫ. Для Всг-аЫ соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно имеют Κ.'50 в пределах от 1х 10-10 до 1х 10-5 М, предпочтительно менее чем 1 мкМ для дикого типа Всг-аЫ и по меньшей мере двух других мутантов Всг-аЫ (мутантов, выбранных из О250Е, Ε255ν, Т3151 Е317Ь и М351Т).
Согласно настоящему изобретению также предложен способ предотвращения или лечения заболеваний или состояний, сопровождающихся нарушениями роста клеток у субъекта, включая человека, причем указанный способ включает введение субъекту соединения согласно настоящему изобретению в количестве, эффективном для подавления активности ФРТР, с-Κίΐ и/или Всг-аЫ.
ФРТ (фактор роста тромбоцитов, ΡΌΟΕ) является распространенным фактором роста, который играет важную роль как при нормальном росте клеток, так и при такой патологической пролиферации клеток, которая наблюдается при канцерогенезе и заболеваниях гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, например, при атеросклерозе и тромбозе.
Соединения согласно изобретению могут подавлять ФРТР и поэтому также подходят для лечения опухолевых заболеваний, описанных далее.
Соединения согласно настоящему изобретению также подавляют клеточные процессы с участием фактора стволовых клеток (ФСК, также известного как лиганд с-кй или фактор 51сс1). такие как автофосфорилирование рецептора ФСК (кй) и активацию киназы МАПК (митоген-активируемой протеинкиназы), которая стимулируется ФСК. Соединения согласно настоящему изобретению, таким образом, ингибируют также автофосфорилирование рецептора ФСК (и протоонкогена с-кй). Линия клеток М07е представляет собой клетки мегакариобластного лейкоза человека, пролиферация которых зависит от ФСК. Соединения согласно настоящему изобретению подавляют автофосфорилирование ФСКР в микромолярных концентрациях.
Активность киназы аЫ, особенно киназы ν-аЫ, также ингибируют соединения согласно настоящему изобретению. Аналогично, соединения согласно настоящему изобретению также ингибируют киназу Всг-аЫ и, таким образом, подходят для лечения Всг-аЫ-положительных раковых и опухолевых заболеваний, таких как лейкемии (особенно хроническая миелоидная лейкемия и острая лимфобластная лейкемия, при которых особо задействованы апоптотические механизмы), а также оказывают влияние на подгруппу лейкемических стволовых клеток, что предполагает также возможность очистки стволовых клеток 1п νίΐΓΟ от названных клеток (например, при удалении костного мозга) и реимплантации стволовых клеток, очищенных от раковых (например, реимплантация очищенных клеток костного мозга).
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложен способ подавления активности Всг-аЫ, заключающийся во взаимодействии Всг-аЫ с соединением согласно изобретению, которое связывается с сайтом связывания остатка миристиновой кислоты на Всг-аЫ.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться в комбинации с другими противоопухолевыми агентами.
Лечение заболеваний
Термин опухоль используется для описания ненормального клеточного роста в ткани, вызванного ускоренной клеточной пролиферацией по сравнению с нормальной тканью и продолжающимся ростом после подавления ростовых факторов. Для опухоли в целом характерно частичное или полное отсутствие структурной организации и функциональной координации с нормальной тканью и, как правило, формирование обособленной массы ткани, которая может быть доброкачественной (доброкачественная опухоль) или злокачественной (карцинома). Опухоли обычно обильно снабжаются кровеносными сосудами.
Термин рак используется в данной заявке как общий термин для описания злокачественных опухолей или карцином. Такие злокачественные опухоли могут внедряться в окружающие ткани, могут метастазировать к некоторым участкам тела, имеют способность рецидивировать после попытки их удаления и вызывают смерть пациента, несмотря на проведение адекватного лечения. При использовании в данной заявке термины карцинома и рак объединены термином опухоль.
Заболевания или расстройства, которые можно вылечить, облегчить или предотвратить с помощью настоящего изобретения, включают: саркомы, неоплазию, злокачественные заболевания внутренних органов, такие как рак глаза, рак прямой кишки, рак толстой кишки, рак шейки матки, рак простаты, рак
- 21 019869 груди и рак мочевого пузыря, доброкачественные и злокачественные опухоли, включающие различные раковые заболевания, такие как рак анального канала или полости рта, желудка, прямой кишки, печени, поджелудочной железы, легких, шейки матки, тела матки, яичников, предстательной железы, яичек, почек, ротовой полости/глотки, пищевода, гортани, почек, мозга/ЦНС (например, глиомы), головы и шеи, горла, кожную меланому, острый лимфолейкоз, острый миелоидный лейкоз, саркому Юинга, саркому Капоши, карциному базальных клеток и эпидермоидную карциному, мелкоклеточный рак легких, хориокарциному, рабдомиосаркому, ангиосаркому, гемангиоэндотелиому, опухоль Вильмса, нейробластому, лимфому, нейрофиброматоз, туберозный склероз (каждое из которых вызывает доброкачественные опухоли кожи), гемангиомы, лимфангиогенез, рабдомиосаркомы, ретинобластомы, остеосаркомы, акустическую невриному, нейрофиброму, трахому, пиогенные гранулемы, раковые заболевания крови, такие как лейкемии, любые из различных острых или хронических неопластических заболеваний костного мозга, при которых происходит неограниченная пролиферация белых кровяных телец, обычно сопровождающаяся анемией, нарушением свертываемости крови и увеличением лимфатических узлов, печени и селезенки, псориаз, акнэ, розацеа, бородавки, экзему, нейрофиброматоз, синдром Стерджа-Вебера, венозные язвы кожи, туберозный склероз, хронические воспалительные заболевания, артриты, волчанку, склеродерму, диабетическую ретинопатию, ретролентальную фиброплазию, отторжение трансплантанта роговицы, неоваскулярную глаукому и ретролентальную фиброплазию, эпидемический кератоконъюнктивит, дефицит витамина А, расстройства, связанные с неправильным ношением контактных линз, атопический кератит, кератит верхних конечностей, птеригиум, сухой кератит, синдром Шергена, фликтенулезный конъюнктивит, сифилис, микобактериальные инфекции, деградацию липидов, химические ожоги, бактериальные поражения, грибковые поражения, инфекцию простого герпеса, вирус опоясывающего герпеса, инфекцию простейшими, разъедающую язву роговицы Мурена, краевую дегенерацию Терриена, краевой кератолизис, травму, ревматоидный артрит, системную волчанку, множественный артериит, саркоидоз Вегенера, склерит, болезнь Стивенса-Джонсона, пемфигоит, радиальную кератотомию, отторжение трансплантанта роговицы, диабетическую ретинопатию, макулярную эдему, дегенерацию желтого пятна, серповидноклеточную анемию, саркоид, эластичную псевдоксантому, болезнь Педжета, закупорку вен, артериальную закупорку, обструктивное заболевание сонной артерии, хронический увеит/витреит, болезнь Лайма, системную красную волчанку, болезнь Илза, болезнь Бехчета, инфекции, вызывающие ретинит или хороидит, синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз, болезнь Беста, миопию, ямку диска зрительного нерва, болезнь Штадгарта, периферический увеит, хроническую отслойку сетчатки, синдромы повышенной вязкости крови, токсоплазмоз, травму, осложнения после лазерной терапии, покраснение радужки (неоваскуляризация радужки), заболевания, вызванные аномальной пролиферацией клеток сосудисто-волокнистой или волокнистой соединительной ткани, включающие все формы пролиферативной витреоретинопатии, ассоциированной или неассоциированной с диабетом, неоваскулярные заболевания, паннус, диабетический отек желтого пятна, сосудистую ретинопатию, дегенерацию сетчатки, воспалительные заболевания сетчатки, пролиферативную витреоретинопатию, заболевания, связанные с покраснением радужки (неоваскуляризацией радужки), заболевания, вызванные аномальной пролиферацией сосудисто-волокнистой или волокнистой соединительной ткани, включающие все формы пролиферативной витреоретинопатии, болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, саркоидоз, остеоартрит, воспалительные заболевания пищеварительного тракта, кожные повреждения, болезнь РандюВебера-Ослера, или наследственную геморрагическую телеангиэктазию, остеоартрит, саркоидоз, кожные повреждения, синдром приобретенного иммунодефицита и непроходимость тонкой кишки.
В частном варианте реализации настоящего изобретения подавление киназной активности Всг-аЫ является важным аспектом настоящего изобретения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способам лечения раковых заболеваний, в том числе хронической миелоидной лейкемии, включающим воздействие на раковые клетки ингибующим или терапевтически эффективным количеством или концентрацией по меньшей мере одного из описанных соединений. Указанный способ может использоваться в терапевтических целях для сравнительных анализов, таких как определение связывающей активности аналогов и определение чувствительности рака пациентов к одному или более соединениям согласно настоящему изобретению.
Соединения согласно настоящему изобретению, подавляющие киназную активность, применяют для лечения, облегчения или предотвращения, среди других заболеваний, доброкачественных и злокачественных опухолей, включая различные раковые заболевания, такие как хроническая миелоидная лейкемия, рак шейки, анального отверстия и ротовой полости, желудка, толстой кишки, мочевого пузыря, прямой кишки, печени, поджелудочной железы, легкого, груди, шейки матки, тела матки, яичников, предстательной железы, яичек, почек, мозга/ЦНС (например, глиомы), головы и шеи, глаза, горла, кожная меланома, острый лимфолейкоз, острая миелогенная лейкемия, саркома Юинга, саркома Капоши, карцинома базальных клеток и эпидермоидная карцинома, мелкоклеточный рак легких, хориокарцинома, рабдомиосаркома, ангиосаркома, гемангиоэндотелиома, опухоль Вильмса, нейробластома, рак ротовой полости/глотки, пищевода, гортани, почек и лимфома. Кроме того, такие патологические состояния, как нейрофиброматоз, туберозный склероз (каждое из которых вызывает доброкачественные опухоли кожи), гемангиомы, лимфоангиогенез и другие, можно эффективно лечить с помощью соединений согласно
- 22 019869 настоящему изобретению.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть применены для лечения незлокачественных пролиферативных расстройств, таких как атеросклероз, тромбоз, псориаз, склеродермия и фиброз, а также для защиты стволовых клеток, например от гемотоксического эффекта химиотерапевтических агентов, таких как 5-флуороурацил, и при астме. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть особенно пригодны для лечения заболеваний, которые реагируют на подавление ФРТР киназы.
Способы лечения, облегчения или предотвращения кожных заболеваний, таких как псориаз, акне, розацеа, бородавки, экзема, гемангиомы, нейрофиброматоз, синдром Стерджа-Вебера, венозные язвы кожи, туберозный склероз, хроническое воспалительное заболевание и артрит, наряду с такими воспалительными заболеваниями, как хроническое воспалительное заболевание, включая артриты, волчанку и слеродермию, также рассматриваются в настоящем изобретении, такие способы включают введение терапевтически эффективного количества одного или более из описанных соединений субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
Заболевания, связанные с неоваскуляризацией, включают неоваскуляризацию диска зрительного нерва, неоваскуляризацию радужной оболочки, неоваскуляризацию сетчатки, неоваскуляризацию хороидеи, неоваскуляризацию роговицы и неоваскуляризацию стекловидного тела.
Заболевания, связанные с неоваскуляризацией роговицы и неоваскуляризацией сетчатки/хороидеи, которые можно вылечить, облегчить или предотвратить согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются перечисленными: диабетическую ретинопатию, ретинопатию недоношенных, отторжение трансплантанта роговицы, неоваскулярную глаукому и ретролентальную фиброплазию, эпидемический кератоконъюнктивит, дефицит витамина А, расстройства, связанные с неправильным ношением контактных линз, атопический кератит, кератит верхних конечностей, сухой кератоконъюнктивит, синдром Шегрена, розацеа, фликтенулезный конъюнктивит, сифилис, микобактериальную инфекцию, деградацию липидов, химические ожоги, бактериальные поражения, грибковые поражения, инфекцию простого герпеса, вирус опоясывающего герпеса, инфекцию, вызванную простейшими, саркому Капоши, разъедающую язву Морена, краевую дегенерацию Терриена, краевой кератолизис, травму, ревматоидный артрит, системную волчанку, полиартериит, гранулематоз Вегенера, склерит, болезнь СтивенсаДжонсона, пемфигоид, радиальную кератотомию, отек желтого пятна, дегенерацию желтого пятна, серповидноклеточную анемию, саркоид, сифилис, эластическую псевдосаркому, болезнь Педжета, закупорку вен, артериальную закупорку, обструктивное поражение сонных артерий, хронический увеит/витриит, микобактериальную инфекцию, болезнь Лайма, системную красную волчанку, ретинопатию недоношенных, болезнь Илза, болезнь Бехчета, инфекции, вызывающие ретинит или хореоидит, синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз, врождённую дегенерацию желтого пятна, миопию ямки зрительного нерва, дегенерацию жёлтого пятна Штаргардта, промежуточный увеит, хроническую отслойку сетчатки, синдром повышенной вязкости крови, токсоплазмоз, травму и остожнения после лазерной терапии.
Другие заболевания включают, но не ограничиваются, заболеваниями, связанными с покраснением радужки (неоваскуляризацией радужки), заболеваниями, вызванными ненормальнымми пролиферацией клеток сосудисто-волокнистой и волокнистой соединительной ткани, включающими все формы пролиферативной витреоретинопатии, связанной или нет с диабетом, и отторжение трансплантанта роговицы.
Заболевания, связанные с хроническим воспалением и артритом, можно лечить, смягчать или предотвращать с помощью составов и способов согласно настоящему изобретению. Заболевания и симптомы хронического воспаления включают воспалительные заболевания пищеварительного тракта, такие как болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, псориаз, саркоидоз, ревматоидный артрит, остеоартрит, волчанка и скеродермия.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению оказывают благоприятное действие при лечении расстройств, возникающих в результате трансплантации, например, аллогенной трансплантации, в особенности отторжения ткани, в частности облитерирующего бронхиолита (ОБ), т.е. хронического отторжения аллогенных легочных трансплантатов. В отличие от пациентов без ОБ, у пациентов с ОБ часто выявляется завышенная концентрация ФРТ в бронхоальвеолярной жидкости. Возможны синергические эффекты с другими иммуномодулирующими или противовоспалительными веществами, например при использовании в комбинации с циклоспорином, рапамицином или аскомицином, или их иммуносупрессорными аналогами, например, циклоспорином А (С§А), циклоспорином О, ЕК-506, рапамицином или подобными соединениями, кортикостероидами, циклофосфамидом, азатиоприном, метотрексатом, бреквинаром, лефлуномитом, мизорибиномом, микофенольной кислотой, мофетила микофенолатом, 15-дезоксиспергуалином, иммуносупрессорными антителами, особенно моноклональными антителами к рецепторам лейкоцитов, например, МНС, СИ2, СИ3, СИ4, СИ7, СИ25, СИ28, В7, СИ45, СИ58 или их лигандам, или другими иммуномодулирующими соединениями, такими как СТЬА41д.
Соединения согласно настоящему изобретению также эффективны для лечения заболеваний, связанных с миграцией и пролиферацией гладкомышечных клеток сосудов (при которых ФРТ и ФРТР часто также играют роль), таких как рестеноз и атеросклероз.
- 23 019869
Фармацевтические композиции
Фармацевтические композиции и формы дозирования согласно настоящему изобретению содержат один или более активных ингредиентов, описанных в данной заявке. Фармацевтические композиции и формы дозирования согласно изобретению, как правило, также включают один или более фармацевтически приемлемых наполнителей или разбавителей.
Термин фармацевтически приемлемый при использовании в данной заявке относится к компоненту, который согласно обоснованному медицинскому заключению подходит для использования при контакте с тканями человека и других млекопитающих и не проявляет неспецифической токсичности, не вызывает раздражения, аллергической реакции и т.д., его применение имеет благоприятное соотношение пользы/риска. Термин фармацевтически приемлемая соль обозначает любую нетоксичную соль, которая при введении реципиенту способна образовывать, напрямую или не напрямую, соединение или пролекарство соединения согласно настоящему изобретению. Фармацевтически приемлемый противоион представляет собой ионную часть соли, которая не является токсичной при высвобождении ее из соли после введения реципиенту.
Согласно настоящему изобретению также предложены композиции, содержащие эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению и приемлемый носитель. Предпочтительно рецептура композиции согласно изобретению разработана для фармацевтического применения (фармацевтическая композиция) с фармацевтически приемлемым носителем. Носитель (носители) должен быть приемлемым с точки зрения его совместимости с другими компонентами состава и, в случае фармацевтически приемлемого носителя, безвредным для реципиента в количествах, обычно используемых в лекарственных препаратах.
Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители, которые могут быть пригодными для фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению, включают ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные основы, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, частично глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, гидрофосфат натрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный оксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, соединения на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлозу натрия, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропиленблок-полимеры, полиэтиленгликоль и ланолин, но не ограничиваются перечисленными.
Как правило, фармацевтические композиции и формы дозирования содержат один или более наполнителей. Подходящие наполнители хорошо известны специалистам в области фармацевтики, и неорганичивающие примеры подходящих вспомогательных веществ приведены в данной заявке. Является ли наполнитель подходящим для его включения в фармацевтическую композицию или форму дозирования, зависит от ряда факторов, хорошо известных в данной области, включающих способ введения формы дозирования пациенту, но не ограничиваясь им. Наполнители могут иметь разнообразные формы в зависимости от необходимой формы препарата для введения субъекту. Например, наполнители, подходящие для использования в жидкой или аэрозольной форме дозирования для перорального введения, включают воду, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты и красители, но не ограничиваются ими. Примеры наполнителей для применения в твердой форме дозирования для перорального введения (например, форме порошка, таблеток, капсул и каплетов) включают крахмал, сахара, микрокристаллическую целлюлозу, растворители, гранулирующие компоненты, смазки, связывающие вещества и дезинтегрирующие компоненты, но не ограничиваются ими.
Такие способы приготовления включают стадию связывания молекулы для введения с такими компонентами, как носитель, который представляет собой один или более вспомогательных ингредиентов. Как правило, композиции готовят путем равномерного и интенсивного перемешивания активных ингредиентов с жидкими носителями, липосомами или мелко раздробленными твердыми носителями, или и теми, и другими, с последующей формовкой продукта, при необходимости.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению представляют собой композиции, подходящие для энтерального введения, такого как пероральное или ректальное, трансдермального введения, местного применения и парентерального введения млекопитающим, включая людей, в целях подавления активности Всг-аЬ1 и лечения связанных с активностью Всг-аЬ1 расстройств, и включают эффективное количество фармакологически активного соединения согласно настоящему изобретению, отдельно или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями. В частности, фармацевтические композиции включают эффективное для ингибирования Всг-аЬ1 количество соединения согласно настоящему изобретению. Дозированная форма для однократного введения согласно изобретению является подходящей для перорального, мукозального введения пациенту (например, назального, сублингвального, вагинального, трансбуккального или ректального), парентерального введения (например, подкожного, внутривенного, болюсной инъекции, внутримышечного, внутриартериального, подкожного, интраартикулярного, интрасиновиального, интрастернального, интратекального, введения внутрь пораженных тканей и внутричерепной инъекции или инфузии), для ингаляции спреем, местного применения, ректального, назального, трансбуккального, вагинального введения, введения с помощью
- 24 019869 имплантированного резервуара или трансдермального введения пациенту.
Примеры форм дозирования включают, но не ограничиваются перечисленными: таблетки; каплеты; капсулы, такие как мягкие эластичные желатиновые капсулы, крахмальные капсулы; пастилки; таблетки для рассасывания; дисперсные составы; суппозитории; мази; припарки; пасты; порошки; повязки; кремы; пластыри; растворы; пэтчи; аэрозоли (например, назальные спреи и ингаляторы); гели; жидкие формы дозирования, подходящие для перорального или мукозального введения пациенту, включая суспензии (например, водные или неводные жидкие суспензии, эмульсии типа масло в воде или жидкие эмульсии типа вода в масле), растворы и эликсиры; жидкие формы дозирования, подходящие для парентерального введения пациенту; и стерильные сухие остатки (например, кристаллические или аморфные сухие остатки), которые могут быть разбавлены для получения жидкой формы дозирования, подходящей для парентерального введения пациенту.
Композиции, их внешний вид и форма дозирования согласно изобретению обычно различаются в зависимости от их применения. Например, форма дозирования для экстренного лечения расстройства может содержать большее количество одного или более входящих в состав активных ингредиентов, чем форма дозирования для продолжительного лечения такого же заболевания. Подобным образом, парентеральная форма дозы может содержать меньшие количества одного или более содержащихся в ней активных ингредиентов, чем пероральная форма дозы для лечения того же заболевания или расстройства. Эти и другие отличия конкретных форм дозирования согласно настоящему изобретению очевидны для специалистов в данной области. См., например, ИеттдЮп'х Рйаттасеийса1 Заепсек, Ι81Η ей., Маск РиЫкктд, ЕаЛоп Ра. (1990).
