TW201247241A - Ointment with excellent preparation stability - Google Patents

Description

201247241 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製劑安定性優異之軟膏劑，尤其關於可 安定地保持在做為PDE4阻害劑有用之萘衍生物’且製劑中 藥物之均勻性優異、塗布容易、具有適當硬度及物理安定 性之軟膏劑。 【先前技術】 至目前為止’就具有PDE4阻害作用之有效成分而言’ 曾報告具有特定化學構造之萘衍生物，亦已知利用其作用 效果之氣喘之預防、治療用醫藥組成物、皮膚炎治療劑、 皮膚損傷治療劑等（例如’下述之專利文獻1至4)。 然而，此種有效成分為難以確保製劑安定性之藥劑。 又，就確保軟膏劑中藥物之均勻性或滲出（bleeding)之解 決方法而言，雖可輕易想到將製劑之硬度變硬’不過在此 種情況，有「塗布變難」之問題。 先前技術文獻 專利文獻 專利文獻1 :日本特開平9-59255號公報 專利文獻2:日本特開平10-226647號公報 專利文獻 3 : W02007/043426 專利文獻4:日本特開2006-151964號公報 【發明内容】 (發明所欲解決之課題） 本發明之課題為解決先前技術之上述問題點，提供可 324050 4 201247241 安定地保持具有PDE4阻害作狀藥物，且製射藥物之 勻I"生亦優I又’塗布容易、具有適當硬度及物理安定性（珠 出等）之軟膏劑。 ^ 本發明人等進行各種檢討之結果，發現藉由選擇適冬 之pH調節劑、抗氧化劑、基劑及分離抑制劑來調配，可二 成具有PDE4阻害作用之藥物之安定化及藥物之均句化，並 且’可抑制滲出，得到適於塗布之製劑硬度，而完成本 明。 (解決課題所用之手段） ，由在可解決上料紅本發明之軟膏劑巾，調配選 自聚氧伸乙基(196)聚氧伸丙基(67)二醇、鯨脂醇、山薔 醇、=摘酸輯1旨、聚氧伸乙基（⑽）聚氧伸丙基⑽二醇 及聚氧伸乙基（54)聚氧伸丙基⑽二醇所構成組群之分離 =制劑’並且調配凝膠化煙做為基劑，可達成優異之藥物 安定性及藥物均勻性；該軟膏劑之特徵為含有： 1至5重«之卜叫⑽一心經基^^一四氣啥 啉-1-基]-4-吡啶基]一2, 3_雙（羥基曱基）_6, 7—二 •3/2水合物； 乳土奈 一3至7重量％之選自聚氧伸乙基（196)聚氧伸丙基⑻） 二醇、録脂醇ϋ醇、棕搁酸㈣S旨、聚氧伸乙基（160) 聚氧伸丙基（3G) —醇及聚氧伸乙基⑼）聚氧伸㊅基⑽）二 醇所構成組群之分離抑制劑； 15至50重量％之凝膠化烴； 選自二異丙醇胺、檸檬酸水合物、乳酸、三異丙醇胺、 324050 5 201247241 三乙醇胺及單乙醇胺所構成組群之pH調節劑；以及 0. 05至0.4重量％之選自二丁基羥基甲苯、丁基經基 苯曱醚、沒食子酸丙酯、生育酚及新戊四醇-肆[3-(3, 5-二-三級丁基-4-經基苯基）丙酸酯]所構成組群之抗氧化 劑。 又，本發明之特徵亦為：在具有上述特徵之軟膏劑中， 上述分離抑制劑為聚氧伸乙基（196)聚氧伸丙基（67)二 醇，上述pH調節劑為二異丙醇胺，上述抗氧化劑為二丁基 羥基曱笨。 又，本發明之特徵亦為：在具有上述特徵之軟膏劑 中，進一步含有至少3重量％之1，3-丁二醇。 (發明之效果） 藉由本發明，可提供至目前為止難以確保製劑安定性 之含有PDE4阻害作用藥物之藥劑（軟膏劑），且可達成醫藥 品所要求之品質確保。 ' 【實施方式】 以下，說明本發明之軟膏劑中所含之各成分。 本發明中之有效成分為已知具有pDE4阻害作用之萘 衍生物中之1種，即羥基2, 3, 4—四氫=

