JPWO2012133492A1 - 製剤安定性に優れた軟膏剤 - Google Patents
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Abstract
Description
しかしながら、このような有効成分は、製剤の安定性を確保することが困難な薬剤であった。又、軟膏剤中の薬物の均一性やブリーディングを確保するための解決方法として、製剤の硬度を硬くすることが容易に考えられるが、その場合には、塗布することが難しくなるという問題点があった。
本発明者等は、種々検討を行った結果、適切なpH調節剤、抗酸化剤、基剤及び分離抑制剤を選択して配合することによって、PDE4阻害作用を有する薬物の安定化及び薬物の均一化を達成でき、且つ、ブリーディングを抑制でき、塗布に適した製剤硬度が得られることを見出して、本発明を完成した。
1〜5重量%の1−[2−[(4S)−4−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]−4−ピリジル]−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)−6,7−ジメトキシナフタレン・3/2水和物、
3〜7重量%の、ポリオキシエチレン(196)ポリオキシプロピレン(67)グリコール、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、パルミチン酸セチル、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコールおよびポリオキシエチレン(54)ポリオキシプロピレン(39)グリコールから成る群より選ばれる1種以上の分離抑制剤、
15〜50重量%の、ゲル化炭化水素、
ジイソプロパノールアミン、クエン酸水和物、乳酸、トリイソプロパノールアミン、トリエタノールアミンおよびモノエタノールアミンから成る群より選ばれるpH調節剤、及び、
0.05〜0.4重量%の、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、トコフェロールおよびペンタエリスチル‐テトラキス[3‐(3,5‐ジ‐t‐ブチル‐4‐ヒドロキシフェニル)プロピオネート]から成る群より選ばれる抗酸化剤
を含有することを特徴とする。
又、本発明は、上記の特徴を有した軟膏剤において、更に少なくとも3重量%の1,3‐ブチレングリコールを含有することを特徴とするものでもある。
本発明における有効成分は、PDE4阻害作用を有することが知られているナフタレン誘導体の1種である
1−[2−[(4S)−4−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]−4−ピリジル]−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)−6,7−ジメトキシナフタレン・3/2水和物であり、この化合物(分子式:C28H28N2O5・3/2H2O)は、以下の構造式を有する。
以下に、本発明の軟膏剤の実施例を示す。
なお、比較例6または7の軟膏製剤は、ゲル化炭化水素に代えてマイクロクリスタリンワックスまたはセレシンを用い、比較例12、13、14、15または16の軟膏製剤は、ポリオキシエチレン(196)ポリオキシプロピレン(67)グリコールに代えてモノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸またはショ糖脂肪酸エステルを用いて製造した。
以下の表1に示される組成を有した軟膏剤(実施例1〜6及び比較例1,2)を調製し、調製時(Initial)と、40℃/75%RH・1ヶ月保存後、及び40℃/75%RH・3ヶ月保存後、及び、60℃・4週間保存後の分解物生成量を測定することによって薬物の安定性を評価した。安定性の判断基準(品質確保の指標)としては、40℃/75%RH・3ヶ月保存後の分解生成物が0.1%を超えない場合、又は、60℃・2週間保存後の分解生成物が0.1%を超えない場合、又は、60℃・4週間保存後の分解生成物が0.2%を超えない場合を「薬物の安定性が良好」と判断した。
尚、この比較試験では、「ゲル化炭化水素」として、市販の「プラスチベース」(ブリストル・マイヤーズ社製)を使用し、「ポリオキシエチレン(196)ポリオキシプロピレン(67)グリコール(分離抑制剤)」として、市販の「ユニルーブ70DP-950B」(日油株式会社製)を使用した。クエン酸水和物の配合量は0.02重量%、サラシミツロウの配合量は5重量%、ステアリルアルコールの配合量は5重量%、白色ワセリンの配合量は、全量が100重量%となる量とした。