Композиция для перорального введения может быть представлена любой приемлемой формой дозирования, включая, капсулы, таблетки, эмульсии и водные суспензии, дисперсные составы и растворы, но не ограничиваясь перечисленными. В случае таблеток для перорального применения наиболее часто применяемые носители включают лактозу и зерновой крахмал. Как правило, также добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Разбавители, используемые в капсулах для перорального введения, включают лактозу и сухой зерновой крахмал. В случае водных суспензий или эмульсий для перорального введения активный ингредиент может быть суспендирован или растворен в масляной фазе, смешанной с эмульгирующими или суспендирующими агентами. При необходимости могут быть добавлены некоторые вкусовые добавки, ароматизаторы или красители. Композиции для аэрозоля или ингалятора для назального применения могут быть приготовлены в соответствии с рецептурами, известными в области фармацевтики, и могут представлять собой соляные растворы, содержащие бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, стимуляторы абсорбции для усиления биодоступности, фторуглероды и/или другие растворяющие или диспергирующие агенты, известные в данной области. Г етероциклические соединения согласно настоящему изобретению также могут использоваться в форме суппозиториев для ректального введения.
При необходимости таблетки могут быть покрыты согласно стандартным водным или неводным технологиям покрытия. Такие формы дозирования могут быть получены в соответствии с любым из способов, применяемых в фармацевтике. В целом, фармацевтические композиции и формы дозирования готовят путем равномерного и интенсивного перемешивания активных ингредиентов с жидкими носителями, мелко раздробленными твердыми носителями или и теми и другими, с последующим приданием продукту желаемой формы при необходимости.
Предпочтительными являются таблетки и желатиновые капсулы, содержащие активный компонент, наряду с а) разбавителями, например, лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитолом, целлюлозой и/или глицином; Ь) смазывающими веществами, например, диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, магниевой или кальциевой солью стеариновой кислоты и/или полиэтиленгликолем; для таблеток также с) связывающими веществами, например, алюмосиликатом магния, крахмальной пастой, желатином, трагантом, метилцеллюлозой, карбоксиметилцеллюлозой натрия и/или поливинилпирролидоном; при необходимости й) разрыхлителями, например, углеводами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью или шипучими смесями; и/или е) абсорбентами, красителями, ароматизаторами и вкусовыми добавками. Таблетки могут быть покрыты либо пленочной оболочкой, либо энтеросолюбильной оболочкой в соответствии с методами, известными в данной области.
Например, таблетка может быть приготовлена путем прессования или формовки. Прессованные таблетки готовят в специальном аппарате при прессовании активных ингредиентов в сыпучем состоянии, типа порошка или гранул, возможно смешанных с наполнителем. Формованные таблетки готовят путем формовки в специальном аппарате смеси порошкообразного соединения с инертным жидким разбавителем.
Композиции для инъекций предпочтительно представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, а суппозитории предпочтительно готовят из масляных эмульсий или суспензий. Композиции могут быть стерилизованы и/или содержать адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, увлажняющие компоненты или эмульгаторы, катализаторы растворения, соли для регуляции осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они могут также содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции готовят согласно стандартным методам смешивания, гранулирования
- 25 019869 или нанесения покрытия, соответственно, и содержат примерно от 0,1 до 75%, предпочтительно примерно от 1 до 50% активного ингредиента. Стерильные композиции для инъекций, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, могут быть приготовлены в соответствии с технологиями, известными в данной области, с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих компонентов (таких как, например, Твин 80) и суспендирующих компонентов. Стерильный состав для инъекций также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичным разбавителе или растворителе, приемлемом для парентерального введения. Среди приемлемых наполнителей и растворителей могут применяться маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, жирные масла обычно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды (например, синтетические моно- и диглицериды). Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, применяют для приготовления составов для инъекций, также как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в полиоксиэтилированной форме. Данные масляные растворы или суспензии также могут содержать разбавители, включающие длинноцепочечные спирты, или диспергирующие компоненты, или карбоксиметилцеллюлозу, или подобные диспергирующие агенты. Для приготовления лекарственных средств, как правило, применяются также поверхностно-активные вещества, такие как твины или спаны, или другие подобные эмульгаторы или усилители биодоступности, обычно используемые в производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других форм дозирования.
Подходящие составы для трансдермального применения включают эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению с носителем. Предпочтительно носители включают абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители для обеспечения прохождения соединения через кожу пациента. Например, устройства для трансдермального применения могут быть в форме бандажа, включающего основной каркас, резервуар, содержащий соединение, возможно с носителями; возможно контролирующий скорость барьер для доставки соединения к коже пациента с контролируемой и предопределенной скоростью в течение пролонгированного периода времени и элементы удержания устройства на коже. Матриксные трансдермальные составы также могут использоваться.
Подходящие составы для местного применения, например, на коже или для глаз, предпочтительно представляют собой водные растворы, мази, кремы или гели, хорошо известные в данной области. Они могут содержать растворители, стабилизаторы, поддерживающие тонус кожи агенты, буферы и консерванты.
Фармацевтические составы содержат эффективное количество для ингибирования Всг-аЫ соединения согласно настоящему изобретению, как описано выше, либо отдельно, либо в комбинации с другим терапевтическим агентом. В комбинации с другим активным ингредиентом соединение согласно настоящему изобретению можно вводить либо одновременно с другим активным ингредиентом, до или после его введения, либо отдельно таким же или другим способом введения, либо вместе с ним в одном фармацевтическом составе.
Носитель или фармацевтический состав должен быть приемлемым с точки зрения совместимости с активным ингредиентом состава (и предпочтительно способности его стабилизировать) и безвредным для субъекта, которому проводят лечение. Например, солюбилизирующие компоненты, такие как циклодекстрины, которые образуют специфические более растворимые комплексы с соединениями согласно данному изобретению или одним или более солюбилизирующими компонентами, могут применяться в качестве фармацевтических наполнителей для доставки соединений согласно изобретению. Примеры других носителей включают коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, целлюлозу, лауреат сульфат натрия и Э&С Ус11о\у №10.
При использовании в данной заявке термины животное, субъект и пациент включают коров, обезьян, лошадей, овец, свиней, куриц, индюков, куропаток, кошек, собак, мышей, крыс, кроликов, морских свинок и человека (предпочтительно человека), но не ограничиваются перечисленными.
Фармакологически активные соединения согласно настоящему изобретению можно использовать при производстве фармацевтических композиций, содержащих их эффективное количество в связанном состоянии или в виде смеси с наполнителями или носителями, подходящими либо для энтерального, парентерального, перорального, мукозального введения, либо для местного применения.
Соотношения дозировок для животных и людей (в миллиграммах на квадратный метр поверхности тела) описаны в источнике: Ргепеюй с1 а1., (1966) Сапсег СНсшоФсг Кер 50: 219. Площадь поверхности тела можно приблизительно оценить на основании роста и веса пациента. См., например, 8с1епНПс 1аЫев. Се1ду Рйагтасеийсак, Агб1еу, Ν.Υ., 1970, 537. Эффективное количество соединения настоящего изобретения может находиться в пределах примерно от 0,001 мг/кг примерно до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,01 мг/кг примерно до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,1 мг/кг примерно до 10 мг/кг; или в любых пределах с любым значением нижней границы от 0,001 до 900 мг/кг и верхней границы от 0,1 до 1000 мг/кг (например, 0,005 и 200 мг/кг, 0,5 и 20 мг/кг). Для специалистов в данной области очевидно, что эффективные дозы также будут различаться в зависимости от конкретного заболевания, способа введения, использования вспомогательных веществ и совместного проведения других терапевтических процедур, таких как использование других агентов.
- 26 019869
Доза вводимого активного соединения зависит от вида теплокровного животного (млекопитающего), веса тела, возраста и индивидуального состояния и от формы введения. Единица дозирования для перорального введения млекопитающим весом примерно 50-70 кг может содержать примерно от 5 до 500 мг активного ингредиента.
Соединение согласно изобретению можно, например, вводить в дозе в пределах от примерно 0,5 до примерно 100 мг/кг массы тела, альтернативные дозы составляют 1 мг до 1000 мг/доза каждые 4-120 ч, или согласно требованиям, предъявляемым к определенному лекарству. Способы согласно изобретению предусматривают введение эффективного количества соединения или композиции соединения с достижением желаемого или заданного эффекта. Как правило, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению необходимо вводить примерно от 1 примерно до 6 раз в день или, альтернативно, путем непрерывной инфузии. Такое введение может использоваться как в качестве длительной терапии, так и экстренной терапии. Количество активного ингредиента, который может быть связан с носителем с образованием дозированной формы для однократного введения, будет меняться в зависимости от субъекта, которому проводят лечение, и конкретного способа введения. Типовой состав содержит примерно от 5 примерно до 95% активного соединения (мас./мас.). Альтернативно такие составы содержат примерно от 20% примерно до 80% активного соединения.
Могут требоваться более низкие или более высокие дозы, чем указанные выше. Определенная дозировка и схема лечения для каждого отдельного пациента будет зависеть от набора факторов, включающих активность специфических используемых соединений, возраста пациента, массы тела, общего состояния здоровья, пола, питания, времени введения, скорости выведения, комбинации лекарств, тяжести и течения заболевания, патологического состояния или симптомов, предрасположенности пациента к заболеванию, патологическому состоянию или возникновению симптомов и заключения лечащего врача.
Определения
При использовании в данной заявке термин алкил относится к линейной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей от 1 до 12 атомов углерода. Термин низший алкил относится к С1-С6 углеводородным цепям алкила. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутия и н-пентил. Алкильные группы могут быть возможно замещенными одним или более заместителями.
Термин алкенил относится к ненасыщенной линейной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей 2-12 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Алкенильные группы могут быть возможно замещенными одним или более заместителями.
Термин алкинил относится к ненасыщенной линейной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей 2-12 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Алкинильные группы могут быть возможно замещенными одним или более заместителями.
8р2 или §р атомы углерода алкенильной группы и алкинильной группы, соответственно, возможно являются точкой присоединения алкенильной или алкинильной группы.
Термин алкокси относится к -О-алкильному радикалу.
Термин амид относится к -^Ο)ΝΗ2, и Ν-алкилзамещенный амид имеет формулу ί.’(Ο)ΝΗΚ; где указанная дивалентная амидная группа представляет собой -ί.’(Ο)Ν- или -ЛС(О)-.
При использовании в данной заявке термин галоген относится к -Г, -С1, -Вг или -I.
При использовании в данной заявке термин галогеноалкил относится к алкильной группе, в которой один или более водородных радикалов (включая все) замещены галогеновой группой, где каждая галогеновая группа независимо выбрана из -Г, -С1, -Вг и -I. Термин галогенметил относится к метилу, у которого от одного до трех водородных радикалов замещены галогеновой группой. Примеры галогеналкильных групп включают трифторметил, бромметил, 1,2-дихлорэтил, 4-йодбутил, 2-фторпентил и т.д.
Термин циклоалкил относится к углеводородной 3-8-членной моноциклической или 7-14-членной бициклической системе колец, которая имеет по меньшей мере одно насыщенное кольцо, или углеводородной 3-8-членной моноциклической или 7-14-членной бициклической системе колец, имеющей по меньшей мере одно неароматическое кольцо, при этом неароматическое кольцо имеет некоторую степень ненасыщенности. Циклоалкильные группы могут быть возможно замещенными одним или более заместителями. В одном варианте реализации 0, 1, 2, 3 или 4 атома каждого кольца циклоалкильной группы могут быть замещены. Типичные примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклобутил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклогексенил, бицикло[2.2.1]гепт-2-енил, дигидронафталинил, бензоциклопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептенил, циклогептадиенил, циклогептатриенил, циклооктенил, циклооктадиенил, циклооктатриенил, циклооктатетраенил, циклононенил, циклононадиенил, циклодеценил, циклодецадиенил и т.д.
Термин арил относится к углеводородной моноциклической, бициклической или трициклической системе ароматических колец. Арильные группы могут быть возможно замещенными одним или более заместителями. В одном варианте реализации 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов каждого кольца арильной группы могут быть замещенными. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, антраценил, флуоренил, инденил, азуленил и т.д.
- 27 019869
При использовании в данной заявке термин аралкил обозначает арильную группу, которая соединена с другой группой посредством (С1-С6)алкиленовой группы. Аралкильные группы могут быть возможно замещенными, либо в арильной части аралкилыюй группы, либо в алкиленовой части аралкильной группы, одним или более заместителями. Типичные аралкильные группы включают бензил, 2фенил-этил, нафто-3-ил-метил и т.д.
При использовании в данной заявке термин алкилен относится к алкильной группе, которая имеет две точки соединения. Термин (С1-С6)алкилен относится к алкиленовой группе, которая имеет от 1 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры алкиленовых групп включают метилен (-СН2-), этилен (-СН2СН2-), н-пропилен (-СН2СН2СН2-), изопропилен (-СН2СН(Сн3)-) и т.д.
Термин арилалкокси относится к алкоксигруппе, замещенной арилом.
Термин гетероарил относится к 5-8-членной моноциклической, 8-12-членной бициклической или 11-14-членной трициклической системе колец, имеющей в кольце 1-4 гетероатома в случае моноциклической системы, 1-6 гетероатомов в случае бициклической или 1-9 гетероатомов в случае трициклической системы, где указанные гетероатомы выбраны из О, N или 8, и остальные атома кольца представлены углеродом (с соответствующими атомами водорода, если иное не указано), при этом по меньшей мере одно кольцо в системе колец является ароматическим. Гетероарильные группы могут быть возможно замещенными одним или более заместителями. В одном варианте реализации 0, 1, 2, 3 или 4 атома каждого кольца гетероарильной группы могут быть замещенными. Примеры гетероарильных групп включают пиридил, 1-оксо-пиридил, фуранил, бензо[1,3]диоксилил, бензо[1,4]диоксинил, тиенил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, хинолинил, пиразолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, триазолил, тиадизолил, изохинолинил, индазолил, бензоксазолил, бензофурил, индолизинил, имидазопиридил, тетразолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензоксадиазолил, индолил, тетрагидроиндолил, азаиндолил, имидазопиридил, хиназолинил, пуринил, пирроло[2,3]пиримидинил, пиразоло[3,4]пиримидинил и бензо(Ь)тиенил, 3Нтиазоло[2,3-с][1,2,4]тиадиазолил, имидазо[1,2-б]-1,2,4-тиадиазолил, имидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолил, 1Н,2Н-фуро[3,4-б]-1,2,3-тиадиазолил, 1Н-пиразоло[5,1-с]-1,2,4-триазолил, пирроло[3,4-б]-1,2,3триазолил, циклопентатриазолил, 3Н-пирроло[3,4-с]изоксазолил, 1Н,3Н-пирроло[1,2-с]оксазолил, пирроло[2,1Ь]оксазолил и т.д.
При использовании в данной заявке термин гетероаралкил или гетероарилалкил обозначает гетероарильную группу, которая соединена с другой группой через (С1-С6)алкилен. Гетероаралкильные группы могут быть возможно замещенными, либо в гетероарильной части гетероаралкильной группы, либо в алкиленовой части гетероаралкилыюй группы, одним или более заместителями. Примеры гетероаралкильных групп включают 2-(пиридин-4-ил)-пропил, 2-(тиен-3-ил)этил, имидазол-4-ил-метил и т.д.
Термин гетероциклоалкил относится к неароматической 3-8-членной моноциклической, 7-12членной бициклической или 10-14-членной трициклической системе колец, включающей 1-3 гетероатома в случае моноциклической системы, 1-6 гетероатомов в случае бициклической или 1-9 гетероатомов в случае трициклической, где указанные гетероатомы выбраны из О, Ν, 8, В, Р и 81, предпочтительно О, N и 8, при этом неароматическая система является полностью насыщенной. Термин гетероциклоалкил также относится к неароматической 5-8-членной моноциклической, 7-12-членной бициклической или 1014-членной трициклической системе колец, включающей 1-3 гетероатома в случае моноциклической, 1 6 гетероатома в случае бициклической или 1-9 гетероатомов в случае трициклической системы, где указанные гетероатомы выбраны из О, Ν, 8, В, Р или 81, при этом неароматическая система колец имеет некоторую степень ненасыщенности. Бициклические и трициклические системы колец могут представлять собой системы конденсированных колец или системы спиро-колец. Гетероциклоалкильные группы могут быть возможно замещенными одним или более заместителями. В одном варианте реализации 0, 1, 2, 3 или 4 атома каждого кольца гетероциклоалкильной группы могут быть замещенными. Примеры гетероциклоалкильных групп включают пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 4-пиперидонил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидротиопиранил сульфон, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил сульфоксид, тиоморфолинил сульфон, 1,3-диоксолан, 1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]дец-8-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тиирен, тииренил, тиадиазиринил, диоксазолил, 1,3-оксатиолил, 1,3-диоксолил, 1,3-дитиолил, оксатиазинил, диоксазинил, дитиазинил, оксадиазинил, тиадиазинил, оксазинил, тиазинил, 1,4-оксатиин,1,4-диоксин, 1,4дитиин, 1Н-пиранил, оксатиепинил, 5Н-1,4-диоксепинил, 5Н-1,4-дитиепинил, 6Н-изоксазоло[2,3-б]-1,2,4оксадиазолил, 7аН-оксазоло[3,2-б]-1,2,4-оксадиазолил и т.д.
Термин алкиламино относится к аминному заместителю, который дополнительно замещен одной или двумя алкильными группами. Термин аминоалкил относится к алкильному заместителю, который также замещен одной или более аминными группами.
Термин эффективное количество используется в данной заявке для описания концентрации или количества соединения согласно настоящему изобретению, которое может быть использовано для благоприятного изменения течения заболевания или состояния, подлежащего лечению, независимо от того, является ли это изменение ремиссией, уменьшением скорости роста или размера раковых, опухолевых или других клеток, благоприятного физиологического результата, включающего нормализацию кожи
- 28 019869 или ткани и т.д. в зависимости от заболевания или состояния, подлежащего лечению.
При использовании в данной заявке термины предотвратить, предотвращающий, предотвращение и т.д. относятся к снижению вероятности развития расстройства или патологического состояния у субъекта, который не страдает от расстройства или патологического состояния, но находится в группе риска или имеет предрасположенность к развитию расстройства или патологического состояния.
Термин субъект используется в настоящей заявке в отношении животного, предпочтительно человека, которому проводят лечение, включая профилактическое лечение, с применением соединений согласно настоящему изобретению. В случае лечения таких инфекций, патологических состояний или заболеваний, которые специфичны для определенного животного, например, для человека, термин пациент относится к этому определенному животному. В большинстве случаев термин пациент относится к человеку.
При использовании в данной заявке термины лечить, подверженный лечению, лечение и т.д. относятся к снижению выраженности или облегчению расстройства и/или симптомов, связанных с указанным расстройством. Необходимо понимать, что лечение расстройства или патологического состояния не требует, хотя и не исключает, полного устранения расстройства, патологического состояния или связанных с ним симптомов.
Термин 1С50 обозначает концентрацию соединения, которая приводит к ингибированию активности пептида, белка, фермента или биологического процесса на 50%.
Сайт связывания остатка миристиновой кислоты в области Всг-аЬ1 представляет собой сайт, с которым может связываться остаток миристиновой кислоты при нахождении белка ВСК-АЬ1 в подходящей конформации для связывания остатка миристиновой кислоты. Сайт связывания остатка миристиновой кислоты описан, например, в источнике Нап18с11с1 с1 а1.,А Муп51оу1/Р1ю5р11о1уго5шс 8\\йс11 Всщ.11а1с5 сАЬ1 Се11 (2003), Уо1. 112, 845-857 и Вйикйап с1 а1.,81гис1ига1 Ваак £ог Фе Аи1ош1а1Ьйюп о£ с-АЬ1 Тугоыпе Кшаке Се11 (2003), Уо1. 112, 859-871.
Гибридный белок Всг-АЬ1 является результатом реципрокной транслокации, которая приводит к слиянию протоонкогена АЬ1 с геном Всг. Всг-аЬ1 становится способным трансформировать В-клетки путем увеличения митогенной активности. Такое увеличение приводит к снижению чувствительности к апоптозу, наряду с изменением адгезии и хоуминга клеток-предшественников ХМЛ. Согласно настоящему изобретению предложены соединения, составы и способы лечения связанных с киназной активностью заболеваний, в особенности связанных с активностью ФРТР, с-Кй и киназы Всг-аЬ1 заболеваний.
При использовании в данной заявке термин заместитель или замещенный означает, что водородный радикал соединения или группы (такой как, например, алкильной, алкенильной, алкинильной, алкиленовой, арильной, аралкильной, гетероарильной, гетероаралкильной, циклоалкильной или гетероциклоалкильной группы) замещен или возможно замещен любой желаемой группой, которая не оказывает существенного неблагоприятного влияния на стабильность соединения. В одном варианте реализации предпочтительными являются заместители, которые не оказывают неблагоприятного влияния на свойства соединения. Термин замещенный относится к одному или более заместителям (которые могут быть одинаковыми или разными), каждый из которых замещает атом водорода. Примеры заместителей включают, но не ограничиваются перечисленными: галогены (Г, С1, Вг или I), гидроксил, амино, алкиламино, ариламино, диалкиламино, диариламино, алкилариламино, циано, нитро, меркапто, тио, имино, формил, карбамидо, карбамил, карбоксил, тиоуреид, тиоцианат, сульфамидо, сульфонилалкил, сульфониларил, алкил, алкенил, алкокси, меркаптоалкокси, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, причем алкил, алкенил, алкокси, алкоксиалкил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил возможно замещены алкилом, арилом, гетероарилом, галогеном, гидроксилом, амином, меркапто, циано, нитро, оксо(=О), тиоксо- (=8), имино (=ΝΚ), С(=Χ-ΧΙΟΚ или С(=Х-СЖ'Ж.
