JPWO2009075324A1 - ロキソプロフェン含有水性貼付剤 - Google Patents

Abstract

ロキソプロフェン含有水性貼付剤において、ロキソプロフェンの良好な安定性と、優れた経皮吸収性を備えた製剤を提供するものであり、ロキソプロフェンまたはその塩、及びトリアセチンを含有してなることを特徴とする水性貼付剤であり、詳細には、膏体重量に対してロキソプロフェンまたはその塩を０．１〜５重量％、トリアセチン０．５〜５重量％、水溶性高分子１〜３０重量％、架橋剤０．０１〜５重量％、精製水１０〜９０重量％、及び無機粉末０〜２０重量％含有することを特徴とする水性貼付剤である。

Description

本発明は、ロキソプロフェンの製剤中における安定性が良好であり、優れた経皮吸収性を備えるロキソプロフェン含有水性貼付剤に関する。

ロキソプロフェンは、フェニルプロピオン酸系の非ステロイド消炎鎮痛剤として優れた薬効を有しており、内服薬として幅広く使用されている。また、外用製剤もいくつか提案されており、例えば、特許文献１には、ロキソプロフェンを配合した貼付剤として、ロキソプロフェン及びクロタミトンを配合した貼付剤が開示されている。

この貼付剤は、水性貼付剤基剤中にクロタミトンを配合することで、製剤中のロキソプロフェンの溶解性を高めるとともに、製剤の安定性が高く、皮膚刺激を低減したロキソプロフェン含有貼付剤を提供することを目指したものであるが、有効成分であるロキソプロフェンの経皮吸収性において、その効果は十分なものではない。
特開平１０−１２０５６０号公報

したがって、ロキソプロフェンの製剤中における安定性に優れると共に、経皮吸収性に優れた、ロキソプロフェンを含有する外用貼付剤の更なる改良が求められているのが現状である。

本発明は、上記の現状に鑑み、ロキソプロフェン含有水性貼付剤において、ロキソプロフェンの良好な製剤的安定性と、優れた経皮吸収性を備えた製剤を提供することを課題とする。
本発明者等は、かかる課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、トリアセチンを配合して成る膏体に、ロキソプロフェンまたはその塩を溶解することにより、ロキソプロフェンが安定的に膏体中に溶解し、それによりロキソプロフェンの良好な安定性と、優れた経皮吸収性を備えた貼付剤を提供できることを新規に見出し、本発明を完成させるに至った。

したがって、本発明はその基本的態様として、ロキソプロフェンまたはその塩、及びトリアセチンを含有してなることを特徴とする水性貼付剤である。

より具体的には、本発明は、ロキソプロフェンまたはその塩の配合量が、膏体重量の０．１〜５重量％であり、また、トリアセチンの配合量が、膏体重量の０．５〜５重量％であることを特徴とする水性貼付剤である。

さらに具体的には、本発明は、膏体重量に対してロキソプロフェンまたはその塩を０．１〜５重量％、トリアセチン０．５〜５重量％、水溶性高分子１〜３０重量％、架橋剤０．０１〜５重量％、精製水１０〜９０重量％、及び無機粉末０〜２０重量％含有することを特徴とする水性貼付剤である。

本発明が提供する水性貼付剤は、トリアセチンを配合した基剤中に、ロキソプロフェンまたはその塩を配合することによって、ロキソプロフェンを膏体中に安定的に溶解することができるようになった。
この安定した溶解性のために、従来のロキソプロフェン含有水性貼付剤では成し得なかった、ロキソプロフェンの優れた経皮吸収性と、良好な製剤の安定性を備えた水性貼付剤を提供することが可能となった。

試験例１による、ロキソプロフェンのin vitro皮膚透過量を示すグラフである。

本発明の水性貼付剤において、有効成分として使用されるロキソプロフェンまたはその塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩；ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロへキシルアミン塩、Ｎ．Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。好ましくは水溶性の塩であり、更に好ましくはナトリウム塩である。

本発明が提供する水性貼付剤において、貼付剤中に含有させるロキソプロフェンまたはその塩の配合量は、製剤化が可能である限り特に限定はないが、好ましくは、膏体重量に対して、０．１〜５重量％、より好ましくは、０．５〜２重量％の範囲で配合するのがよい。
製剤中のロキソプロフェンまたはその塩の含量が０．１重量％未満であると、経皮吸収性が不十分であり、目的とする消炎・鎮痛効果を得ることができない。また、５重量％を超えて配合した場合には、製剤中での結晶化、及び薬物利用率の低下等の問題が起こり、好ましいものではない。

本発明は、トリアセチンを配合して成る膏体に、ロキソプロフェンまたはその塩を溶解することにより、ロキソプロフェンが安定的に膏体中に溶解し、それによりロキソプロフェンの良好な安定性と、優れた経皮吸収性を備えた貼付剤を提供できる点に特徴がある。
このトリアセチンは、ロキソプロフェンまたはその塩に対する溶解剤として作用するものである。

本発明におけるトリアセチンの配合量は、膏体重量に対して、０．５〜５重量％、好ましくは、１〜２重量％の範囲で配合するのがよい。トリアセチンの配合量が０．５重量％未満であると、ロキソプロフェンのまたはその塩の膏体中における溶解が不十分となり、高い経皮吸収性を得ることができない。また、５重量％を超えて配合した場合には、貼付剤の剥離後に、皮膚表面に膏体残りが起こるなど、製剤の物性に対して好ましくない影響が出る。

本発明が提供する水性貼付剤にあっては、その他、他に影響を与えなければ、通常の水性貼付剤に用いられる各種の基剤を使用することができる。
かかる基剤としては特に限定されないが、例えば、通常使用されるポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ゼラチン等の水溶性高分子；グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール類；水酸化アルミニウム、硫酸アルミニウムカリウム、アルミニウムグリシネート等の架橋剤；カオリン、酸化チタン等の無機粉末；クエン酸、酒石酸等のｐＨ調整剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンモノオレエート、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等の界面活性；及び精製水等が挙げられる。
更に必要に応じて吸収促進剤、防腐剤、抗酸化剤、着香剤、着色剤等を添加することができる。

これらの各成分にあっては、特に本発明が提供する水性貼付剤においては、水溶性高分子を１〜３０重量％、多価アルコール類を１〜５０重量％、架橋剤を０．０１〜５重量％、精製水を１０〜９０重量％、無機粉末を０〜２０重量％、それぞれ基剤中に配合するのが好ましいことが判明した。

本発明の水性貼付剤における支持体としては、柔軟性を有する織布、不織布、フィルム、シートであれば特に制限はなく、例えばレーヨン、ポリエステル、ポリオレフィン、ウレタン等の繊維を織布又は不織布としたもの、あるいはポリマーフィルム、発泡体シート等が使用される。
特に好ましくは全方向に伸縮性を有する支持体が使用される。

粘着基剤である膏体の表面を被覆する剥離シートとしては、各種プラスチックフィルムを使用することができる。このようなプラスチックフィルムとしては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステルフィルムを挙げることができ、また、これらをシリコーンで離型処理したものを挙げることができる。

本発明が提供する水性貼付剤の製法は特に限定されないが、例えば、ロキソプロフェンまたはその塩としてロキソプロフェンナトリウム使用した場合には、当該ロキソプロフェンナトリウムを水に溶解し、予め調製しておいた濃グリセリン等の多価アルコール、ポリアクリル酸等の水溶性高分子、無機粉末、及び精製水からなる混合液に加え、十分に撹拌した後、そこへトリアセチン、ｐＨ調整剤、界面活性剤、架橋剤等を加え、さらに十分に混合することにより得られた膏体を支持体上に展延し、その膏体表面をプラスチックフィルムで被覆することにより、所望の貼付剤を製造することができる。
得られた本発明の貼付剤は、適当な大きさに裁断され、必要に応じて気密容器等に入れて保存される。

以下に、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
なお、実施例及び比較例では、特にことわらない限り「重量％」で示す。

［実施例１〜４］
下記表１に記載の処方に基づいて、上記した製造方法に従い、本発明の水性貼付剤を製造した。
［比較例１］
市販のロキソニンパップ１００ｍｇ（製造・販売：リードケミカル社）を用いた。この市販のロキソニンパップは、特許文献１に基づく配合処方である。
［比較例２、３］
以下の表１に記載の処方に基づいて、上記した製造方法に従い、比較例の水性貼付剤を製造した。
なお、比較例２はトリアセチンを含有しない貼付剤であり、比較例３は、トリアセチンの代わりにクロタミトンを配合した貼付剤である。

試験例１：ロキソプロフェン含有水性貼付剤のin vitroでの皮膚透過試験
実施例１、及び比較例１〜３の貼付剤について、ラット皮膚を用いたin vitroでの皮膚透過試験を行った。
除毛した雄性ラット（ウィスター系、７週齢）の背部摘出皮膚を３７℃に保温した縦型の透過試験用拡散セルに固定し、摘出皮膚の角質層側には試験貼付剤を貼付し、内側（真皮層側）にはレシーバー液として、リン酸緩衝生理食塩水を１０ｍＬ加えた。その後、経時的にレシーバー液を採取し、液体クロマトグラフ法によりロキソプロフェンの摘出皮膚透過量を測定した。
その結果を図１に示した。

図１に示した結果から判明するように、実施例１の貼付剤は、トリアセチン無添加の比較例２の貼付剤に対して約１．８倍の皮膚透過性を示していた。
また、クロタミトン２重量％を添加した製剤である比較例３の貼付剤に対しても約１．７倍の皮膚透過性を示していた。
すなわち、本発明の貼付剤は、これら比較例の貼付剤に比べて、ロキソプロフェンの良好な透過性を示していることが理解される。

試験例２：ロキソプロフェン含有水性貼付剤の安定性試験
実施例１と比較例２及３の各貼付剤をアルミニウム袋に密封した後、４０℃の条件下で１ヶ月間保存し、これらの各貼付剤中におけるロキソプロフェン含量の変化を、高速液体クロマトグラフ法により測定した。
その結果を下記表２に示した。
結果は、保存開始時の貼付剤におけるロキソプロフェンの含有量を１００％ととし、対初期値％として表示した。
また、＊は膏体中にロキソプロフェンの結晶が析出したことを示した。

表２に示した結果からも判明するように、本発明の実施例１の貼付剤は、比較例の貼付剤に比較して膏体中におけるロキソプロフェンの良好な安定性を示していた。

以上記載のように、本発明が提供する水性貼付剤は、トリアセチンを配合した基剤中に、ロキソプロフェンまたはその塩を配合することによって、ロキソプロフェンを安定的に溶解するものであり、それにより、従来のロキソプロフェン含有水性貼付剤では成し得なかった、ロキソプロフェンの優れた経皮吸収性と、良好な製剤の安定性を備えた水性貼付剤が提供される。

Claims (4)

1. ロキソプロフェンまたはその塩、及びトリアセチンを含有してなることを特徴とする水性貼付剤。
2. ロキソプロフェンまたはその塩の配合量が、膏体重量の０．１〜５重量％であることを特徴とする請求項１に記載の水性貼付剤。
3. トリアセチンの配合量が、膏体重量の０．５〜５重量％であることを特徴とする請求項１または２に記載の水性貼付剤。
4. 膏体重量に対して、ロキソプロフェンまたはその塩０．１〜５重量％、トリアセチン０．５〜５重量％、水溶性高分子１〜３０重量％、架橋剤０．０１〜５重量％、精製水１０〜９０重量％、及び無機粉末０〜２０重量％含有することを特徴とする記請求項１〜３のいずれかに記載の水性貼付剤。

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