CN110885329B - 一种1,7-萘啶衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1,7‑萘啶衍生物的合成方法，涉及医药中间体和有机化工中间体合成技术领域，包括下述合成步骤：(1)2‑氯‑3‑氨基‑吡啶为化合物I，化合物I为起始原料，对氨基进行保护制得化合物II；(2)化合物II在碱性条件下，与醛化试剂反应，得到化合物III；(3)化合物III在路易斯酸作用下，与丙烯酸酯类化合物发生环合反应制备得到化合物IV，本发明的合成方法适用于工业化生产、成本较低而且操作简单。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体和有机化工中间体合成技术领域，涉及一种1,7-萘啶衍生物的合成方法。
背景技术
1,7-萘啶是一类重要的医药中间体，应用及其广泛，例如在瑞士诺华制药公司在4型磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂(CN101018791A)、西班牙奥米罗实验室在p38裂原活化蛋白激酶抑制剂(CN101501034A)、二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂(J.Med.Chem.2018,61,5162)等都用到1,7-萘啶这类衍生物。
8-氯-1,7-萘啶-3-甲酸及其酯类化合物作为1,7-萘啶这类化合物的重要衍生类型，为1,7-萘啶骨架的8位及3位的衍生提供了便利和可能性。最近美国Incyte公司发现了一系列新型免疫调节剂的活性化合物(CN108699001A，US20170174679)，对某些癌症和感染性疾病有潜在的治疗、预防和改善作用。在上述专利中，诸多候选药物都将1,7-萘啶环作为主要母核结构，并将该化合物8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛作为关键中间体。8-氯-1,7-萘啶-3-甲酸及其酯类化合物可以通过一步还原直接制备化合物8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛，是其合成的一种重要中间体。
8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛，其合成的难点在于1,7-萘啶环结构的形成，通常有两种合成策略，文献综述如下：
第一种方法，WO201354291、US20170174679和US2018177784等专利报道了以5-溴-3-甲基吡啶-2-羧酸乙酯为原料，通过氨酯交换、亚胺化、环合、氯化、偶联及氧化反应生成目标产物，该路线原料价格昂贵，且其中偶联反应，使用钯催化，成本较高，另外该路线涉及采用锇催化的氧化反应，不仅价格昂贵，且有较大的***风险，不适宜工业化生产。
另一种方法，专利US2014213581、US201538497、WO2014138484报道了以2-氰基-3-溴-5-氯吡啶为原料，经偶联、加成、水解、环合、氰基取代、氯化反应制备得到8-氯-3-氰基-1,7-萘啶。该路线同样使用了钯催化的偶联反应，成本较高，且偶联和加成反应涉及加压反应，对设备要求较高，另外，路线中涉及氰化锌等剧毒品的使用，危险性较高，同样不适合工业化生产。
目前现有的合成路线均存在不足之处，如步骤较长、需使用价格昂贵的试剂和催化剂、涉及易燃易爆和剧毒品等危险试剂或者生产工艺、环境污染较为严重等问题，不利于大规模工业化生产。
综上所述，为解决现有1,7-萘啶衍生物合成步骤上的不足，本发明设计了一种操作简单、收率较高的1,7-萘啶衍生物的合成方法。
发明内容
本发明提供了一种原料易得，收率较高，品质较好，操作简便，适合工业化生产的1,7-萘啶衍生物的合成方法。
本发明为一种1,7-萘啶衍生物的合成方法，其特征在于，包括下述合成步骤：
(1)2-氯-3-氨基-吡啶为化合物I，化合物I为起始原料，对氨基进行保护制得化合物II，具体为化合物I、保护基试剂和缚酸剂在溶剂中，反应温度为20～150℃，经过后处理得到化合物II，化合物I、保护基试剂、缚酸剂摩尔比为1.0:1.0～10.0:0～15.0，所述保护基试剂为二碳酸二叔丁酯、二碳酸二异丁酯、二碳酸二正丁酯、二碳酸二苄酯、二碳酸二乙酯，二碳酸二甲酯、二碳酸二正丙酯、二碳酸二异丙酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸异丙酯中的任意一种或多种，所对应的保护基R1为下列叔丁氧羰基、异丁氧羰基、正丁氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基中的任意一种或几种，缚酸剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N-甲基吗啉中的任意一种或多种；