В других вариантах реализации заместители при любой группе (такой как, например, алкильной, алкенильной, алкинильной, арильной, аралкильной, гетероарильной, гетероаралкильной, циклоалкильной и гетероциклоалкильной) могут находиться при любом атоме этих групп, при этом любая группа, которая может быть замещена (такая как, например, алкильная, алкенильная, алкинильная, арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероаралкильная, циклоалкильная, гетероциклоалкильная), может быть возможно замещенной одним или более заместителями (которые могут быть одинаковыми или разными), каждый из которых замещает атом водорода. Примеры подходящих заместителей включают, но не ограничиваются перечисленными: алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероаралкил, арил, гетероарил, галоген, галогеналкило, циано, нитро, алкокси, арилокси, гидроксил, гидроксилалкил, окс (т.е., карбонил), карбоксил, формил, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, арилоксикарбонил, гетероарилокси, гетероарилоксикарбонил, тио, меркапто, меркаптоалкил, арилсульфонил, амино, аминоалкил, диалкиламино, алкилкарбониламино, алкиламинкарбонил или алкоксикарбониламино; алкиламино, ариламино, диариламино, алкилкарбонил или ариламин-замещенный арил; арилалкиламином, аралкиламинкарбонил, амидо, алкиламинсульфонил, ариламинсульфонил, диалкиламинсульфонил, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, имино, карбамидо, карбамил, тиоуреидо, тиоцианато, сульфамидо, сульфонилалкил, сульфониларил или меркаптоалкокси.
- 29 019869
Дополнительными подходящими заместителями для алкила, алкенила, алкинила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, циклоалкила и гетероциклоалкила включают, но не ограничиваются перечисленными: галоген, ΟΝ, NО2, ОК15, 8К15, 8(О)2Ок , ΝΚ15Κ16 , С1-С2 перфторалкил, С1-С2 перфторалкокси, 1,2-метилендиокси, (=О), (=8), (=ΝΚ15), С(О)ОК15, С(О)1МК15К16, ОС(О)1МК15К16, NΚ15С(О)NΚ15Κ16, ^ΝΚ^ΝΚ^Κ16, ΝΚ^ΝΚ^ΝΚ^Κ16, 8(О)ЛК Ίί\ К17, С(О)Н, С(О)К17, 1МК15С(О)К17, 8ί(Κ15)3, О81(К15)3, 81(ОН)2К15, В(ОН)2, Р(О)(ОК15)2, 8(О)К17 или 8(О)2К17. Каждый К15 независимо представляет собой водород, С1-С6 алкил, возможно замещенный циклоалкилом, арилом, гетероциклоалкилом или гетероарилом. Каждый К16 независимо представляет собой водород, С3-С6 циклоалкил, арил, гетероциклоалкил, гетероарил, С1-С4 алкил или С1-С4 алкил, замещенный С3-С6циклоалкилом, арилом, гетероциклоалкилом или гетероарилом. Каждый К17 независимо представляет собой С3-С6 циклоалкил, арил, гетероциклоалкил, гетероарил, С1-С4 алкил или С1-С4 алкил, замещенный С3-С6 циклоалкилом, арилом, гетероциклоалкилом или гетероарилом. Каждый С3-С6 циклоалкил, арил, гетероциклоалкил, гетероарил и С1-С4 алкил в каждом из К15, К16 и К17 могут быть возможно замещены галогеном, 6Ν, С1-С4 алкилом, ОН, С1-С4 алкокси, СООН, С(О)ОС1-С4 алкилом, ΝΉ2, С1-С4 алкиламином или С1-С4 диалкиламином.
В некоторых вариантах реализации соединение согласно изобретению возможно может иметь в качестве заместителей: (1) алкил, галогеналкил, арил, галоген, гидроксил, алкокси, гидроксиалкил, амин, моноалкиламин, диалкиламин, циано, СОХН2, СО2алкил, 8О2№Н2 или (ίί) гетероциклическую группу или гетероарил, выбранные из следующих групп: морфолин,
В некоторых вариантах реализации возможно замещенный арил или гетероарил может быть выбран из следующих: возможно замещенный фенил, возможно замещенный нафтил, возможно замещенный антраценил, возможно замещенный флуоренил, возможно замещенный инденил, возможно замещенный азуленил, возможно замещенный пиридил, возможно замещенный 1-оксопиридил, возможно замещенный фуранил, возможно замещенный бензо[1,3]диоксилил, возможно замещенный бензо[1,4]диоксинил, возможно замещенный тиенил, возможно замещенный пирролил, возможно замещенный оксазолил, возможно замещенный имидазолил, возможно замещенный тиазолил, возможно замещенный изоксазолил, возможно замещенный хинолинил, возможно замещенный пиразолил, возможно замещенный изотиазолил, возможно замещенный пиридазинил, возможно замещенный пиримидинил, возможно замещенный пиразинил, возможно замещенный триазинил, возможно замещенный триазолил, возможно замещенный тиадизолил, возможно замещенный изохинолинил, возможно замещенный индазолил, возможно замещенный бензоксазолил, возможно замещенный бензофурил, возможно замещенный индолизинил, возможно замещенный имидазопиридил, возможно замещенный тетразолил, возможно замещенный бензоимидазолил, возможно замещенный бензотиазолил, возможно замещенный бензотиадиазолил, возможно замещенный бензоксадиазолил, возможно замещенный индолил, возможно замещенный тетрагидроиндолил, возможно замещенный азаиндолил, возможно замещенный индазолил, возможно замещенный имидазопиридил, возможно замещенный хиназолинил, возможно замещенный пуринил, возможно замещенный пирроло[2,3]пиримидинил, возможно замещенный пиразоло[3,4]пиримидинил или возможно замещенный бензо(Ь)тиенил.
В некоторых вариантах реализации возможно замещенный гетероциклоалкил может быть выбран из следующих: возможно замещенный пиперидинил, возможно замещенный пиперазинил, возможно замещенный 2-оксопиперазинил, возможно замещенный 2-оксопиперидинил, возможно замещенный 2оксопирролидинил, возможно замещенный 4-пиперидонил, возможно замещенный тетрагидропиранил, возможно замещенный оксазолидинил, возможно замещенный 2-оксооксазолидинил, возможно замещенный тетрагидротиопиранил, возможно замещенный тетрагидротиопиранилсульфон, возможно замещенный морфолинил, возможно замещенный тиоморфолинил, возможно замещенный тиоморфолинил сульфоксид, возможно замещенный тиоморфолинил сульфон, возможно замещенный 1,3-диоксолан, тет
- 30 019869 рагидрофуранил или возможно замещенный тетрагидротиенил.
Перечень химических групп, приведенный в любом из различных определений в данной заявке, подразумевает, что определение включает как каждую из этих групп по отдельности, так и комбинацию перечисленных групп.
Соединения согласно настоящему изобретению включают сами соединения, а также их соли, сольваты, клатраты, гидраты, полиморфы или пролекарства, если они приемлемы.
При использовании в данной заявке, термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли, образованной, например, кислотной и основной группой соединения любой формулы из описанных в данной заявке. Примеры солей включают, но не ограничены перечисленными: сульфаты, цитраты, ацетаты, оксалаты, хлориды, бромиды, иодиды, нитраты, бисульфаты, фосфаты, кислые фосфаты, изоникотинаты, лактаты, салицилаты, кислые цитраты, тартаты, олеаты, таннаты, пантотенаты, битартаты, аскорбаты, сукцинаты, малеаты, бесилаты, гентисинаты, фумараты, глюконаты, глюкаронаты, сахараты, форматы, бензоаты, глутаматы, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты и памоаты (т.е. соли 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоата). Термин фармацевтически приемлемая соль также относится к соли, полученной из соединения любой из описанных в данной заявке формул, имеющей кислотную функциональную группу, такую как функциональная группа карбоновой кислоты, и фармацевтически приемлемое неорганическое или органическое основание. Подходящие основания включают, но не ограничиваются перечисленными: гидроксиды щелочных металлов, такие как натрий, калий и литий; гидроксиды щелочно-земельных металлов, таких как кальций и магний; гидроксиды других металлов, таких как алюминий и цинк; аммиак и органические амины, такие как незамещенный или гидроксизамещенный моно-, ди- или триалкиламины; дициклогексиламин; трибутиламин; пиридин; Νметил,№этиламин; диэтиламин; триэтиламин; моно-, бис- или трис-(2-гидроксинизшие алкиламины), такие как моно-, бис- или трис-(2-гидроксиэтил)амин, 2-гидрокси-трет-бутиламин или трис(гидроксиметил)метиламин, Ν,Ν,-ди-низший алкил-№(гидрокси низший алкил)-амины, такие как Ν,Νдиметил-№(2-гидроксиэтил)амин или три-(2-гидроксиэтил)амин; Ν-метил-Э-глюкамин; и аминокислоты, такие как аргинин, лизин и т.д. Термин фармацевтически приемлемая соль также относится к соли, полученной из соединения любой из описанных в данной заявке формул, имеющей основную функциональную группу, такую как аминогруппу, и фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислоты. Подходящие кислоты включают серную кислоту, лимонную кислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, соляную кислоту (НС1), бромоводород (НВ2), йодоводород (ΗΙ), азотную кислоту, сернистую кислоту, фосфорную кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, винную кислоту, битартрическую кислоту, аскорбиновую кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, фумаровую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, муравьиную кислоту, бензойную кислоту, глутаминовую кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту.
При использовании в данной заявке термин полиморф относится к твердым кристаллическим структурам соединения согласно настоящему изобретению или их комплексам. Различные полиморфы одного соединения могут проявлять различные физические, химические и/или спектроскопические свойства. Различные физические свойства включают, но не ограничиваются перечисленными: стабильность (например, к действию тепла и света), сжимаемость и плотность (важны при разработке состава и изготовлении продукта) и скорость диссоциации (которая может влиять на биологическую доступность). Различия в стабильности могут быть результатом изменений в химической реактивности (например, различной оксидации, когда форма дозирования, включающая один полиморф, обесцвечивается быстрее, чем включающая другой полиморф) или механических характеристик (например, таблетки при хранении разваливаются по мере того, как выгодный с кинетической точки зрения полиморф превращается в термодинамически более стабильный полиморф) или и того, и другого (например, таблетки, содержащие один полиморф, более чувствительны к распаду при высокой влажности). Различные физические свойства полиморфов могут влиять на их процессинг. Например, один полиморф может с большей легкостью формировать сольваты, или он может хуже фильтроваться или отмываться от примесей, чем другой вследствие, например, распределения форм или размеров его частиц.
При использовании в данной заявке термин гидрат означает соединение согласно настоящему изобретению, или его соль, которое дополнительно содержит стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной посредством нековалентных межмолекулярных взаимодействий.
При использовании в данной заявке термин клатрат относится к соединению согласно настоящему изобретению, или его соли в форме кристаллической решетки, которая имеет пространства (например, каналы), внутри которых содержатся факультативные молекулы (например, растворитель или вода).
При использовании в данной заявке, если иное не указано, термин пролекарство относится к производному соединения, которое может гидролизоваться, окисляться или реагировать другим образом в биологических условиях (ίη νίίτο или ίη νίνο) с образованием соединения согласно настоящему изобретению. Пролекарства могут становиться активными только после такой реакции в биологических условиях или могут проявлять активность в нереакционной форме. Примеры пролекарств, предусмотренных настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются аналогами или производными соединений лю
- 31 019869 бой из формул, описанных в данной заявке, которые включают биогидролизируемые остатки, такие как биогидролизируемые амиды, биогидролизируемые эфиры, биогидролизируемые карбаматы, биогидролизируемые карбонаты, биогидролизируемые уреиды и биогидролизируемые аналоги фосфатов. Другие примеры пролекарств включают производные соединений любой из описанных в данной заявке формул, которые содержат -ΝΟ, -Ν02, -ΟΝΟ или -0Ν02 группы. Пролекарства, как правило, могут быть получены с помощью общеизвестных методов, таких как методы, описанные в источнике 1 Вигдег'8 Мей1С1па1 СйешйРу апб Эгид Ийсоуегу (1995) 172-178, 949-982 (МапГгей Е. \Уо1ГГ ей., 54Ь ей).
Кроме того, некоторые соединения согласно настоящему изобретению имеют одну или более двойных связей или одну или более точек асимметрии. Такие соединения могут являться рацематами, рацемическими смесями, отдельными энантиомерами, отдельными диастериомерами, диастериомерными смесями и цис- и транс- или Е- или Ζ- двойными изомерными формами. Все такие изомерные формы этих соединений намеренно включены в настоящее изобретение. Соединения согласно данному изобретению могут также быть представлены в нескольких таутомерных формах, для таких соединений изобретение намеренно включает все таутомерные формы соединений, описанных в данной заявке (например, когда алкилирование системы колец может приводить к алкилированию по множеству сайтов, изобретение намеренно включает все такие продукты реакции). Все изомерные формы таких соединений намеренно включены в настоящее изобретение. Все кристаллические формы соединений, описанных в данной заявке, намеренно включены в настоящее изобретение.
Примеры
Ниже приведены следующие наглядные примеры изобретения, которые никаким образом не стоит рассматривать как дальнейшие ограничения. Соединения согласно настоящему изобретению синтезировали в соответствии с примерами, приведенными в данной заявке, и в соответствии со схемами реакций, приведенными выше.
Пример 1. Получение 2-(4-(4-(трифторметокси)фениламино)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил)этанола и 2-(4-(4-(трифторметокси)фениламино)-2Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-2-ил)этанола
он
Стадия 1. 4-Хлор-6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-5-карбальдегид
К раствору 4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегида (3,06 г, 17,5 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли 4трифторметоксианилин (3,09 г, 17,45 ммоль) при температуре 0°С. Смесь перемешивали в течение 2 ч и добавляли этил ацетат (100 мл). Органическую фазу отделяли от раствора соли, высушивали над №2804 и концентрировали для получения неочищенного заявленного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета. Полученное соединение затем очищали на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, для получения заявленных в заголовке соединений в виде желтых кристаллов (2,9 г, 55%). М8 т/ζ 318,2 (М + 1).
Стадия 2. 2-(4-(4-(Трифторметокси)фениламино)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этанол и 2-(4(4-(трифторметокси)фениламино)-2Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-2-ил)этанол.
К раствору 4-хлор-6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-5-карбальдегида (50 г, 0,15 ммоль) во вторичном бутиловом спирте добавляли №ьС03, (30 мг, 0,26 ммоль) и (2-гидроксиэтил)гидразин (20 мг, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 60°С в течение 8 ч. Реакционную смесь разделяли в 100 мл воды и 100 мл этилацетата, проводили экстракцию этилацетатом три раза. Органическую фазу объединяли и промывали соляным раствором, высушивали над №ь804. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле при использовании гексана: этилацетата в качестве элюента, что приводило к получению 2-(4-(4-(трифторметокси)фениламино)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этанола и 2-(4-(4-(трифторметокси)фениламино)-2Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-
2-ил)этанола в соотношении 4:1 в виде твердого вещества желтого цвета.
2-(4-(4-(Трифторметокси)фениламино)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этанол (20 мг): 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-й6) δ 10,30 (8, 1Н), 8,45 {8, 1Н (6-Аг-Н)}, 8,32 {8, 1Н (3-Аг-Н), 7,98 (й, 2Н, 1= 9,6 Гц), 7,41 (й, 2Н, 1= 9,6 Гц), 4,40 (ΐ, 2Н, 1= 3,0 Гц), 3,83 (ΐ, 2Н, 1= 3,0 Гц); М8 т/ζ 340,2 (М + 1).
2-(4-(4-(Трифторметокси)фениламино)-2Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-2-ил)этанол (5 мг): 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-й6) δ 10,75 (8, 1Н), 8,68 {8, 1Н (3-Аг-Н)}, 8,57 {8, 1Н (6-Аг-Н)}, 7,97 (й, 2Н, 1 = 9,6 Гц), 7,45 (й, 2Н, 1= 9,6 Гц), 4,41 (ΐ, 2Н, 1= 3,0 Гц), 3,85 (ΐ, 2Н, 1= 3,0 Гц); М8 т/ζ 340,2 (М + 1).
Пример 2. №(2-Морфолин-4-ил-этил)-3-[4-(4-трифторметоксифениламино)пирроло[2,3-й]пирими- 32 019869 дин-7-ил] пропионамид
ΝΗ
Стадия 1. Этиловый эфир 3-(4-хлорпирроло[2,3-4]пиримидин-7-ил)пропионовой кислоты
С1
о
К раствору 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидина (1 г, 6,53 ммоль) в диметилформамиде (ЭМБ) (30 мл), охлажденному до 0°С, медленно добавляли КаН (1,8 г, 9,14 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавляли 4-(2-хлорэтил)морфолин (1,28 г, 7,18 ммоль). Реакцион ную смесь перемешивали в течение 16 ч при 40°С. Смесь доводили до комнатной температуры и затем гасили насыщенным раствором ΝΠ4α и экстрагировали с помощью 150 мл этилацетата. Органический экстракт промывали соляным раствором, высушивали над №28С4 и концентрировали. Остаток очищали на хроматографической колонке (силикагель, элюирование гексанами) для получения соединения, заявленного в заголовке (1,2 г, 72 %). 1Н ЯМР 600 МГц (ДМСО-46) δ 9,01 (8, 1Н), 6,26 (ά, 1Н, 1= 3,0 Гц), 5,91 (ά, 1Н, 1= 3,0 Гц), 4,24 (ΐ, 2Н, 1= 5,4 Гц), 4,12 (ΐ, 2Н, 1= 5,0 Гц), 2,73 (ά, 2Н, 1= 5 Гц), 1,21 (ά, 3Н, I = 4 Гц); М8 т/ζ 254,2 (М + 1).
Стадия 2. Этиловый эфир 3-[4-(4-трифторметоксифениламино)пирроло[2,3ч1]пиримидин-7-ил] пропионовой кислоты
К раствору этилового эфира 3-(4-хлорпирроло[2,3^]пиримидин-7-ил)-пропионовой кислоты (100 мг, 0,37 ммоль) во вторичном бутиловом спирте (3 мл) добавляли 4-трифторметоксианилин (73 мг, 0,41 ммоль). Смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ для получения заявленного в заголовке соединения в виде такого же твердого вещества коричневого цвета, как соли трифторуксусной кислоты (ТГА, ТФУ) (114 мг, 60%). М8 т/ζ 408,1 (М + 1).
Стадия 3. 3-[4-(4-Трифторметоксифениламин)]пирроло[2,3^]пиримидин-7-ил]пропионовая кислота
ЫН
К раствору этилового эфира 3-[4-(4-трифторметоксифениламино)пирроло[2,3ч1]пиримидин-7-ил] пропионовой кислоты (100 мг, 0,24 ммоль) в 5 мл ТГФ:Н2О (3:1)) добавляли С8СО3 (78 мг, 0,40 ммоль).
Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и нейтрализовали уксусной кислотой. Твердый осадок фильтровали и высушивали для получения заявленного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (67 мг, 77%). М8 т/ζ 367,1 (М+1).
Стадия 4. N-(2-Морфолин-4-ил-этил) -3-[4-(4-трифторметоксифениламино)пирроло [2,3^]пиримидин-7-ил]пропионамид.
3-[4-(4-Трифторметоксифениламино)пирроло[2,3^]пиримидин-7-ил]пропионовую кислоту (25 мг, 0,068 ммоль) смешивали с диизопропил-этиламином (ЭША) (0,030 мл, 0,172 ммоль) и НАТИ (28,5 мг, 0,071 ммоль) в 2 мл ЭМБ при комнатной температуре. 2-Морфолин-4-ил-этиламин (9,7мкл, 0,074 ммоль) добавляли в реакционную смесь через 0,5 ч. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционую смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ для получения заявленного в заголовке соединения в таком виде, как соль ТФУ. М8 т/ζ 479,2 (М + 1).
Пример 3. Получение №(2-гидроксиэтил)-4-(4-(трифторметокси)фениламино)тиено[2,3^]пиримидин-6-карбоксамида
- 33 019869
Стадия 1. Метил 4-(4-(трифторметокси)фениламино)тиено[2,3-б]пиримидин-6-карбоксилат
4-Хлор-6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-5-карбальдегид (500 г, 1,5 ммоль) в ΌΜΕ (2 мл) добавляли к суспензии К2СО3 (620 мг, 4,5 ммоль) в ΌΜΕ (1 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 мин в реакционную смесь медленно добавляли метилтиоглюколат (210 мг, 1,9 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали при температуре 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали при комнатной температуре и выливали в холодную ледяную воду. Полученный осадок фильтровали, отмывали и высушивали с получением заявленного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета при выходе продукта 400 г, 72%. Μ8 т/ζ 370,2 (М + 1).
