JPWO2009084695A1 - ２−アミノキナゾリン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は下記式（Ｉ）で示されるプロテインキナーゼ阻害剤として有用な化合物を提供する。（式中、Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子等を表し、Ｒ２は、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル基等を表し、Ｘ、Ｙ及びＺは、夫々独立して、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル基等を表すか、あるいはＸとＹとが一緒になって、置換基を有することもある５ないし６員環を形成することによって、２環性縮合環を形成してもよい。）

Description

本発明は、医薬、特にプロテインキナーゼの阻害剤として有用な２−アミノキナゾリン誘導体に関する。
プロテインキナーゼは、自己または他のタンパク質上のチロシン、セリンあるいはスレオニンをリン酸化することにより、増殖、細胞間コミュニケーション、生存等に関与するシグナルを伝える。これらのシグナルは正常細胞の増殖、生存等に重要な役割を果たしている（例えば、非特許文献１参照）。
これらのリン酸化事象は、種々の細胞外刺激及び他の刺激に反応して誘発される。このような刺激の例としては、環境ストレスシグナル及び化学ストレスシグナル（例えば、浸透圧性刺激、熱刺激、紫外線照射、細菌性エンドトキシン等）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、増殖因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）や 線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）））等が挙げられる。
細胞外刺激は、細胞増殖、細胞移動、細胞分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉の収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、及び細胞周期の制御に関連する一つ以上の細胞応答に影響し得る。
従来から、多くの疾患は上記のようなプロテインキナーゼを介した異常な細胞応答に関連していることが知られている。このような疾患としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経学的疾患及び神経変性疾患、癌、心臓血管の疾患、アレルギー及び喘息、アルツハイマー病、ならびにホルモン関連の疾患が挙げられる。
上記疾患と関連するプロテインキナーゼとして、例えば、ＩＩＩ型受容体型チロシンキナーゼファミリー（Ｆｌｔ３、 ｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦ受容体、及びｃ−Ｆｍｓ）は、造血細胞及び非造血細胞の維持、増殖及び成長において重要な役割を果たすことが報告されている(非特許文献２参照)。
Ｆｌｔ３及びｃ−Ｋｉｔ受容体は、幹細胞／初期前駆細胞の維持、ならびに成熟リンパ球細胞及び骨髄細胞の成長を調節する（非特許文献３参照）。Ｆｌｔ３及びｃ−Ｋｉｔ受容体シグナル伝達の下流レギュレーターとしては、ＰＬＣγ、ＰＩ３キナーゼ、Ｇｒｂ−２、ＳＨＩＰ、及びＳｒｃ関連キナーゼが知られており（非特許文献２参照）、種々の造血細胞及び非造血細胞の悪性腫瘍において重要な役割を果たすことが示されている。Ｆｌｔ３及びｃ−Ｋｉｔのリガンド非依存的活性化を誘導する変異は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、肥満細胞症及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の発症に関与していることが報告されている。
比較的最近、細胞周期のＧ２期とＭ期に関与し、有糸***の重要なレギュレーターとしてオーロラキナーゼファミリーが発見された。
オーロラキナーゼは、有糸***の器官（中心体、双極型の紡錘体の極、もしくは中間体）に局在する腫瘍セリン／トレオニンキナーゼのファミリーであり、中心体分離の完成、双極型の紡錘体の構築、及び染色体の分離を調節する。
オーロラキナーゼの３つのホモログが同定されている（オーロラＡ、オーロラＢ及びオーロラＣ（文献では、それぞれ、オーロラ２、オーロラ１及びオーロラ３とも呼ばれている）（非特許文献４参照）。それらは全て、カルボキシ末端に位置する高度に保存された触媒ドメインを共有しているが、それらのアミノ末端は、配列の類似性を持たず、様々な長さで伸びている（非特許文献５参照）。ヒトオーロラキナーゼは、細胞増殖中に発現し、また、***、卵巣、前立腺、膵臓及び結腸を含む多くの腫瘍細胞株において過剰発現する。
オーロラＡキナーゼは、紡錘体の形成に関与し、それらが紡錘体関連タンパク質をリン酸化するＧ２期初期に中心体に局在すると考えられている。ヒト乳癌、卵巣癌、及び膵臓癌において著しいオーロラＡの過剰発現が検出されている（非特許文献６、非特許文献７及び非特許文献８参照）。
オーロラＢキナーゼは、発癌遺伝子として機能し、Ｒａｔ１線維芽細胞及びマウスＮＩＨ３Ｔ３細胞をin vitroで形質転換する。また、オーロラＢは、ヌードマウスにおいて腫瘍として成長するＮＩＨ３Ｔ３細胞を形質転換する。過剰なオーロラＢは、癌抑制遺伝子の損失を加速することによって、及び／又は、発癌遺伝子、細胞形質転換に寄与することが知られている事象を増幅することによって、細胞に異数性（異常な数の染色体）をもたらし得る。過剰なオーロラＢを有する細胞は、有糸***のチェックポイントを回避するかも知れず、その結果、プロト発癌遺伝子を不適切に活性化することになる。多くの膵臓癌細胞株において、オーロラＢのアップレギュレーションが認められている。さらに、オーロラＢキナーゼアンチセンスオリゴヌクレオチド治療が細胞周期の阻止及びアポトーシスの増加を引き起こすことが認められている。
このように、癌細胞においてはプロテインキナーゼ活性を有する分子の遺伝子変異、過剰発現または活性化によりシグナルが調節されず、異常に亢進している。したがって、プロテインキナーゼを阻害する化合物は、癌細胞の増殖を阻害または生存シグナルを遮断すること等により、癌に対する予防・治療薬になると考えられる。
次に、例えば、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）（JAKは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２からなるチロシンキナーゼのファミリーである。）が挙げられる。
このＪＡＫは、サイトカインのシグナル伝達に重要な役割を果たす。
このＪＡＫファミリーのキナーゼの下流の基質としては、ＳＴＡＴ（Ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）タンパク質が挙げられる。
ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は、多くの異常免疫応答性疾患（例えば、アレルギー、喘息、自己免疫疾患（例えば、移植拒絶、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症）、固形腫瘍及び造血器悪性腫瘍（例えば、白血病及びリンパ腫））に関与していることが知られている（非特許文献９及び非特許文献１０参照）。
肥満細胞上に発現する高親和性免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）受容体は、アレルゲンの感作によって架橋し、炎症誘導性メディエータ（急性アレルギー反応または即時型（Ｉ型）過敏症反応をもたらす多くの血管作用性サイトカインが挙げられる）を放出することが知られている（非特許文献１１及び非特許文献１２参照）。
例えば、Ｓｙｋは、高親和性ＩｇＥ受容体を介した肥満細胞の脱顆粒及び好酸球活性化に重要な役割を果たすチロシンキナーゼである。従って、Ｓｙｋキナーゼは、種々のアレルギー性疾患（喘息等）に関与している（非特許文献１３参照）。
喘息の発症において、好酸球のアポトーシス抑制が血中好酸球及び組織好酸球の増加に関与する主な機序として提案されている。ＩＬ−５及びＧＭ−ＣＳＦは、喘息においてアップレギュレートされ、そして好酸球のアポトーシスを阻害することにより、血液中の好酸球及び組織好酸球の増多を引き起こすと考えられている。アンチセンスを用いた実験により、Ｓｙｋキナーゼの阻害がサイトカインによる好酸球アポトーシスの抑制を阻害できることが報告されている（非特許文献１４参照）。
このようにプロテインキナーゼの異常は癌以外にも様々な疾病にも関与している。したがって、これらのタンパクに対するキナーゼを阻害する化合物は、これらの疾病等に対する予防・治療薬になると考えられる。
また本発明により提供される化合物は、生物学的及び病理学的現象におけるキナーゼの研究やこのようなキナーゼにより媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究ならびに新規のキナーゼ阻害剤の比較評価にとってもまた有用である。
一方、プロテインキナーゼ阻害作用を有する種々の２−アミノキナゾリン誘導体が知られており、例えば、サイクリン依存性キナーゼ（Cdks）阻害作用を有する２−アミノキナゾリン誘導体(特許文献１参照)、Ｒａｆプロテインキナーゼ阻害作用を有する２−アミノキナゾリン誘導体(特許文献２参照)、プロテインキナーゼ調節作用を有する２−アミノキナゾリン誘導体(特許文献３参照)、ｐ３８MAPキナーゼ阻害作用を有する２−アミノキナゾリン誘導体(特許文献４参照)及びPDK1キナーゼ阻害作用を有する２−アミノキナゾリン誘導体(特許文献５参照)等が知られている。
Ｓｈｃｈｅｍｅｌｉｎｉｎら、Ｆｏｌｉａ Ｂｉｏｌ （Ｐｒａｈａ）、２００６、５２、８１ Ｓｃｈｅｉｊｅｎ，Ｂ．、Ｇｒｉｆｆｉｎ Ｊ．Ｄ．、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００２、２１、３３１４ Ｌｙｍａｎ，Ｓ．、Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｓ．、Ｂｌｏｏｄ、１９９８、９１、１１０１ Ｎｉｇｇら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ． ２００１，２，２１ Keen, N., Taylor, S., Nature Review Cancer ２００４，４，９２７ Ｚｈｏｕら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１９９８，２０，１８９， Ｔａｎａｋａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９９，５９，２０４１ Ｈａｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００２，６２，２８９０ Shuai，K., Liu, B., Nature Review Immunol. ２００３，３，９００ Ｓｅｉｄｅｌら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０００，１９，２６４５ Ｇｏｒｄｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ １９９０，３４６，２７４ Ｇａｌｌｉ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９３，３２８，２５７ Ｔａｙｌｏｒら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９５，１５，４１４９ Ｙｏｕｓｅｆｉら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９６，１８３，１４０７ ＷＯ２００１／０３８３１５ ＷＯ２００５／０３７２８５ ＷＯ２００６／０３９７１８ ＷＯ２００６／１１８２５６ WO２００７／１１７６０７
本発明者らは、上記の課題を解決するために種々の化合物を合成し、それらの薬理活性について鋭意研究した結果、特定の２−アミノキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩が本発明の目的に適うことを見出して本発明を完成したものであって、その目的とするところは、プロテインキナーゼ阻害作用を有し、医薬品として有用な新規化合物を提供することにある。
本願発明の目的は、下記第一の発明〜第十七の発明によって達成される。
＜第一の発明＞
下式（Ｉ）で示される２−アミノキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2009084695
 （式中、R1 は、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子を表し、R2は、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、置換もしくは非置換の低級アルコキシ基、置換もしくは非置換のアミノ基、置換もしくは非置換のアシルアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換もしくは非置換の低級アルキルウレイド基を表し、X、Y及びZは、夫々独立して、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、置換もしくは非置換の低級アルコキシ基、置換もしくは非置換のアミノ基、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルアミノ基、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、置換もしくは非置換の低級アルキルウレイド基、置換もしくは非置換のアシルアミノ基を表すか、あるいはXとYとが一緒になって、置換基を有することもある5ないし６員環を形成することによって、２環性縮合環を形成してもよい。但し、XとYとが一緒になって縮合環を形成しないときは、R2は、水素原子を表す。XとYとが一緒になって縮合環を形成する場合、飽和もしくは不飽和の、２環性の脂環式あるいは複素環式縮合環を形成することができる。)
＜第二の発明＞
式（I）において、R1がハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基である第一の発明に記載の２−アミノキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
＜第三の発明＞
式（I）において、R1がメチル基である第一の発明に記載の２−アミノキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
＜第四の発明＞
式（I）において、R1がハロゲン原子である第一の発明に記載の２−アミノキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
＜第五の発明＞
式（I）において、R1がメチル基、R2が水素原子である第一の発明に記載の２−アミノキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
＜第六の発明＞
式（I）において、R1がメチル基、R2が水酸基、置換もしくは非置換のアミノ基である第一の発明に記載の２−アミノキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
＜第七の発明＞
式（I）において、XとYとが一緒になって、２環性縮合環を形成している第一の発明ないし第六の発明のいずれかに記載の２−アミノキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
＜第八の発明＞
２環性縮合環が複素環式縮合環である第七の発明に記載の２−アミノキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
＜第九の発明＞
複素環式縮合環が１Ｈ−インダゾール−６−イル基である第八の発明に記載の２−アミノキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
＜第十の発明＞
複素環式縮合環が１Ｈ−インドール−６−イル基である第八の発明に記載の２−アミノキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
＜第十一の発明＞
複素環式縮合環が１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル基である第八の発明に記載の２−アミノキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
＜第十二の発明＞
複素環式縮合環の水素原子が夫々独立してＺで置換されていてもよいる第九の発明ないし第十一の発明のいずれかに記載の２−アミノキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
＜第十三の発明＞
Ｚが夫々独立してメチル基、アミノ基、水酸基である第十二の発明に記載の２−アミノキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
＜第十四の発明＞
下式（II）で示される２−アミノキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2009084695
 （式中、R1 は、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子を表し、R2は、水素原子を表し、X、Y及びZは、夫々独立して、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、カルバモイル基、置換もしくは非置換の低級アルコキシ基、置換もしくは非置換のアミノ基、置換もしくは非置換のアシルアミノ基を表す。)
＜第十五の発明＞
式（II）において、R1がハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基である第十四の発明に記載の２−アミノキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
＜第十六の発明＞
式（II）において、R1がハロゲン原子である第十四の発明に記載の２−アミノキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
＜第十七の発明＞
X及びYが夫々独立して、水素原子、水酸基、置換もしくは非置換の低級アルコキシ基、置換もしくは非置換のアミノ基、置換もしくは非置換のアシルアミノ基を表す第十四の発明ないし第十六の発明のいずれかに記載の２−アミノキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
本発明の２−アミノキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩は、プロテインキナーゼを介した異常な細胞応答に関連していることが知られている疾患、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経学的疾患及び神経変性疾患、癌、心臓血管の疾患、アレルギー及び喘息、アルツハイマー病、ならびにホルモン関連の疾患等に対する予防又は治療用医薬品として有効である。
また、プロテインキナーゼの阻害剤として、実験用，研究用の試薬に有用である。
［本発明の２−アミノキナゾリン誘導体］
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の２−アミノキナゾリン誘導体は、下式（Ｉ）で示される化合物，又は、下式（II）で示される化合物である。
Figure 2009084695
（式中、R1 は、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子を表し、R2は、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、置換もしくは非置換の低級アルコキシ基、置換もしくは非置換のアミノ基、置換もしくは非置換のアシルアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換もしくは非置換の低級アルキルウレイド基を表し、X、Y及びZは、夫々独立して、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、置換もしくは非置換の低級アルコキシ基、置換もしくは非置換のアミノ基、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルアミノ基、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、置換もしくは非置換の低級アルキルウレイド基、置換もしくは非置換のアシルアミノ基を表すか、あるいはXとYとが一緒になって、置換基を有することもある5ないし６員環を形成することによって、２環性縮合環を形成してもよい。但し、XとYとが一緒になって縮合環を形成しないときは、R2は、水素原子を表す。XとYとが一緒になって縮合環を形成する場合、飽和もしくは不飽和の、２環性の脂環式あるいは複素環式縮合環を形成することができる。)
Figure 2009084695
（式中、R1 は、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子を表し、R2は、水素原子を表し、X、Y及びZは、夫々独立して、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、カルバモイル基、置換もしくは非置換の低級アルコキシ基、置換もしくは非置換のアミノ基、置換もしくは非置換のアシルアミノ基を表す。)
本発明において、R1のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基としては、C1からC３の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル基の何れでも良く、具体的には、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基等を挙げることができるが、特に、メチル基が好ましい。
又、R1そのもの，あるいは低級アルキル基の置換基として用いられるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
従って、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基としては、具体的には、トリフロロメチル基等を挙げることができる。
R2における置換もしくは非置換の低級アルキル基は、置換もしくは非置換のC１からC6の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル基を表す。
置換低級アルキル基としては、置換もしくは非置換アミノ基、置換もしくは非置換アルコキシ基等で置換されたアルキル基を表し、これらはハロゲン原子で置換されていても良く、具体的には、モルホリノメチル基、ピロリジノエチル基、メトキシエチル基等を挙げることができる。
R2におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
置換もしくは非置換の低級アルコキシ基としては、置換もしくは非置換のC１からC6の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル基を有するアルコキシ基又は直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル基の炭素原子がヘテロ原子に置換されていても良いアルコキシ基を表し、これらはハロゲン原子で置換されていても良い。具体的には、メトキシ基、２−モルホリノエチルオキシ基、２−ピロリジノエチルオキシ基、２−ジメチルアミノエチルオキシ基、２−エトキシエチルオキシ基等を挙げることができる。
置換もしくは非置換のアミノ基としては、置換もしくは非置換のC１からC6の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル基を有するアミノ基または直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル基の炭素原子がヘテロ原子に置換されていても良いアミノ基を表し、これらはハロゲン原子で置換されていても良い。具体的には、２−（ピロリジン−１−イル）エチル基、２−モルホリノエチルアミノ基、２−モルホリノプロピルアミノ基、４−メチルピペラジン−１−イル基、２−メトキシエチルアミノ基、ピロリジン−１−イル基、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、２−（ピペラジン−１−イル）エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、４−ヒドロキシメチルピペラジノ基、ピペリジン−１−イル基、メチルアミノ基、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基等を挙げることができる。
置換もしくは非置換のアシルアミノ基としては、C１からC6の直鎖状もしくは分枝状アルキルカルボキシアミノ基を表す。
低級アルコキシカルボニル基としては、C１からC6の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルコキシカルボニル基を表し、具体的には、メトキシカルボニル基等を挙げることができる。
置換もしくは非置換の低級アルキルウレイド基としては、置換もしくは非置換のC１からC6の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキルウレイド基を表し、具体的には、エチルウレイド基等を挙げることができる。
また、X、Y及びZにおける、置換もしくは非置換の低級アルキル基は、置換もしくは非置換のC１からC6の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル基を表し、置換低級アルキル基としては、置換もしくは非置換アミノ基、置換もしくは非置換アルコキシ基等で置換されたアルキル基を表し、これらはハロゲン原子で置換されていても良い。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子を表す。
また、低級アルコキシカルボニル基は、C１からC6の直鎖状もしくは分枝状のアルキルオキシカルボニル基を表し、具体的には、メトキシカルボニル基等を挙げることができる。
置換もしくは非置換の低級アルコキシ基としては、置換もしくは非置換のC１からC6の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル基を有するアルコキシ基又は直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル基の炭素原子がヘテロ原子に置換されていても良いアルコキシ基を表し、これらはハロゲン原子で置換されていても良い。
置換もしくは非置換のアミノ基としては、置換もしくは非置換のC１からC6の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル基を有するアミノ基または直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル基の炭素原子がヘテロ原子に置換されていても良いアミノ基を表し、これらはハロゲン原子で置換されていても良い。
置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルアミノ基とは、置換もしくは非置換のC１からC6の直鎖状、分枝状もしくは環状アルキルオキシカルボニルアミノ基を表し、具体的には、エトキシカルボニルアミノ基等を挙げることができる。
置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニル基とは、置換もしくは非置換のC１からC6の直鎖状、分枝状もしくは環状アルキルアミノカルボニル基を表し、これら直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキルの炭素原子がヘテロ原子に置換されていても良い。具体的には、２−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル基、２−モルホリノエチルアミノカルボニル基等を挙げることができる。
低級アルキルスルホニルアミノ基とは、C１からC6の直鎖状、分枝状もしくは環状アルキルスルホニルアミノ基を表す。
置換もしくは非置換の低級アルキルウレイド基としては、置換もしくは非置換のC１からC6の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキルウレイド基を表し、具体的には、エチルウレイド基等を挙げることができる。
置換もしくは非置換のアシルアミノ基としては、置換もしくは非置換のC１からC6の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキルカルボニルアミノ基を表す。
XとYとが一緒になって、縮合環を形成する場合、５ないし６員環を形成し、形成した環に置換基を有することもある２環性縮合環を形成してもよい。XとYとが一緒になって縮合環を形成する場合、飽和もしくは不飽和の、２環性の脂環式あるいは複素環式縮合環を形成することができ、具体的には、インダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾイミダゾール、ジヒドロインデン、インドール、ベンゾジオキソール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾオキサジン−３−オン、ベンゾチアゾール等の２環性の縮合環が挙げられる。さらに具体的には、２環性の縮合環として、１Ｈ−インダゾール−６−イル基、１Ｈ−インドール−６−イル基、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル基等を挙げることができる。
［本発明の２−アミノキナゾリン誘導体の薬学的に許容される塩］
本発明の２−アミノキナゾリン誘導体は、公知の方法により薬学的に許容される塩に変換することができる。塩としては、ナトリウム，カリウム等とのアルカリ金属塩，マグネシウム，カルシウム等とのアルカリ土類金属塩，低級アルキルアミン，低級アルコールアミン等との有機アミン塩，リジン，アルギニン，オルニチン等との塩基性アミノ酸塩の他、アンモニウム塩等が挙げられる。また、塩酸，硫酸，炭酸，リン酸等との無機酸塩、フマル酸，マレイン酸，メタンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸等との有機酸塩等が挙げられる。
［本発明の２−アミノキナゾリン誘導体の製造方法］
本発明化合物は、以下に例示する方法によって製造することができる。なお、以下に示した製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で通常用いられる方法、例えば、官能基の保護、脱保護［Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．，１９９９］等の手段を付すことにより容易に製造することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