(2)化合物II在碱性条件下，与醛化试剂反应，得到化合物III，其中，化合物II、碱、四甲基乙二胺、溶剂在-100～-10℃反应后，滴加入醛化试剂，在-100～-10℃下醛基化反应，再经过后处理得到化合物III，化合物II、碱、四甲基乙二胺、醛化试剂的摩尔量比为1.0:1.0～5.0:1.0～5.0:1.0～5.0，碱为正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基胺基锂、六甲基二硅基胺基锂中的任意一种或多种，溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚中的任意一种或多种，醛基化剂为二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、N-甲酰基吗啉中的任意一种或多种；
(3)化合物III在路易斯酸性作用下，与丙烯酸酯类化合物发生环合反应制备得到化合物IV，化合物III、路易斯酸、丙烯酸酯类化合物溶于溶剂中，在10～120℃发生环合反应制备得到化合物IV，溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚中的任意一种或几种，路易斯酸为四氟硼酸钠、四氟硼酸锂、四氟硼酸钙、四氟硼酸钾中的任意一种或几种，丙烯酸酯类化合物为N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯、N,N-二甲胺基丙烯酸甲酯、N,N-二甲胺基丙烯酸丙酯、N,N-二甲胺基丙烯酸丁酯中的任意一种或几种，化合物III、路易斯酸、丙烯酸酯类化合物摩尔量比为1.0:0.5～10:1.0～5.0，优选1.0:1.0～2.0:1.5～3.0，所述化合物IV中R2为氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基中的任意一种。
作为本方案的进一步改进，在步骤(1)中，反应温度为60～100℃。
作为本方案的进一步改进，在步骤(1)中，所述保护基试剂为氯甲酸叔丁酯、氯甲酸异丁酯、二碳酸二叔丁酯和二碳酸二异丁酯中的一种或任意几种，优选叔丁氧羰基和异丁氧羰基。
作为本方案的进一步改进，步骤(1)中所述反应溶剂为甲苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、正庚烷中的任意一种或多种，优选为甲基四氢呋喃和/或二氧六环。
作为本方案的进一步改进，步骤(1)中所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺。
作为本方案的进一步改进，步骤(1)中所述的化合物I、保护基试剂、缚酸剂比例为1.0:1.0～2.0:0～3.0。
作为本方案的进一步改进，在步骤(2)中，化合物II、碱、四甲基乙二胺、溶剂在-20～-40℃反应后，滴加入醛化试剂，在-20～-40℃下醛基化反应，再经过后处理得到化合物III。
作为本方案的进一步改进，在步骤(2)中，所述碱为正丁基锂，所述溶剂为四氢呋喃，所述醛化试剂为N-甲酰基吗啉，化合物II、碱、四甲基乙二胺、醛化试剂的摩尔量比为1.0:2.0～3.0:1.0～2.0:1.0～2.0。
作为本方案的进一步改进，在步骤(3)中，化合物III、路易斯酸、丙烯酸酯类化合物溶于溶剂中，在50～80℃发生环合反应制备得到化合物IV。
作为本方案的进一步改进，在步骤(3)中，溶剂为乙腈，路易斯酸为四氟硼酸锂，丙烯酸酯类化合物为N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯，其中，化合物III、路易斯酸、丙烯酸酯类化合物摩尔量比为1.0:1.0～2.0:1.5～3.0，所述化合物III中R2为乙基。
本发明的1,7-萘啶衍生物的合成方法对比现有技术优点如下：
1)本发明路线相对比较简单，所用的原料均为市售的商业化物料，且原材料相对较为便宜，无复杂的特殊操作，适合于工业化生产；
2)制备得的医药中间体收率较高，品质较好。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，以下结合实施例对本发明作进一步说明：
实施例1：
合成反应方程式如下：
步骤1)化合物(II)的制备
在氮气氛围下，反应瓶内依次加入50.0g 2-氯-3-氨基-吡啶(I)(0.39mol，1.0eq)，135.8g二碳酸二叔丁酯(0.63mol，1.6eq)和150g 1,4-二氧六环，搅拌溶清。升温至80℃搅拌反应，中控检测，原料反应完全。加入饱和食盐水洗涤两次，有机层减压蒸馏至无馏分，加入正庚烷打浆，过滤，得到淡黄色固体71.1g(收率80％),即为化合物II。核磁数据如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.98(s,1H),δ8.37(d,1H),δ7.66(d,1H),δ6.98(s,1H),δ1.53(s,9H)。