Стадия 2. 4-(4-(Трифторметокси)фениламино)тиено[2,3-б]пиримидин-6-карбоновая кислота
Смесь метил-4-(4-(трифторметокси)фениламино)тиено[2,3-б]пиримидин-6-карбоксилата (152 мг, 0,43 ммоль), ЫОН (25,5 мг, 1,07 ммоль) растворяли в ТГФ (4 мл) и Н2О (1 мл). Смесь перемешивали при температуре 60°С в течение 3 ч. Подкисляли уксусной кислотой, в результате получали коричневый сухой остаток, который собирали посредством фильтрования. Затем осадок высушивали в вакууме и использовали для следующего этапа без дополнительной очистки (выход 115 мг, 75 %). Μ8 т/ζ 356,1 (М + 1).
Стадия 3. Ы-(2-Гидроксиэтил)-4-(4-(трифторметокси)фениламино)тиено[2,3-б]пиримидин-6карбоксамид.
4-(4-(Трифторметокси)фениламино)тиено[2,3-б]пиримидин-6-карбоновую кислоту (30 мг, 0,08 ммоль) смешивали с диизопропилэтиламином (30 мкл, 0,172 ммоль) и НАТИ (39 мг, 0,1 ммоль) в 2 мл ΌΜΕ при комнатной температуре. 2-Аминоэтанол (6,1 мг, 0,1 ммоль) добавляли в реакционную смесь через 0,5 ч. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ для получения заявленного в названии соединения, такого как соль ТФУ (выход 25 мг, 61%). 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-б6) δ 10,10 (8, 1Н), 9,26 (8, 1Н), 8,82 (8, 1Н), 8,21 (б, 2Н, 1= 8,8 Гц), 7,85 (б, 2Н, 1= 8,8 Гц), 7,34 (8, 1Н), 3,02 (ΐ, 2Н, 1= 6,4 Гц), 2,65 (ΐ, 2Н, 1= 6,4 Гц). Μ8 т/ζ 399,12 (М + 1).
Пример 4. 4-(4-(Трифторметокси)фениламино)-Ы-(2-гидроксиэтил)хиназолин-7-карбоксамид
Стадия 1. Метил 4-(4-(трифторметокси)фениламино)хиназолин-7-карбоксилат
К раствору метил 4-хлорхиназолин-7-карбоксилата (610 мг, 2,75 ммоль) во вторичном бутиловом спирте (5 мл) добавляли 4-трифторметоксианилин (535,5 мг, 3,02 ммоль) при комнатной температуре.
Смесь нагревали при 100°С и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель испаряли и соединение кристаллизовали из смеси СНС13 и Εΐ2Ο (3:1). Белые кристаллы собирали посредством фильтрования и промывали Εΐ2Ο (выход 890 мг, 91%). Μ8 т/ζ 364,10 (М + 1).
Стадия 2. 4-(4-(Трифторметокси)фениламино)хиназолин-7-карбоновая кислота
о
Смесь метил 4-(4-(трифторметокси)фениламино)хиназолин-7-карбоксилата (156 мг, 0,43 ммоль), Ь1ОН (25,5 мг, 1,07 ммоль) растворяли в ТГФ (4 мл) и Н2О (1 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Подкисленный уксусной кислотой полученный коричневый сухой остаток собирали посредством фильтрования. Затем полученный остаток высушивали в вакууме и использовали для следующего этапа без дополнительной очистки (выход 120 мг, 80%). 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-б6) δ 12,25 (8, 1Н),
- 34 019869
10,12 (5, 1Н), 8,68 (5, 1Н), 8,65 (б, 1Н,1= 1,6 Гц), 8,20-8,11 (т, 2Н), 8,02 (б, 2Н, 1= 8,8 Гц), 7,42 (б, 2Н, 1= 8,8 Гц. М8 т/ζ 350,1 (М + 1).
Стадия 3. 4-(4-(Трифторметокси)фениламино)-Ы-(2-гидроксиэтил)хиназолин-7 -карбоксамид.
4-(4-(Трифторметокси)фениламино)хиназолин-7-карбоновую кислоту (30 мг, 0,09 ммоль) смешивали с ΌΙΕΑ (30 мкл, 0,172 ммоль) и НАТи (39 мг, 0,1 ммоль) в 2 мл ΌΜΕ при комнатной температуре. 2Аминоэтанол (6,1 мг, 0,1 ммоль) добавляли в реакционную смесь через 0,5 ч. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ для получения указанного соединения в таком виде, как соль ТФУ (выход 29 мг, 82 %). М8 т/ζ 393,04 (М + 1).
Пример 5. Получение 4-(6-(4-(трифторметокси)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-Ы-(2-морфолинэтил)бензамида
Стадия 1. 6-Хлор-5-метил-И-(4-(трифторметокси)фенил)пиримидин-4-амин
4,6-Дихлор-5-метилпиримидин (534,6 мг, 3,3 ммоль) и 4-трифторметоксианилин (661 мг, 3,6 ммоль) растворяли в Е1ОН, добавляли ΌΙΕΑ (625 мкл, 3,6 ммоль) и перемешивали смесь в течение 4 часов. Затем смесь охлаждали, концентрировали и обрабатывали этилацетатом. Органическую фазу отделяли и высушивали (№ь8О4). Концентрировали и очищали посредством колоночной гель-хроматографии на силикагеле (этилацетат/ гексан). 800 мг (выход 84%), М8 т/ζ 304,14 (М + 1).
Стадия 2. 4-(6-(4-(Трифторметокси)фениламино)-5-метил-пиримидин-4-ил)бензойная кислота:
Промежуточный продукт хлорпиримидин (521 мг, 1,72 ммоль), 4-карбоксифенилбороновая кислота (287 мг, 1,72 ммоль), Рб(РРй3)4 (100 мг, 0,85 ммоль) и карбонат натрия (730 мг, 6,9 ммоль) растворяли в смеси ацетонитрил:вода (в объемном соотношении 1:1, 10 мл). Содержимое колбы перемешивали при 95°С в течение 5 ч. Нерастворимые остатки удаляли при фильтровании горячего реакционного раствора. Раствор водного НС1 (6Ν) добавляли до тех пор, пока значение рН не становилось меньше 5. Сухой остаток собирали посредством фильтрования, промывали водой и использовали без дополнительной очистки (выход 500 мг, 74 %). М8 т/ζ 390,20 (М + 1).
Стадия 3. 4-(6-(4-(Трифторметокси)фениламино)-5 -метилпиримидин-4-ил)-Ы-(2-морфолинэтил) бензамид.
4-((6-(4-Трифторметокси)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)бензойную кислоту (21 мг, 0,55 ммоль), 2-аминоэтанол (4,3 мг,0,066 ммоль) и ΌΙΕΑ (37 мкл, 0,21 ммоль) растворяли в ОМЕ (1,5 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Добавляли 2-морфолиноэтанамин (26,5 мг, 0,07 ммоль) и реакционную смесь продолжали перемешивать в течение еще 6 мин при комнатной температуре. Требуемый продукт очищали при помощи зависимой от массы ВЭЖХ с получением 22 мг продукта (выход 75%) в таком виде, как соль ТФУ. М8 т/ζ 502,23 (М + 1).
Пример 6. Получение 6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил)-Н-(4-(трифторметокси)фенил)пиримидин-4-амина
Стадия 1. 6-Хлор-Н-(4-(трифторметокси)фенил)пиримидин-4-амин
- 35 019869
4,6-Дихлорпиримидин (250 мг, 3,3 ммоль) и 4-трифторметоксианилин (330,5 мг, 1,8 ммоль) растворяли в Е1ОН и добавляли ΌΓΕΆ (312,5 мкл, 1,8 ммоль) и перемешивали смесь в течение 4 ч. Затем смесь охлаждали, концентрировали и обрабатывали этилацетатом. Органическую фазу отделяли и высушивали (№ь8О4). Концентрировали и очищали с помощью колоночной гель-хроматографии на силикагеле (этилацетат /гексан). 400 мг (выход 84%). М8 т/ζ 290,04 (М + 1).
Стадия 2. 6-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил)-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)пиримидин-4-амин.
К раствору соединения 7-азаиндола (18 мг, 0,.15 ммоль) во вторичном бутиловом спирте (5 мл) добавляли ΌΓΕΆ (0,20 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем добавляли 6-хлор-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)пиримидин-4-амин (29 мг, 0,1 ммоль) и по вышали температуру до 90°С, продолжая перемешивать следующие 16 ч. Растворитель удаляли и заявленное в заголовке соединение очищали посредством препаративной ВЭЖХ (выход 15 мг, 40%). М8 т/ζ 372,10 (М+1).
Пример 7. Получение №(4-(трифторметокси)фенил)-6-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амина
Промежуточное соединение 6-хлор-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)пиримидин-4-амин (5,2 мг, 0,17 ммоль), 1,3,5-триметил-4-(4,4,5,5-тетераметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (40 мг, 0,17 ммоль), Рй(РРй3)4 (10 мг, 0,085 ммоль) и карбонат натрия (73 мг, 0,69 ммоль) растворяли в растворе ацетонитрил вода (в объемном отношении 1:1, 10 мл). Раствор перемешивали при темперетуре 95°С в течение 5 ч. Растворитель удаляли и сразу подвергали препаративной ВЭЖХ для получения 65 мг (выход 80%) заявленного в заголовке соединения в виде таком, как соль ТФУ. 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-й6) δ 10,32 (8, 1Н), 8,75 (8, 1Н), 8,39 (8, 2Н), 7,84 (й, 2Н, 1= 9,2 Гц), 7,45 (й, 2Н, 1= 9,2 Гц), 3,84 (8, 3Н), 2,89 (8, 3Н), 2,24 (8, 3Н). М8 т/ζ 364,11 (М + 1).
Пример 8. Получение 2-(3-нитрофенил)-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)имидазо[1,2-с]пиримидин-7амина
Стадия 1. 7-Хлор-2-(3-нитрофенил)имидазо[1,2-с]пиримидин
6- Хлорпиримидин-4-амин (50 мг, 0,39 ммоль) и 2-бром-1-(3-нитрофенил)этанон (94 мг, 0,39 ммоль) растворяли в 2 мл ДМСО и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь выливали в 5 мл воды и экстрагировали этилацетатом. Фильтрат высушивали (№28О4) и выпаривали. Соединение очищали посредством колоночной гель-хроматографии на силикагеле с элюентом гексан/этилацетат (3:1) (выход 60 мг, 56 %). М8 т/ζ 275,00 (М + 1).
Стадия 2. 2-(3 -Нитрофенил)-Ы-((4-трифторметокси)фенил)имидазо [ 1,2-с]пиримидин-7-амин.
7- Хлор-2-(3-нитрофенил)имидазо[1,2-с]пиримидин (30 мг, 0,11 ммоль) и 4-трифторметоксианилин (58 мг, 0,32 ммоль) нагревали при температуре 120°С в течение часа. Осадок растворяли в ДМСО и прямо переносили на колонку для препаративной ВЭЖХ для получения 8 мг (выход 13 %) соединения, заявленного в заголовке, в таком виде, как соль ТФУ. 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-й6) δ 10,42 (8, 1Н), 8,88 (8, 1Н), 8,67 (8, 1Н), 8,01-7,99 (т, 3Н), 7,92 (й, 2Н, 1= 9,2 Гц), 7,53 (й, 2Н, 1= 9,2 Гц), 7,45 (8, 1Н), 7,22 (8, 1Н). М8 т/ζ 416,12 (М+1).
Пример 9. Биологический материал.
Клеточные культуры.
Интерлейкина-3 (ИЛ-3)-зависимые линии мышиных клеток рго-В, Ва/Б3 и линия мышиных миело
- 36 019869 идных предшественников 32Ό культивировали в среде КРМЫ640, с добавлением Ь-глутамина, 10% эмбриональной бычьей сыворотки (ЭБС) и 10 ед./мл рекомбинантного мышиного ИЛ-3 (КосЬе). Клеточная линия мегакариобластного лейкоза человека Мо7е культивировалась в среде КРМЫ640 с добавлением Ь-глутамина, 20% ЭБС и рекомбинантного человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (6М-С8Р, ГМ-КСФ) (Κ&Ό 8у81етк) в концентрации 5 нг/мл или фактора стволовых клеток (8СР, ФСК) (Вюкоигсе) в концентрации 200 нг/мл.
Дикий тип Всг-аЬ1 экспрессировали в клетках 32Ό (32Ό.ρ210) и Ва/Р3 (Ва/Р3.р210), а мутантный Всг-аЬ1 экспрессировали в клетках Ва/Р3.р210О250Е, Ва/Р3.р210Е255У, Ва/Р3.р210Т31Я, Ва/Р3.р210Е317Е и Ва/Р3.р210М351Т, наряду с клетками Ва/Р3, трансформированными Ρ1ΐ-3-[ΤΌ киназой. Дополнительные эксперименты включали клетки Ва/Р3, экспрессирующие гибридные протеинкиназы ТЕЬ-ΡΌΟΡΚβ, ТЕЬ1АК1, №М-АЬК, ТЕЬ-сКй, Те1-Втх, Те1-Р6К3, Те1-Ьск и клетки Ва/Р3.ТРК-те1. Все вышеуказанные клеточные линии культивировали в среде КРМЫ640 с Ь-глутамином, 10% ЭБС и генетицином (С1Ьсо) в концентрации 1 мг/мл.
Линии клеток лейкемии человека К562 (клетки хронической миелоидной лейкемии, экспрессирующие р210 Всг-аЬ1), НЬ-60 (клетки острого промиелоцитарного лейкоза), 8ИР/В15 (клетки острого лимфобластного лейкоза, экспрессирующие р190 Всг-аЬ1) и 1игка1 (клетки Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза) были получены из Американской коллекции типовых культур (АТСС) и культивировались в соответствии с рекомендациями АТСС.
Оценка пролиферации.
Клетки (0,3-0,6х106/мл) высевали в двух или трех экземплярах на 96-луночные планшеты, содержащие последовательно увеличивающееся количество лекарства (0.005-10 мкМ). После инкубирования клеток при температуре 37°С в 5% СО2 в течение 48 ч определяли действие соединений на жизнеспособность клеток с помощью калориметрического основанного на редукции МТТ-теста (Рготеда). Подавление клеточной пролиферации оценивали в процентном отношении к росту клеток, обработанных ДМСО, и значения ГО50 определяли с помощью программы Мюгокой Ехсе1 ХЬГй3.
Одновременную обработку клеток Ва/Р3.р210 иматинибом и ΟΝΕ-2 проводили для оценки синергического или аддитивного эффекта комбинированного действия лекарств на пролиферацию клеток. Клетки, обработанные повышенными концентрациями каждого соединения по отдельности или в комбинации, инкубировали при температуре 37°С в 5% СО2 в течение 48 ч, и жизнеспособность клеток определялась с помощью МТТ-теста. Аддитивный, синергический или антагонистический эффект ш уйго определяли путем вычисления индекса комбинации (О) от двух независимых экспериментов с помощью программы Са1си8уп 8ой^аге.
Анализ клеточного цикла.
Клетки, культивируемые в течение 24 или 48 ч в среде, содержащей различные концентрации соединения, осаждали центрифугированием (10 мин, 4°С), дважды отмывали в фосфатно-солевом буферном растворе (РВ8, ФСБ) и фиксировали 70% этанолом при температуре -20°С. После фиксации этанол удаляли с помощью центрифугирования (10 мин, 4°С), клетки ресуспендировали в ФСБ, содержащем 1мМ ЭДТА и 100 мкг/мл РНКазы А (81дта), и инкубировали в течение 30 мин. при температуре 37°С. Клетки окрашивали пропидия иодидом (10 мкг/мл), и содержание определяли ДНК при помощи проточной цитометрии (РАС8сап, Вес1оп Оюкткоп).
Определение фосфотирозина.
Общий уровень фосфорилирования тирозина Всг-аЬ1 в клетках сначала определяли с помощью твердофазного ИФА (ЕЫ8А) по методу захвата. Клетки, экспрессирующие Всг-аЬ1, обработанные в течение 90 мин. различными концентрациями тестируемых соединений, гомогенизировали в лизирующем буфере (50 мМ трис-НС1 рН 7.4, 150 мМ №С1, 5 мМ ЭДТА, 1 мМ ЭГТА, 1% №-40, 2 мМ №3УО4 и смесь ингибиторов протеаз (КосЬе)), и лизаты наносили на 96-луночные планшеты, содержащие адсорбированные поликлональные антитела к 8Н3 домену АЬ1 (Ьрк1а1е Вю1есйпо1оду). Планшеты инкубировали в течение 4 ч при температуре 4°С и затем промывали буфером ФСБ/0,05% Твин 20. Для выявления фосфотирозиновых остатков в каждую ячейку добавляли моноклональные антитела к фосфотирозину, конъюгированные с алкалиновой фосфатазой ^Υ20, /утей ЬаЬога1ог1ек), и инкубировали планшеты в течение ночи при температуре 4°С. Затем отмывали ячейки буфером ФСБ/0,05% Твин 20 и добавляли по 100 мкл на ячейку субстрат СИР-81аг® с усилителем сигнала Етега1й-П™ (Аррйей Вю8у81етк). Через 45 мин с помощью считывающего устройства для микропланшетов СетйпХ8 (Мо1еси1аг Ьеу1се8) оценивали световое излучение. Содержание фосфотирозина Всг-аЬ1 оценивали в процентном отношении к фосфотирозину не обработанных клеток, а значения К/, определяли с помощью программы Мюгокой Ехсе1 ХЬГй3.
Степень фосфорилирования тирозина клеточного Всг-аЬ1 и его субстрата 81а15 после обработки лекарством определяли способом вестерн-блоттинга с фосфо-специфическими антителами. Клетки Ва/Р3.р210 и Ва/Р3.р210Е255У инкубировали в присутствии различных концентраций 6ΝΡ-2 в течение 1,5 ч, а затем лизировали в лизирующем буфере (20 мМ трис-НС1 (рН 7,5), 150 мМ №С1, 1 мМ №2 ЭДТА, 1 мМ ЭГТА, 1% тритон, 2,5 мМ пирофосфат натрия, 1 мМ бета-глицерофосфат, 1 мМ №^О4, 1 мкг/мл
- 37 019869 лейпептин, 1 мМ ФМСФ). Равные количества лизатов (50 мкг) подвергали электрофорезу в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия (8^8-РΑСЕ) с последующим иммуноблоттингом с использованием фосфо-специфическими антител, распознающих сайты фосфорилирования Всг-аЬ1: антител к фосфо-с-ΑΜ (Туг 245) и к фосфо-8!а15 (Туг 694) (Сс11 5щпа1пщ) или антител к Всг-аЬ1 (Αό-3, Опсодспс 8с1спсс) и 81а15 (С-17, 8ап1а Сгих Вю1сс11по1оду). Белки выявляли посредством усиленной хемилюминесценции (ЕСЬ-р1и8, Αтс^8Йат) в соответствии с методическими рекомендациям производителя.
Экспрессия и очистка белков.
Рекомбинантный с-аЬ1 (остатки 46-531) экспрессировали как Нщ6-меченый гибридный белок в клетках насекомых 8Г9 с использованием бакуловирусной системы экспрессии ВасЭо-Вас (1№Йгодсп), как описано ранее. Вкратце, инфицированные клетки выращивали в течение 48 ч, осаждали центрифугированием, суспендировали в лизирующем буфере (50мМ трис рН 8,0, 300мМ №С1, 5% глицерол, 10мМ 2меркаптоэтанол и смесь ингибиторов протеаз (КосБс)) и производили лизис с помощью ультразвука. После центрифугирования клеточный экстракт наносили на Νί-ΝΤΑ колонку для аффинной хроматографии и элюировали ΑΗ 250мМ имидазолом. Фракции, содержащие аЬ1, отбирали, и концентрацию имидазола снижали до 20 мМ путем диализа.
Белок обрабатывали С1Р алкалиновой фосфатазой (1№Йгодсп) и очищали с помощью повторной аффинной хроматографии на Νί-ΝΤΑ колонке. Метку Нщ6 удаляли путем обработки ТЕУ протеазой (1птЦгодсп) и извлекали белок с Νί-ΝΤΑ колонке со степенью чистоты - 90% электрофорезом 8^8-РΑСЕ с последующей окраской красителем Кумасси голубым.
Оценка киназной активности.
Исследования киназной активности ш \з1го проводили с использованием рекомбинантного мышиного с-аЬ1, содержащего 8Н3, 8Н2 и киназные домены (остатки 46-531), и полноразмерного иммунопреципитированного Всг-аЬ1. Рекомбинантный аЬ1 экспрессировали в клетках насекомых 8Г9 и выделяли, как описано выше. Иммунные комплексы Всг-аЬ1 были получены с помощью моноклональных антител против аЬ1 Αό-3 (Опсодспс 8с1спсс) из клеточных лизатов Ва/Г3.р210, как описано ранее.
мкг рекомбинантного аЬ1 или иммунопреципитированного Всг-аЬ1 (из 3 х10 клеток) инкубировали с различными концентрациями анализируемого соединения (0,1, 1 и 10 мкМ) в киназном буфере (50 мМ трис-НС1 рН 7,5, 10 мМ М§С12, 100 мМ ЭДТА, 1 мМ ДТТ, 0,015% Вгг) 35), 100 мкМ АТФ и 1 μϋΐ [у-32Р]АТФ в течение 30 мин при 30°С (Са1ЬюсБст ЬиГГсг апб ргоЮсо1). Реакцию останавливали при добавлении буфера Лемли, и белки разделяли с помощью электрофореза 8^8-РΑСЕ в 4-20% полиакриламидном геле в присутствии ДСН. Фосфопротеины выявляли методом авторадиографии, оценку автофосфорилирования проводили с помощью фосфоимеджера (8ТОКМ, Мо1сси1аг ЭсхзссО.