啉-1-基]-4-处啶基]-2,3-雙（羥基曱基）-6,7-二曱氧基萘 •3/2水合物’該化合物（分子式：C28H28N2〇5.3/2H2〇)具有以 下之構造式： ' L 324050 6 201247241

本發明之軟膏劑中上述藥物之調配 ^ 以1· 25〜5重量％為較佳，在小於1重量低重㈤’ 以確保藥物之安定性及分散性，相。^農度情況，難 之濃度之情況，由於發生藥物 °過5重量％ ,_ <析出，因此不佳。 本發明之軟膏劑中，調配做為 基⑽）聚氧伸丙基⑽二醇 抑制/〜聚氧伸乙 «、聚氧伸乙基⑽）聚氧伸山㈣、棕櫚酸蘇 刊π内基（3〇)二醇或 ⑽聚氧伸丙基⑽二醇之調配量為3〜7重== 小於3重量％，難以確保藥物均勻 ' j丨土，力一方面，若超過7 重量％，由於製劑之硬度變高，塗布變得困難，且附著性亦 降低，因此不佳。在本發明t，就聚氧伸乙基⑽）聚氧伸 丙基（67)二醇而言’可利用市售品’例如日油股份有限公 司製之祕*7贈-9_(商品名）。此種聚氧伸乙基〇96) 聚氧伸丙基（67)二醇係亦被稱為聚氧伸乙基（2()〇)聚氧伸 丙基（70)二醇之化合物。又，就聚氧伸乙基（16〇:)聚氧伸丙 基（30)二醇而言’可利用市售品，例如ADEKA股份有限公 司製之Adeka Pluronic F-68C商品名），就聚氧伸乙基（54) 聚氧伸丙基（39)二醇而言，可利用市售品，例如ADEKA股 324050 7 201247241 份有限公司製之Adeka Pluronic P-85(商品名）。 在本發明中之凝膠化烴係使用做為外用軟膏基劑，可 使用例如Plastibase(登錄商標）等。此種凝膠化烴之調配 量為15至50重量％;若小於15重量％，從藥物均勻性及滲 出之觀點而言，難以確保製藥品質；另一方面，若超過 重量％，由於製劑之硬度變高，塗布變得困難，因此不佳。 本發明之軟膏劑中，調配做為pH調節劑之二 胺（DIPA)、檸檬酸水合物、乳酸、三異丙醇胺、三乙醇胺' 單乙醇胺之調配量，只要為可將軟膏劑之主藥相pH調節至 8〜10. 5之範圍之量即可。其中，主藥相意指藥物、pH調節 劑及抗氧化劑溶解於水性基劑（例如i，3_丁二醇）中而成 之句勻相系之/合液，主藥相pH意指測定該主藥相之pH所 得之值在使用DIPA做為pH調節劑之情況，其調配量為 0.04至5重量％;若小於⑽重量％，則藥物之安定性差， 剛調製後即發生分解物之生成；相反地，超過5重倾醫 樂品於-般外用劑之使用前例之上限量）之濃度，由於超過 醫樂品中—般外_之使用濃度，至目前為止尚無法確認 安全性可被確保，因此不佳。 在本心月之軟膏劑中，就抗氧化劑（安定化劑）而言， 所調配之一丁基經基甲苯⑽τ)、丁基經基苯甲鱗⑽）、 沒食子1丙目日、生育紛、新戊四醇〜肆二-三級丁 基4經基苯基）續§旨]之調配量為〇肩至q 4重量％;若 小於0.05重量％，藥抓 樂物之文疋性差，生成分解物。在添加 ‘几氧化劑之情况，無需為了做為醫藥品而多添加 324050 8 201247241 ΒΗΤ ’ BHT之最適範圍為上述之範圍。 再者，在本發明中，除上述構成成分之外，亦可調配 至少3重量％之1,3-丁二醇做為溶解劑，該調配量以3至 20重量％為較佳。又，在本發明之軟膏劑中，亦可調配漂 白蜂蠛（bleached beeswax)或硬脂醇，或調配使全量成為 100重量％之量之凡士林（以白色凡士林為較佳），做為上述 凝膠化烴以外之基劑。 本發明之軟膏製劑可依照一般軟膏之製造法製造。