以下の説明で使用される略語、記号の意味は次の通りである。
NMP ： N-メチルピロリドン
POCl3 ： 塩化ホスホリル
CH2Cl2 ： ジクロロメタン
WSC ： 1-エチル-3-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HOBt ： 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール
THF ： テトラヒドロフラン
DIEA ： N,N-ジイソプロピルエチルアミン
Xantphos ： 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
式（Ｉ）で表される本発明化合物は、例えばスキーム１によって製造することができる。
［スキーム１］
Figure 2009084695
（式中、R1、R2、Ｘ、Ｙ及びＺは前記と同意義である。）
化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩＩ）と１〜５モル当量、好ましくは１〜１．５モル当量の化合物（ＩＶ）を溶媒中、必要に応じて塩酸のような酸触媒存在下、加熱反応させることによって得ることができる。
溶媒は反応に不活性なものであればいずれでも良く、特に限定されるものではないが、例えば、低級アルコール，好ましくはn-ブタノールを用いることができる。
反応は１００〜１５０℃において、３〜２４時間加熱することで実施することができるが、好ましくはマイクロ波合成装置を用い、１２０〜１３０℃において１０〜２５分間反応させることにより合成することができる。
尚、この後、必要に応じて、さらにエステル分解その他の工程を加えることもできる。
スキーム１の原料の一つである化合物（ＩＶ）は市販品（例えば、ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ社製品）として、または公知の方法もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
スキーム１のもう一つの原料となる化合物（ＩＩＩ）は、例えばスキーム２に表す方法によって製造することができる。
［スキーム２］
Figure 2009084695
（式中、R1及びR2は前記と同意義である。）
工程２−１
本工程は公知の方法［例えば、WO0121598参照］またはそれに準じた方法で行なうことができる。
すなわち、化合物（ＶＩ）は、化合物（Ｖ）と尿素とを溶媒中、加熱反応させることによって得ることができる。
溶媒は反応に不活性なものであればいずれでも良く、特に限定されるものではないが、例えばＮＭＰ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン等を用いることができるが、好ましくはＮＭＰを用いることができる。
反応は１５０〜２００℃、好ましくは１７５〜１９０℃において、３〜６時間で完了する。
スキーム２の出発物質である化合物（Ｖ）は市販品（例えば、ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ社製品）として、または公知の方法［例えば、J. Med. Chem. 1991, 34, 217参照］もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
工程２−２
本工程は公知の方法［例えば、公表特許公報平2-502462参照］またはそれに準じた方法で行なうことができる。
すなわち、化合物（ＶＩＩ）は、化合物（ＶＩ）をジメチルアニリンの存在下、POCl3を反応させることによって得ることができる。
反応は１００〜１５０℃、好ましくは１００〜１３０℃において、３〜６時間で完了する。
工程２−３
本工程は公知の方法［例えば、US6040488参照］またはそれに準じた方法で行なうことができる。
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＶＩＩ）の４位のクロロ基を選択的に除去することで得ることができる。すなわち、CH2Cl2とアンモニア含有飽和食塩溶液の二層混合溶液中で、亜鉛粉末を添加し、還流条件下、３〜６時間反応させることで合成することができる。
また化合物（ＩＩＩ）は、例えばスキーム３に示すように、スキーム２の工程２−２等によって得られた化合物（ＶＩＩ）をアンモニアで処理した後、亜硝酸エステル類と反応させることによっても製造できる。
［スキーム３］
Figure 2009084695
（式中、R1及びR2は前記と同意義である。）
本工程は公知の方法［例えば、US20040209904参照］またはそれに準じた方法で行なうことができ、具体的には以下の様にして行うことができる。
工程３−１
化合物（ＶＩＩＩ）は、化合物（ＶＩＩ）を溶媒中、アンモニアで位置選択的にアミノ化することで得ることができる。
溶媒としては、反応に不活性なものであればいずれでも良く、特に限定されるものではないが、好ましくはＴＨＦを用いることができる。
アンモニア源としては、市販のアンモニア溶液、好ましくは７規定のメタノール溶液を用いることができ、反応は０℃〜室温において、３時間〜４８時間で完了する。
工程３−２
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＶＩＩＩ）を溶媒中、亜硝酸エステルを反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、反応に不活性なものであればいずれでも良く、特に限定されるものではないが、好ましくはＴＨＦを用いることができる。
亜硝酸エステルとしては、好ましくは亜硝酸tert-ブチルあるいは亜硝酸イソアミルを用いることができる。
反応は６０〜１００℃で、４〜２４時間で完了する。
式（Ｉ）で表される本発明化合物は、例えばスキーム４によっても製造することができる。
［スキーム４］
Figure 2009084695
（式中、R1、R2、Ｘ、Ｙ及びＺは前記と同意義である。）
化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＸ）と１〜５モル当量、好ましくは１〜１．５モル当量の化合物（Ｘ）を溶媒中、必要に応じて塩基触媒及びパラジウム触媒存在下、加熱反応させることによって得ることができる。
溶媒は反応に不活性なものであればいずれでも良く、特に限定されるものではないが、例えばＮＭＰ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン等を用いることができるが、好ましくは１，４−ジオキサンを用いることができる。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムを用いることができる。
パラジウム触媒としては、一般で用いられるパラジウム源とホスフィン配位子を用いることができるが、好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムをパラジウム源とし、配位子としてXantphosを用いることができる。
反応は１００〜１５０℃で、３〜２４時間加熱することで実施することができる。
化合物（Ｘ）は市販品（例えば、ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ社製品）として、または公知の方法もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
スキーム４の原料となる化合物（ＩＸ）は、例えばスキーム５に表す方法によって製造することができる。
［スキーム５］
Figure 2009084695
（式中、R1及びR2は前記と同意義である。）
本工程は公知の方法［例えば、J. Org. Chem. 2006, 71, 3959参照］またはそれに準じた方法で行なうことができる。
スキーム４の出発物質である化合物（ＩＸ）は、化合物（ＸＩ）を溶媒中、必要に応じて塩基触媒存在下、グアニジンと加熱反応させることで得ることができる。
化合物（ＸＩ）は、市販品（例えば、ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ社製品）として，または公知の方法もしくはそれに準じた方法によって得ることができる。
溶媒は反応に不活性なものであればいずれでも良く、特に限定されるものではないが、例えばＮＭＰ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン等を用いることができるが、好ましくはＮＭＰを用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、DIEA等が挙げられる。
反応は、１５０〜１６０℃で、１〜３時間で完了する。
化合物（Ｉ）のうち、R1がハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基であり、R2がＮR3R4（式中、R3及びR4は夫々独立して、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル基、あるいはR3とR4とが一緒になって、5ないし６員環を形成し、形成した環に置換基を有することもある２環性縮合環を形成してもよい。R3とR4とが一緒になって縮合環を形成する場合、飽和もしくは不飽和の、２環性の脂環式あるいは複素環式縮合環を形成することができる。）である化合物（Ｉｂ）は、例えば以下に示す製造法によって得ることができる。
[スキーム６]
Figure 2009084695
（式中、R1、R3、R4、Ｘ、Ｙ及びＺは前記と同意義である。）
化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉａ）と１〜５モル当量、好ましくは２〜３モル当量の化合物（XII）を溶媒中、加熱反応させることによって得ることができる。
溶媒は反応に不活性なものであればいずれでも良く、特に限定されるものではないが、例えばＮＭＰ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン等を用いることができるが、好ましくはＮＭＰを用いることができる。
反応は１００〜１５０℃において、３〜４８時間加熱することで実施することができるが、好ましくはマイクロ波合成装置を用い、１２０〜１４０℃において１０〜６０分間反応させることにより合成することができる。
化合物（XII）は市販品（例えば、ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ社製品）として、または公知の方法もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
化合物（Ｉａ）は、スキーム１および２と同様の反応を行なうことにより得ることができる。
また、化合物（Ｉ）のうち、R1がハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基であり、R2が非置換アミノ基である化合物（Ｉｃ）は、例えば以下に示す製造法によって得ることができる。
[スキーム７]
Figure 2009084695
（式中、R1、Ｘ、Ｙ及びＺは前記と同意義である。）
化合物（Ｉc）は、化合物（Ｉａ）と１〜２０モル当量、好ましくは５〜１０モル当量のアジ化ナトリウムを１〜１．５モル当量の１８−クラウン ６−エーテルの存在下、溶媒中、加熱反応させることによって得ることができる。
溶媒は反応に不活性なものであればいずれでも良く、特に限定されるものではないが、例えばＮＭＰ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン等を用いることができるが、好ましくはＤＭＦを用いることができる。
反応は１００〜１５０℃で、３〜２４時間加熱することで実施することができる。
化合物（Ｉ）のうち、R1がハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基であり、R2がOＲ５（式中、Ｒ５は置換もしくは非置換の低級アルキル基を表す。）である化合物（Ｉｄ）は、例えば以下に示す製造法によって得ることができる。
[スキーム８]
Figure 2009084695
（式中、R1、Ｒ５、Ｘ、Ｙ及びＺは前記と同意義である。）
化合物（Ｉｄ）は、化合物（Ｉａ）を溶媒中、５〜２０モル当量の塩基存在下、１〜５モル当量の化合物（XIＶ）と反応させることにより得ることができる。
溶媒は反応に不活性なものであればいずれでも良く、特に限定されるものではないが、例えばＮＭＰ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン等を用いることができるが、好ましくはＤＭＦを用いることができる。
反応は７０〜１５０℃で、３〜２４時間加熱することで実施することができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム等を用いることができ、好ましくは水素化ナトリウムを用いることができる。
化合物（XIＶ）は市販品（例えば、ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ社製品）として、または公知の方法もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
また、化合物（Ｉ）のうち、R1がハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基であり、R2が水酸基である化合物（Ｉｆ）は、例えば以下に示す製造法によって得ることができる。
[スキーム９]
Figure 2009084695
（式中、R1、Ｘ、Ｙ及びＺは前記と同意義である。）
化合物（Ｉｆ）は、化合物（Ｉｅ）を有機合成化学で通常用いられるアリールメチルエーテルの脱メチル化反応の条件［Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．，１９９９、２４９頁等に記載の方法またはそれに準じた方法］に付すことにより得ることができる。
化合物（Ｉｅ）は、スキーム１および２と同様の反応を行なうことにより得ることができる。
以下に試験例を挙げて本発明の効果について説明する。
本発明化合物の生物学的活性は、以下に示す方法に従って測定した。
試験例１
生物学的活性の測定
１．被験化合物溶液の調製及び保存
被験化合物は10mMになるようにDMSOに溶解し、測定するまで-20℃の暗所に保存した。生物活性（キナーゼ活性）を測定する場合、被験化合物溶液は、当該被験化合物溶液の100倍高濃度になるようにDMSOで希釈し、さらに下記アッセイバッファーで25倍（DMSO濃度は4％）に希釈して調製した。
２．キナーゼ活性の測定
試験に使用したプロテインキナーゼ（組換えヒトキナーゼ）は、カルナバイオサイエン
ス社（神戸）の以下の製品を用いた。
SYK（製品番号08-176）、JAK3（製品番号08-046）、FLT3（製品番号08-154）、PDGFRα（PDGFRA）（製品番号08-157）、TRKA（NTRK1）（製品番号08-186）、KDR（製品番号08-191）、CDK2/cycA（製品番号04-103）、及びAurA（AURKA）（製品番号05-101）
キナーゼ活性の測定は、QuickScout Screening Assist MSA（商標）（カルナバイオサイエンス社製市販キット）を用いてモビリティーシフトアッセイ（ＭＳＡ）法により行った。
すなわち、アッセイバッファー［20mM HEPES、0.01％ TritonX−100(商標)、1mM dithiothreitol、pH 7.5］に溶解もしくは懸濁した被験化合物溶液5μｌ（最終濃度の4倍）または溶媒5μｌ（4％ DMSO−アッセイバッファー）をポリプロピレン製384ウエルプレート（グライナーバイオワン製、製品番号781280）に入れた。次に、QuickScout Screening Assist MSAのATP/基質/Metal溶液5μlを加えた。さらに、アッセイバッファーで希釈したキナーゼ溶液10μlを添加し、反応を開始した。ただし、ブランクにはアッセイバッファーのみを10μl添加した。キナーゼの濃度及び反応条件は、QuickScout Screening Assist MSAのプロトコールに従った。次いで、QuickScout Screening Assist MSAのターミネーションバッファー60μlを添加することにより反応を停止させ、反応液中の基質（S）及びリン酸化された基質（P）の量をLabChip3000（Caliper Life Sciences社製、マサチューセッツ州、米国）を用い、QuickScout Screening Assist MSAのプロトコールに従って、被験化合物の濃度が夫々0.01、0.1及び1μMにおける被験化合物の阻害率を測定した。S及びPの量は、分離されたそれぞれのピークの高さで示した。
被験化合物の阻害率（％）は、次の式に従って算出した。
阻害率（％）＝（１−（C−A）/（B−A））ｘ100
ただし、Aはブランク、Bは溶媒、Cは化合物のウエルのP/（P+S）を示す。
３．キナーゼに対する阻害作用
上記のようにして、種々のプロテインキナーゼに対する本発明化合物の阻害作用を検討したところ、本発明化合物は優れた阻害活性を示した。例えば、N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-8-メチルキナゾリン-2-アミン（実施例６の化合物）、N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-8-メチルキナゾリン-2-アミン（実施例７の化合物）等はFlt3キナーゼに対して０．１μMで５０％以上の阻害活性を示し、6-(8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（実施例８の化合物）、N-(３-(8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ)フェニル)アセトアミド（実施例１１の化合物）、8-クロロ-N-(1H-インダゾール-6-イル)キナゾリン-2-アミン（実施例３２の化合物）等は０．０１μMで５０％以上の阻害活性を示した。
また、N-(1H-インドール-6-イル)-8-メチルキナゾリン-2-アミン（実施例５の化合物）等は、AurAキナーゼに対して０．１μMで５０％以上の阻害活性を示し、N-(3,4-ジメチルフェニル)-8-メチルキナゾリン-2-アミン（実施例３０の化合物）等はJAK2及びJAK3キナーゼに対して０．１μMで５０％以上の阻害活性を示した。さらにN-(1H-インダゾール-6-イル)-8-メチルキナゾリン-2-アミン（実施例1の化合物）、N-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-8-メチルキナゾリン-2-アミン（実施例２の化合物）、5-(8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ)-2-メチルフェノール(実施例２９の化合物)、8-メチル-N-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-キナゾリン-2-アミン（実施例３４の化合物）、8-メチル-N-(4-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-キナゾリン-2-アミン（実施例３７の化合物）、7-ハイドロキシ-N-(1H-インダゾール-6-イル)-8-メチルキナゾリン-2-アミン（実施例４８の化合物）、8-メチル-N-(4-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)キナゾリン-2-アミン（実施例５２の化合物）、2-[2-（1H-インダゾール-6-イルアミノ）-8-メチルキナゾリン-7-イルアミノ]エタノール（実施例７３の化合物）、7-アミノ-N-(1H-インダゾール-6-イル)-8-メチルキナゾリン-2-アミン（実施例７４の化合物）、8-メチル-N-(4-ハイドロキシ-1H-インダゾール-6-イル)キナゾリン-2-アミン（実施例８２の化合物）、｛1-[2-（1H-インダゾール-6-イルアミノ）-8-メチルキナゾリン-7-イル]ピペリジン-4-イル｝メタノール（実施例８４の化合物）、8-メチル-N-(2-メチル-4-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キナゾリン-2-アミン（実施例８８の化合物）、｛1-[2-（3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ）-8-メチルキナゾリン-7-イル]ピペリジン-4-イル｝メタノール（実施例９４の化合物）、N-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-7-メトキシ-8-メチルキナゾリン-2-アミン（実施例９６の化合物）、N-(4-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-7-メトキシ-8-メチルキナゾリン-2-アミン（実施例９７の化合物）、1-（2-ヒドロキシエチル）-3-[6-（8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-1H-インダゾール-4-イル]ウレア（実施例９８の化合物）、7-フルオロ-N-(4-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-8-メチルキナゾリン-2-アミン（実施例９９の化合物）、｛1-[2-（4-アミノ-1H-インダゾール-6-イルアミノ）-8-メチルキナゾリン-7-イル]ピペリジン-4-イル｝メタノール（実施例１０１の化合物）、N-(4-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-7-メトキシ-8-メチルキナゾリン-2-アミン（実施例１０２の化合物）、2-[2-（4-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ）-8-メチルキナゾリン-7-イルアミノ]エタノール（実施例１０９の化合物）、7-フルオロ-8-メチル-N-(4-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キナゾリン-2-アミン（実施例１２３の化合物）、2-[2-（4-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル）-8-メチルキナゾリン-7-イルアミノ]エタノール（実施例１２４の化合物）等は、Sykキナーゼに対して０．１μMで５０％以上の阻害活性を示した。
試験例２
IgE誘発脱顆粒に対する作用
SYKに対する阻害作用をIgEで誘発される好塩基球の脱顆粒に対する阻害作用により評価した。ラット好塩基球細胞であるRBL-2H3を抗DNP-IgE抗体（1μg/mL, Zymed）と一晩インキュベーションした。細胞をHBSSで2回洗浄後、抗原であるDNP-BSA（1μg/mL, LSL）を加えて、さらに30分間インキュベーションした。上清を取り、脱顆粒で遊離した溶液中のβ-hexosaminidaseの活性をp-nitrophenyl-N-β-D-glucosaminideを基質にして測定した。吸光度計（Spectra MAX Pro, Molecular Devices）を用いて、溶液の405nmおよび570nmにおける吸光度を測定し、その増加量を酵素活性とした。被験物質および溶媒（0.1％ DMSO）は抗原を加える10分前に細胞に添加した。脱顆粒に対する阻害率（％）は次式で算出した。
阻害率（％）＝（1-（A-C）/（B-C））x 100
A: 被験物質群の吸光度の増加; B: 溶媒群の吸光度の増加; C: 抗原で非刺激の溶媒群の吸光度の増加
本試験において、例えば、N-(1H-インダゾール-6-イル)-8-メチル-7-（4-メチルピペラジン-1-イル）キナゾリン-2-アミン（実施例６３の化合物）、4-アミノ-N-エチル-6-（8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-1H-インダゾール-1-カルボキサミド（実施例７９の化合物）、エチル [6-（8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-1H-インダゾール-4-イル]メチルカーバメート（実施例８０の化合物）、8-メチル-N-(4-ハイドロキシ-1H-インダゾール-6-イル)キナゾリン-2-アミン（実施例８２の化合物）、8-メチル-N-(2-メチル-4-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キナゾリン-2-アミン（実施例８８の化合物）等は0.05μＭで50％以上の阻害活性を示した。
上記の試験結果より、本発明化合物はＳｙｋ阻害作用及び脱顆粒阻害作用を有することから、Ｓｙｋの関与するアレルギー性疾患、自己免疫疾患、関節炎などの疾病の予防、治療薬としても有用であると考えられる。
以下に実施例及び参考例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらの実施例により本発明は限定されるものではない。
化合物の同定は水素核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR）、マススペクトル（MS）等により行った。水素核磁気共鳴スペクトルは、特に指示がない限りは600MHzで測定されたものであり、また化合物及び測定条件によっては交換性水素原子が明瞭に観測されない場合がある。なお、brは幅広いシグナル（ブロード）を意味する。
参考例１
2-クロロ-8-メチルキナゾリン（本発明化合物（Ｉ），（II）の原料化合物（III））の製造
(第１工程)
2-メチル-3-アミノ安息香酸(7.56 g, 50 mmol) （前記スキーム２中の化合物（V）の一種）と 尿素(9.00 g, 150 mmol) のNMP溶液 (30 mL)を180-190 ℃ に加熱し3.5時間攪拌した。室温まで冷却後、水 (100 mL) を加えてさらに0.5時間攪拌し、析出物を濾取、水洗、乾燥し、前記スキーム２中の化合物（VI）の一種である、下記の8-メチル-2,4-キナゾリンジオン（VI）−Ａを6.44 g得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 2.34 (s, 3H), 7.09 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 10.37 (br, 1H), 11.31 (br, 1H).
(第２工程)
第１工程の生成物 (3.11 g, 17.65 mmol)とN,N-ジメチルアニリン(1.8 mL)及びPOCl3 (18 mL) の混合物を115 ℃ で3.5時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を氷水 (50 mL)に加えて析出した固体を濾取し、水洗、乾燥し前記スキーム２中の化合物（VII）の一種である2,4-ジクロロ-8-メチルキナゾリン（VII）−Ａを3.25 g得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (CDCl3) d (ppm): 2.75 (s, 3H), 7.61 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 7.8 Hz).
（第３工程）
第２工程の生成物(3.25 g, 15.26 mmol)のCH2Cl2溶液 (25 mL) 及び9 ％アンモニア含有飽和食塩水溶液 (25 mL)の二相溶液に亜鉛粉末 (3.25 g)を加え、5時間還流した。反応混合物をセライトでろ過した後、CH2Cl2層を減圧留去した。得られた水層残渣に酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を1規定塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン= 1:5 〜 2:7)で精製し、前記スキーム１及び２中の化合物（III）の一種である2-クロロ-8-メチルキナゾリン（III）−Ａの1.71 gを淡黄色粉末として得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (CDCl3) d (ppm): 2.75 (s, 3H), 7.57 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.75-7.80 (m, 2H), 9.25 (s, 1H).
実施例１
N-(1H-インダゾール-6-イル)-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
前記のスキーム１に従って、本発明化合物（Ｉ）を製造した。
具体的には、参考例１の2-クロロ-8-メチルキナゾリン（化合物（III）−Ａ）(71 mg, 0.4 mmol)、 6-アミノインダゾール (67 mg, 0.5 mmol)、濃塩酸一滴及びn−ブタノール (1.5 mL)の混合溶液を、マイクロ波合成装置を用いて15分間反応させた（CEM 社製、120℃、100W)。反応溶液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取、冷2-プロパノールで洗浄した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：n-ヘキサン= 3:2)で精製し、本発明化合物（Ｉ）の一種である、下記化合物（Ｉ）−Ａの 22 mgを無色粉末として得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 2.72 (s, 3H), 7.32 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.93 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 12.92 (s, 1H); MALDI TOF-MS (m/z): 276 [M+H]+, 298 [M+Na]+.
実施例２
N-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
前記のスキーム１に従って、本発明化合物（Ｉ）を製造した。
具体的には、参考例１の2-クロロ-8-メチルキナゾリン（化合物（III）−Ａ）(71 mg, 0.4 mmol)、5-アミノベンズトリアゾール(67 mg, 0.5 mmol) 、濃塩酸一滴及びn−ブタノール (1.5 mL)の混合溶液を、マイクロ波合成装置を用いて15分間反応させた（CEM 社製、120℃、100W)。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水洗し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：n-ヘキサン= 2:1)で精製し、本発明化合物（Ｉ）の一種である、下記化合物（Ｉ）−Ｂの15 mgを無色粉末として得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 2.73 (s, 3H), 7.34 (dd, 1H, J = 7.8, 7.2 Hz), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.8-7.95 (m, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 10.25 (s, 1H); MALDI TOF-MS (m/z): 277 [M+H]+.