同様に、DIPAを含まない比較例2では、Initial(調製直後)からすでに分解物が生成しており、薬物の安定性が確保できない処方であることがわかった。一方、DIPAを0.04重量%、0.8重量%及び5重量%含有する実施例1〜6の軟膏剤の場合には、薬物の安定性は良好であった。上記実施例1〜6の軟膏剤の主薬相pHは、8〜10.5の範囲であった。
以下の表2に示される組成を有した軟膏剤(実施例1、7、8及び比較例3〜5)を調製し、ゲル化炭化水素の配合量の違いによる薬物均一性、製剤硬度、ブリーディングを比較した。上記の3つの評価項目は、それぞれが製剤の品質を評価したものである。そのうち、硬度とブリーディングについては、使用感につながる評価である。
表2における薬物均一性については、含量相対標準偏差が、調製時(Initial)では3%を超えないこと、経時的評価(40℃・1ヶ月又は2ヶ月)では6%を超えないことを、均一性良好の判断基準とした。なお、含量相対標準偏差は、保存容器の上部、中部、下部からそれぞれ試料を採取し、その含量の相対標準偏差を示したものである。又、製剤硬度は、ペネトロメーターを用いて25℃における針入度を測定し、市販されている一般外用剤のものと比較して劣らないことを品質の基準とし、6.0mm以上を良好と判断した。尚、ブリーディングについては、5%以下の場合を「良好」と判断した。
又、分離抑制剤として添加されるポリオキシエチレン(196)ポリオキシプロピレン(67)グリコールの配合量については、2重量%の配合で、製剤の硬度及び付着性は問題なく適切な値を示したが、薬物均一性を確保することはできなかった(比較例8)。また、ポリオキシエチレン(196)ポリオキシプロピレン(67)グリコールの配合量が8重量%以上の場合(比較例9〜11)には、製剤の硬度及び付着性が判定基準を外れ、使用感が悪くなる傾向があった。これに対して、本発明の軟膏剤(実施例2、9、10)は、薬物均一性、硬度、ブリーディング及び付着性において優れた値が得られ、外用製剤としての品質を確保できる製剤であることが確認された。このような結果から、ポリオキシエチレン(196)ポリオキシプロピレン(67)グリコールの最適配合量は3〜7重量%であると判断した。
軟膏剤に配合される分離抑制剤を、ポリオキシエチレン(196)ポリオキシプロピレン(67)グリコールから他の化合物に変更した製剤についての検討を実施した。分離抑制剤として検討した化合物は、以下の表5に記載されるモノステアリン酸エステル系の界面活性剤、高級脂肪酸化合物及びショ糖脂肪酸エステルである。
市販されている一般外用剤と、前記実施例1及び2の組成を有した本発明の軟膏剤との硬度比較を行った。測定結果を以下の表6に示す。尚、測定方法は前記と同様である。
市販されている一般外用剤と、前記実施例2の組成を有した本発明の軟膏剤との付着性比較を行った。測定結果を以下の表7に示す。測定方法は前記と同様である。
Claims (3)
- 1〜5重量%の、1−[2−[(4S)−4−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]−4−ピリジル]−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)−6,7−ジメトキシナフタレン・3/2水和物、
3〜7重量%の、ポリオキシエチレン(196)ポリオキシプロピレン(67)グリコール、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、パルミチン酸セチル、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコールおよびポリオキシエチレン(54)ポリオキシプロピレン(39)グリコールから成る群より選ばれる分離抑制剤、
15〜50重量%の、ゲル化炭化水素、
ジイソプロパノールアミン、クエン酸水和物、乳酸、トリイソプロパノールアミン、トリエタノールアミンおよびモノエタノールアミンから成る群より選ばれるpH調節剤、及び、
0.05〜0.4重量%の、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、トコフェロールおよびペンタエリスチル‐テトラキス[3‐(3,5‐ジ‐t‐ブチル‐4‐ヒドロキシフェニル)プロピオネート]から成る群より選ばれる抗酸化剤
を含有することを特徴とする軟膏剤。 - 前記分離抑制剤がポリオキシエチレン(196)ポリオキシプロピレン(67)グリコールであり、前記pH調節剤がジイソプロパノールアミンであり、前記抗酸化剤がジブチルヒドロキシトルエンであることを特徴とする請求項1に記載の軟膏剤。
- 更に、少なくとも3重量%の1,3‐ブチレングリコールを含有することを特徴とする請求項1又は2に記載の軟膏剤。
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