例 如’（1)藉由將基劑成分（凝膠化烴、白色凡士林、漂白蜂 蠛、硬脂醇）及分離抑制劑（聚氧伸乙基（1卵）聚氧伸丙基 ⑽二醇等）於加溫及勻混合，調製油相，繼而⑵ 藉由在加溫及擾拌下’在該油相中添加藥物、溶解劑（1，3_ 丁二醇等）、pH調㈣（二異⑽胺、贿酸水合物等认 抗氣化劑（二丁基經基曱苯等）並混合’可得到期望之軟膏 製劑。 以下，表示本發明之軟膏劑之實施例。 再者，比較例6或7之軟膏製劑係使用微晶㈣ (ceresin)代替凝膠化烴；比較例12、丨3、、15成16 之軟膏製劑係使用單硬脂酸聚氧伸乙基二醇醋、單硬脂酸 山裂醇賴、單硬脂酸甘油i旨、硬脂I切肪酸歸醋代 替聚氧伸乙基（196)聚氧伸丙基（67)二醇來製造。 實施例 1.關於藥物之安定性之比較試驗 調製具有以下表1所示之組成之軟#劑（實施例i至6 324050 9 201247241 及比較例1、2)，藉由測試調製時（起始點）、於40°C/75%RH 保存1個月後、及於4〇eC/75%RH保存3個月後、及於6〇°C 保存4週後之分解物生成量’評價藥物之安定性。就安定 性之判斷基準（品質確保之指標）而言，將於40°C/75%RH 保存3個月後之分解生成物不超過〇· 1%之情況’或於60°C 保存2週後之分解生成物不超過〇· 1%之情況’或於60°C保 存4週後之分解生成物不超過〇. 2%之情況判斷為「藥物之 安定性良好」。 再者，在此種比較試驗中’就「凝膠化烴」而言’係 使用市售之「Plastibase」（Bristol-Myers公司製），就 「聚氧伸乙基（I96)聚氧伸丙基（67)二醇（分離抑制劑） 言，係使用市售之「Unilube 70DP-950B」（日油艰^人有1而 公司製）。 限 表1 成分 實施例 1 實施例 比較例 實施例 3 實施例 4 藥物 1,3-BG BHT DIPA Uni lube 凝膠化烴 并他無通成分 起始點 I. 25 IS 0.2 0.8 5 25 15 0.2 0.8 5 25 1.25 15 0.8 5 25 1.25 IS 0. OS 0.8 5 25 1.25 15 0.4 0.8 5 25 檸檬酸水合物、漂白蜂樣、硬脂醇、白色凡士 物量 解成%) 分生ί 40

,B • Μ 3 ο 60 4» 05 05 09 05 06 05 07 0.07 0.08 2.56 1.25 15 0.2 25 比較例 2

如上述表1之試驗結果所示，不含BUT之比較例 軟膏劑，於4(TC/75%RH保存1個月後之分解物夺1之· 王成量為 324050 10 201247241 0. 15%，於40°C/75%RH保存3個月後之分解物生成量為 0. 19%，為無法確保藥物安定性之處方。與此相對地，含有 0. 05重量％、0. 2重量％、0. 4重量％之BHT之實施例1至6 之軟膏劑之任一項，藥物之安定性均良好。 同樣地，不含DIPA之比較例2，從起始點（剛調製後） 即已生成分解物，為藥物之安定性無法確保之處方。另一 方面，在含有0. 04重量％、0. 8重量％及5重量％之DIPA之 實施例1至6之軟膏劑之情況，藥物之安定性良好。上述 實施例1至6之軟膏劑之主藥相pH係在8至10.5之範圍。 2.關於藥物之均勻性、製劑之硬度及滲出之比較試驗 調製具有以下表2所示之組成之軟膏劑（實施例卜7、 8及比較例3至5)，比較在凝膠化烴之調配量不同下之藥 物均勻性、製劑硬度及渗出（b 1 eeding)。上述3個評價項 目分別評價製劑之品質。其中，硬度及滲出係有關使用感 之評價。 關於表2中之藥物均勻性，含量相對標準偏差係以「於 調製時（起始點）不超過3%，於經時評價（40°C，1個月或2 個月）時不超過6%」做為均勻性良好之判斷基準。