実施例３
N-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
前記のスキーム１に従って、本発明化合物（Ｉ）を製造した。
具体的には、参考例１の2-クロロ-8-メチルキナゾリン（化合物（III）−Ａ）(71 mg, 0.4 mmol)及び5-アミノベンズイミダゾール (67 mg, 0.5 mmol)を用い、実施例２と同様に反応・処理して得られた粗精製物を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール= 10:1)で精製し、本発明化合物（Ｉ）の一種である、下記化合物 （Ｉ）−Ｃの20 mgを得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 2.68 (s, 3H), 7.27 (dd, 1H, J = 7.8, 7.2 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 8.4 Hz),7.69 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.14 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 12.48 (br, 1H); MALDI TOF-MS (m/z): 276 [M+H]+.
実施例４
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
前記のスキーム１に従って、本発明化合物（Ｉ）を製造した。
具体的には、参考例１の2-クロロ-8-メチルキナゾリン（化合物（III）−Ａ）(71 mg, 0.4 mmol)及び5−アミノインダン (67 mg, 0.5 mmol)を用い、実施例２と同様に反応・処理し、本発明化合物（Ｉ）の一種である、下記化合物（Ｉ）−Ｄの60 mgを得た。
Figure 2009084695
1H-ＮMR (DMSO-d6) d (ppm): 2.0-2.1 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.83 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.88 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.26 (dd, 1H, J = 7.8, 7.2 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.99 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.74(s, 1H); MALDI TOF-MS (m/z): 276 [M+H]+.
実施例５
N-(1H-インドール-6-イル)-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
前記のスキーム１に従って、本発明化合物（Ｉ）を製造した。
具体的には、参考例１の2-クロロ-8-メチルキナゾリン（化合物（III）−Ａ）(71 mg, 0.4 mmol)及び6-アミノインドール (66 mg, 0.5 mmol)を用い、実施例２と同様に反応・処理して得られた粗精製物を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール= 10:1)で精製し、本発明化合物（Ｉ）の一種である、下記化合物（Ｉ）−Ｅの 10 mgを得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 2.68 (s, 3H), 6.35 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H, J = 7.8, 7.2 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.50 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 11.02 (s, 1H); MALDI TOF-MS (m/z): 275 [M+H]+.
実施例６
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
前記のスキーム１に従って、本発明化合物（Ｉ）を製造した。
具体的には、参考例１の2-クロロ-8-メチルキナゾリン（化合物（III）−Ａ）(71 mg, 0.4 mmol)及び3,4−メチレンジオキシアニリン (69 mg, 0.5 mmol)を用い、実施例２と同様に反応・処理し、本発明化合物（Ｉ）の一種である、下記化合物 （Ｉ）−Ｆの26 mgを得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 2.59 (s, 3H), 5.98 (s, 2H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.26 (dd, 1H, J = 7.8, 7.2 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.90 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.79 (s, 1H); MALDI TOF-MS (m/z): 280 [M+H]+.
実施例７
N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
前記のスキーム１に従って、本発明化合物（Ｉ）を製造した。
具体的には、参考例１の2-クロロ-8-メチルキナゾリン（化合物（III）−Ａ）(71 mg, 0.4 mmol), 3,4-エチレンジオキシアニリン (91 mg, 0.5 mmol)、濃塩酸一滴及びn−ブタノール(1.5 mL)の混合溶液を、マイクロ波合成装置を用いて15分間反応させた（CEM 社製、120℃、100W)。反応溶液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取、冷2-プロパノールで洗浄し、本発明化合物（Ｉ）の一種である、下記化合物（Ｉ）−Ｇの119 mgを得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 2.59 (s, 3H), 4.21 (d, 2H, J = 2.4 Hz), 4.25 (d, 2H, J = 2.4Hz), 6.81 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.26 (dd, 1H, J = 7.8, 7.2 Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.86 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.75 (s, 1H); MALDI TOF-MS (m/z): 294 [M+H]+.
実施例８
6-(8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンの製造
前記のスキーム１に従って、本発明化合物（Ｉ）を製造した。
具体的には、参考例１の2-クロロ-8-メチルキナゾリン（化合物（III）−Ａ）(71 mg, 0.4 mmol)及び6-アミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(82 mg, 0.5 mmol)を用い、実施例１と同様に反応・処理し、本発明化合物（Ｉ）の一種である、下記化合物（Ｉ）−Ｈの61.0 mgを無色粉末として得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 2.62 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 6.92 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.26 (dd, 1H, J = 7.8, 7.2 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.7-7.8 (m, 2H), 9.23 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 10.83 (s, 1H); MALDI TOF-MS (m/z): 307 [M+H]+.
実施例９
6-(8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ)-2-メチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンの製造
前記のスキーム１に従って、本発明化合物（Ｉ）を製造した。
具体的には、参考例１の2-クロロ-8-メチルキナゾリン（化合物（III）−Ａ）(71 mg, 0.4 mmol)及び6-アミノ-2-メチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(71 mg, 0.4 mmol)を用い、実施例７と同様に反応・処理し、本発明化合物（Ｉ）の一種である、下記化合物（Ｉ）−Ｉの115 mgを得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 1.42 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 2.60 (s, 3H), 4.65 (q, 1H, J = 6.6 Hz),6.85 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.28 (dd, 1H, J = 7.8, 7.2 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.80 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 10.53 (s, 1H); MALDI TOF-MS (m/z): 321 [M+H]+.
実施例１０
N-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
前記のスキーム１に従って、本発明化合物（Ｉ）を製造した。
具体的には、参考例１の2-クロロ-8-メチルキナゾリン（化合物（III）−Ａ）(71 mg, 0.4 mmol)及び6-アミノベンゾチアゾール (75 mg, 0.5 mmol)を用い、実施例２と同様に反応・処理し、本発明化合物（Ｉ）の一種である、下記化合物 （Ｉ）−Ｊの36 mgを得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 2.67 (s, 3H), 7.32 (dd, 1H, J = 7.8, 7.2 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 9.11 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 10.22 (s, 1H); MALDI TOF-MS (m/z): 293 [M+H]+.
実施例１１
N−(3−(8−メチルキナゾリン−2−イルアミノ)フェニル)アセトアミドの製造
前記のスキーム１に従って、本発明化合物（II）を製造した。
具体的には、参考例１の2-クロロ-8-メチルキナゾリン（化合物（III）−Ａ）(89 mg, 0.5 mmol), 3−アミノアセトアニリド (90 mg, 0.6 mmol)、濃塩酸一滴及びn−ブタノール (2.0 mL)の混合溶液をマイクロ波合成装置を用いて15分間反応させた（CEM 社製、120℃、100W)。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：n-ヘキサン= 2:1)で精製し、本発明化合物（II）の一種である、下記化合物（ＩＩ）−Ａの106 mgを得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 2.05 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 7.14 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 8.4, 7.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J = 7.8, 7.2 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.21 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.83 (s, 2H); MALDI TOF-MS (m/z): 293 [M+H]+.
実施例１２
N1-(8-メチルキナゾリン-2-イル)ベンゼン−1,3−ジアミン塩酸塩の製造
実施例１１の化合物 (100 mg, 0.34 mmol)をエタノール (5.0 mL)に溶解し、濃塩酸 (4.0 mL)を加え、100℃に加熱し3.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、析出した固体を濾取し、本発明化合物（II）の一種である、下記化合物（ＩＩ）−Ｂの12 mgを得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 2.67 (s, 3H), 7.08 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 7.8, 6.6 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.23 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 10.1-10.7 (m, 3H); MALDI TOF-MS (m/z): 251 [M+H]+.
実施例１３
3-(8-メチルキナゾリン-2-イル-アミノ)フェノールの製造
前記のスキーム１に従って、本発明化合物（II）を製造した。
具体的には、参考例１の2-クロロ-8-メチルキナゾリン（化合物（III）−Ａ）(47 mg, 0.263 mmol)、 3-アミノフェノール (29 mg, 0.263 mmol)、濃塩酸一滴及びn−ブタノール (2.0 mL)の混合溶液をマイクロ波合成装置を用いて25分間反応させた（CEM 社製、135℃、100W)。析出物を濾過して取り除き、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール= 10:1)で精製し、本発明化合物（II）の一種である、下記化合物（ＩＩ）−Ｃの 8 mgを得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 2.48 (s, 3H), 6.39 (dd, 1H, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 8.4, 7.8 Hz), 7.26 (dd, 1H, J = 7.8, 7.2 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 9.21 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.71(s, 1H); MALDI TOF-MS (m/z): 252 [M+H]+.
実施例１４
N-(2-メトキシフェニル)-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
前記のスキーム１に従って、本発明化合物（II)を製造した。
具体的には、参考例１の2-クロロ-8-メチルキナゾリン（化合物（III）−Ａ）(89 mg, 0.5 mmol), 2−アミノアニソール (76 mg, 0.6 mmol)、濃塩酸一滴及びn−ブタノール (2.0 mL)の混合溶液をマイクロ波合成装置を用いて15分間反応させた（CEM 社製、120℃、100W)。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：n-ヘキサン= 3:7)で精製し、本発明化合物（II）の一種である、下記化合物 （ＩＩ）−Ｄの43 mgを得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 2.62 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 1H), 7.31 (dd, 1H, J = 7.9, 7.0 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.18 (s, 1H), 8.65-8.75 (m, 1H), 9.28 (s, 1H); MALDI TOF-MS (m/z): 266 [M+H]+.
実施例１５
2-(8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ)フェノールの製造
実施例１４の化合物(35 mg, 0.13 mmol)のCH2Cl2溶液 (15 mL)に氷冷下、三臭化ボランの1M CH2Cl2溶液 (0.9 mL)を滴下し、室温で3時間攪拌した。反応液をCH2Cl2 (30 mL)で希釈し、氷冷しながらチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール= 80:1)で精製し、本発明化合物（II）の一種である、下記化合物（ＩＩ）−Ｅの 17 mgを得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 2.58 (s, 3H), 6.8-7.0 (m, 3H), 7.31 (dd, 1H, J = 7.9, 7.1 Hz), 7.7 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.36 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.50 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 10.29 (s, 1H); MALDI TOF-MS (m/z): 252 [M+H]+.
実施例１６
N-(4-メトキシフェニル)-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
前記のスキーム１に従って、本発明化合物（II）を製造した。
具体的には、参考例１の2-クロロ-8-メチルキナゾリン（化合物（III）−Ａ）(89 mg, 0.5 mmol)及び4-アミノアニソール (76 mg, 0.6 mmol)を用い、実施例７と同様に反応・処理し、本発明化合物（II）の一種である、下記化合物 （ＩＩ）−Ｆの74 mgを得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 2.60 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 6.94 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.26 (dd, 1H, J = 8.4, 7.2 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.94 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 9.23 (s, 1H), 9.76 (s, 1H); MALDI TOF-MS (m/z): 266 [M+H]+.
実施例１７
2-(8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ)フェノールの製造
実施例１６の化合物(53 mg, 0.2 mmol)を用い、実施例１５と同様に反応・処理し、本発明化合物（II）の一種である、下記化合物（ＩＩ）−Ｇの 11 mgを得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 2.57 (s, 3H), 6.74 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 8.6, 7.9 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 9.03 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.57 (s, 1H); MALDI TOF-MS (m/z): 252 [M+H]+.
実施例１８
N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
前記のスキーム１に従って、本発明化合物（II）を製造した。
具体的には、参考例１の2-クロロ-8-メチルキナゾリン（化合物（III）−Ａ）(89 mg, 0.5 mmol)及び3-トリフルオロメチルアニリン (97 mg, 0.6 mmol)を用い、実施例７と同様に反応・処理し、本発明化合物（II）の一種である、下記化合物（ＩＩ）−Ｈの 20 mgを得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 2.63 (s, 3H), 7.31 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 7.8, 7.2 Hz), 7.56 (dd, 1H, J = 8.4, 7.2 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.94 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 10.29 (s, 1H); MALDI TOF-MS (m/z): 304 [M+H]+.
実施例１９
N−(3−ブロモフェニル)−8−メチルキナゾリン-2-アミンの製造
前記のスキーム１に従って、本発明化合物（II）を製造した。
具体的には、参考例１の2-クロロ-8-メチルキナゾリン（化合物（III）−Ａ）(89 mg, 0.5 mmol)及び3-ブロモアニリン (102 mg, 0.6 mmol)を用い、実施例７と同様に反応・処理し、本発明化合物（II）の一種である、下記化合物（ＩＩ）−Ｉの127 mgを得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 2.64 (s, 3H), 7.15 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.29 (dd, 1H, J = 8.4, 7.8 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 7.8, 7.2 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.63 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 10.12 (s, 1H); MALDI TOF-MS (m/z): 315 [M+H]+.
実施例２０
N−(3−クロロフェニル)−8−メチルキナゾリン-2-アミンの製造
前記のスキーム１に従って、本発明化合物（II）を製造した。
具体的には、（化合物（III）−Ａ）の2-クロロ-8-メチルキナゾリン(71 mg, 0.4 mmol)及び3−クロロアニリン (64 mg, 0.5 mmol)を用い、実施例７と同様に反応・処理し、本発明化合物（II）の一種である、下記化合物（ＩＩ）−Ｊの 34 mgを得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 2.64 (s, 3H), 7.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.35 (dd, 2H, J = 8.4, 7.8 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.45 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 10.13 (s, 1H); MALDI TOF-MS (m/z): 270 [M+H]+.
実施例２１
N−(3−フルオロフェニル)−8−メチルキナゾリン-2-アミンの製造
前記のスキーム１に従って、本発明化合物（II）を製造した。
具体的には、参考例１の2-クロロ-8-メチルキナゾリン（化合物（III）−Ａ）(71 mg, 0.4 mmol)及び3−フルオロアニリン (56 mg, 0.5 mmol)を用い、実施例７と同様に反応・処理し、本発明化合物（II）の一種である、下記化合物（ＩＩ）−Ｋの 26 mgを得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 2.64 (s, 3H), 6.78 (dd, 1H, J = 8.4, 6.6 Hz), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.21 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 9.31 (s, 1H), 10.14 (s, 1H); MALDI TOF-MS (m/z): 254 [M+H]+.
実施例２２
3-(8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ)安息香酸の製造
(第１工程)
3-(8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ)安息香酸メチル
前記のスキーム１に従って、本発明化合物（II）を製造した。
具体的には、参考例１の2-クロロ-8-メチルキナゾリン（化合物（III）−Ａ）(89 mg, 0.5 mmol)及び3-アミノ安息香酸メチル (91 mg, 0.6 mmol)を用い、実施例７と同様に反応・処理し、3-(8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ)安息香酸メチル 111 mgを得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 2.66 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.33 (dd, 1H, J = 7.8, 7.2 Hz), 7.47 (dd, 1H, J = 7.8, 7.2), 7.58 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.06 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 10.15 (s, 1H).
(第２工程)
第１工程の生成物(63 mg, 0.21 mmol)のTHF・メタノールの１：１混合液 (４mL)に、１規定水酸化ナトリウム水溶液 (1 mL)を加え、マイクロ波合成装置を用いて30分間反応させた（CEM 社製、50℃、10W)。反応液を氷冷しながら、水 (15 mL)で希釈し、濃塩酸を加え酸性にした。析出した固体を濾取し、水 (15 mL)で2回洗浄し、本発明化合物（II）の一種である、（ＩＩ）−Ｌの3-(8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ)安息香酸59 mgを得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 2.66 (s, 3H), 7.32 (d, 1H, J = 8.4, 7.8 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 7.8, 7.2 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.94 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 12.80 (br, 1H); MALDI TOF-MS (m/z): 280 [M+H]+, 302 [M+Na]+.
実施例２３
3-(8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ)安息香酸アミドの製造
実施例２２の化合物(59 mg, 0.21 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (6 mL)に溶解し、氷冷下、WSC (61 mg, 0.32 mmol)及びHOBt (49 mg, 0.32 mmol)を加えた。約2分後、25％アンモニア水溶液（1 mL)を加えた後、、室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール= 30:1)で精製し、本発明化合物（II）の一種である、下記化合物（ＩＩ）−Mの4.0 mgを得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 2.65 (s, 3H), 7.2-7.35 (m, 2H), 7.35-7.5 (m, 2H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.72-7.8 (m, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H), 8.05-8.15 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.99 (s, 1H); MALDI TOF-MS (m/z): 279 [M+H]+.
実施例２４
3-(8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ)ベンゾニトリルの製造
前記のスキーム１に従って、本発明化合物（II）を製造した。
具体的には、参考例1の2-クロロ-8-メチルキナゾリン（化合物（III）−Ａ）(71 mg, 0.5 mmol)及び3-アミノベンゾニトリル (59 mg, 0.6 mmol)を用い、実施例７と同様に反応・処理し、本発明化合物（II）の一種である、下記化合物（ＩＩ）−Ｎの 71 mgを得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 2.65 (s, 3H), 7.36 (dd, 1H, J = 7.8, 7.2 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 8.4, 7.8 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.71 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 10.30 (s, 1H); MALDI TOF-MS (m/z): 261 [M+H]+.
実施例２５
N-(4-(8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ)フェニル)アセトアミドの製造
前記のスキーム１に従って、本発明化合物（II）を製造した。
具体的には、参考例１の2-クロロ-8-メチルキナゾリン （化合物（III）−Ａ）(71 mg, 0.4 mmol)と4−アミノアセトアニリド (75 mg, 0.5 mmol)を用いて実施例７と同様に反応・処理し、本発明化合物（II）の一種である、下記化合物 （ＩＩ）−Ｏの99 mgを得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 2.03 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 7.27 (dd, 1H, J = 8.4, 7.2 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.94 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 9.25 (s, 1H), 9.84 (s, 2H); MALDI TOF-MS (m/z): 293 [M+H]+.
実施例２６
5-(8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ)-2-メトキシフェノールの製造
前記のスキーム１に従って、本発明化合物（II）を製造した。
具体的には、参考例１の2-クロロ-8-メチルキナゾリン（化合物（III）−Ａ） (89 mg, 0.5 mmol)と5-アミノ-2-メトキシフェノール (83 mg, 0.6 mmol)を用いて、実施例２と同様に反応・処理し、本発明化合物（II）の一種である、下記化合物 （ＩＩ）−Ｐの38 mgを得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 2.60 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 6.89 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.24 (dd, 1H, J = 8.4, 7.2 Hz), 7.4-7.55 (m, 2H), 7.65 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.82 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.58 (s, 1H); MALDI TOF-MS (m/z): 282 [M+H]+.
実施例２７
N−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−8−メチルキナゾリン-2-アミンの製造
前記のスキーム１に従って、本発明化合物（II）を製造した。
具体的には、参考例1の2-クロロ-8-メチルキナゾリン（化合物（III）−Ａ） (89 mg, 0.5 mmol)と4-クロロ-3-メトキシアニリン (95 mg, 0.6 mmol)を用いて、実施例７と同様に反応・処理し、本発明化合物（II）の一種である、下記化合物（ＩＩ）−Ｑの 127 mgを得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 2.65 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.25-7.4 (m, 3H), 7.71 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.36 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 10.06 (s, 1H); MALDI TOF-MS (m/z): 300 [M+H]+.
実施例２８
5-(8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ)-2-クロロフェノールの製造
実施例２７の化合物(60 mg, 0.2 mmol)を用いて、実施例１５と同様に反応・処理し、本発明化合物（II）の一種である、下記化合物 （ＩＩ）−Ｒの15 mgを得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 2.63 (s, 3H), 7.24 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 8.4, 6.6 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 9.27 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.98 (s, 1H); MALDI TOF-MS (m/z): 286 [M+H]+.
実施例２９
5-(8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ)-2-メチルフェノールの製造
前記のスキーム１に従って、本発明化合物（II）を製造した。
具体的には、参考例1の2-クロロ-8-メチルキナゾリン（化合物（III）−Ａ）(71 mg, 0.4 mmol)と5-アミノ-2-メチルフェノール (62 mg, 0.5 mmol)を用いて、実施例２と同様に反応・処理し、本発明化合物（II）の一種である、下記化合物（ＩＩ）−Ｓの30 mgを得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 2.09 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 6.98 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.25 (dd, 1H, J = 7.8, 7.2 Hz), 7.35-7.5 (m, 2H), 7.66 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 9.11 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); MALDI TOF-MS (m/z): 266 [M+H]+.
実施例３０
N-(3,4-ジメチルフェニル)-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
前記のスキーム１に従って、本発明化合物（II）を製造した。
具体的には、参考例１の2-クロロ-8-メチルキナゾリン（化合物（III）−Ａ）(89 mg, 0.5 mmol)と3,4−ジメトキシアニリン (92 mg, 0.6 mmol)を用いて実施例７と同様に反応・処理し、本発明化合物（II）の一種である、下記化合物 （ＩＩ）−Ｔの80 mgを得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm):2.62 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.93 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.26 (dd, 1H, J = 8.4, 7.2 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 7.2), 7.73 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.04 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.73 (s, 1H); MALDI TOF-MS (m/z): 296 [M+H]+.
参考例２
2,8-ジクロロキナゾリン（本発明化合物（Ｉ），（II）の原料化合物（III））の製造
前記スキーム２及びスキーム３に従って、下記の様に、2,8-ジクロロキナゾリンを製造した。
(第１工程:スキーム２の工程２−１)
2-アミノ-3−クロロ安息香酸(1.0 g, 5.83 mmol)と尿素(1.05 mg, 17.5 mmol)のNMP溶液(5 mL)を180-190 ℃に加熱し、４時間攪拌した。室温まで冷却後、水 (15 mL)を加えてさらに0.5時間攪拌し、析出物を濾取、水洗、乾燥し、前記スキーム２中の化合物（VI）の一種である、下記の8-クロロ-2,4-キナゾリンジオン（VI）−Ｂを819 mg得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 11.50 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.17 (t, 1H, J = 8.4 Hz).
(第２工程:スキーム２の工程２−２)
第１工程の生成物（VI）−Ｂ(700 mg, 3.56 mmol)とN,N-ジメチルアニリン(0.1 mL)及びPOCl3 (7 mL)の混合物を115 ℃で４時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を氷水(20 mL)に加えて析出した固体を濾取し、水洗、乾燥し、前記スキーム２中の化合物（VII）の一種2,4,8-トリクロロキナゾリン（VII）−Ｂを414 mg得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (CD3OD) d (ppm): 8.31 (d, 1H, J = 8.1 Hz) 8.21 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.78 (t, 1H, J = 8.1 Hz).