步骤2)化合物III的制备
在氮气氛围下，反应瓶中加入50.0g化合物II(0.22mol，1.0eq)，38.1g四甲基乙二胺(0.33mol，1.5eq)和200g四氢呋喃。搅拌溶清后降温至-40～-30℃，滴加127.4g正丁基锂正己烷溶液(0.47mol，2.4eq)，滴加完毕，保温反应2h。保温完毕，降温至-40℃，加入34.5gN-甲酰吗啉(0.3mol，2.0eq)，搅拌30min。反应完毕后，控制温度0～20℃，用3M盐酸调节pH值至5～7，分层，水相中加入200g四氢呋喃萃取1次，合并有机相。减压浓缩至有大量固体析出，加入300g正庚烷套蒸至一定体积，打浆，过滤，得到黄色固体23.9g(收率70％)即为化合物III。核磁数据如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.96(s,1H),δ7.86(d,1H),δ7.35(d,1H),δ6.54(brs,2H)。
步骤3)化合物IV的制备
在氮气氛围下，反应瓶中加入50.0g化合物III(0.32mol，1.0eq)，45.0g四氟硼酸锂(0.48mol，1.5eq)，59.4gN,N-二甲胺基丙烯酸乙酯(0.42mol，1.3eq)和300.0g乙腈，升温80℃反应。反应完毕，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯溶解，再用水洗涤两次。有机层减压浓缩至一定体积，打浆，过滤，得到黄色固体54.4g(收率72％)即为化合物(IV)。核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.41(s,1H),δ9.05(d,1H),δ8.48(d,1H),δ8.13(d,1H)，δ4.44(q,2H)，δ1.40(t,3H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ164.2,152.4,152.1,143.5,140.9,138.5,132.5,127.7,122.5,62.3,14.5。质谱数据如下：LC-MS测试值：237,计算值：[M+H]237。
实施例2：
合成反应方程式如下：
步骤1)化合物II的制备
在反应瓶内依次加入50.0g 2-氯-3-氨基-吡啶(I)(0.39mol，1.0eq)，47.2g三乙胺(0.47mol，1.2eq)和175g甲基四氢呋喃，搅拌溶清。控温60℃下滴加80.8g氯甲酸叔丁酯(0.59mol，1.5eq)。加完搅拌反应3h，中控检测。原料反应完全后，减压蒸馏至无馏分，加入正庚烷，再用饱和碳酸氢钠洗涤两次。再减压蒸馏浓缩至一定体积，降温析晶，过滤，得到白色固体75.6g(收率85％)即为化合物II。核磁数据如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.98(s,1H),δ8.37(d,1H),δ7.66(d,1H),δ6.98(s,1H),δ1.53(s,9H)。
步骤2)化合物III的制备
在氮气氛围下，反应瓶中加入50.0g化合物II(0.22mol，1.0eq)，38.1g四甲基乙二胺(0.33mol，1.5eq)和300g甲基叔丁基醚。搅拌溶清后降温至-30～-20℃，滴加143.0g正丁基锂正己烷溶液(0.52mol，2.4eq)，滴加完毕，保温反应2h。保温完毕，降温至-40℃，加入32.0gN,N-二甲基甲酰胺(0.44mol，2.0eq)，搅拌30min。反应完毕后，控制温度0～20℃，用3M盐酸调节pH值至5～7，分层，水相中加入300g甲基叔丁基醚萃取2次。合并有机相，减压浓缩至有大量固体析出，加入300g正庚烷套蒸，套蒸至一定体积，打浆，过滤，得到黄色固体24.9g(收率73％)即为化合物III。核磁数据如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.96(s,1H),δ7.86(d,1H),δ7.35(d,1H),δ6.54(brs,2H)。
步骤3)化合物IV的制备