再者， 含量相對標準偏差，係從保存容器之上部、中部、下部分 別採取試料，表示其含量之相對標準偏差者。又，製劑硬 度，係使用針穿硬度計（penetrometer)測定於25°C之針入 度，以不比市售之一般外用劑差者做為品質基準，即將 6. 0mm以上判斷為良好。再者，關於滲出，係將5%以下之 情況判斷為「良好」。 324050 11 201247241 表2 成分 比較例3 比較例4 #施例7 實施例1 實施例8 比較例5 藥物 1,3-BG BHT DIPA Uni lube 凝膠化烴 1.2S 15 0.2 0.8 S 1.25 15 0.2 0.8 5 5 1.25 15 0.2 0.S 5 15 1.25 15 0.2 0.8 5 25 1.25 15 0.2 0.8 S 50 1.25 15 (U 0.8 5 64 其他共通成ί 檸樣酸水合物、漂白峰 硬脂酵、白色凡士抹 ί、 含量相對標 準偏差（¾) 起始點 0.6 0.6 1.0 0.6 0.4 40 e C • 1M 7.7 8.2 1.3 1.4 0.5 一 40 · C •2M 一 « 5.2 2.8 1.9 一 針入度 (mm) 起始點 10.0 10.1 7.8 7.1 6.0 5.5 滲出（¾) 30 * C • 2M 7.7 6.5 3.4 1-8 2. 3 — 如上述表2之試驗結果所示，就未添加凝膠化烴之 情況（比較例3)及添加有5重量％凝膠化烴之製劑（比較例 4)而言，均落於藥物均勻性及滲出之基準值之外，無法確 保做為外用製劑之品質。與此相對地，添加15至5〇重量％ 之凝膠化烴之料（實關卜7、8)，在藥物㈣性、硬° 度及滲出方面均得到優異之值，確認為可確保做為外 劑之品質之製劑。然而’添加64重量％(可添加之最大 之凝膠化烴之軟膏劑（比_ 5)，硬度變得小於 入度小於6· 〇mra)，在使用感方面有塗布困難^ 為不適合做為製劑者。 月 >，可知 繼而’調製具有以下表3及表4所示之纟 評價使用凝膠化烴以外之飽和烴系基劑日之軟膏劑’ 情況之製劑物性（參絲3)，並檢討所㈣、地蠛之 制劑之聚氧伸乙基(196)聚氧伸丙基(6;二了故為分離抑 一醇之最適添加 324050 12 201247241 量（參照表4)。關於製劑之附著性，係於25°C之條件下使用 流變計（rheometer)進行測定，以不比市售之一般外用劑差 做為品質之基準，將測定值為10. OmJ以下者判定為「良好」。 表3 成分 實施例2 比較例6 比較例7 藥物 5 5 5 1,3-BG 15 15 15 BHT 0.2 0.2 0.2 DIPA Uni lube 0. 8 5 0.8 5 0：8 5 凝膠化烴 25 —— 一 微晶蠟 — 2S — 地堪 — 一 25 其他共通成分 檸樣酸^ 硬脂 c合物、漂白蜂 醇、白色凡士本 峨、 起始點 0.4 — — 含量相對標 準偏差（％) 40 * C • 1M 0.5 一 40 e C 1 〇 •2Μ 1. α 針入度（mm) 起始點 8. I 4.4 3. 5 滲出（¾) 30 β C • 2Μ 2. 1 0.3 0.0 附著性(mj) 起始點 5.7 — 一 表4 成分 實施例2 比較例8 實施例9 實施例10 比較例9 比較例10 比較例11 藥物 5 5 5 5 5 5 5 1,3-BG 15 15 15 15 1ϋ 15 15 BHT 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 DIPA 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 Uni lube 