（第３工程:スキーム３の工程３−１）
第２工程の生成物（VII）−Ｂ（151 mg, 0.65 mmol)と28％アンモニア水(1.5 mL)のTHF溶液(2 mL)を室温で１晩攪拌した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣に水（5 mL）を加え、析出した固体を濾取、水洗、乾燥し、前記スキーム３中の化合物（VIII）の一種2,8-ジクロロキナゾリン-4-アミン（VIII）−Ｂを122 mg得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (CD3OD) d (ppm): 8.05 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.90(d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 8.0 Hz).
（第４工程）
第３工程の生成物（VIII）−Ｂ（87 mg, 0.41 mmol)と亜硝酸イソアミル(0.11 mL, 0.81 mmol)のTHF溶液(2 mL)を60 ℃に加熱し、４時間攪拌した。室温まで冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン= 3:1)で精製し、2,8-ジクロロキナゾリン (III)−Ｂを60 mg得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (CD3OD) d (ppm): 9.49 (s, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.73 (t, 1H, J = 7.8 Hz).
実施例３１
N−(3−(8−クロロキナゾリン−2−イルアミノ)フェニル)アセトアミドの製造
前記のスキーム１に従って、本発明化合物（II）（スキーム１中の化合物（I）に相当）を製造した。
具体的には、参考例２の2,8-ジクロロキナゾリン（化合物(III)−Ｂ）(70 mg, 0.35 mmol)と3-アミノアセトアニリド(66 mg, 0.35 mmol)のn−ブタノール(２ mL)溶液を110℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2：酢酸エチル = 1:1)で精製し、本発明化合物(II)の一種である、下記化合物（II）-U の35 mgを黄色粉末として得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10.14 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.97 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.90 (m, 2H), 7.35 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.23 (m, 2H), 2.03 (s, 3H); ESI-MS (m/z): 313 [M+H]+.
実施例３２
8-クロロ-N-(1H-インダゾール-6-イル)キナゾリン-2-アミンの製造
前記のスキーム１に従って、本発明化合物（I）を製造した。
具体的には、参考例２の2,8-ジクロロキナゾリン(化合物(III)−Ｂ)(47 mg, 0.24 mmol)および6-アミノインダゾール (31 mg, 0.24 mmol)を用いて、実施例３１と同様に反応・処理し、本発明化合物（Ｉ）の一種である、下記化合物（I）−Kの 39 mgを黄色粉末として得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 12.97 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.92 (m, 2H), 7.65 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.40 (m, 2H); ESI-MS (m/z): 296 [M+H]+.
参考例３
２-クロロ-７-フルオロ-８-メチルキナゾリンの製造
(第１工程)
２-アミノ-４-フルオロ-３-メチル安息香酸［例えば、J. Med. Chem. 1991, 34, 217等に記載の方法により合成できる］（11.4 g, 67.45 mmol）と尿素(12.14 g, 20.23 mmol)のNMP溶液（24 mL）を180 ℃で４時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水（60 mL）で希釈し、析出した固体を濾取した。固体を水、酢酸エチルで順に洗浄後、乾燥し、７-フルオロ-８-メチル-2,4-キナゾリンジオンを10.0 gを得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.22 (s, 3H), 7.01 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.81 (dd, 1H, J = 8.4, 6.8 Hz), 10.61 (br, 1H), 11.38 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 195 [M+H]+.
(第２工程)
第１工程の生成物 (1.5 g)とN,N-ジメチルアニリン(5 mL)及び塩化ホスホリル (25 mL) の混合物を12時間還流した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣を氷水に加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン= 1:9)で精製し、2,4-ジクロロ-７-フルオロ-8-メチルキナゾリンを0.55 gを得た。
Figure 2009084695
1H -NMR (400 MHz, CDCl3) d (ppm): 2.62 (s, 3H), 7.44 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 8.12 (dd, 1H, J = 5.8, 9.0 Hz); ESI-MS (m/z): 230 [M+H]+.
（第３工程）
第２工程の生成物(0.50 g, 2.17 mmol)のジクロロメタン溶液 (21 mL) 及び9 ％アンモニア含有飽和食塩水溶液 (14 mL)の二相溶液に亜鉛粉末 (0.92 g)を加え、6時間還流した。反応混合物をセライトでろ過した後、濾液を希塩酸（10％）および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン= 1:4)で精製し、2-クロロ-７-フルオロ-8-メチルキナゾリン0.187 gを無色粉末として得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d (ppm): 2.62 (s, 3H), 7.41 (t, 1H, J = 8.9 Hz), 8.06 (dd, 1H, J = 5.5, 8.6 Hz), 9.21 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 197 [M+H]+.
参考例４
２-クロロ-７-メトキシ-８-メチルキナゾリンの製造
(第１工程)
２-アミノ-４-メトキシ-３-メチル安息香酸［例えば、J. Med. Chem. 1991, 34, 217あるいはWO2007014927等に記載の方法により合成できる］(2.3 g, 12.70 mmol)のエタノール溶液（50 mL）に塩化チオニル（10 mL）を窒素気流下、0 ℃に冷却しながら加え、その後、反応混合液を24時間還流した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（15 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン= 1:9 〜 3:17)で精製し、２-アミノ-４-メトキシ-３-メチル安息香酸エチルエステル1.01 gを得た。
Figure 2009084695
ESI-MS (m/z): 210 [M+H]+.
(第２工程)
第１工程の生成物（1.00 g, 4.78 mmol）と尿素(2.29 g, 38.27 mmol) の混合物を封管中、220 ℃ で２時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルに懸濁し、固体を濾取した。水で洗浄、乾燥し、尿素と７-メトキシ-８-メチル-2,4-キナゾリンジオンの混合物を2.01 gを得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.14 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.90 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 10.14 (br, 1H), 11.05 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 207 [M+H]+.
(第３工程)
第２工程の生成物 (2.0 g)とN,N-ジメチルアニリン(5 mL)及び塩化ホスホリル (50 mL) の混合物を7時間還流した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣を氷水に加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン= 1:9)で精製し、2,4-ジクロロ-７-メトキシ-8-メチルキナゾリンを0.95 gを得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d (ppm): 2.54 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 7.38 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 10.1 Hz); ESI-MS (m/z): 243, 245 [M+H]+.
（第４工程）
第３工程の生成物(0.20 g, 0.82 mmol)のジクロロメタン溶液 (10 mL) 及び9 ％アンモニア含有飽和食塩水溶液 (10 mL)の二相溶液に亜鉛粉末 (0.215 g)を加え、4時間還流した。反応混合物をセライトでろ過した後、濾液を希塩酸（10％）および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン= 1:4)で精製し、2-クロロ-７-メトキシ-8-メチルキナゾリン0.104 gを無色粉末として得た。
Figure 2009084695
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d (ppm): 2.55 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 7.37 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 9.09 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 209 [M+H]+.
参考例５
２-クロロ-８-エチルキナゾリンの製造
(第１工程)
２-アミノ-３-エチル安息香酸(382 mg, 2.31 mmol)と尿素(417 mg, 6.94 mmol)の混合物のNMP溶液（3 mL）を180 ℃で5時間撹拌した。反応混合物に冷水を加え、析出した固体を濾取し、８-エチル-2,4-キナゾリンジオンの混合物を382 mgを得た。
Figure 2009084695
(第２工程)
第１工程の生成物 (313 mg, 1.65 mmol)と塩化ホスホリル (3 mL) の混合物を115 ℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、2,4-ジクロロ-8-エチルキナゾリンを221 mgを得た。
Figure 2009084695
（第３工程）
第２工程の生成物（221 mg, 0.97 mmol)と28％アンモニア水(2 mL)のTHF溶液(2 mL)を室温で１晩攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、2-クロロ-8-エチルキナゾリン-4-アミンを183 mg得た。
Figure 2009084695
（第４工程）
第３工程の生成物（183 mg, 0.88 mmol)と亜硝酸イソアミル(0.24 mL, 1.76 mmol)のTHF溶液(5 mL)を60 ℃に加熱し、5時間攪拌した。室温まで冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、2-クロロ-8-エチルキナゾリンを61 mg得た。
Figure 2009084695
実施例３３
N-(1H-インダゾール-6-イル)-8-エチルキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
2-クロロ-8-エチルキナゾリン（参考例５参照）(61 mg, 0.317 mmol)と6-アミノインダゾール(42 mg, 0.317 mmol)を用い、実施例３１と同様の反応・処理をし、標記化合物 11 mgを得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.39 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 3.1-3.3 (m, 2H), 7.28 (t, 1H, J = 7.5 Hz),7.41 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 6.9 Hz),7.76 (d, 1H, J =7.5 Hz), 7.93 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 12.95 (br, 1H)
実施例３４
8-メチル-N-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-キナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
(第１工程)
Figure 2009084695
2-エチル-5-ニトロアニリン (15.8 g, 95 mmol)の氷酢酸溶液(300 mL)に亜硝酸tert-ブチル (9.8 g, 95 mmol)の氷酢酸溶液(40 mL)を15分かけて少しずつ加えた。30分間撹拌した後、酢酸を減圧留去し、オレンジ色の固体を得た。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液100 mLで3回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮して6-ニトロ-3-メチルインダゾール11.7 gを得た。
1H-NMR (CDCl3) d (ppm): 2.65 (s, 3H), 7.79 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.40 (s, 1H), 10.30 (br, 1H).
（第２工程）
Figure 2009084695
第１工程の生成物 (1.17 g, 6.60 mmol)の酢酸エチル溶液（50 mL）に10％ Pd-C (0.46 g)を加えて水素気流下、室温で10時間撹拌した。不溶物をセライトでろ過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル : n-ヘキサン= 3:1）で精製し、6-アミノ-3-メチルインダゾール0.57 gを得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 2.50 (s, 3H), 6.4-6.65 (m, 2H), 7.43 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 9.35 (br, 1H).
(第3工程)
2-クロロ-8-メチルキナゾリン(参考例1参照)(89 mg, 0.5 mmol)、第２工程の生成物(88 mg, 0.6 mmol)及びn-ブタノール (2.0 mL)の混合溶液をマイクロ波合成装置を用いて120分間反応させた (CEM社製、120 ℃, 100W)。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取、冷2-プロパノールで洗浄し、8-メチル-N-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-キナゾリン-2-アミン75 mgを黄色固体で得た。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.45 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 7.31 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.65 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 12.47 (br, 1H); ESI-MS (m/z) : 290 [M+H]+ .
実施例３５
N-(インドリン-6-イル)-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
2-クロロ-8-メチルキナゾリン(参考例1参照) (89 mg, 0.5 mmol)、6-アミノインドリン-1-カルボン酸tert-ブチル (117 mg, 0.5 mmol) 及びn-ブタノール (2.0 mL)の混合溶液をマイクロ波合成装置を用いて１時間反応させた (CEM社製、120°C, 100W)。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル : n-ヘキサン= 1:3〜1:1）で精製し、標記化合物8.0 mgを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.60 (s, 3H), 2.86 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.41 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 5.49 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.24 (dd, 1H, J = 7.8, 7.2 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 1.2 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 9.20 (s, 1H), 9.55 (s, 1H); MALDI TOF-MS (m/z): 282 [M+H]+ .
実施例３６
8-メチル-N-(7-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-キナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
2-クロロ-8-メチルキナゾリン(参考例1参照) (89 mg, 0.5 mmol)と6-アミノ-7-メチルインダゾール[例えば、WO9823609等に記載の方法により合成できる] (88 mg, 0.6 mmol)を用いて、実施例３５と同様の反応・処理をし、標記化合物 60 mgを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.42 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 7.20 (dd, 1H, J = 7.8, 7.2 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.01 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.19 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 290 [M+H]+ .
実施例３７
8-メチル-N-(4-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-キナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
（第１工程）
Figure 2009084695
2,3-ジメチル-5-ニトロアニリン[例えば、WO2005117819等に記載の方法により合成できる] (1.0 g, 6.02 mmol)の氷酢酸溶液(120 mL)に、氷冷下で亜硝酸ナトリウム (0.42 g, 6.14 mmol)の水溶液(3 mL)を加えた。混合液を氷冷下で１時間撹拌した後、さらに室温で2日間撹拌した。酢酸を減圧留去して得られた残渣に水を加えて氷冷下で30分間撹拌した。析出物を濾取し、6-ニトロ-4-メチルインダゾール1.14 gを得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 2.67 (s, 3H), 7.75 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.37 (s, 1H).
（第２工程）
Figure 2009084695
第１工程の生成物(0.80 g, 4.52 mmol)の80％エタノール水溶液（75 mL）に、塩化アンモニウム (0.12 g, 2.26 mmol), 鉄 (2.56 g, 45.2 mmol)を加え、1時間還流した。反応混合液を室温まで冷却後、不溶物をセライトでろ過し、エタノール及び酢酸エチルで順に洗浄した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加えて、析出した固体を濾取し、6-アミノ-4-メチルインダゾール0.43 gを得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 2.37 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 12.19 (s, 1H).
（第３工程）
2-クロロ-8-メチルキナゾリン(参考例1参照) (89 mg, 0.5 mmol)と第２工程の生成物(77 mg, 0.53 mmol) を用いて、実施例34と同様の反応・処理をし、8-メチル-N-(4-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-キナゾリン-2-アミン50 mgを黄色固体で得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 2.52 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 7.2-7.4 (m, 2H), 7.72 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.97 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 12.88 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 290 [M+H]+ .
実施例３８
8-メチル-N-(5-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-キナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
2-クロロ-8-メチルキナゾリン(参考例1参照) (89 mg, 0.5 mmol)と6-アミノ-5-メチルインダゾール[例えば、WO2001017982等に記載の方法により合成できる] (74 mg, 0.5 mmol)を用いて、実施例１４と同様の反応・処理をし、標記化合物 22 mgを得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 2.42 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 7.28 (dd, 1H, J = 7.9, 7.2 Hz), 7.57 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.92 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 12.87 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 290 [M+H]+ .
実施例３９
（6-（8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-１H-インダゾール-3-イル）メタノールの製造
Figure 2009084695
2-クロロ-8-メチルキナゾリン(参考例1参照) (36 mg, 0.2 mmol)と(6-アミノインダゾール-3-イル)メタノール[例えば、US2006194801等に記載の方法により合成できる] (40 mg, 0.25 mmol)の80％ジオキサン水溶液(2 mL)に濃塩酸を一滴加え、マイクロ波合成装置を用いて30分間反応させた (Biotage社製、120°C)。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル : n-ヘキサン= １:4〜4:1）で精製し、標記化合物10 mgを得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 2.71(s, 3H), 4.75 (d, 2H, J = 3.5 Hz), 5.1-5.4 (m, 1H), 7.31 (dd, 1H, J = 7.7, 7.4 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.65-7.75 (m, 2H), 7.77 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.69 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 12.65 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 306 [M+H]+, .304 [M-H]-.
実施例４０
N-[3-（ブトキシメチル）-1H-インダゾール-6-イル]- 8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
2-クロロ-8-メチルキナゾリン(参考例1参照) (179 mg, 1.0 mmol)と(6-アミノインダゾール-3-イル)メタノール[例えば、US2006194801等に記載の方法により合成できる] (269 mg, 1.65 mmol)を用いて実施例1と同様の反応・処理をし、標記化合物 38mgを得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 0.85 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.32 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 1.4-1.6 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 3.46 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 4.72 (s, 2H), 7.32 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.71 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 10.07 (s, 1H) 12.80 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 362 [M+H]+, .360 [M-H]- .
実施例４１
[6-（8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-１H-インダゾール-4-イル]メタノールの製造
Figure 2009084695
（第１工程）
Figure 2009084695
3-アミノ-2-メチル-5-ニトロ安息香酸メチル[例えば、JP04295441等に記載の方法により合成できる](3.99 g, 19.0 mmol)の氷酢酸溶液(450 mL)に氷冷下で亜硝酸ナトリウム (1.35 g, 19.6 mmol)の水溶液(8 mL)を加えた。氷冷下で１時間撹拌した後、さらに室温で3日間撹拌した。酢酸を減圧下留去して得られた残渣に水を加えて氷冷下で30分間撹拌した。析出物を濾取し、6-ニトロ-1H-インダゾール-4-カルボン酸メチル3.99 gを得た。
1H-NMR (-NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 4.02 (s, 3H), 8.48 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.62 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 8.76 (br, 1H).
（第２工程）
Figure 2009084695
第１工程の生成物(3.00 g, 13.56 mmol)の80％エタノール水溶液（250 mL）に、塩化アンモニウム (0.363 g, 6.78 mmol)及び鉄 (7.57g, 136 mmol)を加え、1時間還流した。反応混合液を室温まで冷却後、不溶物をセライトでろ過し、エタノール及び酢酸エチルで順に洗浄した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加えて、析出した固体を濾取し、6-アミノ-1H-インダゾール-4-カルボン酸メチル2.32 gを得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 3.89 (s, 3H), 5.52 (s, 2H), 6.77 (dd, 1H, J = 1.8, 1.0 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.07 (s, 1H), 12.59 (s, 1H).
（第３工程）
Figure 2009084695
第２工程の生成物(2.28 g, 11.9 mmol)のTHF溶液(200 mL)に、氷冷下で水素化リチウムアルミニウムのTHF溶液(1M, 36 mL)溶液を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で水 (2 mL)、15％ 水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL)、水(5 mL)を順に加えて反応を停止させた。不溶物をセライトでろ過後、濾液を減圧濃縮して（6-アミノ-1H-インダゾール-4-イル）メタノール1.34 gを得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 4.63 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 5.0-5.25 (m, 3H), 6.35 (dd, 1H, J = 1.2, 0.4 Hz), 6.46 (dd, 1H, J = 1.6, 0.8 Hz), 7.76 (s, 1H), 12.21 (br, 1H).
（第４工程）
2-クロロ-8-メチルキナゾリン(参考例1参照) (357 mg, 2.0 mmol)と第３工程の生成物(408 mg, 2.5 mmol)の90％ジオキサン水溶液(17 mL)に濃塩酸 50 μLを加え、マイクロ波合成装置を用いて30分間反応させた (Biotage社製、120°C)。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、[6-（8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-１H-インダゾール-4-イル]メタノール120 mgを得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 2.72 (s, 3H), 4.79 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 5.30 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 7.31 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.51 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.01 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 12.90 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 306 [M+H]+ .
実施例４２
8-メチル-N-[4-（トリフルオロメチル）-1H-インダゾール-6-イル]-キナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
（第1工程）
Figure 2009084695
濃硫酸 (30 mL)に2-メチル-3-トリフルオロメチルアニリン (5.0g, 28.5 mmol)を氷冷下で徐々に加え、さらに発煙硝酸 (1.35 mL, 32.6 mmol)を内温が15℃を超えないように滴下し、その後液温を15〜20℃に保ちながら1時間撹拌した。反応混合物を氷水に徐々に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル : n-ヘキサン= １:10〜1:1）で精製し、2-メチル-5-ニトロ-3-トリフルオロメチルアニリン3.80 gを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.21 (d, 3H, J = 1.2 Hz), 6.10 (br, 2H), 7.56 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
（第２工程）
Figure 2009084695
第１工程の生成物 (2.93 g, 13.31 mmol)の氷酢酸溶液(450 mL)に、氷冷下で亜硝酸ナトリウム (0.95 g, 13.77 mmol)の水溶液(8 mL)を加えた。混合液を氷冷下で１時間撹拌した後、さらに室温で１日間撹拌した。酢酸を減圧留去して得られた残渣に水を加えて氷冷下で30分間撹拌した。析出物を濾取し、6-ニトロ-4-トリフルオロメチル-1H-インダゾール2.90 gを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.25 (dd, 1H, J = 1.6, 0.4 Hz), 8.47 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 8.06 (s, 1H), 14.38 (br, 1H).
（第３工程）
Figure 2009084695
第２工程の生成物 (0.93 g, 4.00 mmol)の酢酸エチル溶液（120 mL）に10％ Pd-C (0.2 g)を加えて水素気流下、室温で６時間撹拌した。不溶物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル : n-ヘキサン= 1:4〜1:1）で精製し、6-アミノ-4-トリフルオロメチルインダゾール0.46 gを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 5.66 (br, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.90 (t, 1H, J = 0.8 Hz), 7.81 (dd, 1H, J = 2.4, 1.6 Hz), 12.74 (br, 1H); ESI-MS (m/z) : 202 [M+H]+.
（第４工程）
2-クロロ-8-メチルキナゾリン(参考例1参照) (89 mg, 0.5 mmol)と第３工程の生成物 (106 mg, 0.53 mmol) を用いて、実施例34と同様の反応・処理をし、8-メチル-N-[4-（トリフルオロメチル）-1H-インダゾール-6-イル]-キナゾリン-2-アミン50 mgを得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 2.71 (s, 3H), 7.36 (dd, 1H, J = 7.9, 7.2 Hz), 7.76 (dt, 1H, J = 7.1, 1.3 Hz), 8.06 (t, 1H, J = 1.3 Hz), 8.28 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 13.46 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 344 [M+H]+, 342 [M-H] - .
実施例４３
メチル 6-（8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-1H-インダゾール-4-カルボキシレートの製造
Figure 2009084695
2-クロロ-8-メチルキナゾリン(参考例1参照) (89 mg, 0.5 mmol)及び6-アミノ-1H-インダゾール-4-カルボン酸メチル（実施例４１参照）(96 mg, 0.5 mmol) を用いて、実施例34と同様の反応・処理をし、標記化合物 130 mgを得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 2.73 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 7.34 (dd, 1H, J = 7.7, 7.4 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.29 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 8.57 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.80 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 9.33 (s, 1H), 10.31 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 334 [M+H]+.
実施例４４
7-フルオロ-N-(1H-インダゾール-6-イル)-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
２-クロロ-７-フルオロ-８-メチルキナゾリン（参考例３参照）(50 mg, 0.255 mmol)と6-アミノインダゾール(36 mg, 0.267 mmol)のn−ブタノール(1.3 mL)溶液を120℃で３時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈し析出した固体を濾取し、標記化合物 45 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.60 (s, 3H), 7.28 (t, 1H, J = 9.1 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.87 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 7.95 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 12.99 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 294 [M+H]+.
実施例４５
N-(1H-インダゾール-6-イル)-7-メトキシ-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
２-クロロ-７-メトキシ-８-メチルキナゾリン（参考例４参照）(100 mg, 0.48 mmol)及び6-アミノインダゾール(64 mg, 0.48 mmol)を用い、実施例４４と同様の反応・処理をし、標記化合物 83 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.50 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.29 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.67 (s, 1H), 9.20 (s,1H), 10.13 (br, 1H), 12.91 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 306 [M+H]+.