在氮气氛围下，反应瓶中加入50.0g化合物III(0.32mol，1.0eq)，24.0g四氟硼酸锂(0.26mol，0.8eq)，59.6gN,N-二甲胺基丙烯酸乙酯(0.42mol，1.3eq)和300.0g乙腈，80℃下保温反应。反应完毕，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯溶解，再用水洗涤两次。有机层减压浓缩至一定体积，打浆，过滤，得到黄色固体49.9g(收率66％)即为化合物(IV)。核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.41(s,1H),δ9.05(d,1H),δ8.48(d,1H),δ8.13(d,1H)，δ4.44(q,2H)，δ1.40(t,3H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ164.2,152.4,152.1,143.5,140.9,138.5,132.5,127.7,122.5,62.3,14.5。质谱数据如下：LC-MS测试值：237,计算值：[M+H]237。
实施例3：
合成反应方程式如下：
步骤1)化合物II的制备
在反应瓶内依次加入50.00g 2-氯-3-氨基-吡啶(I)(0.39mol，1.0eq)，61.8g碳酸钠(0.58mol，1.5eq)和200g 1,4-二氧六环，搅拌。在60～70℃下缓慢滴加78.5g氯甲酸叔丁酯(0.58mol，1.5eq)，搅拌反应，中控检测。原料反应完全后，过滤除盐，然后减压蒸馏至无馏分，加入正庚烷溶解，再用饱和碳酸氢钠洗涤两次。再减压蒸馏浓缩至一定体积，降温析晶，过滤得到白色固体72.9g(收率82％),即为化合物II。核磁数据如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.98(s,1H),δ8.37(d,1H),δ7.66(d,1H),δ6.98(s,1H),δ1.53(s,9H)。
步骤2)化合物III的制备
在氮气氛围下，反应瓶中加入50.0g化合物II(0.22mol，1.0eq)，43.2g四甲基乙二胺(0.37mol，1.7eq)和200g 2-甲基四氢呋喃。搅拌溶清后降温至-30～-20℃，滴加270mL二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液(0.53mol，2.4eq)，滴加完毕，保温反应2h。保温完毕，降温至-40℃，加入50.3g N-甲酰吗啉(0.33mol，2.0eq)，搅拌30min。反应完毕后，控制温度0～20℃，用3M盐酸调节pH值至5～7，分层，水相中加入200g 2-甲基四氢呋喃萃取1次。合并有机相，减压浓缩至有大量固体析出，加入300g正庚烷，套蒸至一定体积，打浆，过滤，得到黄色固体23.3g(收率68％)即为化合物III。核磁数据如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.96(s,1H),δ7.86(d,1H),δ7.35(d,1H),δ6.54(brs,2H)。
步骤3)化合物IV的制备
在氮气氛围下，反应瓶中加入50.0g化合物III(0.32mol，1.0eq)，52.6g四氟硼酸钠(0.48mol，1.5eq)，59.4gN,N-二甲胺基丙烯酸乙酯(0.42mol，1.3eq)和300.0g乙腈，滴加完毕，升温80℃反应。反应完毕，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯溶解，再用水洗涤两次。有机层减压浓缩至一定体积，打浆，过滤，得到黄色固体51.4g(收率68％)即为化合物IV。核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.41(s,1H),δ9.05(d,1H),δ8.48(d,1H),δ8.13(d,1H)，δ4.44(q,2H)，δ1.40(t,3H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ164.2,152.4,152.1,143.5,140.9,138.5,132.5,127.7,122.5,62.3,14.5。质谱数据如下：LC-MS测试值：237,计算值：[M+H]237。
本发明的1,7-萘啶衍生物的合成方法对比现有技术的环境污染严重、原料昂贵、合成步骤较长的缺点，具有下述优点：1)本发明路线相对比较简单，所用的原料均为市售的商业化物料，且原材料相对较为便宜，无复杂的特殊操作，适合于工业化生产；2)制备得的医药中间体收率较高，品质佳。
Claims (10)
1.一种1,7-萘啶衍生物的合成方法，其特征在于，包括下述合成步骤：