5 2 3 7 8 Μ 30 凝膠化烴 25 25 25 25 25 25 25 其他共通成分 檸相 :酸水合物 、漂白蜂蠟、硬脂醇、白色凡士林 起始點 0.4 0.1 0.5 0.4 0.1 0.1 — 含量相對標 準偏差(¾) 40 β C • 1Μ 0.5 2.2 1.0 1.8 4.2 6.9 — 40" C • 2Μ 1.9 9.5 2.1 2.4 2.1 — — 針入度(ram) 起始點 8.1 7.4 6.7 6.0 5.0 4.3 3.8 滲出（¾) 30° C •2Μ 2.1 一 1.9 1.4 — 一 — 附著性(mJ) 起始點 5.7 6.0 6.9 7.9 11.1 14.1 31.3 13 324050 201247241 從該結果可知在使用微晶蠟或地蠟之情況（比較例6 及7)，落於硬度之判定基準值之外，成為非常硬之製劑。 由此結果判斷，若使用此等基劑，得不到使用感良好之製 劑。 又，關於所添加之做為分離抑制劑之聚氧伸乙基（196) 聚氧伸丙基（67)二醇之調配量，若調配2重量％，則雖然製 劑之硬度及附著性顯示為無問題之適當值，然而無法確保 藥物均勻性（比較例8)。又，若聚氧伸乙基（196)聚氧伸丙 基（67)二醇之調配量為8重量％以上（比較例9至11)，則 製劑之硬度及附著性落於判定基準之外，有使用感變差之 傾向。與此相對地，本發明之軟膏劑（實施例2、9、10)， 在藥物均勻性、硬度、滲出及附著性方面均得到優異之值， 確認為可確保做為外用製劑之品質之製劑。從該結果判斷 聚氧伸乙基（196)聚氧伸丙基（67)二醇之最適調配量為3 至7重量％。 3.關於藥物之安定性、均勻性之比較試驗 實施有關將軟膏劑中所調配之分離抑制劑從聚氧伸 乙基（196)聚氧伸丙基（67)二醇變更為其他化合物之製劑 之檢討。所檢討之做為分離抑制劑之化合物為以下表5中 記載之單硬脂酸酯系之界面活性劑、高級脂肪酸化合物及 脂肪酸蔗糖酯。 324050 14 201247241 表5 成分 實施例1 比較例 12 比較例 13 比較例 14 比較例 ts 比較例 16 藥物 1.25 】.25 1.25 1. 25 1. 25； 1.25 1,3-BG 15 15 1S 15 IS 1S BHT 0.2 0. 2 0.2 0.2 0.2 0.2 DIPA 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 Uni lube 5 一 一 — — 一 單硬脂酸聚乳伸乙基二酵酯 — S — — 一 — 單硬脂酸山梨醇酐酯 — — 5 — 一 一 單硬脂酸甘油酯 — 一 一 5 — — 硬脂酸 — 一 一 5 一 脂肪酸蔗糖酯 一 — 一 一 — 5 凝膠化烴 25 2S 25 2S 25 25 ：&他共诵*合 檸樣酸水合物、漂白蜂蠟、 硬脂醇、白色凡士林 起始點 0. 6 0.5 0.6 0.5 一 0.3 準偏差（¾) 40 · C · 1M 1.4 0.7 0.6 0.3 — 0.5 40 * C · 2M 2.6 2. S — — 一 1.5 分解物 起始點 0 0 0 0 0 0 生成量00 60 · C · 2S 0.07 0.27 0.43 0.20 1.32 0. 20 如上述表5所示，在添加單硬脂酸S旨系之界面活性劑、 高級脂肪酸化合物及脂肪酸蔗糖酯之情況（比較例12至 16)，雖見到可確保藥物均勻性之可能性，但無法確保藥物 之安定性。具體而言，以分解物生成量評價安定性時，比 較例12至16，由於在60°C，2週之條件下分解物生成量 超過0. 1 %，所以可知為無法確保藥劑安定性之製劑。 