Результаты представлены в приведенных ниже таблицах.
Таблица 10
Структура Спектроскопия ВаГЗ Всг-АЫ Τ315Ι
М5 т/г 296,09 (М+ 1). >10 1,3 >10
- 38 019869
1Х М8и/=324,П(М+ 1). >10 0,300 7,3
τχ Ηγν Υ*ν Μδ т/ζ 324,16 (М +1). >10 1,2 >10
Ρ3θθ-γίίΧ XX X ЧХ ο=χ 0 М8 ет/ζ 388,10 (М+1). 7,0 0,400 3,8
Ε300χ^-ί\ XX X χχ ъ М8 т/ζ 378,10 (М +1). 9,3 0,400 4,6
РзСО^^гх. χχ χΧ-Χ^ Μ8μ/ζ378,10 (М + 1). >10 2,2 6,2
рзСОх^?\ ό> ОН Ή ЯМР 400 МГц (ДМСО-Уб) δ 10,25 (5, 1Н), 8,45 {з, 1Н (6-Аг- Н)}, 8,32 {5, 1Н (З-Аг-Н), 7,98 (У, 2Н, У = 9,6 Гц), 7,41 (У, 2Н, У = 9,6 Гц), 4,40 (!, 2Н, У = 3,0 Гц), 3,83 (ζ, 2Н, У = 3,0 Гц); М3 т/ζ 340,2 (М+ 1). >10 0,254 4,2
РзСО-^х^ чх С*Х^м^\ 4Ν·^·Ν к_он Ή ЯМР 400 МГц (ДМСО-УД δ 10,75 (8, 1Н), 8,68 {8, 1Н (З-Аг- Н)}, 8,57 {з, 1Н (6-Аг-Н), 7,97 (У, 2Н, У = 9,6 Гц), 7,45 (У, 2Н, У = 9,6 Гц), 4,41 (Ζ, 2Н, У = 3,0 Гц), 3,85 (Г, 2Н, У = 3,0 Гц); М8 т/ζ 340,2 (М + 1). >10 1,32 >10
Е3СОх^^ Χ^ΝΗ X χχ 0=< νη2 1Г.....ЯМР 400 МГц (ДМСО-УЙ) δ 10,56 (з, 1Н), 8,67 (8, 1Н ), 8,55 (в, 1Н), 7,98 (У, 2Н, У = 8,8 Гц), 7,78 (8, 1Н), 7,45 (У, 2Н, У = 8,8 Гц), 7,30 (з, 1Н), 5,17 (з, 2Н); М8 т/ζ 353,21 (М+ 1). >10 4,34 >10
“О,. ότχ V* у-мн2 0 Ήϊ ЯМР 400 МГц (ДМСО-Уй) δ 10,27 <8, 1Н), 8,44 (δ, 1Н ), 8,32 (з, 1Н), 7,99 (У, 2Н, У = 8,8 Гц), 7,60 (δ, 1Н), 7,41 (У, 2Н, У = 8,8 Гц), 7,30 (з, 1Н), 4,9 (з, 2Н); М8 т/ζ 353,02 (М+ I). >3,3 0,346 3,097
Р3ССЧ^. χχ X х >νη2 0 ‘Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-УЙ) δ 10,79 (8, 1Н), 8,67 (з, 1Н ), 8,56 (з, 1Н), 7,99 (У, 2Н, У = 8,8 Гц), 7,78 (з, 1Н), 7,45 (У, 2Н, У = 8,8 Гц), 7,30 (з, 1Н), 5,36-5,33 (т, 2Н), 3,44-3,33 (т, 2Н). М8 т/ζ 367,20 (М+ 1). 8,7 0,91 4,3
- 39 019869
Е3С<Х^, Ан в Ίϊ ЯМР 400 МГц (ДМСО-40 δ 10,25 (5, ΙΗ), 8,44 (δ, ΙΗ ), 8,33 (δ, ΙΗ), 7,99 (£ 2Η, 7 = 9,2 Гц), 7,41 (г/, 2Η, 7 = 9,2 Гц), 4,58-4,47 (т, 2Η), 4,29-4,26 (т, 2Н), 3,79- 3,76 (т, 2Н), 2,09-2,00 (т, 1Н), 1,86-1,79 (т, 1Н), 1,69-1,61 (т, 1Н); М8тХ380Д2 (М+ 1). >10 0,69 >10
“Ο,. - Ά М8т/= 380,22 (М+ 1). >10 0,340 2,362
ГСО-у?^ ^Ан 1Α Ν к N0 Ν— / М2 тХ 392,12 (М+ 1). >10 >10 >10
Р3СО,,^г\ =ΑΗ Δα 4ν^ν М2т/г352,20 (М+1), 6,6 0,27 1,5
XX Νκ. М8 т/ζ 352,14 (М + 1). >10 0,160 2,4
+АН 0А N N Л 'н ЯМР 400 МГц (ДМСО-40 δ 10,67 (δ, 1Η), 8,81 (δ, 1Η ), 8,63 (з, 1Η), 7,96 (4 2Н, У « 9,2 Гц), 7,47 (ά, 2Н, 7 = 9,2 Гц), 1,68 (8, 9Н); (м + 1).мз т/ζ 352,20 (Μ + 1). 7,3 0,16 2,6
Р3СОч^=\ N+'И; 1 Λ .Ν А Р Р М8тХ 378.31 (М+ 1). >10 0,308 2,9
ρ3°°ψ^ ^Ч|Н к Ε >4 N Р Р Р М2 тХ 378,30 (М+ 1). 8,00 0,570 2,4
р3со,,^ =Ан А с М8 т/ζ 386,10 (М+ 1). >10 0,4 >10
кА-мн Ак М5 тХ 386,10 (М+ 1). >10 >10 >10
- 40 019869
-π О О «0 \ί£> Ζ Μ5 т/ζ 400,02 (Μ+ 1). >10 2,6 9,9
РзСОтх Χ-^ΝΗ 'Хэ М8т/;400,10 (Μ+ 1). >10 3,7 >10
а—χ 000Η Ν » 7 Γ30 'ρ Μ8 т/ζ 472,21 (Μ+ 1). 6,7 1,26 4,5
ЦСО^х <λ„ 0ΓΑ Κ ср» Μ8 т/ζ 472,18 (Μ + 1). 4,6 2,38 5,2
X X 7 Βγ Μ5 т/ζ 463,41 (Μ+1). >10 >10 >10
Ρ·“Χ1 Χ—Η ό—-\ 'ύ- М8т/г 463,41 (Μ+ 1). >10 7,2 >10
Ε3ΟΟ^>^ 000Η X Ν Ν. 7 ΟΗ Ή ЯМР 400 МГц (ДМСО-ДО δ 10,69 Ц, ΙΗ), 8,79 (Ьк, ΙΗ), 8,52 (5, ΙΗ), 7,99 (7, 2Η, 7= 8,8 Гц), 7,44 (Д 2 Η, 7 = 8,8 Гц), 7,42 (ί, ΙΗ), 6,45-6,39 (т, ЗН), 5,63-5,59 (т, 2Н); М8т/ζ402,12 (М + 1). 6,9 0,21 2,03
РзСОч-х^х, ΠΝΗ νΑ^. М8 т/ζ 402,02 (М +1). 6,9 0,16 1,5
Б3СОх— V.. -,',Γ» Χ'Ν Ο Ν Μ8/η/ζ387,01 (М+1). 2,2 0,030 0,60
ЕзСОч^г-·^ Χ~ΝΗ %. М8 т/ζ 387,01 (М+ 1). 2,1 0,122 1,3
Ιχθθ·..^χ ύγ α М8 т/ζ 387,20 (М+ 1). >10 4,84 >10
- 41 019869
о Μ8 т/ζ 387,10 (Μ+ 1). >10 0,824 5,4
о о оЬ/’ о Μ8 т/ζ 469,13 (Μ + 1). >10 >10 >10
Е3СС<^\ № 'Ζ'^Ν νη2 Μ$η/ζ 339,12 (Μ+ 1). >10 >10 >10
Г3СО^^\ ^АН 0Л Ρ Ρ Ρ Ή ЯМР 400 МГц (ДМСО-ί/ί) δ 10,67 (5, ΙΗ), 9,78 (5, ΙΗ ), 9,10 ($, ΙΗ), 8,57 (5, ΙΗ), 8,55-851 (ηι, ΙΗ), 8,36 (ά, ΙΗ, .7 = 8,8 Гц), 8,08 (7, 2Η, 7 = 9,2 Гц), 7,45 (7, 2Η, = 9,2 Гц). Μ8 т/ζ 441,21 (Μ + 1)- >10 0,397 5,27
РзС0Х1 ^-ΝΗ Α^-Ο Ν Ν р*”: М3т/ζ441,20 (Μ+ 1). >10 >10 >10
^Ан 1¼ Ν V ϋΕ- М5 т/ζ 400,13 (Μ + 1). >10 >10 >10
ЧА’ ~ϋ-Ε Μ5 т/ζ 400,13 (Μ + 1). >10 0,487 >10
^'ΝΗ Ν κ ο “Ώ ЯМР 400 МГц (ДМС0-7й) δ 11,069 ΙΗ), 8,67 (8, ΙΗ), 8,35 (5, ΙΗ), 7,77 (7, 2Η, Ε = 9,2 Гц), 7,38 (ά, 2Η, 7 = 9,2 Гц), 7,26-7,12 (ш, ЗН), 6,86-6,80 (т, ΙΗ). М8 т/ζ 390,22 (М+ 1). >10 >10 >10
ЧАн . Солэ Ν Ν '—' Μδ т/ζ 390,20 (Μ + 1). >10 0,194 >10
РзС0ЧА1 ^Ан ¢0-.. С1 М8 т/ζ 440,08 (Μ + 1). >10 >10 >10
РзСОхч νΑΑ М8 т/ζ 440,08 (М+ 1). >10 3,37 >10
- 42 019869
Ν )ο М8 т/ζ 400,16 (М +1). >10 2,49 >10
ρ’Ύι / с5см_о Ν Ν '—' МВ т/ζ 400,06 (Μ + 1). >10 >10 >10
ЕзСО'у^ νΐ ό МВт/’ 372,20 (М+ 1). 7,0 0,246 4,5
-η %^ΝΗ Оз*лЭ Ν Ν '—' МВ т/ζ 372,20 (Μ + 1). >10 0,195 3,534
рзС0х^^ ^Ан Це» ЧЛ-Ν Ь-^° '—' νη2 МВт/ζ 451,12 (М+ 1). 1,80 6,66 >10
Таблица 11
Структура Спектроскопия ВаГЗ Всг-АЫ Τ315Ι
Ρ3€0-γί^ ^Ан ύη А ЯМР 400 МГц (дмссмо δ 1одб (5, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 8,34 (в, 1Н), 8,07 (а, 2Н, а = 8,8 Гц), 7,34 (а, 2 Н, а = 8,8 Гц), 3.81 (Я, ЗН). М8 от/ζ 310,15 (М + 1). >10 >10 >10
ЕзСОх^^ А ' ДО М5т/; 310,14 (М +1). >10 7,69 >10
Е3С <А> Ν \ юн Ζ он Ή ЯМР 400 МГц (ДМСО-(4) δ 10,23 1Н), 8,59 (5, 1Н), 8,44 (в, 1Н), 8,06 (а, 2Н, а = 9,2 Гц), 7,35 (а, 2Н, а = 9,2 Гц), 5,95-5,84 (т, 2Н), 4,65 (/, 1Н, а = 5,2 Гц), 4,18 (аа, ш, а = 4,8, з,2 гц), 3,98 (аа, ίη, у=6,8, з,2Гц), з,70 (аа, 1н,у = 12,0,4,0 гц), 3,58 (аа, 1Н, а = 12, 4,0 Гц). М8 т/ζ 428,23 (М+ 1). >10 2,14 >10
о ]Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-Лб) δ 10,24 (ί, ΙΗ), 8,48 (у, ΙΗ), 8,41 (в, ΙΗ), 8,07 « 2Н, а = 8,8 Гц), 7,36 (а, 2 Н, а = 8,8 Гц), 5,42-5,39 (т, 2Н), 4,59-4,42 (т, 6Н), 2,60- 2,42 (т, 4Н). М8 т/: 409,12 (М + 1). >10 2,45 >10
- 43 019869
Таблица 12
Структура Спектроскопия ВаГЗ Всг-АЫ Τ315Ι
-Э'МН N \ ,ОН он ‘н ЯМР 400 МГц (ДМСОч4) δ 10,23 (ί, ΙΗ), 8,37 (5, ΙΗ), 7,94 (7, 2Η, 7 = 9,2 Гц), 7,64 (ά, ΙΗ, 1= 4,0 Гц), 7,25 (¢7, >10 5,5 >10
2Η, 7 = 9,2 Гц), 6,90 (0, 1Н, ) = 4,0 Гц), 6,13 (0, ΙΗ, ί = 6,0 Гц), 4,43 ((, 1Н, 3 = 5,2 Гц), 4,13 (М, 1Н,7 = 4,8, 3,2 Гц), 3,94 (άά, ΙΗ, 7 = 6,8, 3,2 Гц), 3,65 (Μ, 1Н, 7= 12,0, 4,0 Гц), 3,56 (Μ, 1Н, 7 = 12, 4,0 Гц). М8 т/ζ 427,10 (М + 1).
Е3С0х^г^ΝΗ н М8 т/ζ 295,14 (М + 1). >10 >10 >10
^А|Н 03 |Н..... ЯМР 400 МГц (ДМСО-7Й) δ 12,08 (ί, ΙΗ), 8,33 (ϊ, ΙΗ), 7,95 (7, 2Η, 7 = 9,2 Гц), 7,39 (7, 2 Η, 7 =9,2 Гц), 7,34 (7,1 Η, I = 6,2 Гц), 6,81 (7, ΙΗ, 7 = 6,0 Гц), 3,36 («, ЗН). ,Μ8 т/ζ 309,12 (Μ+ 1). >10 6,89 >10
Р3со^-, ^Азн 03 Г4 ОН М8т/: 339,22 (М+ 1). >10 0,45 2,79
Е3ССк ЗЧн 0Э №''Н_ О '“О “’н ЯМР 400 МГц (ДМСО-7Й) Й 9,06 (Λ, 1Н), 8,80 (Ьг8, 1Н), 8,65 (7, 2Н, 7 =8,8 Гц), 7,82(7, 2 Н, 7 = 8,8 Гц), 7,46 (7, 1 Η, 1 = 6,2 Гц), 7,17 (7, 1Н, 7 = 6,0 Гц), 5,41-5,39 (т, 2Н), 4,43-4,36 (т, 6Н), 2,52- >10 0,38 4,27
- 44 019869
2,31 (/И, 4Н). М8 т/г 408,1 (М+1).
РзСХ1 СО _ п СЗСмв Ή ЯМР 400 МГц (ДМСО-ί/ί) δ 8,95 (5, 1Н), 8,32 (ά, 2Н, 7 = 8,6 Гц), 7,89 {ά, 2 Н, 7 = 8,6 Гц), 7,81 (7, 1Н, 7 = 6,2 Гц), 7,75 (т, ЗН), 7,35 (ά, 2Н, 7 = 8,4 Гц), 5,89 ($, 2Н), 4,22 (5, ЗН). М5т/:415,1 (М + 1)- >10 9,68 >10
0Э ГМНг О “Ή ЯМР 400 МГц (ДМСО-7Й) δ 8,94 (л, 1Н), 8,22 (Ьгз, 1Н), 7,94 (7, 2Н, 7=8,8 Гц), 7,81 (7, 2 Н, 7 = 8,8 Гц), 7,46 (7, 1 Η, I = 6,2 Гц), 7,18 (ά, 1Н, 7 = 6,0 Гц), 5,02 (7, 2Н, 7=6,8 Гц), 3,25 (/, 2Н, 7 = 6,8 Гц). М8 т/ζ 366,2 (М + 1). >10 0,49 6,42
'•“о. Со 4-«0 М8 т/ζ 394,10 (М+1). >10 2,42 9,29
Р,Хх„ с М8 т/ζ 438,04 (М + 1). >10 3,26 >10
”сХк о н 0 О МЗт/ζ479,20 (М+1). >10 1,06 3,14
5СОу=\ ^-Ан Я О__/ ^ОН М8т/ζ466,15 (М+1). >10 0,86 2,07
ЕзСОр-^р Ф+с. М8т/ζ381,10 (М+1). >10 1,5 >10
РзСО^у^, ССН Ν N Вг МЗт/ζ 498,20 (М + 1). >10 1,98 >10
Р1С0Г1 ^-ΝΗ ό>/ ч р Снг 0 М8 т/ζ 463,12 (М+ 1). >10 0,82 >10
РзСО^х^ гС ~ ΐ О/ '—' ΝΗ? М5 т/ζ463ДО (М+1). >10 1,98 >10
<С 0 ' <>Лл М8 т/ζ 492,22 (М + 1). >10 6,34 >10
- 45 019869
>'ин όχχ 4 οон М3 т/ζ450,10 (Μ+1). 7,29 1,732 >10
^ΝΗ М3 т/ζ 566,15 (Μ+ 1). >10 6,18 >10
ХУ Μ8м/г 339,10 (Μ+1). >10 0,245 >10
ΌΟΟ ·. .^- -. Χ'ΝΗ ’ΧΉ”' М3/η/ζ 430,14 (Μ + 1). >10 2,18 >10
Р3СОХ^^ ^Αιη ό>^ 4ν^·ν νη2 Μ5 т/ζ 352,01 (Μ + 1). >10 0,620 >10
рЗСОХ-<^ ύ>χ ЧЫ^К ΗΝ-^ Ίϊ ЯМР 400 МГц (ДМСО-Α) δ 9,86 У ΙΗ), 8,42 (ΐ, ΙΗ), 8,02 (7, 2Η, } = 9,2 Гц), 7,37 (7, 2 Η,7 = 9.2 Гц), 3,29(рет,2Н,7= 6,8 Гц)), 1,14 (ί, ЗН, 7 = 7.2 Гц). М8 т/ζ 380,12 (М + 1)· 5,37 0,450 6,93
Ε}00χ^\ 3,Η г \^Ν 0 М3 и/ζ 449,02 (М + 1). 5,12 2,95 8,47
РЭСО^?^ ^Чн 0Χη%η \Όν ΗΝ-( ' νη2 “Ώ ЯМР 400 МГц· (ДМСО-7„) δ 9,83 (ί, ΙΗ), 8,46 (ΐ, ΙΗ), 8,02 (7, 2Η,7 = 8,8 Гц), 7,68 (5, ΙΗ), 7,37 {ά, 2 Η, 7 = 8,8 Гц), 3,91 (5, ЗН); М3 т/ζ 394,10 (Μ+1). >10 >10 >10
^З-Н Η М3 т/ζ 493,10 (Μ+1). 4,12 1,18 4,00
- 46 019869
Таблица 13
Структура Спектроскопия ВаРЗ Всг- АЫ Τ315Ι
0Э~Ге N 5 0 М8 т/= 370,05 (Μ + 1). >10 5,6 >10
Г3СОч^\ ЙЛч0Н ЧМ^8 0 М8 т/= 356,10 (М +1). >10 >10 >10
РзСОк^^х, 4.^-0 ’кч М8 «/=468,12 (М + 1). >10 5,2 >10
ГзСОч^^ =:::-^'гм Уэн Ή ЯМР 400 МГц (ДМСО-70 δ 10,29 (в, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 7,91 (7, 2Н, 7 = 9,6 Гц), 7,21 (7, 2Н, 7 = 9,6 Гц), 6,59 (8, 1Н), 4,80 (у, 2Н). М5 т/= >10 0,33 3,7
342,12 (Μ + Ι).