実施例４６
N-｛3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1H-インダゾール-6-イル｝-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
(第１工程)
Figure 2009084695
3-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール（実施例３４の第工程１参照）（985 mg, 5.56 mol）のジクロロメタン溶液（10 mL）に二炭酸ジ-tert-ブチル（1.58 g, 7.23 mmol）、トリエチルアミン（1.16 mL, 8.34 mmol）及び触媒量のN,N-ジメチル-4-アミノピリジン（10 mg）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、3-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル 1.23 gを得た。

(第２工程)
Figure 2009084695
第１工程の生成物（1.0 g, 3.6 mmol)の四塩化炭素溶液（30 mL）にN-ブロモスクシンイミド（705 mg, 3.96 mmol）及びアゾビスイソブチロニトリル（0.02 mg）を加え、85 ℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトでろ過し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、3-（ブロモメチル）-6-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル 611 mgを得た。
(第３工程)
Figure 2009084695
第２工程の生成物（200 mg, 0.56 mmol)のTHF溶液（3 mL）にジメチルアミンのTHF溶液（2M, 0.42 mL, 0.84 mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、3-[（ジメチルアミノ）メチル）]-6-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル 163 mgを得た。
(第４工程)
Figure 2009084695
第３工程の生成物（163 mg, 0.51 mmol）のメタノール溶液（5 mL）に10％パラジウム炭素（20 mg）を加え、水素気流下、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を減圧留去後して、3-[（ジメチルアミノ）メチル）]-6-アミノ-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル138 mgを得た。
(第５工程)
2-クロロ-8-メチルキナゾリン(参考例1参照)(85 mg, 0.48 mmol)及び第４工程の生成物（138 mg, 0.48 mmol）のn−ブタノール(3 mL)溶液を120℃で３時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取HPLCで精製し、N-｛3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1H-インダゾール-6-イル｝-8-メチルキナゾリン-2-アミン 5 mgを得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 2.78 (s, 3H), 2.91 (s, 6H), 4.60 (s, 2H), 7.31 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.6-7.8 (m, 2H), 7.78 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.91 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 9.17 (s, 1H); ESI-MS /z): 333 [M+H]+.
実施例４７
8-メチル-N-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-キナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
(第１工程)
Figure 2009084695
２-クロロ-８-メチルキナゾリン（参考例１参照）(131 mg, 0.74 mmol)及び４-アミノ-２-フルオロベンゾニトリル(100 mg, 0.74 mmol)を用い、実施例３１と同様の反応・処理をし、２-フルオロ-４-（８-メチルキナゾリン-２-イルアミノ）ベンゾニトリル 47 mgを得た。
(第２工程)
第１工程の生成物（47 mg, 0.17 mmol)のn−ブタノール(2 mL)溶液にヒドラジン一水和物（0.5 mL）を加え、110℃で５時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取HPLCで精製し、8-メチル-N-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-キナゾリン-2-アミン 18 mgを得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 2.66 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 7.2-7.4 (m, 2H), 7.53 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.6 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.40 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 11.25 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 291 [M+H]+.
実施例４８
7-ハイドロキシ-N-(1H-インダゾール-6-イル)-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
実施例４５の化合物(50 mg, 0.16 mmol)のクロロホルム溶液（10 mL）に三臭化ボラン（98％, 0.5 mL）を加え、窒素気流下で一晩還流した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取HPLCで精製し、標記化合物 18 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.54 (s, 3H), 7.01 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.41 (m, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.92 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 10.35 (br, 1H), 12.92 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 292 [M+H]+.
実施例４９
6-（8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-1H-インダゾール-4-カルボン酸の製造
Figure 2009084695
実施例４３の化合物 (70 mg, 0.21 mmol)をテトラヒドロフランとメタノールの１：１溶液 (13 mL)に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液 （1.0 mL）を加え、マイクロ波合成装置を用いて１時間反応させた (Biotage社製、70℃)。反応混合物に２規定塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム : メタノール= 6:1）で精製し、標記化合物 15 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.72 (s, 3H), 7.32 (dd, 1H, J = 7.9, 7.2 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 7.1, 0.9 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.31 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 10.21 (s, 1H), 13.11 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 320 [M+H]+, 318 [M-H] - .
実施例５０
6-（8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-1H-インダゾール-4-カルボキサミドの製造
Figure 2009084695
実施例４９の化合物 (250 mg, 0.78 mmol)及びHATU（１−［Ｂｉｓ−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌｉｕｍｙｌ］−１Ｈ−１，２，３−ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，５−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３−ｏｘｉｄｅ ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（SIGMA-ALDRICH社） (445mg, 1.17 mmol)をDMF(10 mL)に溶解し、氷冷下で塩化アンモニウム (168 mg, 3.13 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (202 mg, 1.57 mmol)を加えた。反応溶液を室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、0.5規定水酸化ナトリウム水溶液、水で順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた固体を濾取し、冷酢酸エチルで洗浄して標記化合物 53 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.71 (s, 3H), 7.33 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.46 (br, 1H), 7.6-7.85 (m, 3H), 8.00 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.17 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 13.10 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 319 [M+H]+, 317 [M-H]- .
実施例５１
エチル 6-（8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-1H-インダゾール-4-カーバメートの製造
Figure 2009084695
（第１工程）
Figure 2009084695
6-ニトロ-1H-インダゾール-4-カルボン酸メチル（実施例４１参照）(3.02 g, 13.65 mmol)をTHF-メタノールの１：１混合液（200 mL）に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液 （35 mL）を加え70℃で１時間撹拌した。反応混合物に２規定塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、6-ニトロ-1H-インダゾール-4-カルボン酸2.86 gを得た。この生成物の無水トルエン溶液 (250 mL)に、窒素気流下でトリエチルアミン (1.73 g, 17.06 mmol)を加え、続いてジフェニルリン酸アジド (4.70 g, 17.06 mmol)を加えた。反応混合液を１時間還流した後、エタノール (3.14 g, 68.3 mmol)を加え、さらに２時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１規定水酸化ナトリウム水溶液及び水で順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、エチル 6-ニトロ-1H-インダゾール-4-カーバメート3.42 gを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.32 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 4.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 8.09 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.64 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 13.75 (br, 1H).
（第２工程）
Figure 2009084695
第１工程の生成物 (1.30 g, 5.20 mmol)の80％エタノール水溶液（125 mL）に、塩化アンモニウム (0.139 g, 2.60 mmol)及び鉄 (2.90 g, 52.0 mmol)を加え、1時間還流した。反応混合液を室温まで冷却後、不溶物をセライトでろ過し、エタノール及び酢酸エチルで順に洗浄した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して析出した固体を濾取し、エチル 6-アミノ-1H-インダゾール-4-カーバメート0.72 gを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 4.16 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 5.26 (br, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 12.19 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 221 [M+H]+.
(第３工程)
2-クロロ-8-メチルキナゾリン(参考例1参照) (50 mg, 0.28 mmol)及び第２工程の生成物(62 mg, 0.28 mmol)を用いて、実施例34と同様の反応・処理をし、エチル 6-（8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-1H-インダゾール-4-カーバメート40 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.31 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.70 (s, 3H), 4.20 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 8.0, 6.6 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.91 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 8.35 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 12.88 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 363 [M+H]+.
実施例５２
8-メチル-N-(4-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)キナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
実施例５１の化合物 (18 mg, 0.05 mmol)をジオキサンとメタノールの１：１溶液 (10 mL)に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（1.5 mL）を加え、マイクロ波合成装置を用いて１時間反応させた (Biotage社製、120°C)。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、標記化合物15 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.69 (s, 3H), 5.61 (s, 2H), 6.51 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.28 (dd, 1H, J = 8.0, 7.2 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.91 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 12.50 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 291 [M+H]+.
実施例５３
6-（8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-1H-インダゾール-3-カルボン酸の製造
Figure 2009084695
(第１工程)
Figure 2009084695
６-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸（173 mg, 0.84 mmol）のメタノール溶液（5 mL）に10％パラジウム炭素（30 mg）を加え、水素気流下、室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を減圧留去後して、６-アミノ-1H-インダゾール-3-カルボン酸112 mgを得た。
(第２工程)
2-クロロ-8-メチルキナゾリン(参考例1参照)(113 mg, 0.63 mmol)及び第１工程の生成物（112 mg, 0.63 mmol）のn−ブタノール(3 mL)溶液を120℃で３時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取HPLCで精製し、6-（8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-1H-インダゾール-3-カルボン酸6 mgを得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.6-2.8 (m, 3H), 7.2-7.4 (m, 1H), 7.5-8.0 (m, 4H), 8.8-8.9 (m, 1H), 9.2-9.4 (m, 1H), 10.1-10.2 (m, 1H); ESI-MS (m/z): 320 [M+H]+.
実施例５４
N-[2-（ジメチルアミノ）エチル]-6-（8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-1H-インダゾール-3-カルボキサミドの製造
Figure 2009084695
(第１工程)
Figure 2009084695
６-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸（100 mg, 0.48 mmol）のDMF溶液（2 mL）に2-ジメチルアミノエチルアミン（0.06 mL, 0.58 mmol）、トリエチルアミン（0.1 mL, 0.73 mmol）及びPyBOP（商標）（SIGMA-ALDRICH社）（377 mg, 0.73 mmol）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、N-[２-（ジメチルアミノ）エチル]-６-ニトロ-1H-インダゾール-３-カルボキサミド 116 mgを得た。
(第２工程)
第１工程の生成物（116 mg, 0.42 mmol）のメタノール溶液（5 mL）に10％パラジウム炭素（20 mg）を加え、水素気流下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を減圧留去後して、６-アミノ-N-[２-（ジメチルアミノ）エチル]-1H-インダゾール-３-カルボキサミド86 mgを得た。(第３工程)
2-クロロ-8-メチルキナゾリン(参考例1参照)(62 mg, 0.35 mmol)及び第２工程の生成物（86 mg, 0.35 mmol）のn−ブタノール(3 mL)溶液を120℃で３時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取HPLCで精製し、N-[2-（ジメチルアミノ）エチル]-6-（8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-1H-インダゾール-3-カルボキサミド6 mgを得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 2.7-3.0 (m, 9H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 2H), 7.2-7.5 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 2H), 8.0-8.2 (m, 1H), 8.8-9.0 (m, 1H), 9.1-9.2 (m, 1H); ESI-MS (m/z): 390 [M+H]+.
実施例５５
6-（8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-N-（2-モルホリノエチル）-1H-インダゾール-3-カルボキサミドの製造
Figure 2009084695
６-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸(100 mg, 0.48 mmol)及びN-(2-アミノエチル)モルホリン(0.08 mL, 0.58 mmol)を用い、実施例５４と同様の反応・処理をし、標記化合物4 mgを得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.3-2.8 (m, 7H), 3.1-3.6 (m, 8H), 7.2-7.4 (m, 1H), 7.4-7.6 (m, 1H), 7.6-7.8 (m, 2H), 7.9-8.2 (m, 2H), 8.8-8.9 (m, 1H), 9.2-9.4 (m, 1H), 10.1-10.2 (m, 1H), 13.3-13.4 (m, 1H); ESI-MS (m/z): 432 [M+H]+.
実施例５６
N-(1H-インダゾール-6-イル)-7-[2-（ピロリジン-1-イル）エチルアミノ]-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
実施例４４の化合物(50 mg, 0.17 mmol)及び1-(2-アミノエチル)ピロリジン（39 mg, 0.34 mmol）のNMP溶液（0.3 mL）を130℃で２日間撹拌した。反応混合物を分取HPLCで精製し、標記化合物 5 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.7-1.9 (m, 2H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.3-2.6 (m, 7H), 3.0-3.5 (m, 4H), 6.12 (br, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 8.8Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 8.68 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 12.91 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 388 [M+H]+.
実施例５７
N-(1H-インダゾール-6-イル)-7-（2-モルホリノエチルアミノ）-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
実施例４４の化合物(100 mg, 0.341 mmol)及びN-(2-アミノエチル)モルホリン（88 mg, 0.682 mmol）を用い、実施例５６と同様の反応・処理をし、標記化合物 55 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.50 (s, 3H), 3.2-4.1 (m, 12H), 6.15 (br, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.93 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.76 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 404 [M+H]+.
実施例５８
N-(1H-インダゾール-6-イル)-7-（3-モルホリノプロピルアミノ）-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
実施例４４の化合物(40 mg, 0.136 mmol)及びN-(3-アミノプロピル)モルホリン（59 mg, 0.408 mmol）を用い、実施例５６と同様の反応・処理をし、標記化合物 30 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.97 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 3.08-3.65 (m, 10H), 3.98 (d, 1H, J = 12.4), 6.10 (br, 1H), 6.95 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.62 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 7.92 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.65 (br, 1H), 9.70 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 418 [M+H]+.
実施例５９
6-（8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-1H-インダゾール-3-カルボニトリルの製造
Figure 2009084695
６-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボニトリル(211 mg, 1.12 mmol)を用い、実施例５３と同様の反応・処理をし、標記化合物31 mgを得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.6-2.8 (m, 3H), 7.2-7.8 (m, 5H), 8.8-9.0 (m, 1H), 9.2-9.4 (m, 1H), 10.2-10.4 (m, 1H); ESI-MS (m/z): 301 [M+H]+.
実施例６０
8-メチル-N-｛3-[(2-モルホリノエチルアミノ)メチル]-1H-インダゾール-6-イル｝-キナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
3-（ブロモメチル）-6-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル（実施例４６第２工程参照）(200 mg, 0.56 mmol)及びN-(2-アミノエチル)モルホリン(0.11 mL, 0.84 mmol)を用い、実施例４６と同様の反応・処理をし、標記化合物4 mgを得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 2.4-2.6 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 4H), 3.8-3.9 (m, 6H), 4.1-4.3 (m, 2H), 5.2-5.4 (m, 2H), 6.5-6.7 (m, 1H), 7.1-7.3 (m, 1H), 7.4-7.7 (m, 3H), 9.0-9.2 (m, 1H); ESI-MS (m/z): 418 [M+H]+.
実施例６１
8-メチル-N-｛3-[(2-（ジメチルアミノ）エチルアミノ)メチル]-1H-インダゾール-6-イル｝-キナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
3-（ブロモメチル）-6-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル（実施例４６第２工程参照）(200 mg, 0.56 mmol)及び2-ジメチルアミノエチルアミン(0.092 mL, 0.84 mmol)を用い、実施例４６と同様の反応・処理をし、標記化合物4 mgを得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 2.6-2.8 (m, 9H), 2.9-3.2 (m, 4H), 4.2-4.4 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 3H), 8.8-9.0 (m, 1H), 9.1-9.2 (m, 1H); ESI-MS (m/z): 376 [M+H]+.
実施例６２
N-(1H-インダゾール-6-イル)-8-メチル-7-（2-モルホリノエトキシ）キナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン（53 mg, 0.408 mmol）のDMF溶液（0.7 mL）に水素化ナトリウム（60％ w/w in oil, 98 mg, 2.44 mmol）を加え、0℃で30分間撹拌後、反応液に実施例４４の化合物(40 mg, 0.136 mmol)を加え、100℃で24時間撹拌した。反応混合物に水（1 mL）を氷冷下で滴下し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取HPLCで精製し、標記化合物 9.1 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.58 (s, 3H), 3.44-3.69 (m, 8H), 4.02 (m, 2H), 4.57 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.7 Hz) 7.64 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.94 (s, 1H), 8.68(s, 1H), 9.20 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 12.92 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 405 [M+H]+.
実施例６３
N-(1H-インダゾール-6-イル)-8-メチル-7-（4-メチルピペラジン-1-イル）キナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
実施例４４の化合物(40 mg, 0.136 mmol)及びN-メチルピペラジン（41 mg, 0.408 mmol）を用い、実施例５６と同様の反応・処理をし、標記化合物 8 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.63 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.0-3.6 (m, 8H), 7.24 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.94 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.62 (br, 1H), 10.03 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 374 [M+H]+.
実施例６４
N-(1H-インダゾール-6-イル)-8-メチル-7-[2-（ピロリジン-1-イル）エトキシ]キナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン（59 mg, 0.512 mmol）及び実施例４４の化合物(50 mg, 0.17 mmol)を用い、1実施例６２と同様の反応・処理をし、標記化合物 12.5 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.9-2.0 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.7-3.3 (m, 4H), 3.7-3.8 (m, 2H), 4.5-4.6 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.94 (s, 1H, J = 8.8 Hz), 8.69 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 10.01 (s,1H), 12.92 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 389 [M+H]+.
実施例６５
7-[2-（ジメチルアミノ）エトキシ]-N-(1H-インダゾール-6-イル)-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
N,N-ジメチルエタノールアミン（46 mg, 0.512 mmol）及び実施例４４の化合物(50 mg, 0.17 mmol)を用い、1実施例６２と同様の反応・処理をし、標記化合物 15.1 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.55 (s, 3H), 2.91 (s, 6H), 3.5-3.6 (m, 2H), 4.5-4.51 (m, 2H), 7.26 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.7 Hz) 7.61 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.90 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.17(s, 1H), 9.97(s, 1H), 12.89 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 363 [M+H]+.
実施例６６
7-（2-エトキシエトキシ）-N-(1H-インダゾール-6-イル)-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
2-エトキシエタノール（46 mg, 0.512 mmol）及び実施例４４の化合物(50 mg, 0.17 mmol)を用い、1実施例６２と同様の反応・処理をし、標記化合物 12.2 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.12 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.51 (s, 3H), 3.54 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.75 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 4.28 (t, 1H, J = 4.4 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.89(s, 1H), 8.67(s, 1H), 9.13(s, 1H), 9.92 (s, 1H), 12.88 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 364 [M+H]+.
実施例６７
7-（2-メトキシエチルアミノ）-N-(1H-インダゾール-6-イル)-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
実施例４４の化合物(100 mg, 0.341 mmol)及び2-メトキシエチルアミン（76 mg, 1.02 mmol）を用い、実施例５６と同様の反応・処理をし、標記化合物 7.7 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.54 (s, 3H), 3.2-3.6 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 6.97 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.65 (br, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.75 (br, 1H) 12.93 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 349 [M+H]+.
実施例６８
N-(1H-インダゾール-6-イル)-8-メチル-7-（ピロリジン-1-イル）キナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
実施例４４の化合物(40 mg, 0.136 mmol)及びピロリジン（29 mg, 0.409 mmol）を用い、実施例５６と同様の反応・処理をし、標記化合物 45 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.9-2.0 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 3.3-3.5 (m, 4H), 7.06 (d, 1H, J = 8.8 Hz)), 7.41 (d, 1H, J = 8.5 Hz)), 7.5-7.7 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 12.88 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 345 [M+H]+.
実施例６９
[6-（7-メトキシ-8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル]メタノールの製造
Figure 2009084695
(第１工程)
Figure 2009084695
6-ニトロベンゾ[d]イミダゾール-4-カルボン酸［例えば、J. Org. Chem. 1960, 25, 942等に記載の方法により合成できる］(3.0 g, 14.5 mmol)のメタノール溶液（32 mL）に塩化チオニル（1.58 mL）を窒素気流下、0℃に冷却しながら加え、その後、反応混合液を24時間還流した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水（5 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール：ジクロロメタン= 1:9)で精製し、6-ニトロベンゾ[d]イミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル1.7 gを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 4.00 (s, 3H), 8.6-8.7 (m, 2H), 8.82 (s, 1H), 13.24 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 222 [M+H]+.
(第２工程)
Figure 2009084695
第１工程の生成物（140 mg, 0.63 mmol）のTHF溶液（5 mL）に水素化リチウムアルミニウム（28.8 mg, 0.757 mmol）のTHF溶液（5 mL）を窒素気流下で0℃に冷却しながら加え、その後、室温で12時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（0.5 mL）を反応混合液に氷冷下で徐々に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール：ジクロロメタン= 1:9)で精製し、6-ニトロベンゾ[d]イミダゾール-4-メタノール110 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 4.91 (d, 2H, J = 4.0 Hz), 5.66 (br, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.52 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 194 [M+H]+.
(第３工程)
Figure 2009084695
第２工程の生成物（205 mg, 1.06 mmol）のメタノール溶液（10 mL）に10％パラジウム炭素（20 mg）を加え、水素気流下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール：ジクロロメタン=1:9)で精製し、6-アミノベンゾ[d]イミダゾール-4-メタノール110 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 4.6-5.2 (m, 5H), 6.48 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 11.79 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 164 [M+H]+.
(第４工程)
２-クロロ-７-メトキシ-８-メチルキナゾリン（参考例４参照）(104 mg, 0.5 mmol)と第３工程の生成物(82 mg, 0.5 mmol)のn−ブタノール(1.3 mL)溶液を120℃で３時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、アセトンで希釈し析出した固体を濾取し、アセトンで洗浄して、[6-（7-メトキシ-8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル]メタノール 95 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 2.59 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.9-5.1 (m, 2H), 6.9-7.0 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 2H), 9.0-9.1 (m, 2H), 9.20 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 336 [M+H]+.
実施例７０
[6-（8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル]メタノールの製造
Figure 2009084695
2-クロロ-8-メチルキナゾリン(参考例1参照)(57 mg, 0.319 mmol)及び6-アミノベンゾ[d]イミダゾール-4-メタノール（実施例６９の第３工程の化合物）（52 mg, 0.319 mmol）のn−ブタノール(1.3 mL)溶液を120℃で10時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、アセトンで希釈し析出した固体を濾取し、アセトンで洗浄して、標記化合物45 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.70 (s, 3H), 4.73 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 5.52 (br, 1H), 6.7-6.9 (m, 1H), 7.32 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.88 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 10.20 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 306 [M+H]+.
参考例６
8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
2-クロロ-8-メチルキナゾリン(参考例1参照)(0.71 g, 3.97 mmol)のエタノール溶液(8 mL)に28％ アンモニア水 (8 mL)を加え、マイクロ波合成装置を用いて60分間反応させた (Biotage社製、140℃)。反応混合物を氷水に加え、析出した固体を濾取し、標記化合物509 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.46 (s, 3H), 6.79 (br, 1H), 7.10 (dd, 1H, J = 8.0, 6.8 Hz), 7.5-7.65 (m, 2H), 9.05 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 160 [M+H]+.