4.與市售軟膏劑之硬度比較 比較市售之一般外周劑與具有上述實施例1及2之組 成之本發明軟膏劑之硬度。將測定結果示於以下之表6 中。再者，測定方法與上述相同。 15 324050 201247241 表6 製劑名稱 針入度（ΠΗΠ) 實施例1 7. 1 實施例2 8. 1 Protopic 軟膏 0. 1% 7. 9 Antebate 軟膏 0. 1% 9. 0 Nerisona 軟膏 0. 1% 7. 1 Temovate 軟膏 0. 05% 9.4 Locoid軟膏 6. 8 Andarm 軟膏 5% 9. 1 從上述表6之測定結果可知具有實施例1及2之組成 之本發明軟膏劑與市售之一般外用劑同樣具有適合塗布之 硬度。 5.與市售之軟膏劑之附著性比較 比較市售之一般外用劑與具有上述實施例2之組成之 本發明軟膏劑之附著性。將測定結果示於以下之表7中。 測定方法與上述相同。 製劑名稱 測定值（ml) 實施例2 5. 7 Antebate 軟膏 0. 1% 5.4 Nerisona 軟膏 0. 1% 6. 3 Sawastin 軟膏 0. 1% 3. 2 Temovate 軟膏 0. 05% 6. 2 Betnovate 軟膏 0. 12% 4. 2 Locoid軟膏 8. 7 Vesicum 軟膏 5% 4. 1 Andarm 軟膏 5% 3. 1 324050 16 201247241 從上述表7之測定結果可確認具有實施例2之組成之 本發明軟膏劑，在附著性（評價製劑之黏著性之指標）方 面，與市售之一般外用劑同樣沒有問題。 (產業上之可利用性） 本發明之軟膏劑，製劑中之藥物安定性、均勾性優 異’具有適合塗布之硬度及物理蚊性，依縣發明 確保醫藥品所要求之品質。 【圖式簡單說明】 益 【主要元件符號說明】 益 324050

Claims (1)

1. 201247241 七、申請專利範圍： 1_ 一種軟膏劑，其特徵為含有： 1至5重量％之1_[2_[(45)-4-羥基-1，2,3,4-四氫 噎琳-1-基]~4-°比咬基]_2, 3-雙（經基甲基）-6, 7-二甲 氧基蔡·3/2水合物； 3至7重量％之選自聚氧伸乙基（196)聚氧伸丙基 (67) —醇、綠脂醇、山茶醇、標橺酸錄蠘S旨、聚氧伸乙 基（160)聚氧伸丙基（3〇)二醇及聚氧伸乙基（54)聚氧伸 丙基（39)二醇所構成組群之分離抑制劑； 15至50重量％之凝膠化烴； 選自二異丙醇胺、捧檬酸水合物、乳酸、三異丙醇 胺、三乙醇胺及單乙醇胺所構成組群之pH調節劑；以 及 0· 05至〇. 4重量％之選自二丁基羥基曱笨、丁基經 基苯甲醚、沒食子酸丙酯、生育酚及新戊四醇_肆[3_ (3, 5-二-三級丁基-4-羥基苯基）丙酸酯]所構成組群之 抗氧化劑。 2. 如申請專利範圍第1項所述之軟膏劑，其中該分離抑制 劑為聚氧伸乙基（196)聚氧伸丙基（67)二醇，該pH調節 劑為二異丙醇胺，該抗氧化劑為二丁基羥基曱苯。 3. 如申請專利範圍第1或2項所述之軟膏劑，其進一步含 有至少3重量％之1，3-丁二醇。 324050 1 201247241 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。（本案無圖式) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：（無） 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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