’Ж , ‘н ЯМР 400 МГц (дмсо-<ад δ 10,39 (5, ΙΗ), 8,55 (8, ΙΗ), 7,94 (7, 2Η, 7 - 9,6 Гц), 7,31 (7, 2Н, 7 = 9,6 Гц), 6,60 (8, 1Н), 3,23 (?, 2Н, 7 = 3,2 Гц), 1,78 (Г, ЗН, 7 = 3,3 Гц). М5 т/г 383,10 (М+ 1). >10 0,918 >10
ЬС°Х1 >-οη О “ΤΪ ЯМР 400 МГц (ДМСО-76) δ 10,10 (ν, 1Н), 9,26 (5, 1Н), 8,82 (5, 1Н), 8,21 (7, 2Н, 7 = 8,8 Гц), 7,85 (7, 2Н, 7 = 8,8 Гц), 7,34 (8, 1Н), 3,02 <7, 2Н, .1 =6,4 Гц), 2,65(ί, 2Н, 7= 6,4 Гц). М3 т/: 399,12 (М + 1). >10 >10 >10
М8 т/г 43 8,02 (М+ 1). >10 7,45 >10
и. ιΑΗ ν α< М8«/= 452,11 (М + 1). >10 0,764 >10
М5«/.-514,02 (М + 1). 0,926 0,801 0,621
- 47 019869
РзС°Х1 Хн όχ ~ 5 0 ° Μδ«/.- 439,20 (Μ+ 1). 3,66 0,116 1,208
РзССХХ όχ Ν 3 ο ΝΗ Μ5 т/с 424,22 (Μ+ 1). 4,065 0,406 2,3
РэС°Х1 Χνη Αη = θ ο Ή ЯМР 400 МГц (ДМСО-Х) δ 10,05 Ц, ΙΗ), 9,89 (ЬГ5, ΙΗ), 8,59(5, ΙΗ), 8,22 (5, ΙΗ), 7,94 (ά, 2Η, 3 = 9,2 Гц), 7,42 {ά, 2Η, 3 = 9,2 Гц), 4,47-4,45 (т, 4Η), 3,55-3,54 (т, 4Н)), 3,15-3,11 (т, 2Н), 2,19-2,00 (т, 2Н), 1,881,85 (т, 2Н). М5 т/ζ 493,16 (М + 1). 5,77 1,34 3,96
'“χ 0Лч° ο Χ0'· М8т/:568,Н (М+1). 4,55 1,39 1,92
Р!СХк Ή ЯМР 400 МГц (ДМСОч/б) δ 10,14 (5, 1Н), 9,69 (Ъгз, 1Н), 8,61 (5, 1Н), 8,55 (з, 1Н), 8,00 {ά, 2Н, У = 8,8 Гц), 7,42 {ά, 2Н, У = 8,8 Гц), 4,02-4,00 (т, 2Н), 3,69-3,65 (т, 2НД 3,35-3,32 (т, 2Н), 3,32-3,16 (т, 2Н). М8 т/ζ 468,20 (М+ 1). >10 3,2 >10
Р5С°-уХ Χνη 0X3 Ν 3 ο М8т/г 438,10 (М +1). 2,69 0,048 1,25
Ρ3°°Ί0ΐ Χ-Χη όχ Ν 5 ρ он ^Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-Уб) δ 10,76 0; 1Н), 9,32 (в, 1Н), 8,86 (5, 1Н), 7,94 (ά, 2Н, У = 8,8 Гц), 7,48 (У, 2Н, У = 8,8 Гц), 4,69 (Ьгз, 1Н), 3,69- 3,64 (т, 2НД 3,45-3,43 (т, 2Н), 3,21-3,15 (т, 2Н), 2,86-2,84 (т, 2Н). М8 439,10 (М+ 1) >10 1,96 >10
Ρ3°ΎΎ Χ%Η 0X3 Ν 3 ο— М8 т/ζ 453,1 1 (М+ 1). >10 1,94 >10
Ή ЯМР 400 МГц 8,9 1,44 2,1
(ДМСО-УЙ) δ 10,55 (5,
X. 1Н), 10,35 (5, 1Н), 10,15 (8, 1Н) 8,61 (У, 2Н, У =4,4 Гц), 8,18 (з, 1Н), 8,13 (У, 1Н, У=9,2 Гц), 7,99 (У, 2 Н,У= 8,8 Гц), 7,89 (У, 1Н, У =2,4 Гц), 7,61 (УУ, 1Н,У = 8,4,2,0 Гц) 7,43 (У, 2Н, У = 8,8 Гц), 7,31 (У, 1Н, У = 8,8 Гц), 2,50 (з, ЗН). т/ζ 632,21 (М+ 1).
- 48 019869
Р3С0. -- ХХн МБ т/ζ 312,12 (М+ 1). >10 3,679 >10
ЕзСОд-'Гд (X- МБ т/ζ 326,15 (М+ 1). >10 2,54 >10
Таблица 14
- 49 019869
5С0Т1 0 М5 т/ζ 446,10 (М+ !). >10 2,76 >10
РэС0Г1 ^'^Υ'ν'·* он О М8 т/ζ407,12 (М + 1). >10 2,664 >10
Р,СОТХ М8 т/ζ 460,06 (М + 1). 5,99 0,689 4,997
'ΌΑ Άά М8 т/ζ 503,17 (М +1). >10 >10 >10
Р3СО-^|| О °2 М8 т/ζ 469,21 (М+1). >10 >10 >10
ίΟγΟ’ О М8 т/г 446,13 (М + 1). 6,977 5,782 >10
О М8 т/ζ 446,17 (М + 1). 7,618 2,136 >10
Р,С0Х1 ΉΉ'νη О М8 т/ζ 433,10 (М+ 1). >10 1,95 >10
М8 т/г 420,12 (М +1). >10 5,98 >10
Р,СОХХ„ <п^он 0 М8 т/ζ 393,04 (М+ 1). >10 2,15 >10
М8 т/ζ 563,20 (М + 1). 6,89 1,48 8,321
р,“~а„ Сарвг 0 М8 т/ζ 495,23 (М + 1). 7,42 3,87 >10
5СХк Сс^и ΝΗ! О Ή ЯМР 400 МГц (дмсо-<4) δ 11,16 (.?, ΙΗ), 8,92 (8, ΙΗ), 8,75 (ά, ΙΗ, 7 = 8,4 Гц), 7,90 (ά, 2Η, 7 = 9,2 Гц), 7,82 (δ, ΙΗ), 7,84-7,81 (т, ΙΗ), 7,50 (4 2Η, / = 9,2 Гц), 4,50-4,47 (т, ΙΗ), 3,533,44 (т, 4НД 1,85-1,65 (т, 4Η). М8 т/ζ 460,21 (М + 1)· >10 6,21 >10
- 50 019869
р,схх Χχχ о хк ,ЫН2 МБ т/: 460,20 (М+ 1). >10 3,09 >10
Хус С-о-х МБ т/ζ 489,09 (М+ 1). 8,841 5,552 >10
хХон 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-Д) δ 11,21 (ί, ΙΗ), 8,92 (8, ΙΗ), 8,75 (Д ΙΗ, 3 = 8,8 Гц), 8,55 (δ, ΙΗ), 7,89 (Д 2Η, 3 = 9,2 Гц), 7,84-7,81 (т, ΙΗ), 7,51 (Д 2Η, 3 = 9,2 Гц), 4,37-4,16 (т, 2Н), 4,14- 3,99 (т, 4НД, 1,71-1,12 (т, 1Н), 1,23-1,11 (т, 4Н). МБ т/г 447,12 (М + 1). >10 1,67 >10
Таблица 15
Структура Спектроскопия ВаРЗ Всг-АЫ Τ3151
и.„ Ν Η Μ8«Α311,03 (Μ+ 1). >10 >10 >10
Е.СО-,—- ХА™ ό>° >1 Ν Μ8 т/ζ 325,07 (Μ+ 1). >10 >10 >10
Таблица 16
Структура Спектроскопия ВаРЗ Всг- АЫ Τ315Ι
χ^ν-ОСРз у? ЯхМ Ν νη2 Ή ЯМР 400 МГц (ДМСО-Д) δ 10,24 (ί, ΙΗ), 8,61 (8, ΙΗ), 8,01 (Д 2Η, 3 = 8,8 Гц), 7,86 (Д 2 Η,/= 8,4 Гц), 7,65 (Д2Н, 3= 8,8 Гц), 7,72 (г, 1Н, 3 = 6 Гц), 7,22 (Д 2Н, 3 = 8,4 Гц), 7,12 (Д 2Н, 3 = 8,4 Гц), 7,04 (ш, 1Н), 5,6 (Ьг5, 1Н). МБ т/ζ 411,15 (Μ + 1). >10 0,120 1,05
ХО яХХ Ν 0=8 νη2 МБ т/ζ 425,10 (Μ + 1). >10 0,73 6,77
ΗΝΧΧ χά οίΥ Ν 0=8--^-^ МБ т/ζ 439,40 (М+ 1). 2,5 0,27 2,13
ггос ΗΝ' 'хДЬ οίΥΝ ^ΝΗ МБ т/ζ 439/0 (М+ 1). >10 0,22 1,85
π00 ΗΝ'^ 0=5-^^1 У ^Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-Д) δ 10,15 (у, 1Н), 8,81 (8, 1Н), 8,21 (Д 2Н, 3 = 8,8 Гц), 7,96 (Д 2 Н, /=8,4 Гц), 7,85 (Д 2Н, /=8,8 Гц), 7,77 Д 1Н,/= >10 0,21 1,45
- 51 019869
6 Гц), 7,35 (Λ, 2Н, 3 = 8,4 Гц), 7,38 (</, 2Н, ^ = 8,4 Гц), 7,34 (т, 1Н), 5,10 (Ьге, 1Н), 3,39 (7, 2Н, X = 6,4 Гц), 2,85 (/, 2Н,Х=6,4 Гц). М8 т/ζ 455,10 (М +1).
χυ χ Ме Μ8/η/ζ410,05 (М+ 1). >10 0,26 6,10
ХУ0011’ Хи ουΝ 0=?·^ Ме М8т/г 425,21 (М+1). >10 1,93 >10
^\х-ОСЕз «Хх*1 °х М8 т/ζ 438,20 (М + 1). >10 0,45 4,8
ПХ нм'Ху х М5 т/ζ 453,12 (М+ 1). >10 2,04 9,95
х5 «ХХ 0=/п М8 т/ζ 467,21 (М+ 1). 8,85 0,59 3,88
^^•ОСЕз н»ХХ хб «XX °=? п М8 т/ζ 481,30 (М +1). >10 3,96 9,19
ηνχοορι χΧ яХХ о=<^ 0 М8 т/ζ 479,03 (М + 1). >10 1,06 1,41
^г^оегз ην-^ хь? XX НГ}1 Тз М2 т/ζ 501,22 (М+ 1). >10 1,19 >10
^<^ОСРз нгу'^'·^ Т8 М8 т/ζ 515,32 (М+ 1). >10 4,32 >10
ху00^ нХ 0 М5 т/ζ 481,10 (М +1). >10 0,50 2,63
.ХГ’ χό χχ ^-О о *Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-Хй) δ 10,09 (ί, ΙΗ), 8,80 (5, ΙΗ), 8,24 (X, 2Η, = 8,8 Гц), 7,94 (X, 2Η, ,/ = 8,8 Гц), 7,85 (X, 2Н, ,1 = 9,2 Гц), 7,38 (X, 2,21 0,04 0,600
- 52 019869
2Н, Л = 8,4 Гц), 7,33 {4, ΙΗ, I = 0,8 Гц), 2,47 (<7, ЗН, 3 = 4,8 Гц)); М8 ш/: 425,02 (М + 1).
ху0СРз ΗΝ'^ <° М8 т/ζ 439,04 (Μ + 1). 8,31 0,46 2,18
ХХ-ОСРз нЧ --5=0 пей * М5 то/.-467,10 (М + 1). 8,92 0,51 2,89
ΗΝΧΓΡ· ΎΓ М5 т/ζ 453,21 (М+1). 6,93 0,51 2,25
ηνότ· СГГ М5/и/с481,12(М+ 1). 3,80 0,68 1,66
ηνΧΓρ’ МЗ/я/г 433,20 (М + 1). >10 0,42 4,67
Ж г/' Ох> Μδ т/ζ 502,23 (Μ + 1). 3,79 0,14 0,81
ην£Γρ’ М8 т/ζ 461,10 (Μ + 1). 3,11 0,29 1,85
ХУ°СРз ΗΝγχχΟ М8 т/ζ 403,12 (М + 1). >10 3,97 >10
Μδ/η/: 389,12 (М + 1). >10 0,80 >10
о ν) о М8 т/ζ 390,10 (Μ + 1). >10 6,09 >10
гус0^~ М8 т/ζ 408,20 (Μ + 1). >10 1,48 3,18
М5 т/ζ 422,23 (М + 1). >10 >10 >10
- 53 019869
ху0015 ΗΝ'^ г-ДЬ МеоЦу Ν М3 «/.-412,12 (М+ 1). >10 0,62 >10
^х^-ОСРз М8«/; 426,40 (М+ 1). >10 >10 >10
^у°сЕ3 аД^ у Ν ЬГ М8 т/ζ 371,10 (М+ 1). 8,82 0,24 3,39
^уЮСЕз < N νο2 М5«/.- 377,06 (М + 1). >10 0,55 >10
„„ХТ” М5 т/ζ 481,24 (Μ + 1). 9,22 >10 >10
^уОСЕ3 ну'^ ДО Д^ДЫ νη2 М8 т/ζ 375,12 (М+ 1). >10 >10 >10
^γΟ°Ρ3 нм^Д 0 МЗт/ζ 462,01 (М+1). >10 >10 >10
^γΌ0Ρ3 ΗΝ-^Д вго т 0 νη2 М8т/- 460,20 (М+ 1). >10 4,00 >10
^\^ОСЕ3 0 Μδ«/ζ450,10 (Μ + 1). >10 >10 >10
^\^ОСЕ3 д д? ΝνΗ ф ОСЕ3 Μδ т/ζ 497,12 (Μ + 1). >10 >10 >10
- 54 019869
„и л Μ8 «7: 377,10 (Μ+ 1). 5,62 0,24 3,27
ΗΝ 4 N Η
χγ00Ρ3 ην·^ Μ8«/: 377,08 (Μ + 1). >10 2,18 >10
Η2Ν \=й 17 N N
γ·0 Μ5 «/: 481,11 (Μ +1). 2,56 0,82 1,48
ο
р- р3с ο
Оз ^'у'ОСЕз ην-ΉΟ 14 Μ8 т/ζ 372,10 (Μ+ 1). >10 7,14 >10
^уОСГз ΗΝ 'А Ή ЯМР 400 МГц >10 0,090 0,46?
(ДМСО-40 δ 10,52 (ί,
5 N ΙΗ), 8,84 (8, ΙΗ), 8,42 (δ,
νΟι N Н 2Η), 7,86 (¢/, 2Η, 3 = Гц), 7,48 (¢/, 2Η, 3 = 9,2 9,2
Гц), 7,14 (8, ΙΗ). Μ8 т/ζ
322.02 (Μ+ 1).
νΟ[ N /—\ I Υμ 1 Ο 1 3 Μ8 «7:336,10 (Μ+1). >10 0,10 3,10
ΓΥ^γ00Ε3 Μ8 т/ζ378,12 (Μ+1). >10 0,36 1,55
ΗΝ'^Χ>
ί νΟ) N Υ N
^х^ОСЕз Μ8 «7:392,21 (Μ + 1). 1,46 0,36 1,55
ΗΝ
0 Ν^ί N
V
-ί^-χ,χ-ОСЕз Υ Ή ЯМР 400 МГц >10 0,150 >10
(ДМССМ0 δ 10,32 (ί,
\ Γ X N ΙΗ), 8,75 (8, ΙΗ), 8,39 (δ,
ο ΝΧ 2Η), 7,84 (¢/, 2Η, 3 = Гц), 7,45 (ά, 2Η, 3 = 9,2 9,2
Гц), 3,84 (δ, 3Η), 2,89 (δ, 3Η), 2,24(8, ЗН). (Μ+0.Μ8
«7:364,11 (Μ+1).
(^Ш^-ОСЕз Μ8 т/ζ 390,2) (Μ+1) >10 0,160 >10
ΗΝ'Ο/
к 0 N
лХ?'<°
νΠΓ 1*1 0=^ 0 ^^ОСЕ3 Υ N Μ8«7:414,24 (Μ+1). >10 0,150 4,25
- 55 019869
^••у-ОСЕз ην'Χ/1 гЬ Ν Ν, О ъ М3 т/ζ413,02 (М+1) 7,3 0,19 4,00
ССР, ΗΝ'Μ оО М8 т/ζ 462,12 (Μ + 1) >10 0,90 9,8
30 Ν Ν, 4 М3 т/ζ 350,12 (М+ 1) >10 0,49 3,00
^γ°ΟΕ3 ΗΝ^ л Ν Ν4 II ό М5 т/с 412,10 (М+1) >10 0,81 6,23
у^-уОСЕз НМ'кЭ эб /ή Ν Ν, II ό ЯМР 400 МГц (ДМСО-40 δ 9,8 (ί, ΙΗ), 8.75 (5, ΙΗ), 7,99 (з, ΙΗ), 7.75 (ί/, 2Η, / = 9,2 Гц), 7,64-7,58 (ш, 4Η), 7,537,51 (т, 1Н), 7,45 (<7,2Н,У = 9,2 Гц), 2,37 (8, ЗН), 2,31 (8, ЗН). М5 т/ζ 426,01 (М + 1) 8,85 1,79 5,24
ууОСР3 ΗΝ-^ ΗΝ^υό υ Ν М3 т/ζ 371,01 (М+ 1). >10 0,14 6,67
у-уОСР3 Ονό ΛΪ Ν ΗΝ— М8 т/ζ 371,10 (М+ 1). >10 1,4 9,28
у-уОСРз /Ίι4! Ν Η М3 т/ζ 371,21 (М+1). >10 0,29 8,71
у-уОСРз ΗΐΑ^ /ЦО* ОНСу^у^-Ν^ ο-1 М8 т/ζ 350,54 (М+ 1). >10 0,94 3,83
ууОСРз Ην' ' <χΛΝ υ Ν М8 т/с 388,20 (М+ 1). 3,06 1,76 3,74
^>уОСРз ΗΝύ4 ΗΝ. λ Α и Ν М5 т/ζ 385,12 (М+ 1). >10 >10 >10
^х^-ОСРз - Ο^νόΝ М8 т/ζ 422,04 (М + 1). >10 1,9 4,6
- 56 019869
ΗΝ-^Ч ΧτΧ Ν N. 1] ъ М5т/2412,12 (Μ + 1). >10 0,17 1,30
^γΟΟΡ3 ύχ Ν Ν 1| Μ8 т/ζ 426,20 (Μ + 1). 9,9 1,82 8,72
„,ΧΓ'· Μ8 т/ζ 509,12 (Μ+1). >10 >10 7
„XX Μ8 от/ζ 462,18 (Μ+1). >10 6,69 >10
Ж‘ х5 СХ ΝΗ М3 т/ζ 546,33 (Μ+1). >10 3,53 >10
„XX Ζ'Ν'-φ' ί<ΝΜ СГ, Μ5 т/ζ 713,01 (Μ + 1). >10 6,25 6,61
г5??\г/ОСРз .X X? Ν4 Π Ν Μ Μ9 т/ζ 413,11 (Μ+1). >10 0,4 9,0
Р,СОХ1 ''^ΝΗ Ν7? ^-ΝΗ Μ8 т/ζ 372,14 (Μ+1). 6,85 0,166 >10
Ε3ΟΟη^Χ ^ΊΜΗ (V. Ν νΗ 0 Μ8 т/ζ 349,01 (Μ+1) >10 0,196 >10
ь ο ο Ή ЯМР 400 МГц (ДМСО-40 δ 9,96 (5, ΙΗ), 8,67 (δ, ΙΗ), 8,24 (δ, ΙΗ), 7,84 (ά, 2Η, = 9,2 Гц), 7,50 (4, ΙΗ, Д = 0,8 Гц), 7,35 (4 2Η, = 9,2 Гц), 2,74 (δ, ЗН). М5 т/ζ 352,03 (М+ 1). >10 1,23 >10
Р1С0~С1 ^νη Д/Ч ν и сно М8 т/ζ 378,02 (Μ + 1) 4,12 0,849 5,844
- 57 019869
Р1СОХ1 Хн Ν ιΓ^Ί М5т/г431,20 (Μ+ 1). 0,710 0,049 0,386
φ 1
Таблица 17
Структура Спектроскопия ВаГЗ Всг-АЫ Τ315Ι
Χ'-ΝΗ ы-'Ч ЧА ‘Η ЯМР 400 МГц (ДМСО-ώ.) δ 10,42 (5, ΙΗ), 8,88 (з, ΙΗ), 8,67 (8, ΙΗ), 8,01-7,99 (т, 3Η), 7,92 (<ή 2Η, 7 = 9,2 Гц), 7,53 (7, 2Η, ./ = 9,2 Гц), 7,45 (з, ΙΗ), 7,22 (з, ΙΗ). Με т/: 416,12 (Μ + 1). 9,60 2,94 6,29
νΑ '-Λ но-р νη2 Μ5 т/г 430,02 (Μ + 1).
Р3СО Й Вгн ΝΗ Ν\ χ-ο Μ 5 т.д 512,92 (Μ+ 1). >10 >10 >10
Включенные ссылки
Все ссылки, приведенные в данной заявке: на печатные издания, электронные издания, компьютерные носители информации и т.д. намеренно включены в настоящую заявку посредством полных ссылок на источники, включая рефераты, статьи, журналы, публикации, тексты, монографии, листки технических данных, интернет сайты, базы данных, патенты, заявки на патенты и патентные публикации, но не ограничиваясь ими.
Эквиваленты
Специалистам в данной области очевидно, или же они могут убедиться с помощью не более чем стандартных методов в том, что существует много эквивалентов специфическим вариантам реализации изобретения, описанным в данной заявке. Подразумевается, что подобные эквиваленты включены в нижеследующие пункты формулы изобретения.