(1)2-氯-3-氨基-吡啶为化合物I，化合物I为起始原料，对氨基进行保护制得化合物II，具体为化合物I、保护基试剂和缚酸剂在溶剂中，反应温度为20～150℃，经过后处理得到化合物II，化合物I、保护基试剂、缚酸剂摩尔比为1.0:1.0～10.0:0～15.0，所述保护基试剂为二碳酸二叔丁酯、二碳酸二异丁酯、二碳酸二正丁酯、二碳酸二苄酯、二碳酸二乙酯，二碳酸二甲酯、二碳酸二正丙酯、二碳酸二异丙酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸异丙酯中的任意一种或多种，所对应的保护基R1为下列叔丁氧羰基、异丁氧羰基、正丁氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基中的任意一种或几种，缚酸剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N-甲基吗啉中的任意一种或多种；
(2)化合物II在碱性条件下，与醛化试剂反应，得到化合物III，其中，化合物II、碱、四甲基乙二胺、溶剂在-100～-10℃反应后，滴加入醛化试剂，在-100～-10℃下醛基化反应，再经过后处理得到化合物III，化合物II、碱、四甲基乙二胺、醛化试剂的摩尔量比为1.0:1.0～5.0:1.0～5.0:1.0～5.0，碱为正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基胺基锂、六甲基二硅基胺基锂中的任意一种或多种，溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚中的任意一种或多种，醛基化剂为二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、N-甲酰基吗啉中的任意一种或多种；
(3)化合物III在路易斯酸性作用下，与丙烯酸酯类化合物发生环合反应制备得到化合物IV，化合物III、路易斯酸、丙烯酸酯类化合物溶于溶剂中，在10～120℃发生环合反应制备得到化合物IV，溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚中的任意一种或几种，路易斯酸为四氟硼酸钠、四氟硼酸锂、四氟硼酸钙、四氟硼酸钾中的任意一种或几种，丙烯酸酯类化合物为N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯、N,N-二甲胺基丙烯酸甲酯、N,N-二甲胺基丙烯酸丙酯、N,N-二甲胺基丙烯酸丁酯中的任意一种或几种，化合物III、路易斯酸、丙烯酸酯类化合物摩尔量比为1.0:1.0～2.0:1.5～3.0，所述化合物IV中R2为氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的1,7-萘啶衍生物的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应温度为60～100℃。
3.根据权利要求1所述的1,7-萘啶衍生物的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述保护基试剂为叔丁氧羰基和异丁氧羰基。
4.根据权利要求1所述的1,7-萘啶衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述反应溶剂为甲基四氢呋喃和/或二氧六环。
5.根据权利要求1所述的1,7-萘啶衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺。
6.根据权利要求1所述的1,7-萘啶衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的化合物I、保护基试剂、缚酸剂比例为1.0:1.0～2.0:0～3.0。
7.根据权利要求1所述的1,7-萘啶衍生物的合成方法，其特征在于，在步骤(2)中，化合物II、碱、四甲基乙二胺、溶剂在-20～-40℃反应后，滴加入醛化试剂，在-20～-40℃下醛基化反应，再经过后处理得到化合物III。
8.根据权利要求1所述的1,7-萘啶衍生物的合成方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述碱为正丁基锂，所述溶剂为四氢呋喃，所述醛化试剂为N-甲酰基吗啉，化合物II、碱、四甲基乙二胺、醛化试剂的摩尔量比为1.0:2.0～3.0:1.0～2.0:1.0～2.0。
9.根据权利要求1所述的1,7-萘啶衍生物的合成方法，其特征在于，在步骤(3)中，化合物III、路易斯酸、丙烯酸酯类化合物溶于溶剂中，在50～80℃发生环合反应制备得到化合物IV。
10.根据权利要求1所述的1,7-萘啶衍生物的合成方法，其特征在于，在步骤(3)中，溶剂为乙腈，路易斯酸为四氟硼酸锂，丙烯酸酯类化合物为N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯，其中，化合物III、路易斯酸、丙烯酸酯类化合物摩尔量比为1.0:1.0～2.0:1.5～3.0，所述化合物III中R2为乙基。
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