実施例７１
N-(4-メトキシ-1H-インダゾール-6-イル)-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
（第１工程）
Figure 2009084695
5-ブロモ-2-メチル-3-ニトロフェノール[例えば、WO2005084315等に記載の方法により合成できる] (1.52 g, 6.55 mmol)のDMF溶液(22 mL)に、氷冷下で水素化ナトリウム (341 mg, 8.52 mmol)を少しずつ加え、10分間撹拌した。反応溶液にヨウ化メチル (1.40g, 9.83 mmol)を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル : n-ヘキサン= 1:9〜1:6）で精製し、5-ブロモ-1-メトキシ-2-メチル-3-ニトロベンゼン0.32 gを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d: 2.30 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.14 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 1.6 Hz).
（第２工程）
Figure 2009084695
第１工程の生成物(0.30 g, 1.22 mmol)の80％エタノール水溶液（25 mL）に、塩化アンモニウム (33 mg, 0.61 mmol)及び鉄 (0.68 g, 12.2 mmol)を加え、30分間還流した。反応混合物をセライトろ過、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、5-ブロモ-3-メトキシ-2-メチルアニリン0.26 gを得た。この生成物の氷酢酸溶液(20 mL)に、氷冷下で亜硝酸ナトリウム (87 mg, 1.26 mmol)の水溶液(1 mL)を加え、０℃で１時間撹拌し、さらに室温で2日撹拌した。酢酸を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、6-ブロモ-4-メトキシインダゾール0.28 gを得た。この生成物をアセトニトリル(12 mL)に溶解し、氷冷下で二炭酸ジ-tert-ブチル(320 mg, 1.46 mmol)及びトリエチルアミン (183 mg, 1.83 mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。さらに二炭酸ジ-tert-ブチル(133 mg)及びトリエチルアミン(62 mg)を反応溶液に追加し、室温で１日撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル : n-ヘキサン= 1:10〜1:8）で精製し、tert-ブチル 6-ブロモ-4-メトキシ-1H-インダゾール-1-カルボキシレート0.11 gを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d: 1.72 (s, 9H), 3.96 (s, 3H), 6.79 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.98 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 1.6 Hz).
(第3工程)
Figure 2009084695
8-メチルキナゾリン-2-アミン（参考例６参照） (54 mg, 0.34 mmol)及び第２工程の生成物 (110 mg, 0.34 mmol)の無水ジオキサン溶液(6 mL)にPd2(dba)3 (31 mg, 0.034 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（Xantphos）(39 mg, 0.067 mmol)及び炭酸セシウム (219 mg, 0.67 mmol)を加え、窒素気流下で10時間還流した。不溶物をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル : n-ヘキサン= 1:10〜1:1）で精製し、tert-ブチル-4-メトキシ-6-(8-メトキシキナゾリン-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-1-カルボキシレート60 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d: 1.73 (s, 9H), 2.80 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 7.29 (dd, 1H, J = 8.0, 7.2 Hz), 7.6-7.75 (m, 4H), 8.16 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 8.24 (br, 1H), 9.10 (s, 1H).
(第４工程)
第３工程の生成物 (30 mg, 0.074 mmol)をジオキサン(10 mL)に溶解し、氷冷下で４規定塩酸・ジオキサン溶液 (5 mL)を加え、室温で１日撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して析出した固体を濾取し、冷酢酸エチルで洗浄した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム : メタノール= 1:0〜50:1）で精製し、N-(4-メトキシ-1H-インダゾール-6-イル)-8-メチルキナゾリン-2-アミン1 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.71 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.25-7.4 (m, 2H), 7.72 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.90 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 12.90 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 306 [M+H]+, 304 [M-H]-.
実施例７２
7-[2-（ジメチルアミノ）エチルアミノ]-N-(1H-インダゾール-6-イル)-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
実施例４４の化合物(50 mg, 0.17 mmol)及び2-ジメチルアミノエチルアミン（45 mg, 0.511 mmol）を用い、実施例５６と同様の反応・処理をし、標記化合物 22 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.50 (s, 3H), 2.87 (s, 6H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H), 6.13 (br, 1H), 7.00 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.93 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.95 (s, 1H) 9.43 (br, 1H), 9.80 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 362 [M+H]+.
実施例７３
2-[2-（1H-インダゾール-6-イルアミノ）-8-メチルキナゾリン-7-イルアミノ]エタノールの製造
Figure 2009084695
実施例４４の化合物(50 mg, 0.17 mmol)及び2-アミノエタノール（31 mg, 0.511 mmol）を用い、実施例５６と同様の反応・処理をし、標記化合物 21 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.32 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 2H), 6.98 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.93 (s, 1H), 8.62 (br, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.75 (bs, 1H), 12.95 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 335 [M+H]+.
実施例７４
7-アミノ-N-(1H-インダゾール-6-イル)-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
実施例４４の化合物(80 mg, 0.27 mmol)、アジ化ナトリウム(17 mg, 2.70 mmol)及び１８−クラウン ６−エーテル(70 mg, 0.27 mmol)のDMF溶液（2 mL）を150℃で24時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCで精製し、標記化合物 20 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.37 (s, 3H), 6.84 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.93 (s, 1H) 8.63 (br, 1H), 8.84(s, 1H), 9.70 (br, 1H), 12.89 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 291 [M+H]+.
実施例７５
N-(1H-インダゾール-6-イル)-7-[2-（ピペラジン-1-イル）エチルアミノ]-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
実施例４４の化合物(100 mg, 0.34 mmol)及び1-（2-アミノエチル）ピペラジン（130 mg, 1.02 mmol）を用い、実施例５６と同様の反応・処理をし、標記化合物 14 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.45 (s, 3H), 2.7-3.6 (m, 12H), 6.95 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 12.89 (bs, 1H); ESI-MS (m/z): 403 [M+H]+.
実施例７６
7-ジメチルアミノ-N-(1H-インダゾール-6-イル)-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
実施例４４の化合物(59 mg, 0.201 mmol)、ジメチルアミン塩酸塩（160 mg, 2.01 mmol）及びトリエチルアミン(203 mg, 2.01 mmol)を用い、実施例５６と同様の反応・処理をし、標記化合物 16 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.62 (s, 3H), 2.87 (s, 6H), 7.22 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.92 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.11(s, 1H), 9.89(s, 1H), 12.89 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 319 [M+H]+.
実施例７７
エチル 6-（8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イルカーバメートの製造
Figure 2009084695
(第１工程)
Figure 2009084695
6-ニトロベンゾ[d]イミダゾール-4-カルボン酸［例えば、J. Org. Chem. 1960, 25, 942等に記載の方法により合成できる］（900 mg, 4.34 mmol）及びトリエチルアミン（1 mL, 5.2 mmol）の無水エタノール溶液（150 mL）にジフェニルリン酸アジド（1.4 mL, 5.0 mmol）を加え、３時間還流した。反応混合物を酢酸エチル（150 mL）で希釈し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（2 × 50 mL）、水で順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去してエチル 6-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イルカーバメート195 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.32 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 4.22 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 8.23 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.69 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 251 [M+H]+.
(第２工程)
Figure 2009084695
第１工程の生成物（195 mg, 0.78 mmol）のメタノール溶液（8 mL）に10％パラジウム炭素（20 mg）を加え、水素気流下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、溶媒を減圧留去し、エチル 6-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イルカーバメート150 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.24 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 4.14 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 6.38 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.62 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 221 [M+H]+.
(第３工程)
2-クロロ-8-メチルキナゾリン(参考例1参照)(145 mg, 0.88 mmol)及び第２工程の生成物（150 mg, 0.68 mmol）のn−ブタノール(1.3 mL)溶液を120℃で10時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈し析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、エチル 6-（8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イルカーバメート160 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.29 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.71 (s, 3H), 4.22 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.05 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 10.37 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 363 [M+H]+.
実施例７８
8-メチル-N-(4-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
実施例７７の化合物(100 mg, 0.275 mmol)を1,4-ジオキサン／メタノール１：１溶液（5 mL）に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（1 mL）を加え、12時間還流した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、標記化合物65 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.66 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.24 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.8-7.9 (m, 2H), 9.20 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 12.10 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 291 [M+H]+.
実施例７９
4-アミノ-N-エチル-6-（8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-1H-インダゾール-1-カルボキサミドの製造
Figure 2009084695
実施例５２の化合物 (10 mg, 0.034 mmol)のジメチルアセトアミド溶液 (0.5 mL)にエチルイソシアナート (2.4 mg, 0.034 mmol)のジメチルアセトアミド (0.25 mL)を加え、室温で１日撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル : n-ヘキサン= 1:9〜7:3）で精製し、標記化合物 5 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.18 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.69 (s, 3H), 3.2-3.5 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 6.32 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.31 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.00 (s, 1H), 8.72 (t, 1H, 6.0 Hz), 8.92 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 9.27 (s, 1H), 9.74 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 362 [M+H]+.
実施例８０
エチル [6-（8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-1H-インダゾール-4-イル]メチルカーバメートの製造
Figure 2009084695
(第１工程)
Figure 2009084695
6-ニトロ-1H-インダゾール-4-カルボン酸メチル（実施例４１参照）(1.19 g, 5.40 mmol)のTHF懸濁液（20 mL）を、水素化リチウムアルミニウム(205 mg, 5.40 mmol)のTHF懸濁液（20 mL）に氷冷下で加え、その後室温で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、氷冷下で水、15％ 水酸化ナトリウム水溶液を順に加えて反応を停止させた。有機層を分離し、水、飽和食塩水で順に洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、固体を濾取し（6-ニトロ-1H-インダゾール-4-イル）メタノール695 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 4.93 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 5.64 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.9-8.0 (m, 1H), 8.3-8.4 (m, 2H), 13.78 (br, 1H).
(第２工程)
Figure 2009084695
第１工程の生成物(247.2 mg, 1.28 mmol)及びトリエチルアミン(168 mg, 1.66 mmol)のTHF溶液（5 mL）に、氷冷下で二炭酸ジ-tert-ブチル（331 mg, 1.52 mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順に洗浄した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール= 1:0〜25:1）で精製し、４-（ヒドロキシメチル）-6-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル286 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d: 1.76 (s, 9H), 2.05 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 5.14 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 8.1-8.2 (m, 1H), 8.46 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 9.05 (d, 1H, J = 1.0 Hz).
(第３工程)
Figure 2009084695
第２工程の生成物(279 mg, 0.95 mmol)及びトリエチルアミン(117 mg, 1.11 mmol)のTHF溶液（5 mL）に、氷冷下で塩化メタンスルホニル（331 mg, 1.515 mmol）を加え、室温で40分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順に洗浄した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール= 1:0〜25:1）で精製し、４-[（メタンスルホニルオキシ）メチル]-6-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル307 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d: 1.77 (s, 9H), 3.07 (s, 3H), 5.60 (s, 2H), 8.2-8.3 (m, 1H), 8.46 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 9.18 (d, 1H, J = 1.2 Hz).
(第４工程)
Figure 2009084695
第３工程の生成物（147 mg, 0.396 mmol）及びフタルイミドカリウム塩（84.3 mg, 0.455 mmol）のDMF溶液（1.75 mL）を60℃で１時間半撹拌した。反応混合物を水に加えて析出した固体を濾取し、４-[（1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル）メチル]-6-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル129 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d: 1.73 (s, 9H), 5.21 (s, 2H), 7.74 (dd, 2H, J = 5,5, 3.0 Hz), 7.86 (dd, 2H, J = 2.0, 4.5 Hz), 8.29 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.65 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 9.06 (d, 1H, J = 0.8 Hz).
(第５工程)
Figure 2009084695
第４工程の生成物（119 mg, 0.281 mmol）及びヒドラジン一水和物（0.5 mL, 10.3 mmol）のDMF溶液（0.5 mL）を60℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を2-ブタノールで希釈し、２規定水酸化ナトリウム、飽和食塩水で順に洗浄した。溶媒を減圧留去して４-アミノメチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル82 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.6-1.8 (m, 9H), 4.12 (s, 2H), 7.9-8.0 (m, 1H), 8.3-8.4 (m, 2H), 8.94 (br, 2H).
(第６工程)
Figure 2009084695
第５工程の生成物(82 mg, 0.28 mmol)及びトリエチルアミン(85 mg, 0.837 mmol)のTHF溶液（3 mL）に、氷冷下でクロロギ酸エチル（56 mg, 0.52 mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順に洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール= 1:0〜99:1）で精製し、４-[（エトキシカルボニルアミノ）メチル]-6-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル61 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d: 0.7-1.0 (m, 3H), 1.2-1.4 (m, 9H), 4.21 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.79 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 5.18 (br, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.70 (br, 1H).
(第７工程)
Figure 2009084695
第６工程の生成物(0.56 g, 0.154 mmol)のメタノール溶液（1.5 mL）に、塩化アンモニウム (4.13 g, 0.077 mmol)、鉄 (86 mg, 1.54 mmol)の70％エタノール水溶液（2.85 mL）を加え、1.5時間還流した。反応混合液を室温まで冷却後、不溶物をセライトでろ過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧濃縮して、４-[（エトキシカルボニルアミノ）メチル]-6-アミノ-1H-インダゾール54.4 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.1-1.2 (m, 3H), 4.01 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.32 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 5.23 (br, 2H), 6.3-6.4 (m, 1H), 7.62 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.81 (s, 1H), 12.27 (s, 1H).
(第８工程)
２-クロロ-８-メチルキナゾリン（参考例１参照）(24 mg, 0.135 mmol)と第７工程の生成物(45 mg, 0.135 mmol)のn−ブタノール溶液(1.0 mL)をマイクロ波合成装置を用いて２時間反応させた（バイオタージ社製、120℃）。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄してエチル [6-（8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-1H-インダゾール-4-イル]メチルカーバメート 52.6 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.1-1.3 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 4.04 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.46 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.43 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.04 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 12.95 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 377 [M+H]+.
実施例８１
２-(1H-インダゾール-6-イル)-8-メチルキナゾリン-７-アセトアミドの製造
Figure 2009084695
実施例７４の化合物(53 mg, 0.182 mmol)及びトリエチルアミン（0.030 mL, 0.219 mmol）のDMF溶液（2 mL）に無水酢酸（0.021 mL, 0.219 mmol）を加え、室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取HPLCで精製し、標記化合物3 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.46 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 5.99 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.29 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.4-9.5 (m, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.90 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 333 [M+H]+.
実施例８２
8-メチル-N-(4-ハイドロキシ-1H-インダゾール-6-イル)キナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
実施例７１の化合物(30 mg, 0.074 mmol)のジクロロメタン溶液 (30 mL)に、氷冷下で三臭化ボランのジクロロメタン溶液 (１M、4.8 mL)を加え、室温で９日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈後、氷冷下でチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、10％メタノール-クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム : メタノール= 50:1〜10:1）で精製し、標記化合物 4.5 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.70 (s, 3H), 6.79 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.30 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.91 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 12.74 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 292 [M+H]+, 290 [M-H] -.
実施例８３
N-（1H-インダゾール-6-イル）-8-メチル-7-モルホリノキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
実施例４４の化合物(50 mg, 0.17 mmol)、モルホリン（45 mg, 0.51 mmol）を用い、実施例５６と同様の反応・処理をし、標記化合物 7 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.63 (s, 3H), 3.0-3.1 (m, 4H), 3.8-3.9 (m, 4H), 7.22 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.93 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.97(s,1H), 12.90 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 361 [M+H]+.
実施例８４
｛1-[2-（1H-インダゾール-6-イルアミノ）-8-メチルキナゾリン-7-イル]ピペリジン-4-イル｝メタノールの製造
Figure 2009084695
実施例４４の化合物(60 mg, 0.20 mmol)、4-ピペリジンメタノール（71 mg, 0.61 mmol）を用い、実施例５６と同様の反応・処理をし、標記化合物 7 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.3-1.6 (m, 3H), 1.83 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 2.60 (s, 3H), 2.79 (t, 2H, J = 11.4 Hz), 3.32 (d, 2H, J = 11.4 Hz), 3.36 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.93 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 12.90 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 389 [M+H]+.
実施例８５
N-（1H-インダゾール-6-イル）-8-メチル-7-（ピペリジン-1-イル）キナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
実施例４４の化合物(50 mg, 0.17 mmol)、ピペリジン（44 mg, 0.51 mmol）を用い、実施例５６と同様の反応・処理をし、標記化合物 7 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.5-1.6 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 3.0-3.1 (m, 4H), 7.20 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.92 (s, 1H), 8.77(s, 1H), 9.13(s, 1H), 9.92(s, 1H), 12.88 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 359 [M+H]+.
実施例８６
[2-メチル-6-（8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル]メタノールの製造
Figure 2009084695
(第１工程)
Figure 2009084695
2-メチル-6-ニトロベンゾ[d]イミダゾール-4-カルボン酸［例えば、J. Org. Chem. 1960, 25, 942等に記載の方法により合成できる］(300 mg, 1.357 mmol)のメタノール溶液（32 mL）に濃硫酸（0.6 mL）を加え、12時間還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に10％炭酸水素ナトリウム水溶液（25 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁、濾過し、2-メチル-6-ニトロベンゾ[d]イミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル170 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.73 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 8.75 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.78 (d, 1H, J = 1.6 Hz); ESI-MS (m/z): 236 [M+H]+.
(第２工程)
Figure 2009084695
水素化リチウムアルミニウム（133 mg）に第１工程の生成物（165 mg, 0.702 mmol）のTHF溶液（8 mL）を窒素気流下で0 ℃に冷却しながら加え、その後、室温で12時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（0.5 mL）を反応混合液に氷冷下で徐々に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、2-メチル-6-ニトロベンゾ[d]イミダゾール-4-メタノール65 mgを得た。
ESI-MS (m/z): 208 [M+H]+.
(第３工程)
Figure 2009084695
第２工程の生成物（63 mg, 0.304 mmol）のメタノール溶液（8 mL）に10％パラジウム炭素（15 mg）を加え、水素気流下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、溶媒を減圧留去して、2-メチル-6-アミノベンゾ[d]イミダゾール-4-メタノール42 mgを得た。
ESI-MS (m/z): 178 [M+H]+.
(第４工程)
2-クロロ-8-メチルキナゾリン(参考例1参照)(52 mg, 0.294 mmol)と第３工程の生成物(40 mg, 0.226 mmol)のn−ブタノール(1 mL)溶液を120℃で10時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈し析出した固体を濾取した。得られた固体を分取HPLCで精製し、[2-メチル-6-（8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル]メタノール 7 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 2.68 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 4.96 (s, 2H), 7.30 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.70 (m, 3H), 8.82 (s, 1H), 9.15 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 320 [M+H]+.
実施例８７
エチル 2-メチル-6-（8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イルカーバメートの製造
Figure 2009084695
(第１工程)
Figure 2009084695
2-メチル-6-ニトロベンゾ[d]イミダゾール-4-カルボン酸［例えば、J. Org. Chem. 1960, 25, 942等に記載の方法により合成できる］（280 mg, 0.789 mmol）及びトリエチルアミン（0.22 mL, 0.98 mmol）のトルエン溶液（50 mL）にジフェニルリン酸アジド（0.36 mL, 0.98 mmol）を加え、１時間還流した。室温まで冷却後、エタノール（0.4 mL）を加え、さらに２時間還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を１規定水酸化ナトリウム水溶液（30 mL）に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール：ジクロロメタン= 1:50)で精製し、エチル 2-メチル-6-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イルカーバメート45 mgを得た。
ESI-MS (m/z): 265 [M+H]+.
(第２工程)
Figure 2009084695
第１工程の生成物（42 mg, 0.16 mmol）のメタノール溶液（5 mL）に10％パラジウム炭素（10 mg）を加え、水素気流下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、溶媒を減圧留去し、エチル 2-メチル-6-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イルカーバメート23 mgを得た。
ESI-MS (m/z): 235 [M+H]+.
(第３工程)
2-クロロ-8-メチルキナゾリン(参考例1参照)(22 mg, 0.127 mmol)及び第２工程の生成物（23 mg, 0.098 mmol）のn−ブタノール(1 mL)溶液を120℃で10時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈し析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、エチル 2-メチル-6-（8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イルカーバメート20 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.29 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.71 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 4.21 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.7-7.9 (m, 3H), 8.68 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.80 (br, 1H), 10.30 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 377 [M+H]+.
実施例８８
8-メチル-N-(2-メチル-4-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
実施例８７の化合物(13 mg, 0.035 mmol)を1,4-ジオキサン／メタノール１：１溶液（1 mL）に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（0.3 mL）を加え、12時間還流した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、標記化合物8 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.43 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 5.01 (br, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.23 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.83 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.53 (s, 1H).11.9 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 305 [M+H]+.
実施例８９
7-メチルアミノ-N-(1H-インダゾール-6-イル)-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
実施例４４の化合物(60 mg, 0.205 mmol)、メチルアミン塩酸塩（138 mg, 2.05 mmol）及びトリエチルアミン(0.28 mL, 2.05 mmol)を用い、実施例５６と同様の反応・処理をし、標記化合物 28 mgを得た。
1H -NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.40 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 6.92 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.94 (s, 1H), 8.62 (br, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.79 (br, 1H), 12.94 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 305 [M+H]+.
実施例９０
2-｛1-[2-（1H-インダゾール-6-イルアミノ）-8-メチルキナゾリン-7-イル]ピペリジン-4-イル｝エタノールの製造
Figure 2009084695
実施例４４の化合物(70 mg, 0.239 mmol)、1-（2-ヒドロキシエチル）ピペリジン（93 mg, 0.741 mmol）を用い、実施例５６と同様の反応・処理をし、標記化合物 32 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.66 (s, 3H), 3.2-3. 6 (m, 9H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.8-3.9 (m, 2H), 7.24 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.94 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.62 (br, 1H), 10.00 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 404 [M+H]+.
実施例９１
[6-（8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-1H-インドール-4-イル]メタノールの製造
Figure 2009084695
(第１工程)
Figure 2009084695
6-アミノインドール-4-カルボン酸メチルエステル塩酸塩(0.9 g, 4.66 mmol)のTHF溶液（15 mL）に水素化リチウムアルミニウム（300 mg, 7.89 mmol）を0 ℃に冷却しながら加え、0-5 ℃で2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（1.5 mL）を反応混合液に氷冷下で徐々に加え、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に水（15 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、（6-アミノ-1H-インドール-4-イル）メタノール110 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 4.8-5.0 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.43 (s, 2H), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 10.40 (s, 1H).
(第２工程)
2-クロロ-8-メチルキナゾリン(参考例1参照)(142 mg, 0.797 mmol)、第１工程の化合物（105 mg, 0.648 mmol）及びトリエチルアミン（100 mg, 1.0 mmol）のn−ブタノール(2 mL)溶液を100℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取HPLCで精製し、[6-（8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-1H-インドール-4-イル]メタノール18 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 4.74 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 5.07 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 6.42 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.25 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.51 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.35 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 11.00 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 305 [M+H]+.
実施例９２
1-｛4-[2-（1H-インダゾール-6-イルアミノ）-8-メチルキナゾリン-7-イル]ピペラジン-1-イル｝エタノンの製造
Figure 2009084695
実施例４４の化合物(55 mg, 0.188 mmol)、1-アセチルピペラジン（96 mg, 0.75 mmol）を用い、実施例５６と同様の反応・処理をし、標記化合物 8 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.07 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.9-3.1 (m, 4H), 3.6-3.7 (m, 4H), 7.20 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.93 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 12.91 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 402 [M+H]+.
実施例９３
N-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-7-フルオロ-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
２-クロロ-７-フルオロ-８-メチルキナゾリン（参考例３参照）(79 mg, 0.40 mmol)と３-メチル-1H-インダゾール-6-アミン（実施例３４参照）(59 mg, 0.40 mmol)のn−ブタノール溶液(0.8 mL)をマイクロ波合成装置を用いて45分間反応させた（バイオタージ社製、130℃）。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄して標記化合物 93 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.46 (s, 3H), 2.58 (d, 3H, J = 2.0 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.87 (dd, 1H, J = 8.8, 6.4 Hz), 8.61 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 12.61 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 308 [M+H]+.
実施例９４
｛1-[2-（3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ）-8-メチルキナゾリン-7-イル]ピペリジン-4-イル｝メタノールの製造
Figure 2009084695
実施例９３の化合物(21.5 mg, 0.07 mmol)、4-ピペリジンメタノール（202 mg, 1.75 mmol）をのNMP溶液(0.5 mL)をマイクロ波合成装置を用いて３時間反応させた（バイオタージ社製、220℃）。反応溶液を水で希釈して析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール= １：０〜３：１)で精製し、標記化合物 3 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.3-1.5 (m, 2H), 1.5-1.6 (m, 1H), 1.8-1.9 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.7-2.9 (m, 2H), 3.2-3.5 (m, 4H), 4.53 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.67 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 12.46 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 403 [M+H]+.
実施例９５
N-(4-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-7-フルオロ-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
２-クロロ-７-フルオロ-８-メチルキナゾリン（参考例３参照）(79 mg, 0.40 mmol)および４-メチル-1H-インダゾール-6-アミン（実施例３７参照）(59 mg, 0.40 mmol)を用い、実施例９３と同様の反応・処理をし、標記化合物 100 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.53 (s, 3H), 2.59 (d, 3H, J = 2.0 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.87 (dd, 1H, J = 8.8, 6.4 Hz), 7.99 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 12.91 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 308 [M+H]+.
実施例９６
N-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-7-メトキシ-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
２-クロロ-７-メトキシ-８-メチルキナゾリン（参考例４参照）(50 mg, 0.24 mmol)および３-メチル-1H-インダゾール-6-アミン（実施例３４参照）(35.3 mg, 0.24 mmol)を用い、実施例９３と同様の反応・処理をし、標記化合物 39.3 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.46 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.28 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 8.8, 1.6 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.63 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 12.66 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 320 [M+H]+.
実施例９７
N-(4-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-7-メトキシ-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
２-クロロ-７-メトキシ-８-メチルキナゾリン（参考例４参照）(50 mg, 0.24 mmol)および４-メチル-1H-インダゾール-6-アミン（実施例３７参照）(35.3 mg, 0.24 mmol)を用い、実施例９３と同様の反応・処理をし、標記化合物 47 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.52 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.82 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.51 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 12.94 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 320 [M+H]+.
実施例９８
1-（2-ヒドロキシエチル）-3-[6-（8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-1H-インダゾール-4-イル]ウレアの製造
Figure 2009084695
実施例７７の化合物 (28 mg, 0.077 mmol)のNMP溶液 (0.75 mL)に2-アミノエタノール (24 mg, 0.39 mmol)を加え、マイクロ波合成装置を用いて60分間反応させた (Biotage社製、180℃)。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え析出した固体を濾取し標記化合物 3 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.69 (s, 3H), 3.1-3.3 (m, 2H), 3.4-3.6 (m, 2H), 4.82 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 6.45-6.55 (m, 1H), 7.29 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.98 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 12.85 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 378 [M+H]+, 376 [M-H] -.
実施例９９
7-フルオロ-N-(4-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
（第1工程）
Figure 2009084695
2-クロロ-7-フルオロ-8-メチルキナゾリン（参考例３参照）(150 mg, 0.76 mmol)とエチル 6-アミノ-1H-インダゾール-4-カーバメート（実施例５１参照） (168 mg, 0.67 mmol) を用いて、実施例34と同様の反応・処理をし、エチル 6-(7-フルオロ-8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-4-イルカルバメート180 mgを黄色固体で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.31 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.58 (d, 3H, J = 2.0 Hz), 4.20 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 7.86 (dd, 1H, J = 8.8, 6.4 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.27 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 12.88 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 381 [M+H]+ .
（第２工程）
第1工程の化合物 (120 mg, 0.32 mmol)のジオキサン溶液(15 mL)に２規定水酸化ナトリウム水溶液 （3.0 mL）を加え、マイクロ波合成装置を用いて１時間反応させた (Biotage社製、120℃)。反応溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液 1.5 mLを追加し、さらにマイクロ波合成装置で1.5時間反応させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に冷水を加え、析出した固体を濾取し、7-フルオロ-N-(4-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-8-メチルキナゾリン-2-アミン90 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.57 (d, 3H, J = 2.0 Hz), 5.64 (s, 2H), 6.51 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 9.6 Hz), 7.7-7.9 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 12.52 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 309 [M+H]+ .
実施例１００
2-[2-（4-アミノ-1H-インダゾール-6-イルアミノ）-8-メチルキナゾリン-7-イルアミノ]エタノールの製造
Figure 2009084695
実施例９９の化合物 (20 mg, 0.066 mmol)のNMP溶液に2-アミノエタノール (26 mg, 0.43 mmol)を加え、マイクロ波合成装置を用いて60分間反応させた (Biotage社製、180℃)。反応溶液に2-アミノエタノール (20mg)を追加し、140℃で3日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム : メタノール= 1:0〜6:1）で精製し、標記化合物 3 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.42 (s, 3H), 3.3-3.45 (m, 2H), 3.62 (q, 2H, J = 5.6 Hz), 4.84 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 5.56 (s, 2H), 5.74 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 12.47 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 378 [M+H]+, 376 [M-H]-.
実施例１０１
｛1-[2-（4-アミノ-1H-インダゾール-6-イルアミノ）-8-メチルキナゾリン-7-イル]ピペリジン-4-イル｝メタノールの製造
Figure 2009084695
実施例９９の化合物 (40 mg, 0.13 mmol)のNMP溶液に4-ピペリジンメタノール (75 mg, 0.65 mmol)を加え、マイクロ波合成装置を用いて180分間反応させた (Biotage社製、210℃)。反応溶液に4-ピペリジンメタノール (30mg)を追加し、さらに140℃で1日撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム : メタノール= 1:0〜6:1）で精製し、標記化合物 10 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.3-1.45 (m, 2H), 1.45-1.6 (m, 1H), 1.75-1.9 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.7-2.85 (m, 2H), 3.25-3.4 (m, 4H), 4.52 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 5.58 (s, 1H), 6.50 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.91 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 9.07 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 12.46 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 404 [M+H]+, 402 [M-H]-.
実施例１０２
N-(4-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-7-メトキシ-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
（第1工程）
Figure 2009084695
2-クロロ-7-メトキシ-8-メチルキナゾリン（参考例４参照） (50 mg, 0.24 mmol)とエチル 6-アミノ-1H-インダゾール-4-カーバメート（実施例５１参照）(53 mg, 0.24 mmol) を用いて、実施例34と同様の反応・処理をし、エチル 6-(7-メトキシ-8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-4-イルカルバメート60 mgを黄色固体で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.31 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.4-2.6 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.0-4.5 (m, 2H), 7.28 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.87 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 8.31 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.98 (br, 1H), 12.94 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 393 [M+H]+ .
（第２工程）
第1工程の化合物 (60 mg, 0.15 mmol)のジオキサンとメタノールの１：１溶液(10 mL)に２規定水酸化ナトリウム水溶液（1.5 mL）を加え、マイクロ波合成装置を用いて1時間反応させた (Biotage社製、120℃)。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、N-(4-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-7-メトキシ-8-メチルキナゾリン-2-アミン12 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.3-2.6 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.59 (s, 2H), 6.47 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.90 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 12.49 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 321 [M+H]+, 319 [M-H]-.
実施例１０３
N-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-7-アミノ-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
実施例９３の化合物(40 mg, 0.13 mmol)、アジ化ナトリウム(85 mg, 1.3 mmol)及び１８−クラウン ６−エーテル(34.4 mg, 0.13 mmol)のDMF溶液（1 mL）を130℃で12時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、セライト濾過した濾液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール= １：０〜３：１)で精製し、標記化合物 20 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.39 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 5.98 (s, 2H), 6.81 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 8.8, 1.6 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.62 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.80 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 12.43 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 305 [M+H]+.
実施例１０４
｛1-[2-（4-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ）-8-メチルキナゾリン-7-イル]ピペリジン-4-イル｝メタノールの製造
Figure 2009084695
実施例９５の化合物(30.7 mg, 0.1 mmol)及び4-ピペリジンメタノール（288 mg, 2.5 mmol）を用い、実施例９４と同様の反応・処理をし、標記化合物 10.2 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.3-1.5 (m, 2H), 1.5-1.6 (m, 1H), 1.8-1.9 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.7-2.9 (m, 2H), 3.3-3.4 (m, 4H), 4.53 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.29 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.96 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 12.84 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 403 [M+H]+.
実施例１０５
N-(4-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-7-アミノ-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
実施例９５の化合物(40 mg, 0.13 mmol)、アジ化ナトリウム(85 mg, 1.3 mmol)及び１８−クラウン ６−エーテル(34.4 mg, 0.13 mmol) を用い、実施例１０３と同様の反応・処理をし、標記化合物 15.6 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.39 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 5.98 (s, 2H), 6.81 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.22 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.94 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 12.82 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 305 [M+H]+.
実施例１０６
N-(1H-インダゾール-6-イル)-8-メチル-7-（ピペラジン-1-イル）-キナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
実施例４４の化合物(50 mg, 0.170 mmol)、ピペラジン（58 mg, 0.682 mmol）を用い、実施例５６と同様の反応・処理をし、標記化合物 8 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.63 (s, 3H), 3.2-3.3 (m, 4H), 3.3-3.4 (m, 4H), 7.24 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.79 (d, 1H J = 8.6 Hz), 7.94 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.83 (br, 1H), 9.21 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 12.93 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 360 [M+H]+.
実施例１０７
1-（2-（1H-インダゾール-6-イルアミノ）-8-メチルキナゾリン-7-イル）-3-エチルウレアの製造
Figure 2009084695
実施例７４の化合物(60 mg, 0.206 mmol)のDMF溶液（2 mL）にイソシアン酸エチル（0.018 mL, 0.206 mmol）を加え、室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取HPLCで精製し、標記化合物6 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.15 (t, 3H, J = 7.1 Hz ), 2.43 (s, 3H), 3.34-3.41 (m, 2H), 6.85 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.22 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.20 (s, 1H), 8.27 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 8.84 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.86 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 362 [M+H]+.
実施例１０８
2-[2-（3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ）-8-メチルキナゾリン-7-イルアミノ]エタノールの製造
Figure 2009084695
実施例９３の化合物(10 mg, 0.033 mmol)及び2-アミノエタノール（40 mg, 0.651 mmol）を用い、実施例９４と同様の反応・処理をし、標記化合物 7.2 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.43 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 2H), 4.83 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 5.79 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.59 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.89 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 12.44 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 349 [M+H]+.
実施例１０９
2-[2-（4-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ）-8-メチルキナゾリン-7-イルアミノ]エタノールの製造
Figure 2009084695
実施例９５の化合物(30.7 mg, 0.1 mmol)及び2-アミノエタノール（611 mg, 10 mmol）を用い、実施例９４と同様の反応・処理をし、標記化合物 23.1 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.44 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.3-3.5 (m, 2H), 3.5-3.7 (m, 2H), 4.85 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 5.80 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.22 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.95 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 12.85 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 349 [M+H]+.
実施例１１０
N-(4-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-7-ヒドロキシ-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
実施例９７の化合物(10 mg, 0.031 mmol)のクロロホルム溶液（1 mL）に三臭化ボラン（98％, 0.05 mL）を加え、窒素気流下で４時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、セライト濾過した濾液をクロロホルムで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール= １：０〜３：１)で精製し、標記化合物 0.6 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 2.58 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 6.95 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.07 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.97 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.89 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 306 [M+H]+.
実施例１１１
7-ジエチルアミノ-N-(1H-インダゾール-6-イル)-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
実施例７４の化合物(60 mg, 0.206 mmol)及びアセトアルデヒド(0.023 mL, 0.412 mmol)のアセトニトリル溶液（0.86 mL）に、0℃で酢酸（0.022 mL, 0.412 mmol）及びシアノ水素化ほう素ナトリウム（40 mg, 0.663 mmol）を加え、窒素気流下、室温で撹拌した。１２時間後、アセトアルデヒド(0.023 mL, 0.412 mmol)及び酢酸（0.022 mL, 0.412 mmol）を追加し、さらに12時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、7-ジエチルアミノ-N-(1H-インダゾール-6-イル)-8-メチルキナゾリン-2-アミン及び7-エチルアミノ-N-(1H-インダゾール-6-イル)-8-メチルキナゾリン-2-アミンの混合物を得た。得られた混合物を分取HPLCで精製し、標記化合物 3.0 mgを得た（TLC： Rf =0.8、酢酸エチル）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.02 (t, 6H, J = 6.9 Hz), 1.2-1.3 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 7.42 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.6-7.8 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.14 (br, 1H), 9.92 (br, 1H), 12.91(br, 1H); ESI-MS (m/z): 347 [M+H]+.
実施例１１２
7-エチルアミノ-N-(1H-インダゾール-6-イル)-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
実施例１１１の反応混合物を分取HPLCで精製し、標記化合物 3.1 mgを得た（TLC： Rf =0.6、酢酸エチル）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.24 (t, 3H, J = 6.96 Hz), 2.42 (s, 3H), 3.34-3.35 (m, 2H), 6.93 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.64 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.44 Hz), 7.91 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 12.89 (bs, 1H); ESI-MS (m/z): 319 [M+H]+.
参考例７
２-クロロ-８-メチルキナゾリン-７-カルボン酸メチルの製造
(第１工程)
Figure 2009084695
３-アミノ-２-メチル安息香酸メチル(2 g, 12.12 mmol)の2規定塩酸溶液（4 mL）を、2,2,2-トリクロロ-1,1-エタンジオール(2.39 g, 14.48 mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.99 g, 43.02 mmol)及び硫酸ナトリウム(48 g, 337.1 mmol)の水溶液（80 mL）に加え、55℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、析出した固体を濾取した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル : n-ヘキサン= 2:3)で精製し、3-[2-（ヒドロキシイミノ）アセトアミド]-2-メチル安息香酸メチル 1.25 gを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.31 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.31 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.66 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 12.21 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 237 [M+H]+.
(第２工程)
Figure 2009084695
第1工程の生成物(5.8 g, 24.57 mmol)を、予め80℃に加熱しておいたメタンスルホン酸（24 mL）に少しずつ加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、7-メチル-2,3-ジオキソインドリン-6-カルボン酸メチル4.5 gを得た。
ESI-MS (m/z): 220 [M+H]+.
(第３工程)
Figure 2009084695
第2工程の生成物(4.5 g, 21 mmol)を1.5規定水酸化ナトリウム水溶液（100 mL）に懸濁させ、30％過酸化水素水（2.46 mL）を滴下し、23℃で12時間撹拌した。反応溶液に濃塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、2-アミノ-3-メチルテレフタル酸3.23 gを得た。
ESI-MS (m/z): 196 [M+H]+.
(第４工程)
Figure 2009084695
第３工程の生成物(3.7 g, 18.97 mmol)のクロロホルム溶液（55 mL）に塩化チオニル（2.46 mL）及び触媒量のDMF（2滴）を加え、3時間還流した後、反応溶液にメタノール（20 mL）を加え、さらに10時間還流した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣に水（70 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル : n-ヘキサン= 3:7)で精製し、2-アミノ-3-メチルテレフタル酸ジメチルエステル1.95 gを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.19 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.74 (br, 2H), 6.79 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz); ESI-MS (m/z): 224 [M+H]+.
(第５工程)
Figure 2009084695
第４工程の生成物(1.95 g, 8.74 mmol)の酢酸溶液（21.3 mL）を60℃に加熱し、シアン酸カリウム（1.43 g, 17.65 mmol）の水溶液（3 mL）を加えた。生成した固体に酢酸（4.42 mL）を加えて懸濁液とし、75℃で撹拌した。10時間後、反応溶液にシアン酸カリウム（0.7 g）を追加し、さらに70℃で35時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却して析出した固体を濾取し、水洗後、風乾した。得られた固体をメタノール（8 mL）に懸濁させ、1時間還流した。室温まで冷却し、固体を濾取、冷メタノールで洗浄し、8-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-7-カルボン酸メチル1.4 gを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.42 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.40 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 10.49 (s, 1H), 11.51 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 235 [M+H]+.
(第６工程)
Figure 2009084695
第５工程の生成物 (0.4 g, 1.7 mmol)とN,N-ジメチルアニリン(0.6 mL)及び塩化ホスホリル (3.29 mL) の混合物を7時間還流した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣を氷水に加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン= 3:7)で精製し、2,4-ジクロロ-8-メチルキナゾリン-7-カルボン酸メチルを0.38 gを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d (ppm): 2.95 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 8.02 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 8.8 Hz).
(第７工程)
Figure 2009084695
第６工程の生成物 (0.5 g, 1.85 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.35 mL, 0.28 mmol）の酢酸エチル溶液（40 mL）に10％パラジウム炭素（60 mg）を加え、水素気流下、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、不溶物をセライトろ過し、濾液から有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン= 1:9)で精製し、2-クロロ-8-メチルキナゾリン-7-カルボン酸メチルを0.145 gを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d (ppm): 2.81 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 8.0 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 9.67 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 237 [M+H]+.
実施例１１３
２-(1H-インダゾール-6-イル)-8-メチルキナゾリン-７-カルボン酸メチルの製造
Figure 2009084695
２-クロロ-８-メチルキナゾリン-７-カルボン酸メチル（参考例７参照）(150 mg, 0.63 mmol)及び6-アミノインダゾール(90 mg, 0.66 mmol)を用い、実施例４４と同様の反応・処理をし、標記化合物 110 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.88 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 7.44 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.63 (d, 1H , J = 8.4 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.95 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 12.97 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 334 [M+H]+.
実施例１１４
２-(1H-インダゾール-6-イル)-8-メチルキナゾリン-７-カルボン酸の製造
Figure 2009084695
実施例１１３の化合物(120 mg, 0.36 mmol)をメタノールとTHFの1:1溶液(10 mL)に溶解し、５規定水酸化ナトリウム水溶液（0.1 mL）を加え、室温で30時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣に水（2 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、標記化合物 50 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.88 (s, 3H), 7.44 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.94 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 12.94 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 320 [M+H]+.
実施例１１５
[２-(1H-インダゾール-6-イル)-8-メチルキナゾリン-７-イル]メタノールの製造
Figure 2009084695
実施例１１３の化合物(50 mg, 0.15 mmol)を、水素化リチウムアルミニウム（18 mg, 0.54 mmol）のTHF溶液（8 mL）に窒素気流下で0 ℃に冷却しながら加え、１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライト濾過した。濾液を減圧留去して、標記化合物 6 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.64 (s, 3H), 4.74 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 5.36 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.93 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 12.93 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 306 [M+H]+.
実施例１１６
エチル 1-メチル-6-（8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イルカーバメートの製造
Figure 2009084695
（第1工程）
Figure 2009084695
エチル 6-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イルカーバメート（実施例７７参照）(250 mg, 1.0 mmol)のアセトン溶液（15 mL）に、炭酸カリウム(50 mg, 0.15 mmol)及びヨウ化メチル(50 mg, 0.15 mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣に水（2 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル : n-ヘキサン= 3:7)で精製し、エチル 1-メチル-6-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イルカーバメート 185 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.2-1.3 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.20 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 8.3-8.4 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.6-8.7 (m, 1H); ESI-MS (m/z): 265 [M+H]+.
（第２工程）
Figure 2009084695
第１工程の生成物（180 mg, 0.68 mmol）のメタノール-ジクロロメタン混合溶液（3:1, 20 mL）に10％パラジウム炭素（18 mg）を加え、水素気流下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、溶媒を減圧留去して、エチル 6-アミノ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イルカーバメート42 mgを得た。
ESI-MS (m/z): 235 [M+H]+.
（第３工程）
第２工程の生成物(50 mg, 0.21 mmol)及び6-アミノインダゾール(38 mg, 0.21 mmol)を用い、実施例４４と同様の反応・処理をし、エチル 1-メチル-6-（8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イルカーバメート 60 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.29 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.72 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.2-4.3 (m, 2H), 7.36 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.92 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.93 (br, 1H), 10.45 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 377 [M+H]+.
実施例１１７
N-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-7-ヒドロキシ-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
実施例９６の化合物(10 mg, 0.031 mmol)を用い、実施例４４と同様の反応・処理をし、標記化合物 3.5 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 2.54 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 6.97 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.72 (s, 1H), 8.89 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 306 [M+H]+.
参考例８
7-フルオロ-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
２-クロロ-７-フルオロ-８-メチルキナゾリン(参考例３参照)(0.50 g, 2.54 mmol)を用い、参考例６と同様の反応・処理をし、標記化合物 406 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.35 (d, 3H, J = 2.0 Hz), 6.97 (s, 2H), 7.10 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 7.71 (dd, 1H, J = 8.6, 6.8 Hz), 9.06 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 178 [M+H]+.
実施例１１８
7-フルオロ-N-(4-メトキシ-1H-インダゾール-6-イル)-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
7-フルオロ-8-メチルキナゾリン-2-アミン（参考例８参照）(54.2 mg, 0.306 mmol)を用い、実施例７１と同様の反応・処理をし、標記化合物 34 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.54 (d, 3H, J = 2.0 Hz), 3.94 (s, 3H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.88 (dd, 1H, J = 8.8, 6.4 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.08 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 10.09 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 324 [M+H]+.
実施例１１９
N-[6-（8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-1H-インダゾール-4-イル]メタンスルホンアミドの製造
Figure 2009084695
実施例５２の化合物(15 mg, 0.052 mmol)及びトリエチルアミン（10.5 mg, 0.103 mmol）のジメチルアセトアミド溶液(1 mL)に、メタンスルホニルクロリド(8.88 mg, 0.078 mmol)のジメチルアセトアミド溶液(0.1 mL)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル : n-ヘキサン= 1:1〜6:1)で精製し、標記化合物5.0 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.71 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.44 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.19 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.97 (br, 1H), 10.06 (s, 1H), 12.97 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 324 [M+H]+.
実施例１２０
8-メチル-N-(4-アミノ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
実施例１１６の化合物(45 mg, 0.12 mmol)のジオキサン溶液（1.2 mL）に、2規定水酸化ナトリウム水溶液（0.6 mL）を加え、12時間還流した。反応溶液にメタノール（2 mL）及び2規定水酸化ナトリウム水溶液（0.6 mL）を追加し、さらに5時間還流した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣に水（2 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた固体をジエチルエーテルに懸濁、濾取し、標記化合物 8 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.68 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.26 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.86 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.74 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 305 [M+H]+.
実施例１２１
2-（1H-インダゾール-6-イルアミノ）-8-メチルキナゾリン-7-カルボキサミドの製造
Figure 2009084695
実施例１１４の化合物(50 mg, 0.13 mmol)及びHATU (90 mg, 0.195 mmol)のDMF溶液 (0.4 mL)に、氷冷下、塩化アンモニウム(34 mg, 0.26 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(40 mg, 0.52 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、0.5規定水酸化ナトリウム水溶液、水で順に洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取HPLCで精製し、標記化合物3.0 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.7 (s, 3H), 7.30 (d, 1H J = 7.44 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.16 Hz), 7.64 (s, 2H), 7.81 (d, 1H, J = 7.36 Hz), 7.94 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 10.15 (s,1H), 12.94 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 319 [M+H]+.
実施例１２２
エチル 6-（8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-1H-インドール-4-イルカーバメートの製造
Figure 2009084695
(第１工程)
Figure 2009084695
6-アミノインドール-4-カルボン酸メチルエステル塩酸塩(1.5 g, 6.62 mmol)をTHF溶液（20 mL）と4規定水酸化ナトリウム水溶液（4 mL）の混合溶液に加えた。反応溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル(1.73 g, 7.92 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム水溶液（2 mL）で洗浄後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をTHFとヘプタンの混合溶液（1:20）で洗浄、濾取し、6-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-1H-インドール-4-カルボン酸メチル1.83 gを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.49 (s, 9H), 3.87 (s, 3H), 6.82 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.8-7.9 (m, 2H), 9.40 (br, 1H), 11.25 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 291 [M+H]+.
(第２工程)
Figure 2009084695
第1工程の生成物(1.8 g, 6.206 mmol)のTHF溶液（15 mL）に、12規定水酸化ナトリウム水溶液（5 mL）を加え、室温で12時間撹拌し、さらに50 ℃で４日間撹拌した。減圧下でTHFを留去後、残渣をクエン酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、6-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-1H-インドール-4-カルボン酸1.38 gを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.49 (s, 9H), 6.82 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 12.52 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 277 [M+H]+.
(第３工程)
Figure 2009084695
第２工程の生成物(0.1 g, 0.362 mmol)のトルエン溶液（10 mL）に、トリエチルアミン (51 mg, 0.5 mmol)を加え、続いてジフェニルリン酸アジド (120 mg, 0.436 mmol)を加えた。反応混合液を１時間還流した後、エタノール (0.5 mL)を加え、さらに２時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（10 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン= 1:99)で精製し、エチル 6-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-1H-インドール-4-イルカーバメート 108 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.33 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.51 (s, 9H), 4.25 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 6.37 (s, 1H), 6.55 (br, 1H), 6.75 (br, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.35 (br, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.16 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 320 [M+H]+.
(第４工程)
Figure 2009084695
第３工程の生成物(0.1 g, 0.313 mmol)のジクロロメタン溶液（5 mL）にトリフルオロ酢酸（1 mL）を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、エチル 6-アミノ-1H-インドール-4-イルカーバメート57 mgを得た。
ESI-MS (m/z): 220 [M+H]+.
(第５工程)
Figure 2009084695
第４工程の生成物(0.123 g, 0.561 mmol)、2-クロロ-8-メチルキナゾリン(参考例1参照)(0.1 mg, 0.651 mmol)及び炭酸セシウム(0.183 g, 0.561 mmol)のDMSO溶液(2 mL)を100℃で1時間半撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、析出した固体を濾取した。得られた固体を分取HPLCで精製し、エチル 6-（8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-1H-インドール-4-イルカーバメート50mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.66 (s, 3H), 4.16 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.64 (s, 1H), 7.13 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.86 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 10.99 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 362 [M+H]+.
実施例１２３
7-フルオロ-8-メチル-N-(4-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
（第1工程）
Figure 2009084695
エチル 6-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イルカーバメート（実施例７７参照）(180 mg, 0.81 mmol)及び2-クロロ-7-フルオロ-8-メチルキナゾリン（参考例３参照）(145 mg, 0.88 mmol)を用い、実施例４４と同様の反応・処理をし、エチル 6-（7-フルオロ-8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イルカーバメート220 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.2-1.4 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.2-4.3 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.97(s,1H), 10.43 (s,1H), 14.67 (br,1H); ESI-MS (m/z): 381 [M+H]+.
（第2工程）
第１工程の生成物(220 mg, 0.5 mmol)のジオキサン溶液(5.5 mL)に２規定水酸化ナトリウム水溶液（2.5 mL）を加え、24時間還流した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、7-フルオロ-8-メチル-N-(4-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キナゾリン-2-アミン150 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.54 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.19 (t, 1H, J= 9.1Hz), 7.7-7.9 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 12.11 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 309 [M+H]+.
実施例１２４
2-[2-（4-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル）-8-メチルキナゾリン-7-イルアミノ]エタノールの製造
Figure 2009084695
実施例１２３の化合物(75 mg, 0.24 mmol)及び2-アミノエタノール（45 mg, 0.73 mmol）を用い、実施例５６と同様の反応・処理をし、標記化合物 8 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.40 (s, 3H), 3.4-3.8 (m, 4H), 6.9-7.0 (m, 2H), 7.61 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.17 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.74 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 350 [M+H]+.
実施例１２５
8-メチル-N-(4-アミノ-1H-インドール-6-イル)キナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
実施例１２２の化合物(35 mg, 0.096 mmol)をジオキサンとメタノールの１：１溶液 (3 mL)に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（1.5 mL）を加え、24時間還流した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣に水（15 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、表記化合物21 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.65 (s, 3H), 5.06 (br, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.21 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.77 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 10.67 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 290 [M+H]+.
実施例１２６
7-フルオロ-8-メチル-N-(4-アミノ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
（第１工程）
Figure 2009084695
エチル 6-アミノ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イルカーバメート（実施例１１６参照）(100 mg, 0.427 mmol)及び2-クロロ-7-フルオロ-8-メチルキナゾリン（参考例３参照）(84 mg, 0.427 mmol)を用い、実施例４４と同様の反応・処理をし、エチル 6-（7-フルオロ-8-メチルキナゾリン-2-イルアミノ）-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イルカーバメート142 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.29 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.59 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.1-4.3 (m, 2H), 7.31 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 7.8-8.0 (m, 2H), 8.83 (s, 1H), 9.3-9.4 (m, 1H), 9.90 (br, 1H), 10.50 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 395 [M+H]+.
（第２工程）
第１工程の生成物(140 mg, 0.355 mmol)のジオキサン溶液(4 mL)に２規定水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を加え、12時間還流した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣に水（15 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、7-フルオロ-8-メチル-N-(4-アミノ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キナゾリン-2-アミン70 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.55 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.21 (t, 1H, J = 9.1 Hz), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.84 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 323 [M+H]+.
実施例１２７
2-[2-（4-メトキシ-1H-インダゾール-6-イルアミノ）-8-メチルキナゾリン-7-イルアミノ]エタノールの製造
Figure 2009084695
実施例１１８の化合物 (14 mg, 0.039 mmol)のNMP溶液（0.25 mL）に2-アミノエタノール (14 mg, 0.23 mmol)を加え、マイクロ波合成装置を用いて３時間反応させた (Biotage社製、210℃)。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム : メタノール= 1:0〜10:1）で精製し、標記化合物 4 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.44 (s, 3H), 3.3-3.5 (m, 2H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.83 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 5.79 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.07 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 12.84 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 365 [M+H]+.
実施例１２８
｛1-[2-（4-メトキシ-1H-インダゾール-6-イルアミノ）-8-メチルキナゾリン-7-イル]ピペリジン-4-イル｝メタノールの製造
Figure 2009084695
実施例１１８の化合物 (18 mg, 0.050 mmol)のNMP溶液（0.25 mL）に4-ピペリジンメタノール (35 mg, 0.30 mmol)を加え、マイクロ波合成装置を用いて３時間反応させた (Biotage社製、210℃)。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、｛1-[2-（4-メトキシ-1H-インダゾール-6-イルアミノ）-8-メチルキナゾリン-7-イル]ピペリジン-4-イル｝メタノール及び｛1-[2-（4-ヒドロキシ-1H-インダゾール-6-イルアミノ）-8-メチルキナゾリン-7-イル]ピペリジン-4-イル｝メタノールの混合物を得た。得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム : メタノール= 1:0〜3:1）で精製し、標記化合物 5.5 mgを得た（TLC： Rf = 0.42、クロロホルム：メタノール9:1）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.3-1.5 (m, 2H), 1.5-1.6 (m, 1H), 1.7-1.9 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.7-2.9 (m, 2H), 3.3-3.5 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.52 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.89 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 12.84 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 419 [M+H]+.
実施例１２９
｛1-[2-（4-ヒドロキシ-1H-インダゾール-6-イルアミノ）-8-メチルキナゾリン-7-イル]ピペリジン-4-イル｝メタノールの製造
Figure 2009084695
実施例１２８の反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム : メタノール= 1:0〜3:1）で精製し、標記化合物 3.2 mgを得た（TLC： Rf =0.27、クロロホルム：メタノール9:1）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.3-1.5 (m, 2H), 1.5-1.7 (m, 1H), 1.7-1.9 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.78 (t, 2H, J = 11.8 Hz), 3.3-3.5 (m, 4H), 4.5-4.6 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.91 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.77 (br, 1H), 9.95 (br, 1H), 12.73 (br, 1H); ESI-MS (m/z): 405 [M+H]+.
実施例１３０
N-[4-（アミノメチル）-1H-インダゾール-6-イル]-8-メチルキナゾリン-2-アミンの製造
Figure 2009084695
実施例８０の化合物(26.2 mg, 0.070 mmol)のメタノール溶液（1 mL）に２規定水酸化ナトリウム水溶液（0.4 mL）を加え、マイクロ波合成装置を用いて３時間反応させた (Biotage社製、100-120℃)。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加え、２規定塩酸で抽出した。得られた水層に４規定水酸化ナトリウムを加えて、アルカリ性にした後、２-ブタノールで抽出した。有機層を減圧留去して得られた残渣をエタノールから再結晶し、標記化合物の混合物（21 mg）を得た。得られた固体（13.6 mg）に10％塩酸メタノール溶液を加え、室温で１晩撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、標記化合物 5 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.71 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 7.31 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.01 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 12.87 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 305 [M+H]+.
本発明の２−アミノキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩は、医薬品として、プロテインキナーゼを介した異常な細胞応答に関連していることが知られている疾患、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経学的疾患及び神経変性疾患、癌、心臓血管の疾患、アレルギー及び喘息、アルツハイマー病、ならびにホルモン関連の疾患等の治療薬として有用である。又、本発明の２−アミノキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩は、生物学的現象及び病理学的現象におけるキナーゼの研究やキナーゼにより媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究ならびに新規のキナーゼ阻害剤の比較評価にとっても有用である。

Claims (17)

  1. 下式（Ｉ）で示される２−アミノキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2009084695
     （式中、R1 は、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子を表し、R2は、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、置換もしくは非置換の低級アルコキシ基、置換もしくは非置換のアミノ基、置換もしくは非置換のアシルアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換もしくは非置換の低級アルキルウレイド基を表し、X、Y及びZは、夫々独立して、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、置換もしくは非置換の低級アルコキシ基、置換もしくは非置換のアミノ基、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルアミノ基、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、置換もしくは非置換の低級アルキルウレイド基、置換もしくは非置換のアシルアミノ基を表すか、あるいはXとYとが一緒になって、置換基を有することもある5ないし６員環を形成することによって、２環性縮合環を形成してもよい。但し、XとYとが一緒になって縮合環を形成しないときは、R2は、水素原子を表す。XとYとが一緒になって縮合環を形成する場合、飽和もしくは不飽和の、２環性の脂環式あるいは複素環式縮合環を形成することができる。)
  2. 式（I）において、R1がハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基である請求項１に記載の２−アミノキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  3. 式（I）において、R1がメチル基である請求項１に記載の２−アミノキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  4. 式（I）において、R1がハロゲン原子である請求項１に記載の２−アミノキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  5. 式（I）において、R1がメチル基、R2が水素原子である請求項１に記載の２−アミノキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  6. 式（I）において、R1がメチル基、R2が水酸基、置換もしくは非置換のアミノ基である請求項１に記載の２−アミノキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  7. 式（I）において、XとYとが一緒になって、２環性縮合環を形成している請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の２−アミノキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  8. ２環性縮合環が複素環式縮合環である請求項７に記載の２−アミノキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  9. 複素環式縮合環が１Ｈ−インダゾール−６−イル基である請求項８に記載の２−アミノキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  10. 複素環式縮合環が１Ｈ−インドール−６−イル基である請求項８に記載の２−アミノキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  11. 複素環式縮合環が１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル基である請求項８に記載の２−アミノキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  12. 複素環式縮合環の水素原子が夫々独立してＺで置換されていてもよい請求項９ないし請求項１１のいずれかに記載の２−アミノキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｚが夫々独立してメチル基、アミノ基、水酸基である請求項１２に記載の２−アミノキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  14. 下式（II）で示される２−アミノキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2009084695
     （式中、R1 は、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子を表し、R2は、水素原子を表し、X、Y及びZは、夫々独立して、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、カルバモイル基、置換もしくは非置換の低級アルコキシ基、置換もしくは非置換のアミノ基、置換もしくは非置換のアシルアミノ基を表す。)
  15. 式（II）において、R1がハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基である請求項１４に記載の２−アミノキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  16. 式（II）において、R1がハロゲン原子である請求項１４に記載の２−アミノキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  17. X及びYが夫々独立して、水素原子、水酸基、置換もしくは非置換の低級アルコキシ基、置換もしくは非置換のアミノ基、置換もしくは非置換のアシルアミノ基を表す請求項１４ないし請求項１６のいずれかに記載の２−アミノキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
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Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5689321B2 (ja) * 2010-01-21 2015-03-25 石原産業株式会社 ２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン類の製造方法
AR081960A1 (es) 2010-06-22 2012-10-31 Fovea Pharmaceuticals Sa Compuestos heterociclicos, su preparacion y su aplicacion terapeutica
WO2012044090A2 (ko) * 2010-09-29 2012-04-05 크리스탈지노믹스(주) 단백질 키나제 억제 활성을 갖는 신규한 아미노퀴나졸린 화합물
TW201309655A (zh) * 2011-01-28 2013-03-01 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
EP2489663A1 (en) 2011-02-16 2012-08-22 Almirall, S.A. Compounds as syk kinase inhibitors
JP2014513687A (ja) 2011-05-10 2014-06-05 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｓｙｋ阻害薬としてのピリジルアミノピリジン
CN103619172A (zh) 2011-05-10 2014-03-05 默沙东公司 作为syk抑制剂的氨基嘧啶
US9145391B2 (en) 2011-05-10 2015-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as Syk inhibitors
DK2746265T3 (da) 2011-08-18 2016-02-01 Nippon Shinyaku Co Ltd Heterocyclisk derivat som mikrosomal prostaglandin-E-syntase-(mPGEs)-inhibitor
US9145414B2 (en) 2011-09-30 2015-09-29 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 1,2,4-triazine-6-carboxamide derivative
EP2763976B1 (en) 2011-10-05 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
WO2013052393A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-PYRIDYL CARBOXAMIDE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
WO2013052391A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PHENYL CARBOXAMIDE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
US9242984B2 (en) 2012-06-20 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl derivatives as Syk inhibitors
WO2013192128A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl analogs as syk inhibitors
US9416111B2 (en) 2012-06-22 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted diazine and triazine spleen tyrosine kinease (Syk) inhibitors
US9376418B2 (en) 2012-06-22 2016-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
US9353066B2 (en) 2012-08-20 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted phenyl-Spleen Tyrosine Kinase (Syk) inhibitors
GB201216017D0 (en) 2012-09-07 2012-10-24 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
US9586931B2 (en) 2012-09-28 2017-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl derivatives as Syk inhibitors
WO2014093191A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Merck Sharp & Dohme Corp. AMINO-PYRIMIDINE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
EP2934525B1 (en) 2012-12-21 2019-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyridines as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9120757B2 (en) 2013-03-14 2015-09-01 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
EP2970133B1 (en) 2013-03-14 2018-10-24 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as prmt1 inhibitors and uses thereof
EP2970135B1 (en) 2013-03-14 2018-07-18 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as prmt1 inhibitors and uses thereof
WO2014153208A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9346761B2 (en) 2013-03-14 2016-05-24 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9133189B2 (en) 2013-03-14 2015-09-15 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9394258B2 (en) 2013-03-14 2016-07-19 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
KR102028793B1 (ko) 2013-03-14 2019-10-07 에피자임, 인코포레이티드 아르기닌 메틸기 전이효소 억제제 및 이의 용도
EP2970134B1 (en) 2013-03-14 2018-02-28 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as prmt1 inhibitors and uses thereof
EP2970131B1 (en) 2013-03-14 2017-11-15 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9394285B2 (en) 2013-03-15 2016-07-19 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
US9499534B2 (en) 2013-04-26 2016-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyrimidines as spleen tyrosine kinase inhibitors
TW201534597A (zh) * 2013-06-20 2015-09-16 Ab Science 作為選擇性蛋白質激酶抑制劑之苯并咪唑衍生物
CN103435594A (zh) * 2013-08-22 2013-12-11 中国药科大学 2-氨基喹唑啉类plk1抑制剂及其用途
ES2924480T3 (es) * 2013-12-06 2022-10-07 Mychunter Therapeutics Inc Derivado novedoso de quinazolina
US9670196B2 (en) 2013-12-20 2017-06-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as Spleen Tyrosine Kinase inhibitors
US9783531B2 (en) 2013-12-20 2017-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2015095445A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
GB201401806D0 (en) * 2014-02-03 2014-03-19 Orthogenics As Novel methods for diagnosis and therapy
GB201401086D0 (en) * 2014-01-23 2014-03-12 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
EP3116506B1 (en) 2014-03-13 2019-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
AR112027A1 (es) 2017-06-15 2019-09-11 Biocryst Pharm Inc Inhibidores de alk 2 quinasa que contienen imidazol
GB201709840D0 (en) 2017-06-20 2017-08-02 Inst Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Methods and medical uses
CN108440503A (zh) * 2018-04-10 2018-08-24 张海英 含三氮唑母核的二取代喹唑啉类药物化合物的制备方法
WO2020252240A1 (en) * 2019-06-14 2020-12-17 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
US20230303540A1 (en) * 2020-09-02 2023-09-28 Merck Sharp & Dohme Llc 2-aminoquinazolines as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US20230399327A1 (en) * 2020-10-28 2023-12-14 Adlai Nortye Biopharma Co., Ltd. High activity hpk1 kinase inhibitor

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04295441A (ja) 1991-03-25 1992-10-20 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 芳香環を有する化合物
JP2502462B2 (ja) 1993-08-02 1996-05-29 コナミ株式会社 昇降遊技体を支持する支柱の揺動機構
WO1998023609A1 (en) 1996-11-25 1998-06-04 The Procter & Gamble Company 2-imidazolinylaminoindazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US6040488A (en) 1998-06-02 2000-03-21 Ppg Industries Ohio, Inc. Stabilization of vinylidene chloride
GB9920872D0 (en) 1999-09-04 1999-11-10 Glaxo Group Ltd Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
ATE339406T1 (de) 1999-09-23 2006-10-15 Astrazeneca Ab Chinazoline verbindungen als heilmittel
CA2386955A1 (en) 1999-11-22 2001-05-31 Warner-Lambert Company Quinazolines and their use for inhibiting cyclin-dependent kinase enzymes
CA2522522A1 (en) 2003-04-16 2004-10-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinazoline compounds
US20050084835A1 (en) 2003-10-16 2005-04-21 The Singing Machine Company, Inc. Karaoke system with built-in camera
US20070219212A1 (en) 2004-03-01 2007-09-20 Condon Stephen M Pyranouidole Derivatives and the Use Thereof for the Treatment of Hepatitis C Virus Infection or Disease
DE102004026733A1 (de) 2004-05-28 2005-12-15 Henkel Kgaa m-Phenylendiamin-Kupplerkomponenten
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
US7576099B2 (en) 2005-02-28 2009-08-18 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
WO2006105056A2 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Fmc Corporation Insecticidal 2,4-diaminoquinazolines and related derivatives
WO2006118256A1 (ja) 2005-04-28 2006-11-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 2-アミノキナゾリン誘導体
PE20070343A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
TW200808739A (en) 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
EA200900819A1 (ru) * 2006-12-22 2010-02-26 Новартис Аг Хиназолины для ингибирования pdk1

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