Claims (28)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль где каждый из Х1, Х2 или Х3 независимо представляет собой ΝΚ.1, СЕ!, С(О), О или Б;
    каждый К! независимо выбран из Н; С1-6-алкила, возможно замещенного от одного до двух заместителями, выбранными из ОК2, ΝΚ2Κ2, СЕ3 или СИ; С3-8-циклоалкила; (СН2)пС3-8-гетероциклоалкила, содержащего от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из N или О, и возможно замещенного от одного до трех заместителями, независимо выбранными из ОН, ΝΚ2Κ2 или С1-2-алкила, замещенного одной ОН; (СН2)пС6-10-арила, возможно замещенного от одного до двух заместителями, независимо выбранными из С1-6-алкила, галогена, ОК2, СЕ3 или §Ο2ΝΚΧΚΧ; (СН2)пС3-12-гетероарила, содержащего один гетероатом, представляющий собой Ν, и возможно замещенного от одной до двух =О или одной
    - 58 019869
    СР3; -С(О)КХ; (СН2)„С(О)ОРХ; (С11;)..С(О)\1Г1Ь; 8(ОЫЬ; С(О)\1Ь8(ОЫГ или отсутствует;
    каждый КХ, для каждого случая, независимо представляет собой Н; С1-6-алкил, возможно замещенный ОК2 или ΝΚ2Κ2; (СН2)пС3-12-гетероциклоалкил, содержащий от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О или 8, и возможно замещенный от одного до двух заместителями, независимо выбранными из галогена, 3-трифторметилфенила, бензила, фуран-3-илкарбонила, 1-пирролидинила, =О, (СН2)пОК2, (СН2)пС(О)ОК2, С(О)NН2, ΝΚ2Κ2, фенила или К2; С6-8-арил, возможно замещенный от одного до двух заместителями, независимо выбранными из С1-6-алкила, СГ3 или 3-трифторметилбензоиламино; (СН2)пС3-8-гетероарил, содержащий от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из Ν или 8, и возможно замещенный одной (СН2)пС(О)ОК2; ΝΉΚ2 или ^ΝΉ)ΝΉ2;
    К2 представляет собой Н или С1-б-алкил, возможно замещенный одной ОН;
    Υ представляет собой Н, ОН, ΝΉ2 или СН3;
    т равен 1 или 2; и каждый п независимо равен 0, 1 или 2, при условии, что указанное соединение не представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из [ 1 -(2,4-диметилфенил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-4-ил] -(4-трифторметоксифенил)амина,
    5-фенил-№(4-(трифторметокси)фенил)тиено[2,3-й]пиримидин-4-амина,
    Ν - [4-(трифторметокси) фенил] -4 -хиназо линамина,
    6 -метил-Ν - [4-(трифторметокси) фенил] -4 -хиназо линамина,
    6 -этил-Ν - [4-(трифторметокси) фенил] -4 -хиназолинамина,
    3 -метил-Ν- [4-(трифторметокси) фенил] -3Н-1,2,3 -триазоло [4,5-ά] пиримидин-7 -амина, 3-этил-№[4-(трифторметокси)фенил]-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-й]пиримидин-7-амина,
    1-метил-№[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амина, Ν - [4-(трифторметокси) фенил] -9Н -пурин-6 -амина.
  2. 2. Соединение по п.1, выбранное из соединений формул (II), (III) или (VIII) где К1 выбран из Н; С1-6-алкила, возможно замещенного от одного до двух заместителями, выбранными из ОН, ΝΚ2Κ2, СГ3 или ΟΝ; (СН2)пС3-8-циклоалкила; (СН2)пС3-8-гетероциклоалкила, содержащего один гетероатом, представляющий собой О; (СН2)пС6-10-арила, возможно замещенного от одного до двух заместителями, независимо выбранными из С1-б-алкила, галогена, ОН, СГ3 или 8О2NΚХΚХ; (СН2)пС3-2гетероарила, содержащего один гетероатом, представляющий собой Ν, и возможно замещенного одной или двумя =О или одной СГ3; (СН2)пС(О):^ХКХ или -8(О)2КХ;
    КХ для каждого случая независимо представляет собой Н или С1-б-алкил;
    К2 представляет собой Н или С1-6-алкил, возможно замещенный одной ОН; и каждый п независимо равен 0, 1 или 2.
  3. 3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что:
    а) соединение является соединением формулы (II) и выбрано из следующих:
    2-(4-(4-(трифторметокси)фениламино)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1 -ил)этанол; (1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин;
    (1 -этил-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин;
    (1 -этансульфонил-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин;
    (1 -циклогексил-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин;
    2- [4-(4-трифторметоксифениламино)пиразоло [3,4-4]пиримидин-1 -ил]ацетамид;
    3- [4-(4-трифторметоксифениламино)пиразоло [3,4-4]пиримидин-1 -ил]пропионамид;
    [ 1 -(тетрагидрофуран-3 -илметил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-4-ил] -(4-трифторметоксифенил) амин;
    3 -диметиламин-2-[4-(4-трифторметоксифениламино)пиразоло [3,4-4]пиримидин-1 -ил]пропионитрил;
    (1-бутил-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин;
    (1 -трет-бутил-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин; [1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин; (1-бензил-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин; (1-фенетил-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин;
    [ 1 -(3 -фтор-4-трифторметилбензил)-1Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-ил] -(4-трифторметоксифенил) амин;
    [ 1 -(3 -бромбензил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-4-ил] -(4-трифторметоксифенил)амин;
    3-[4-(4-трифторметоксифениламино)пиразоло [3,4-4]пиримидин-1 -илметил] фенол; (1-пиридин-3-илметил-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин;
    - 59 019869 (1-пиридин-2-илметил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин;
    (1-пиридин-4-илметил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин;
    2- {2-[4-(4-трифторметоксифениламино)пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил]этил}изоиндол-1,3-дион; [1-(2-аминоэтил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин;
    (4-трифторметоксифенил)-[1-(4-трифторметилпиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил] амин, [1-(2,3-диметилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин; [1-(2-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин; [1-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин;
    [1-(2-этилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин; (1-пиридин-2-ил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин;
    3- [4-(4-трифторметоксифениламино)пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил]бензолсульфонамид; или
    b) соединение является соединением формулы (III) и выбрано из следующих:
    2-(4-(4-(трифторметокси)фениламино)-2Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-2-ил)этанол; (2-этил-2Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин; (2-циклогексил-2Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин;
    2- [4-(4-трифторметоксифениламино)пиразоло[3,4-б]пиримидин-2-ил]ацетамид; [2-(тетрагидрофуран-3-илметил)-2Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил) амин;
    (2-бутил-2Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин; [2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин; (2-бензил-2Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин;
    (2-фенетил-2Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин; [2-(3-фтор-4-трифторметилбензил)-2Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил) амин;
    [2-(3-бромбензил)-2Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин;
    3- [4-(4-трифторметоксифениламино)пиразоло[3,4-б]пиримидин-2-илметил]фенол; (2-пиридин-3-илметил-2Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин;
    (4-трифторметоксифенил)-[2-(4-трифторметилпиридин-2-ил)-2Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4ил]амин;
    [2-(2,3-диметилфенил)-2Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин; [2-(2-фторфенил)-2Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин; [2-(2,4-дихлорфенил)-2Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин;
    [2-(2-этилфенил)-2Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин; (2-пиридин-2-ил-2Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин; или
    c) соединение является соединением формулы (VIII) и выбрано из следующих:
  4. 4- (4-трифторметоксифениламино)-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-он; 7-метил-4-(4-трифторметоксифениламино)-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-он.
    4. Соединение по п. 1 формулы (IV) (IV) где каждый Κ независимо выбран из Н; С1-6-алкила; (СН2)пС3-8-гетероциклоалкила, содержащего от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из Ν или О, и возможно замещенного от одного до трех заместителями, независимо выбранными из ОН или С1-2алкила, замещенного одной ОН; или отсутствует; и каждый п независимо равен 0, 1 или 2.
  5. 5. Соединение по п.4, выбранное из следующих: (9-метил-9Н-пурин-6-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин; (7-метил-7Н-пурин-6-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин;
    2-гидроксиметил-5-[6-(4-трифторметоксифениламино)пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол; [9-(2-морфолин-4-ил-этил)-9Н-пурин-6-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин.
  6. 6. Соединение по п.1, выбранное из соединений формул (V), (VI) или (VII) где Κι независимо выбран из Н; С1-6-алкила, возможно замещенного одним заместителем, выбран
    - 60 019869 ным из ОН или ΝΚ2Κ2; (СН2)пС3-8-гетероциклоалкила, содержащего от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из Ν или О, и возможно замещенного от одного до трех заместителями, независимо выбранными из (СН2)п0Н или ΝΚ2Κ2; -С(0)Кх, (СН2)пС(0)0Кх, -С(0)1ЧК28(0)2Кх или (СН2)пС(0)№хКх;
    Кх для каждого случая независимо представляет собой Н; С1-6-алкил, возможно замещенный одной 0Κ2 или ΝΚ2Κ2, (СН2)пС3-12-гетероциклоалкил, содержащий от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О или 8, и возможно замещенный от одного до двух заместителями, независимо выбранными из галогена, 3-трифторметилфенила, бензила, фуран-3-илкарбонила, 1-пирролидинила, =0, (СН2)п0К2, (СН2)пС(0)0К2, С(0)ЯН2, ΝΚ2Κ2, фенила или Κ2; С6-8-арил, возможно замещенный от одного до двух заместителями, независимо выбранными из С1-6-алкила, СЕ3 или 3-трифторметилбензоиламино; (СН2)пС3-8-гетероарил, содержащий от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из Ν или 8, и возможно замещенный одной (СН2)пС(0)0К2; ΝΉΚ2 или СЩНЩНз;
    К1' выбран из Н; С1-6алкила, возможно замещенного одной ОН; (СН2)пС3-8-гетероциклоалкила, содержащего от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из Ν или О, и возможно замещенного от одного до трех заместителями, независимо выбранными из ОН или Κ2; (СН2)пС6-8-арила, возможно замещенного 0Κ2; или (СН2)пС(0)ЯКуКу;
    Ку для каждого случая независимо представляет собой Н; С1-6-алкил, возможно замещенный 0Κ2, (СН2)пС3-8-гетероциклоалкил, содержащий от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из Ν или О;
    К2 представляет собой Н или С1-4-алкил, возможно замещенный одним ОН; и каждый η независимо равен 0, 1 или 2.
  7. 7. Соединение по п.6, отличающееся тем, что Κι независимо выбран из Н; С1-6-алкила, возможно замещенного одним заместителем, выбранным из ОН или ΝΚ2Κ2; (СН2)пС3-8-гетероциклоалкила, содержащего один гетероатом, представляющий собой Ν, и возможно замещенного ΝΚ2Κ2; -С(0)Кх; (СН2)пС(0)0Кх; -С(0)\Н;8(0);Нх или (С11;)пС(0)\кк;
    Кх для каждого случая независимо представляет собой Н; С1-6-алкил, возможно замещенный одной 0Κ2 или ΝΚ2Κ2; (СН2)пС3-12-гетероциклоалкил, содержащий от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О или 8, и возможно замещенный от одного до двух заместителями, независимо выбранными из галогена, 3-трифторметилфенила, фуран-3-илкарбонила, 1-пирролидинила, =0, (СН2)п0К2, (СН2)пС(0)0К2, С(0)ЯН2, ΝΚ2Κ2 или Κ2; С6-8-арил, возможно замещенный от одного до двух заместителями, независимо выбранными из С1-6-алкила или 3-трифторметилбензоиламино; ΝΉΚ2 или С(МН)МН2; и
    К2 представляет собой Н или С1-4-алкил, возможно замещенный одной ОН.
  8. 8. Соединение по п.6 или 7, отличающееся тем, что Κι' выбран из Н; С1-6-алкила, возможно замещенного одной ОН; (СН2)пС3-8-гетероциклоалкила, содержащего от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из Ν или О, и возможно замещенного от одного до трех заместителями, независимо выбранными из ОН или Κ2; (СН2)пС6-8-арила, возможно замещенного 0Κ2; или (СН2)пС(0)ЯКуКу;
    Ку для каждого случая независимо представляет собой Н; С1-6-алкил, возможно замещенный 0Κ2; (СН2)пС3-8-гетероциклоалкил, содержащий от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из Ν или О.
  9. 9. Соединение по любому из пп.6-8, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из следующих:
    а) соединений формулы (V):
    №(2-морфолин-4-ил-этил)-3-[4-(4-трифторметоксифениламино)пирроло [2,3-й]пиримидин-7-ил] пропионамид;
    2-гидроксиметил-5-[4-(4-трифторметоксифениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол;
    (7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин;
    (7 -метил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин;
    2- [4-(4-трифторметоксифениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]этанол; [7-(2-морфолин-4-ил-этил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин; [7-(4-метоксибензил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин;
    3- [4-(4-трифторметоксифениламино)пирроло [2,3-й]пиримидин-7-ил]пропионамид;
    №этил-3-[4-(4-трифторметоксифениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]пропионамид; №(3-метоксипропил)-3-[4-(4-трифторметоксифениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]пропионамид;
    №(2-морфолин-4-ил-этил)-3-[4-(4-трифторметоксифениламино)пирроло [2,3-й]пиримидин-7-ил] пропионамид;
    этиловый эфир 7-метил-4-(4-трифторметоксифениламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6карбоновой кислоты;
    (4-бромпиперидин-1-ил)-[7-метил-4-(4-трифторметоксифениламино)-7Н-пирроло-[2,3-й]пиримидин-6 -ил] метанон;
    амид 1-[7-метил-4 -(4-трифторметоксифениламино)-7Н-пирроло [2,3 -й] пиримидин-6 карбонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    - 61 019869 амид 1-[7-метил-4-(4-трифторметоксифениламино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбонил]пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    этиловый эфир 1-[7-метил-4-(4-трифторметоксифениламино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6карбонил]пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-[7-метил-4-(4-трифторметоксифениламино)-7Н-пирроло[2,3-б] пиримидин-6-ил]метанон;
    8-[7-метил-4-(4-трифторметоксифениламино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбонил]-1-фенил-
    1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он;
    [7-метил-4-(4-трифторметоксифениламино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-ил]метанол;
    (2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-[7-метил-4-(4-трифторметоксифениламино)-7Н-пирроло[2,3-б] пиримидин-6-ил]метанон;
    амид 7-метил-4-(4-трифторметоксифениламино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
    этиламид 7-метил-4-(4-трифторметоксифениламино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
    (1-этилпирролидин-2-ил)амид 7-метил-4-(4-трифторметоксифениламино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
    №[7-метил-4-(4-трифторметоксифениламино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбонил]гуанидин;
    (4-диэтиламино-1-метилбутил)амид 7-метил-4-(4-трифторметоксифениламино)-7Н-пирроло[2,3-б] пиримидин-6-карбоновой кислоты;
    N-(1 -гидрокси-4-метилпент-3 -ил)-3-[4-(4-трифторметоксифениламино)пирроло [2,3-б]пиримидин-7 ил]пропионамид; или
    b) соединений формулы (VI): №(2-гидроксиэтил)-4-(4-(трифторметокси)фениламино)тиено[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид; тиено[2,3-б]пиримидин-4-ил-(4-трифторметоксифенил)амин;
    (6-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин;
    метиловый эфир 4-(4-трифторметоксифениламино)тиено[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
    4-(4-трифторметоксифениламино)тиено[2,3-б]пиримидин-6-карбоновая кислота;
    (2-морфолин-4-ил-этил)амид 4-(4-трифторметоксифениламино)тиено[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
    [4-(4-трифторметоксифениламино)тиено[2,3-б]пиримидин-6-ил]метанол;
    этиламид 4-(4-трифторметоксифениламино)тиено[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
    (2-гидроксиэтил)амид 4-(4-трифторметоксифениламино)тиено[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
    [6-(3-диметиламинопирролидин-1-илметил)тиено[2,3-б]пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил) амин;
    (3-диметиламинопирролидин-1-ил)-[4-(4-трифторметоксифениламино)тиено[2,3-б]пиримидин-6-ил] метанон;
    (1 -бензилпирролидин-3 -ил)амид 4-(4-трифторметоксифениламино)тиено [2,3-б]пиримидин-6карбоновой кислоты;
    (2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-[4-(4-трифторметоксифениламино)тиено[2,3-б]пиримидин-6ил]метанон;
    пиперазин-1-ил-[4-(4-трифторметоксифениламино)тиено[2,3-б]пиримидин-6-ил]метанон;
    (4-пирролидин-1-ил-пиперазин-1-ил)-[4-(4-трифторметоксифениламино)тиено[2,3-б]пиримидин-6ил]метанон;
    [4-(4-трифторметоксифениламино)тиено[2,3-б]пиримидин-6-ил]-[4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил] метанон;
    (2-морфолин-4-ил-этил)амид 4-(4-трифторметоксифениламино)тиено[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
    (4-метилпиперазин-1-ил)-[4-(4-трифторметоксифениламино)тиено[2,3-б]пиримидин-6-ил]метанон;
    (4-гидроксипиперидин-1-ил)-[4-(4-трифторметоксифениламино)тиено[2,3-б]пиримидин-6-ил]метанон;
    (4-метоксипиперидин-1-ил)-[4-(4-трифторметоксифениламино)тиено[2,3-б]пиримидин-6-ил]метанон;
    [2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фенил]амид 4-(4-трифторметоксифениламино)тиено [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты; или
    c) соединений формулы (VII):
    4-(4-(трифторметокси)фениламино)-№(2-гидроксиэтил)хиназолин-7-карбоксамид;
    метиловый эфир 4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-карбоновой кислоты;
    [4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-ил]метанол;
    (7-диэтиламинометилхиназолин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин;
    диэтиламид 4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-карбоновой кислоты;
    - 62 019869 [4-(фуран-3-карбонил)пиперазин-1-ил]-[4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-ил]метанон;
    (3 -трифторметилфенил)амид 4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-карбоновой кислоты;
    (3-метоксипропил)амид 4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-карбоновой кислоты;
    Ν'-этилгидразид 4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-карбоновой кислоты;
    этиловый эфир (2-{ [4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-карбонил]амино}тиазол-5-ил) уксусной кислоты;
    (4-метоксипиперидин-1-ил)-[4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-ил]метанон;
    (3-гидроксипирролидин-1-ил)-[4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-ил]метанон;
    (2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-[4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-ил]метанон; (3-диметиламинпирролидин-1-ил)-[4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-ил]метанон;
    (2-гидроксиэтил)метиламид 4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-карбоновой кислоты; метил-(1-метилпиперидин-4-ил)амид 4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-карбоновой кислоты;
    4-метилА-[4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-карбонил]бензолсульфонамид;
    2- метилпропан-2-сульфоновой кислоты [4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7 - карбонил]амид;
    (4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-[4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-ил]метанон; (3,5-диметил-пиперазин-1-ил)-[4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-ил]метанон;
    (4-гидроксипиперидин-1-ил)-[4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-ил]метанон;
    4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-карбоновой кислоты метил-(2-метиламиноэтил) амид;
    4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтил)амид;
    1-фенил-8-[4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-карбонил]-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан4-он;
    (4-бромпиперидин-1-ил)-[4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-ил]метанон;
    амид 1-[4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-карбонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    амид 1-[4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-карбонил]пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    этиловый эфир 1-[4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-карбонил]пиперидин-3карбоновой кислоты;
    (3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-[4-(4-трифторметоксифениламино)хиназолин-7-ил]метанон.
