JP6513642B2 - 微生物の攻撃に対する、局所塗布用組成物の保護のための原液 - Google Patents

Description

本発明は、微生物の攻撃に対する、局所塗布用組成物の保護のための原液に関する。さらに、本発明はそれに応じて抗菌性を有する製品に関する。

局所塗布用製品、例えば化粧料などのための保存料が知られているが、それらは欠点をしばしば有する。含まれる活性物質の一部、例えば、ホルムアルデヒド放出剤、パラベンまたはイソチアゾリノンなどは批判的に論じられる。ゆえに、局所塗布用製品にそれらを使用することは望ましくない。有機酸は、低いｐＨ値を有する製品にのみ有効に使用できるため、それらの使用可能性は限定される。これらの活性物質は、部分的にアレルゲンでもあり、原料としておよび原液中で低い保存安定性を有するベンジルアルコールなどがその例であり、これらは、さらに原液として（また、それらを含む製品中でも部分的には）知覚可能な匂いを発生させる。

さらに、芳香族アルコール（例えば、フェネチルアルコールまたはベンジルアルコール、およびフェノキシエタノールとの組み合わせ、およびフェニルプロパノールとの組み合わせなど）および多価アルコールの抗菌効果が知られている。ＥＰ０５２４５４８Ａ１は、例えば、抗菌効果をもつ芳香族アルコールの、抗菌効果をもつ１，２−または１，３−ジオールとの組み合わせについて開示している。

さらに、１，２−オクタンジオール（カプリリルグリコール）を有する局所塗布用製品は抗菌性を有するように（保存加工）することができる。１，２−オクタンジオールは、特にカビに対する有効性をもたらすため、化粧品の保存にしばしば使用される活性物質である。しかし、このジオールの融点が約３７℃であるため、原料は室温で固体であり、このため製品中に組み込み、また計量して供給することが困難である。ゆえに、高い含有量の１，２−オクタンジオールを有し、一定の低温安定性を有しうる原液が望まれる。

ＷＯ２００８／０６１１８７Ａ１は、ある含量の１，３−プロパンジオールを、必要に応じてグリコールとの混合物として有する保存料組成物について開示している。１，３−プロパンジオールと、１，２−オクタンジオールおよびフェノキシエタノールとの混合物は、実施例においてさらに説明する。しかし、フェノキシエタノールは皮膚を介して吸収される可能性があると言われているため、この芳香族アルコールの使用については懸念がある。ゆえに化粧品において、特に児童および乳児にとってフェノキシエタノールは望ましくない。

さらに、３−フェニルプロパン−１−オール（ヒドロ桂皮アルコール）および１，２−オクタンジオールを含む製品Ｆｅｎｉｃａｐ（登録商標）（Ｓｉｎｅｒｇａ、Ｍｉｌａｎ、Ｉｔａｌｙ）が知られている。この（１，２−オクタンジオール３５〜４５％および３−フェニルプロパン−１−オール６５〜５５重量％の）原液は、有利なことに多量の１，２−オクタンジオールを含むが、その低温安定性は十分でない。これは、１，２−オクタンジオールが保存中に晶出し得ることを意味する。ゆえにこの原液は、低温での運搬後に、その後化粧品に計量的に添加できるように、必要に応じて、まず加熱されなければならない。

さらに、２−メチルプロパンジオール−１，３、１，２−オクタンジオールおよび３−フェニルプロパン−１−オールを含む製品ｄｅｒｍｏｓｏｆｔ（登録商標）ＯＭＰ（Ｄｒ．Ｓｔｒａｅｔｍａｎｓ ＧｍｂＨ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ）が知られている。低い含有量の１，２−オクタンジオール（１５％）および３−フェニルプロパン−１−オール（３％）のため、推奨適用量は２〜４重量％となるが、化粧品の場合には抗菌剤の適用濃度１±０．５重量％が慣例である。さらに、４重量％までである推奨適用濃度では、望ましくない多量の溶媒２−メチルプロパンジオール−１，３が、ｄｅｒｍｏｓｏｆｔ（登録商標）ＯＭＰを含む製品に導入される。

さらに、１，２−オクタンジオールを７０％、および１−（２−エチルヘキシル）グリセロールを３０重量％含む、Ｓｃｈｕｅｌｋｅ＆Ｍａｙｒ ＧｍｂＨ（Ｎｏｒｄｅｒｓｔｅｄｔ， Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ）の製品Ｓｅｎｓｉｖａ（登録商標）ＳＣ１０が知られている。したがって、この原液は、望ましいほど高い含有量の１，２−オクタンジオールを含み、皮膚に栄養および消臭をもたらす１−（２−エチルヘキシル）グリセロールをさらに含む。しかし、１−（２−エチルヘキシル）グリセロールエーテルを必ずしも含むとは限らない化粧品に、抗菌性を付与するための原液が必要である。さらに、この原液の臨界結晶化温度は約１５℃であり、これにより、顧客は原液を化粧品に組み込むことができるように、運搬後に原液を２５〜３０℃にしばしば加熱しなければならないことになる。

その結果として、本発明の目的は、高い含有量の１，２−オクタンジオールを有する原液を入手可能にすることである。原液はまた、０℃未満（例えば−５℃未満）での長期保存の場合に固体になる傾向を有していてはならない。原液は、化粧品における典型的な適用濃度１．０±０．５％で抗菌効果を有するべきであり、また、原液はカビ、酵母および細菌による攻撃から化粧品を保護すべきである。さらに、原液は化粧品において望ましくないさらなる（構成）成分を多量に含むべきではない。例えば、原液はフェノキシエタノールを必ずしも含むべきではない。さらに、原液はグリセロールエーテル、例えば１−（２−エチルヘキシル）グリセロールエーテルなどを必ずしも含むべきではない。

この目的が
ａ）３−フェニルプロパン−１−オールを２０〜７０重量％、
ｂ）１，２−オクタンジオールを１０〜５０重量％、
ｃ）１，３−プロパンジオールを１５〜６０重量％、および
ｄ）必要に応じて、１種以上の抗酸化剤を２０００ｐｐｍまで
含む原液によって実現されることが、驚くべきことに今や判明した。

本発明による原液は、上記の目的を実現し、また、低温、例えば０℃またはさらに−５℃での保存中の長期間にわたっても、含まれる１，２−オクタンジオールが、長期間にわたって（完全に）晶出する傾向がないことを特に特徴とする。さらに、（構成）成分ａ）〜ｃ）により、原液は主に天然のまたは天然物と同一の物質を含み、必要であれば、例えば、望ましくない分解産物の形成に対する抗酸化剤としてのビタミンＥにより保護されうる。こうすれば、局所塗布用製品（例えば医療用クリームおよび化粧品）に抗菌性を付与する際に、望ましくない構成成分が、本発明による原液によって導入されることはない。

好ましい態様において、原液は構成成分ａ）〜ｃ）および必要に応じてｄ）を含む、すなわち、この好ましい態様において、構成成分ａ）〜ｃ）および必要に応じてｄ）以外に、本発明による原液中にさらなる構成成分は含まれない。

さらなる好ましい態様において、本発明による原液はａ）３−フェニルプロパン−１−オールを３０〜６０重量％、好ましくは４０〜５０重量％、例えば４５重量％含む。

原液がｂ）１，２−オクタンジオールを１５〜４０重量％、好ましくは２０〜３０重量％、例えば２５重量％含むことがさらに好ましい。

さらに、本発明による原液がｃ）１，３−プロパンジオールを２０〜４５重量％、好ましくは２５〜３５重量％、例えば３０重量％含むことが好ましい。

本発明による原液は、必要に応じてｄ）１種以上の抗酸化剤を２０００ｐｐｍまで含む。抗酸化剤は、フェノール化合物、例えば、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール、没食子酸ドデシル、ピロガラート、トコフェロール（例えばビタミンＥ）、およびそれらの誘導体（例えばビタミンＥアセタート）、ならびにこれらの抗酸化剤の混合物、好ましくはビタミンＥおよびその誘導体、特に好ましくはビタミンＥから選択することが好ましい。

さらに、成分ｄ）の量、すなわち１種以上の抗酸化剤の総量が、原液の重量に対して２０〜４００ｐｐｍ、好ましくは５０〜３００ｐｐｍ、特に８０〜２００ｐｐｍ、例えば１００ｐｐｍとなることが好ましい。

本発明による原液は、グリセロールエーテル、特に１−（２−エチルヘキシル）グリセロールエーテルを含まないことが好ましい。さらに、本発明による原液はフェノキシエタノールを含まないことが好ましい。

第１の特に好ましい態様において、原液は
ａ）３−フェニルプロパン−１−オールを４０〜５０重量％（例えば４５重量％）、
ｂ）１，２−オクタンジオールを２０〜３０重量％（例えば２５重量％）、
ｃ）１，３−プロパンジオールを２５〜３５重量％（例えば３０重量％）、および
ｄ）必要に応じて、１種以上の抗酸化剤を５０〜３００ｐｐｍ（特に８０〜２００ｐｐｍ、例えば１００ｐｐｍ）
含む。

第２の特に好ましい態様において、原液は
ａ）３−フェニルプロパン−１−オールを４０〜５０重量％（例えば４５重量％）、
ｂ）１，２−オクタンジオールを２０〜３０重量％（例えば２５重量％）、
ｃ）１，３−プロパンジオールを２５〜３５重量％（例えば３０重量％）、および
ｄ）必要に応じて、１種以上の抗酸化剤を５０〜３００ｐｐｍ（特に８０〜２００ｐｐｍ、例えば１００ｐｐｍ）
からなる。

本発明による原液を用いれば、リーブオン型およびリンスオフ型製剤を、医療目的または化粧目的で保存する（すなわち抗菌性にする）ことが可能である。フェノキシエタノールを含む保存料は、他のもので代用できる。本発明による原液中に必ず処方される構成成分が、局所的な塗布においてさらに有利な特性を示すため、すなわち多機能であるため、本発明による抗菌性を有する製品は、保存料を含まない製品として推奨することも可能である。

本発明は、原液を０．２〜３．０重量％、好ましくは０．３〜２．０重量％、特に０．５〜１．５重量％含む、局所塗布用組成物にさらに関する。製品がクリームであることが好ましい。

本発明による原液は、以下の利点を伴う：
− 高濃度の活性物質による良好な低温安定性
− 液体型（liquid variant）の１，２−オクタンジオール
− 低い適用濃度での非常に良好な有効性
− 個々の成分と比較して改善された有効性
− 同程度に高濃度の３−フェニルプロパン−１−オールと比べ、改善された匂い
− 同程度に良好な有効性に必要な濃度の１，２−オクタンジオールと比べ、改善された皮膚親和性
− 抗酸化剤の添加により改善された保存安定性が実現可能であり、ゆえに局所塗布用製品においてさえも、発生しうる望ましくない分解産物を防ぐこと
− 高い割合の天然成分（１，３−プロパンジオール）または天然物と同一の成分（３−フェニルプロパン−１−オール）
− 不利であるとして論じられる活性物質、例えば、ブロノポール、パラベン、イソチアゾリノンおよびホルムアルデヒド放出剤を含まないこと
− 比較的高いｐＨ値（ｐＨ値＞７）でも良好な有効性
− 含まれる１，３−プロパンジオールが有効性面だけでなく皮膚親和特性をも有する
３−フェニルプロパン−１−オールの利点：
− 保存安定性であり、例えばフェネチルアルコールほど匂いが強くない
− ｐＨに中立
− ｐＨに安定
− 熱および低温安定性が高い（加熱すると、例えば４０℃で保存する場合、ベンジルアルコールまたはフェネチルアルコールよりも酸化的分解をかなり受けにくい。融点が約−１８℃であることにより、約＋１４℃のフェノキシエタノールほど迅速に結晶化しない傾向がある）
− 良好な抗菌有効性。特に殺真菌性に関して
− 天然物と同一である。

１，２−オクタンジオールの利点：
− 良好な有効性。特に増強剤として、特に殺真菌分野においても
− ｐＨに中立
− ｐＨに安定。

１，３−プロパンジオールの利点：
− 天然物と同一である
− 皮膚に親和し潤いを与える特性
− 可溶化剤
− 抗菌性増強剤
− 結晶化阻害剤。

本発明の利点は、特に実施例から明らかである。別段の指示がない限り、割合は重量に関する。

例１：低温での保存安定性
以下の原液、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₂ ^*、Ｃ_Aを製剤化した（表１）：

原液Ｃ₂ ^*は原液Ｃ₂をベースにしており、１００ｐｐｍのビタミンＥを唯一のさらなる構成成分として、追加で含む。

本発明による原液、Ｃ₁、Ｃ₂およびＣ₂ ^*、ならびに現状技術によるＣ_Aの低温安定性を３０ｍｌのネジ蓋付きガラス中で試験した（表２〜４を参照のこと）：

１，２−オクタンジオールの場合、遅れて結晶化が部分的に起こるため、原液に低温下で接種した（表４）。

低温安定性試験は、本発明による原液、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₂ ^*が現状技術による原液Ｃ_Aよりも、低温下でより良好な保存安定性を有することを示す。

ゆえに、保存組成物中に１，３−プロパンジオールが存在することで、低温での安定化効果が生じる。

例２：保存効果の決定（ＫоＫо試験）
化粧用製剤における保存効果を決定するために、以下に記載される試験を行う。

原理
化粧用製剤の、缶での保存に関する化学保存料の有効性を、記載される方法を用いて検査すべきである。この目的のために、様々なチャージ試験において、試験される保存料を、保存料を含まない試料に様々な濃度で加える。その時の菌量は、チャージ試験試料の周期的な植菌により達成される。植菌と並行して、元のチャージ試料の塗抹標本検査を各ケースにおいて事前に直ちに行う。塗抹標本検査における微生物増殖に関して評価を行う。微生物増殖が最初に起きるまでの期間が長いほど、保存料はより有効である。

成績
試験される化粧品２５ｇを各ケースにおいて秤量し、ネジ蓋付き広口ビン（ＬＤＰＥ）に入れる。試験される保存料を、その適用濃度で各ケースの別々のチャージ試料に加える。保存料を含まない試料は各ケースにおいて増殖対照となる。保存料を加えた２日後、試料を以下に列挙される試験菌からなる植菌溶液０．１ｍｌに感染させる。植菌溶液は約１０⁸〜１０⁹菌類／ｍｌの力価を有する（表５）。

チャージ試験試料を寒天平板（細菌にはカゼインペプトン−ダイズ粉ペプトン寒天（ＣＳＡ）、ならびに酵母およびカビにはサブローデキストロース寒天（ＳＡ））上に１週間に１度、順に広げ、その後植菌する。最初の汚染全てを可能な限り網羅するため、最初の塗抹標本検査（無菌試験）を、非阻害培地上（ＴＬＳＨ）と阻害培地上の両方で行う。塗抹標本検査における微生物増殖を、２５℃で３日間インキュベーションした後に評価する。陰性の塗抹標本検査は、念のためさらに２日間観察し再度評価する。個々の製品濃度の保存効果を、個々の塗抹標本検査における増殖に関して、半定量的な方法で評価する。

−＝増殖なし ＋＋＝中程度の増殖
＋＝弱い増殖 ＋＋＋＝強い増殖
増殖は、細菌、酵母およびカビによって差がある。最長で６週間、すなわち６回の植菌周期で試験を行い、数回の強い増殖（＋＋＋）後中止する。

結果の評価
試料は、チャージ試料の微生物の攻撃なしに、６週の期間、上記の実験室条件下で持続する場合、すなわち、６回目の植菌後でも微生物増殖を実証できない場合、基準Ａに従ってよく保存されている。この試験方法を用いる長年の経験に基づき、化粧品について推奨される３０カ月超の微生物学的安定性が、これから推定できる。

試料が６回の植菌周期の間、弱い微生物増殖（＋）を示す場合、試料は基準Ｂを満たす。

微生物学的リスク分析が製剤とは無関係な制御因子を有する場合、Ｂ基準は保存の適切な程度となりうる。これには、例えば缶の代わりにポンプ付きのパッケージを使用することおよび／または医薬品適正製造基準（ＧＭＰ）に従ってなされる高度な要求などの場合もある。

ＫｏＫｏ試験の結果
原液２および２^*を、Ｏ／Ｗクリーム中で試験したが、その構成成分および量を表６に列挙する：

相Ａの構成成分を８０℃に加熱した。相Ｂの構成成分を別の容器で８０℃に加熱した。相Ｂをその後、わずかに混合（約４００ｍｉｎ^-1）しながら相Ａ中に導入し、その後ホモジナイズした。Ｏ／Ｗクリームを得るために、撹拌（約３００ｍｉｎ^-1）しながら室温への冷却を行った。

様々な量の、本発明による原液２および２^*を、このＯ／Ｗクリーム（ｐＨ値５．５）に加えた。結果を以下の表７に提示する。

結果は、典型的なクリームが、適用量１．０重量％でも本発明による原液によって保存されることを示す。

例３：菌数減少試験
上記のＯ／Ｗクリーム試料（２５ｃｍ³）に以下の原液をそれぞれ添加した：
原液Ｃ₂１重量％（試料１）
原液Ｃ_B０．７５重量％（１，３−プロパンジオール４０重量％＋３−フェニル−１−プロパノール６０重量％）（試料２）
原液Ｃ_C０．７５重量％（１，３−プロパンジオール４０重量％＋１，２−オクタンジオール６０重量％）（試料３）
原液Ｃ_D０．３重量％（１，３−プロパンジオール１００重量％）（試料４）
原液Ｃ_E０．４５重量％（３−フェニル−１−プロパノール１００重量％）（試料５）
原液Ｃ_F０．２５重量％（１，２−オクタンジオール１００重量％）（試料６）
微生物懸濁液０．１ｃｍ³を用いて様々な菌類を植菌した後、各試料について経時的に菌類減少を評価し、前記Ｏ／Ｗクリームの保存料なし試料（試料Ｔ）と比較する。

以下の表８に示す結果は、本発明による３成分組成物の効果を支持する。

−：増殖なし（＜１００菌類／ｍｌ）
＋：わずかに増殖（約１００菌類／ｍｌ）
＋＋：中程度に増殖（約１，０００菌類／ｍｌ）
＋＋＋：重度に増殖（約１０，０００菌類／ｍｌ）
＋＋＋＋：大量に増殖（約１００，０００菌類／ｍｌ）
Ｃ：表面が被覆された（約１，０００，０００菌類／ｍｌ）

Claims (11)

1. − ３−フェニルプロパン−１−オールを２０〜７０重量％、
   − １，２−オクタンジオールを１０〜５０重量％、
   − １，３−プロパンジオールを１５〜６０重量％、および
   必要に応じて、１種以上の抗酸化剤を２０００ｐｐｍまで
   含む原液。
2. 前記原液がａ）３−フェニルプロパン−１−オールを３０〜６０重量％含むことを特徴とする、請求項１に記載の原液。
3. 前記原液がａ）３−フェニルプロパン−１−オールを４０〜５０重量％含むことを特徴とする、請求項２に記載の原液。
4. 前記原液がｂ）１，２−オクタンジオールを１５〜４０重量％含むことを特徴とする、請求項１〜３の何れか一項に記載の原液。
5. 前記原液がｂ）１，２−オクタンジオールを２０〜３０重量％含むことを特徴とする、請求項４に記載の原液。
6. 前記原液がｃ）１，３−プロパンジオールを２０〜４５重量％含むことを特徴とする、請求項１〜５の何れか一項に記載の原液。
7. 前記原液がｃ）１，３−プロパンジオールを２５〜３５重量％含むことを特徴とする、請求項６に記載の原液。
8. 前記抗酸化剤を、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール、没食子酸ドデシル、ピロガラートおよびトコフェロールから選択することを特徴とする、請求項１〜７の何れか一項に記載の原液。
9. 前記抗酸化剤がビタミンＥであることを特徴とする、請求項８に記載の原液。
10. 抗酸化剤の量が８０〜２００ｐｐｍとなることを特徴とする、請求項１〜９の何れか一項に記載の原液。
11. 請求項１〜９の何れか一項に記載の原液を０．２〜３．０重量％含む、局所塗布用組成物。