  10. 10. Соединение, выбранное из следующих:
    4-(6-(4-(трифторметокси)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)А-(2-морфолиноэтил)бензамид;
    6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил)А-(4-(трифторметокси)фенил)пиримидин-4-амин;
    №(4-(трифторметокси)фенил)-6-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амин;
    4-[5-метил-6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид;
    №метил-4-[5-метил-6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид;
    №этил-4-[6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид;
    №(2-гидроксиэтил)-4-[6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид;
    [6-(4-метансульфонилфенил)пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин;
    [6-(4-метансульфонилфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин;
    {6-[4-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-4-ил}-(4-трифторметоксифенил)амин;
    {5-метил-6-[4-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-4-ил}-(4-трифторметоксифенил)амин;
    ^№диэтил-4-[6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид; ^№диэтил-4-[5-метил-6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид;
    {6-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]пиримидин-4-ил}-(4-трифторметоксифенил)амин;
    4-метилА-{4-[6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]фенил}бензолсульфонамид;
    4-метилА-{4-[5-метил-6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]фенил}бензолсульфонамид;
    №{4-[6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]фенил}метансульфонамид;
    {4-[6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил] фенил}амид этансульфоновой кислоты;
    {4-[6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил] фенил}амид бутан-1-сульфоновой кислоты;
    {4-[6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]фенил}амид пропан-2-сульфоновой кислоты;
    {4-[6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил] фенил}амид пентан-2-сульфоновой кислоты; №(2-гидроксиэтил)-4-[5-метил-6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]бензамид;
    4-[5-метил-6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]А-(2-морфолин-4-ил-этил)бензамид; №(3-метоксипропил)-4-[5-метил-6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]бензамид; №{3-[5-метил-6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]фенил}ацетамид;
    3- [5-метил-6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]бензамид;
    3-[5-метил-6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]бензойная кислота;
    - 63 019869 (6-бифенил-4-ил-пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин;
    (6-бифенил-4-ил-5-метилпиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин;
    [6-(5-метоксинафталин-2-ил)пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин;
    [6-(5-метоксинафталин-2-ил)-5-метилпиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин;
    {3-[6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]фенил}ацетонитрил;
    [6-(3-нитрофенил)пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин;
    4- метокси-Ы-{4-[6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]фенил}бензамид;
    [6-(4-аминометилфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин;
    5- бром-Ы-(2-морфолин-4-ил-этил)-Н'-(4-трифторметоксифенил)пиримидин-4,6-диамин;
    амид 1-[5-бром-6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-3-карбоновой кисло ты;
    {6-[2-(2-морфолин-4-ил-этиламино)имидазол-1-ил]пиримидин-4-ил}-(4-трифторметоксифенил) амин;
    (4-трифторметоксифенил)-{6-[2-(4-трифторметоксифениламино)имидазол-1-ил]пиримидин-4ил}амин;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-Н'-(4-трифторметоксифенил)пиримидин-4,6-диамин, [6-(3-амино-5-циклопропилпиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин;
    №(4-трифторметоксифенил)-Н'-[1-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиримидин-4,6диамин;
    (6-пирроло [2,3-Ь]пиридин-1 -ил-пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин;
    [6-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин;
    [6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил] -(4-трифторметоксифенил)амин, [6-(1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин;
    [6-( 1 -изобутил-1Н-пиразол-4-ил)-5 -метилпиримидин-4-ил] -(4-трифторметоксифенил)амин, (4-трифторметоксифенил)-[6-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]амин;
    {6-[1-(4-метансульфонилбензил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-4-ил}-(4-трифторметоксифенил) амин;
    [6-( 1 -этансульфонил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил] -(4-трифторметоксифенил)амин;
    [6-( 1 -пиридин-4-илметил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил] -(4-трифторметоксифенил)амин;
    ^-(2-морфолин-4-ил-этил)-Н6'-(4-трифторметоксифенил)-[4,4']бипиримидинил-6,6'-диамин;
    [5-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин;
    [6-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин;
    [5-метил-6-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин, [6-(1Н-индол-4-ил)пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин;
    [6-(1Н-индол-3 -ил)пиримидин-4-ил] -(4-трифторметоксифенил)амин;
    [6-(1Н-индол-5-ил)пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин;
    4-[6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]фуран-2-карбальдегид;
    (6-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин;
    [6-(1Н-индол-4-ил)-5 -метилпиримидин-4-ил] -(4-трифторметоксифенил)амин;
    (6-дибензофуран-4-ил-пиримидин-4-ил)-(4-трифторметоксифенил)амин;
    [6-( 1 -бензил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил] -(4-трифторметоксифенил)амин;
    [6-( 1 -бензил-1Н-пиразол-4-ил)-5 -метил-пиримидин-4-ил] -(4-трифторметоксифенил)амин;
    ^^6'-бис-(4-трифторметоксифенил)-[4,4']бипиримидинил-6,6'-диамин;
    ^-(2-морфолин-4-ил-этил)-Н6'-(4-трифторметоксифенил)-[4,4']бипиримидинил-6,6'-диамин;
    №(4-метил-3-{ 1-[6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил] -1Н-имидазол-2иламино } фенил)бензамид;
    №(4-метил-3-{ 1-[6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил] -1Н-имидазол-2иламино}фенил)-4-морфолин-4-илметил-3-трифторметилбензамид;
    [6-( 1 -пиридин-3 -илметил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил] -(4-трифторметоксифенил)амин; [6-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -(4-трифторметоксифенил)амин; 4-[6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
    [6-(2-метилтиазол-4-ил)пиримидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин;
    2-фтор-5-[6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]бензальдегид;
    {6-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]пиримидин-4-ил}-(4-трифторметоксифенил)амин.
  11. 11. Соединение формулы (X) или его фармацевтически приемлемая соль где каждый из Х2 или Х3 независимо представляет собой ΝΚ1, СК1, С(О), О или 8; каждый Κι неза- 64 019869 висимо выбран из Н; С6-8-арила, возможно замещенного от одного до двух заместителями, независимо выбранными из ΝΟ2, ОВ2 или ί.’(Ο)ΝΒ2; или (СН2)пС3-8-гетероциклоалкила, содержащего два гетероатома, представляющих собой О и Ν; или отсутствует; В2 представляет собой Н или С1-6-алкил и каждый п независимо равен 0, 1 или 2.
  12. 12. Соединение по п.11, формулы (XI) (XI) где В, независимо выбран из Н; С6-8-арила, возможно замещенного от одного до двух заместителями, независимо выбранными из ΝΟ2, ОВ2 или ί.'(Ο)ΝΒ;; В2 представляет собой Н или С1-6-алкил.
  13. 13. Соединение по п.12, выбранное из следующих:
    2-(3 -нитрофенил)-№(4-(трифторметокси)фенил)имидазо [ 1,2-с]пиримидин-7-амин;
    2-гидрокси-3 - [7-(4 -трифторметоксифениламино)имидазо [1,2-с] пиримидин-2 -ил] бензамид.
  14. 14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель.
  15. 15. Композиция по п.14, дополнительно содержащая дополнительный терапевтический агент, представляющий собой ингибитор сайта связывания АТФ.
  16. 16. Способ ингибирования киназной активности у субъекта, включающий этап введения указанному субъекту соединения по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли, или композиции по любому из пп.14 и 15.
  17. 17. Способ лечения расстройства, связанного с киназной активностью, у субъекта, включающий введение указанному субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-13 или композиции по любому из пп.14 и 15.
  18. 18. Способ по любому из пп.16 и 17, отличающийся тем, что соединение является ингибитором ки назы.
  19. 19. Способ по любому из пп.16-18, отличающийся тем, что соединение взаимодействует с Всг-аЬ1.
  20. 20. Способ по п.19, отличающийся тем, что мишенью указанного соединения является сайт связывания на Всг-аЬ1.
  21. 21. Способ по п.18, отличающийся тем, что указанный субъект идентифицируют как нуждающийся в ингибировании киназы и соединение вводят идентифицированному субъекту.
  22. 22. Способ по любому из пп.16 и 17, дополнительно включающий этап идентификации субъекта, нуждающегося в таком лечении расстройства, связанного с киназной активностью, и введение указанного соединения идентифицированному субъекту.
  23. 23. Способ по любому из пп.16 и 17, отличающийся тем, что расстройство, связанное с киназной активностью, представляет собой расстройство клеточной пролиферации или заболевание, выбранное из группы, включающей рак, такой как диссеминированный рак; лейкемию, включая хроническую миелоидную лейкемию, множественную миелому или лимфому; опухоль, такую как солидная опухоль; неоплазму, неоваскуляризацию, васкуляризацию, сердечно-сосудистое заболевание, метастаз, инфекцию, тромбоз, атеросклероз, меланому, кожное заболевание, ревматоидный артрит, диабетическую ретинопатию, отек желтого пятна или дегенерацию желтого пятна, воспалительное и артритное заболевание или остеосаркому.
  24. 24. Способ по любому из пп.16-21, дополнительно включающий введение дополнительного терапевтического агента, представляющего собой ингибитор сайта связывания АТР.
  25. 25. Способ по п.24, отличающийся тем, что ингибитор сайта связывания АТР выбран из следующих: иматиниб, Нилотиниб, Дазатиниб, АР234464, ΛΖΌ0530 и 8ΚΙ-606.
  26. 26. Способ по любому из пп.16-25, отличающийся тем, что субъект представляет собой млекопитающее, такое как примат или человек.
  27. 27. Способ по любому из пп.16-26, отличающийся тем, что этап введения соединения включает введение соединения перорально, парентерально, внутривенно, внутримышечно или местное применение соединения.
  28. 28. Способ по любому из пп.16-27, отличающийся тем, что этап введения соединения включает введение соединения в дозе от приблизительно 0,01 мкг/кг/сутки до 100 мг/кг/сутки.
    4^^ Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201070595A 2007-11-28 2008-11-28 Низкомолекулярные миристатные ингибиторы тирозинкиназы bcr-abl и способы их применения EA019869B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US446207P 2007-11-28 2007-11-28
PCT/US2008/013219 WO2009073153A2 (en) 2007-11-28 2008-11-28 Small molecule myristate inhibitors of bcr-abl and methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201070595A1 EA201070595A1 (ru) 2011-02-28
EA019869B1 true EA019869B1 (ru) 2014-06-30

Family

ID=40718412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070595A EA019869B1 (ru) 2007-11-28 2008-11-28 Низкомолекулярные миристатные ингибиторы тирозинкиназы bcr-abl и способы их применения

Country Status (12)

Country Link
US (6) US8921336B2 (ru)
EP (4) EP2222162B1 (ru)
JP (2) JP5779778B2 (ru)
KR (1) KR20100130583A (ru)
CN (3) CN101917849B (ru)
AU (1) AU2008331867B2 (ru)
BR (1) BRPI0819453A2 (ru)
CA (1) CA2707046A1 (ru)
EA (1) EA019869B1 (ru)
ES (3) ES2610190T3 (ru)
MX (3) MX2010005671A (ru)
WO (1) WO2009073153A2 (ru)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2707046A1 (en) * 2007-11-28 2009-06-11 Nathanael S. Gray Small molecule myristate inhibitors of bcr-abl and methods of use
ES2645689T3 (es) 2008-05-21 2017-12-07 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Derivados de fósforo como inhibidores de quinasas
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
PE20131197A1 (es) 2008-10-31 2013-11-06 Genentech Inc Compuestos de pirazolopirimidina como inhibidores de jak y composiciones farmaceuticas que los contienen
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
TW201111385A (en) * 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
MX2012009851A (es) * 2010-02-26 2012-09-12 Boehringer Ingelheim Int Tienopirimidinas que contienen un grupo alquilo sustituido para composiciones farmaceuticas.
UY33241A (es) * 2010-02-26 2011-09-30 Boehringer Ingelheim Int ?Tienopirimidinas que contienen heterocicloalquilo para composiciones farmacéuticas?.
ES2547905T3 (es) * 2010-02-26 2015-10-09 Evotec International Gmbh 4-[Cicloalquiloxi(hetero)arilamino]-tieno[2,3-d]pirimidinas que tienen actividad inhibidora de la Mnk1/Mnk2 para composiciones farmacéuticas
JP5607241B2 (ja) 2010-05-21 2014-10-15 ケミリア・エービー 新規ピリミジン誘導体
WO2012035039A1 (en) 2010-09-15 2012-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
JP2013542966A (ja) * 2010-11-19 2013-11-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピラゾロピリジンならびにｔｙｋ２阻害剤としてのピラゾロピリジン及びそれらの使用
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
MX2013010898A (es) 2011-03-24 2013-12-06 Chemilia Ab Novedoso derivados de la pirimidina.
KR101884010B1 (ko) 2011-05-04 2018-07-31 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Egfr-유도된 암의 세포 증식을 억제하는 화합물
EP2548878A1 (en) * 2011-07-21 2013-01-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds, their preparation and use as sigma ligands
ES2567552T3 (es) * 2012-01-30 2016-04-25 Cephalon, Inc. Imidazo [4,5-b] derivados de piridina como los moduladores ALK y JAK para el tratamiento de trastornos proliferativos
JP6469567B2 (ja) 2012-05-05 2019-02-13 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
AU2013287176C1 (en) 2012-06-13 2023-01-19 Incyte Holdings Corporation Substituted tricyclic compounds as FGFR inhibitors
CN102746308B (zh) * 2012-07-09 2014-12-31 四川大学 别嘌醇衍生物及其制备方法和用途
CN102746306B (zh) * 2012-07-09 2014-11-19 四川国康药业有限公司 别嘌醇类衍生物及其制备方法和用途
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
US10150742B2 (en) 2013-03-15 2018-12-11 President And Fellows Of Harvard College Substituted heterocyclic compounds for treating or preventing viral infections
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
UA120087C2 (uk) 2013-04-19 2019-10-10 Інсайт Холдинґс Корпорейшн Біциклічні гетероцикли як інгібітори fgfr
SG11201609830RA (en) 2014-05-23 2016-12-29 Hoffmann La Roche 5-chloro-2-difluoromethoxyphenyl pyrazolopyrimidine compounds which are jak inhibitors
WO2016014542A1 (en) * 2014-07-21 2016-01-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Imidazolyl kinase inhibitors and uses thereof
EP3172213B1 (en) 2014-07-21 2021-09-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Macrocyclic kinase inhibitors and uses thereof
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
ES2751669T3 (es) 2015-02-20 2020-04-01 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores FGFR
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
CN106083823A (zh) * 2015-04-30 2016-11-09 中国科学院上海药物研究所 一类具有激酶抑制活性的化合物、制备方法和用途
CN105561040A (zh) * 2016-02-24 2016-05-11 梁功 一种治疗偏瘫的中药组合物
CN105777657A (zh) * 2016-03-01 2016-07-20 张宏业 一种治疗偏瘫的药物组合物
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
AU2017291812B2 (en) 2016-07-05 2023-12-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bicyclic urea kinase inhibitors and uses thereof
WO2018053373A1 (en) 2016-09-16 2018-03-22 The General Hospital Corporation Uses of satl-inducible kinase (sik) inhibitors for treating osteoporosis
EP3544957A4 (en) 2016-11-22 2020-09-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. KINASE PROTEIN DEGRADATION BY CONJUGATION OF KINASE PROTEIN INHIBITORS WITH E3 LIGASE LIGAND AND METHODS OF USE
BR112019017741A2 (pt) 2017-02-28 2020-04-07 Dana Farber Cancer Inst Inc usos de pirimidopirimidinonas como inibidores de sik
EP3630766A1 (en) 2017-05-22 2020-04-08 H. Hoffnabb-La Roche Ag Therapeutic compounds and compositions, and methods of use thereof
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CA3099116A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Salts of an fgfr inhibitor
JP2021523121A (ja) 2018-05-04 2021-09-02 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ阻害剤の固体形態及びその調製プロセス
ES2927355T3 (es) * 2018-06-21 2022-11-04 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos inhibidores de OGA
JP2022507020A (ja) 2018-11-09 2022-01-18 ビバーチェ セラピューティクス，インク． 二環式化合物
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
CN114072207B (zh) 2019-04-16 2024-03-29 维瓦斯治疗公司 双环化合物
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CR20220169A (es) 2019-10-14 2022-10-27 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores de fgfr
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2022087008A1 (en) * 2020-10-21 2022-04-28 Vivace Therapeutics, Inc. Tertiary carboxamide compounds
WO2022261627A1 (en) * 2021-06-07 2022-12-15 The General Hospital Corporation Inhibitors of ttbk1
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050222177A1 (en) * 2003-07-29 2005-10-06 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US6962915B2 (en) * 2002-05-20 2005-11-08 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors
US20070191380A1 (en) * 2001-10-12 2007-08-16 Irm Llc Kinase inhibitor scaffolds and methods for their preparation

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
WO1998012184A1 (fr) * 1996-09-19 1998-03-26 Nippon Soda Co., Ltd. Composes de pyrimidine, procede de preparation correspondant et agents de lutte antiparasitaire
IL129825A0 (en) * 1996-11-27 2000-02-29 Pfizer Fused bicyclic pyrimidine derivatives
SK6652000A3 (en) * 1997-11-11 2002-05-09 Pfizer Prod Inc Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents
TR200003719T2 (tr) * 1998-06-19 2001-03-21 Pfizer Products Inc. Pirolo[2,3-d]Pirimidin bileşikleri
US6258820B1 (en) * 1999-03-19 2001-07-10 Parker Hughes Institute Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines
ATE279545T1 (de) 2000-07-06 2004-10-15 Alcan Int Ltd Verfahren zur herstellung von aluminium-folie für rippen
AU2002228922A1 (en) * 2000-12-12 2002-06-24 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
CZ294535B6 (cs) * 2001-08-02 2005-01-12 Ústav Experimentální Botaniky Avčr Heterocyklické sloučeniny na bázi N6-substituovaného adeninu, způsoby jejich přípravy, jejich použití pro přípravu léčiv, kosmetických přípravků a růstových regulátorů, farmaceutické přípravky, kosmetické přípravky a růstové regulátory tyto sloučeniny obsahující
PL371587A1 (en) 2002-01-17 2005-06-27 Neurogen Corporation Substituted quinazolin-4-ylamine analogues as modulators of capsaicin receptors
WO2004058713A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Irm Llc Differential tumor cytotoxocity compounds and compositions
CN1798734A (zh) * 2003-04-04 2006-07-05 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的新化合物和组合物
US20050014753A1 (en) * 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US7338957B2 (en) * 2003-08-28 2008-03-04 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
GB0326168D0 (en) * 2003-11-10 2003-12-17 Arrow Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP1796673A2 (en) 2004-09-23 2007-06-20 Reddy US Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
US20070009977A1 (en) * 2005-01-12 2007-01-11 Boyce James P Kinase-directed, activity-based probes
WO2006124874A2 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
WO2006136402A1 (en) * 2005-06-22 2006-12-28 Develogen Aktiengesellschaft Thienopyrimidines for pharmaceutical compositions
US20080004253A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-03 Bryan James Branstetter Thiazolopyrimidine modulators of TRPV1
CA2707046A1 (en) * 2007-11-28 2009-06-11 Nathanael S. Gray Small molecule myristate inhibitors of bcr-abl and methods of use

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070191380A1 (en) * 2001-10-12 2007-08-16 Irm Llc Kinase inhibitor scaffolds and methods for their preparation
US6962915B2 (en) * 2002-05-20 2005-11-08 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors
US20050222177A1 (en) * 2003-07-29 2005-10-06 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MX2012003309A (es) 2012-11-20
US9670214B2 (en) 2017-06-06
BRPI0819453A2 (pt) 2014-10-07
EA201070595A1 (ru) 2011-02-28
US11932646B2 (en) 2024-03-19
US20170349595A1 (en) 2017-12-07
EP3536687A1 (en) 2019-09-11
CN104327084B (zh) 2017-06-06
CN104327084A (zh) 2015-02-04
ES2734288T3 (es) 2019-12-05
US20200347068A1 (en) 2020-11-05
US10787455B2 (en) 2020-09-29
EP2222162B1 (en) 2016-11-16
US20110312908A1 (en) 2011-12-22
ES2610190T3 (es) 2017-04-26
EP3150593A1 (en) 2017-04-05
CN104311563B (zh) 2016-12-07
US20150094275A1 (en) 2015-04-02
WO2009073153A2 (en) 2009-06-11
JP5779778B2 (ja) 2015-09-16
ES2893580T3 (es) 2022-02-09
US11254682B2 (en) 2022-02-22
JP2015051977A (ja) 2015-03-19
CN104311563A (zh) 2015-01-28
EP3150593B8 (en) 2019-08-21
JP5941513B2 (ja) 2016-06-29
AU2008331867B2 (en) 2014-05-22
EP2222162A4 (en) 2012-01-18
MX2010005671A (es) 2010-06-25
CN101917849B (zh) 2014-11-05
AU2008331867A1 (en) 2009-06-11
US20220135573A1 (en) 2022-05-05
MX2012003311A (es) 2013-05-08
JP2011504927A (ja) 2011-02-17
WO2009073153A3 (en) 2009-12-30
US8921336B2 (en) 2014-12-30
KR20100130583A (ko) 2010-12-13
US20190084990A1 (en) 2019-03-21
CN101917849A (zh) 2010-12-15
EP2222162A2 (en) 2010-09-01
EP3912973A2 (en) 2021-11-24
EP3912973A3 (en) 2022-02-16
EP3536687B8 (en) 2021-09-08
EP3536687B1 (en) 2021-07-14
EP3150593B1 (en) 2019-04-24
CA2707046A1 (en) 2009-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11932646B2 (en) Small molecule myristate inhibitors of Bcr-abl and methods of use
US10071986B2 (en) Substituted pyrroles active as kinases inhibitors
EP3755699A1 (en) Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
RU2539568C2 (ru) Пиразолопиримидиновые соединения-ингибиторы jak и способы
US10087195B2 (en) Certain protein kinase inhibitors
WO2018081091A1 (en) Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
ES2392488T3 (es) Compuestos inhibidores de PI3K de tipo pirazolopiridina y sus procedimientos de uso
EA011815B1 (ru) Пирролопиразолы в качестве сильнодействующих ингибиторов киназы
BR112021006905A2 (pt) composto, sal e solvato do mesmo e agente agonístico de sting, composição farmacêutica que compreende o dito composto e uso do mesmo para suprimir a progressão de, suprimir a recorrência de e/ou tratar câncer ou doença infecciosa
US10130631B2 (en) CML therapeutic agents with reduced drug-resistance and side-effect comprising 1,6-disubstituted indole compounds
TW202313016A (zh) 使用ｂｃｌ－２抑制劑治療ｂ細胞惡性腫瘤之方法
KR101818130B1 (ko) 1,3,7-삼치환된 3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 유도체가 포함된 급성골수성백혈병 치료제
US20210000830A1 (en) CANCER TREATMENT METHOD USING Trk INHIBITOR AND KINASE INHIBITOR IN COMBINATION
KR20210013183A (ko) Tlr7 작용제 및 폐암을 치료하기 위한 이의 약학 조합물
TW202128694A (zh) 巨環化合物
WO2023185073A1 (zh) Parp7抑制剂及其用途
TW202313035A (zh) Ｊａｋ２抑制劑及其使用方法
AU2014215991A1 (en) Small molecule myristate inhibitors of bcr-abl and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU