KR101539801B1

KR101539801B1 - 록소프로펜 함유 수성 첩부제

Info

Publication number: KR101539801B1
Application number: KR1020107015087A
Authority: KR
Inventors: 가즈하 다니; 미츠지 아카자와
Original assignee: 데이고꾸세이약꾸가부시끼가이샤
Priority date: 2007-12-12
Filing date: 2008-12-11
Publication date: 2015-07-27
Also published as: CN101896175A; JPWO2009075324A1; ES2378597T3; WO2009075324A1; EP2228063B1; CA2708234C; EP2228063A1; CN101896175B; EP2228063A4; AU2008336605B2; KR20100098681A; US20110003893A1; AU2008336605A1; HK1150758A1; US10098858B2; ATE543493T1; JP5307727B2; CA2708234A1

Abstract

록소프로펜 함유 수성 첩부제에 있어서, 록소프로펜의 양호한 안정성과, 우수한 경피 흡수성을 구비한 제제를 제공하는 것으로서, 록소프로펜 또는 그 염, 및 트리아세틴을 함유하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 수성 첩부제이며, 상세하게는, 고체 중량에 대하여 록소프로펜 또는 그 염을 0.1 ∼ 5 중량％, 트리아세틴 0.5 ∼ 5 중량％, 수용성 고분자 1 ∼ 30 중량％, 가교제 0.01 ∼ 5 중량％, 정제수 10 ∼ 90 중량％ 및 무기 분말 0 ∼ 20 중량％ 함유하는 것을 특징으로 하는 수성 첩부제이다.

Description

록소프로펜 함유 수성 첩부제{LOXOPROFEN-CONTAINING AQUEOUS PLASTER}

본 발명은 록소프로펜의 제제 중에서의 안정성이 양호하고, 우수한 경피 흡수성을 구비하는 록소프로펜 함유 수성 첩부제(貼付劑)에 관한 것이다.

록소프로펜은 페닐프로피온산계 비(非)스테로이드 소염 진통제로서 우수한 약효를 가지고 있어, 내복약으로서 폭넓게 사용되고 있다. 또, 외용 제제도 몇 가지 제안되어 있어, 예를 들어 특허문헌 1 에는 록소프로펜을 배합한 첩부제로서, 록소프로펜 및 크로타미톤을 배합한 첩부제가 개시되어 있다.

이 첩부제는 수성 첩부제 기제 중에 크로타미톤을 배합함으로써, 제제 중의 록소프로펜의 용해성을 높임과 함께 제제의 안정성이 높고, 피부 자극을 저감시킨 록소프로펜 함유 첩부제를 제공하는 것을 목표로 한 것인데, 유효 성분인 록소프로펜의 경피 흡수성에 있어서 그 효과는 충분하지 않다.

따라서, 록소프로펜의 제제 중에서의 안정성이 우수함과 함께 경피 흡수성이 우수한, 록소프로펜을 함유하는 외용 첩부제의 추가적인 개량이 요구되고 있는 것이 현 상황이다.

일본 공개특허공보 평10-120560호

본 발명은 상기의 현 상황을 감안하여, 록소프로펜 함유 수성 첩부제에 있어서, 록소프로펜의 양호한 제제적 안정성과, 우수한 경피 흡수성을 구비한 제제를 제공하는 것을 과제로 한다.

본 발명자들은 이러한 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 트리아세틴을 배합하여 이루어지는 고체 (膏體) 에 록소프로펜 또는 그 염을 용해시킴으로써, 록소프로펜이 안정적으로 고체 중에 용해되고, 이로써 록소프로펜의 양호한 안정성과, 우수한 경피 흡수성을 구비한 첩부제를 제공할 수 있다는 것을 신규로 발견하여, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.

따라서, 본 발명은 그 기본적 양태로서, 록소프로펜 또는 그 염, 및 트리아세틴을 함유하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 수성 첩부제이다.

보다 구체적으로는, 본 발명은 록소프로펜 또는 그 염의 배합량이 고체 중량의 0.1 ∼ 5 중량％ 이고, 또 트리아세틴의 배합량이 고체 중량의 0.5 ∼ 5 중량％ 인 것을 특징으로 하는 수성 첩부제이다.

더욱 구체적으로는, 본 발명은 고체 중량에 대하여 록소프로펜 또는 그 염을 0.1 ∼ 5 중량％, 트리아세틴 0.5 ∼ 5 중량％, 수용성 고분자 1 ∼ 30 중량％, 가교제 0.01 ∼ 5 중량％, 정제수 10 ∼ 90 중량％ 및 무기 분말 0 ∼ 20 중량％ 함유하는 것을 특징으로 하는 수성 첩부제이다.

본 발명이 제공하는 수성 첩부제는 트리아세틴을 배합한 기제 중에 록소프로펜 또는 그 염을 배합함으로써, 록소프로펜을 고체 중에 안정적으로 용해시킬 수 있게 되었다.

이 안정된 용해성 때문에, 종래의 록소프로펜 함유 수성 첩부제로는 이룰 수 없었던, 록소프로펜의 우수한 경피 흡수성과, 양호한 제제의 안정성을 구비한 수성 첩부제를 제공할 수 있게 되었다.

도 1 은 시험예 1 에 의한 록소프로펜의 in vitro 피부 투과량을 나타내는 그래프이다.

본 발명의 수성 첩부제에 있어서, 유효 성분으로서 사용되는 록소프로펜 또는 그 염으로는, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리 금속염；칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염；알루미늄염, 철염, 아연염, 구리염, 니켈염, 코발트염 등의 금속염；암모늄염；t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질-페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄염과 같은 유기염 등의 아민염；및 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염을 들 수 있다. 바람직하게는 수용성 염이고, 더욱 바람직하게는 나트륨염이다.

본 발명이 제공하는 수성 첩부제에 있어서, 첩부제 중에 함유시키는 록소프로펜 또는 그 염의 배합량은, 제제화가 가능한 한 특별히 한정은 없지만, 바람직하게는 고체 중량에 대하여 0.1 ∼ 5 중량％, 보다 바람직하게는 0.5 ∼ 2 중량％ 의 범위에서 배합하는 것이 바람직하다.

제제 중의 록소프로펜 또는 그 염의 함량이 0.1 중량％ 미만이면, 경피 흡수성이 불충분하여, 목적으로 하는 소염ㆍ진통 효과를 얻을 수 없다. 또, 5 중량％ 를 초과하여 배합한 경우에는, 제제 중에서의 결정화, 및 약물 이용률의 저하 등의 문제가 일어나 바람직하지 않다.

본 발명은 트리아세틴을 배합하여 이루어지는 고체에 록소프로펜 또는 그 염을 용해시킴으로써, 록소프로펜이 안정적으로 고체 중에 용해되고, 이로써 록소프로펜의 양호한 안정성과, 우수한 경피 흡수성을 구비한 첩부제를 제공할 수 있다는 점에 특징이 있다.

이 트리아세틴은 록소프로펜 또는 그 염에 대한 용해제로서 작용하는 것이다.

본 발명에 있어서의 트리아세틴의 배합량은 고체 중량에 대하여 0.5 ∼ 5 중량％, 바람직하게는 1 ∼ 2 중량％ 의 범위에서 배합하는 것이 바람직하다. 트리아세틴의 배합량이 0.5 중량％ 미만이면, 록소프로펜 또는 그 염의 고체 중에서의 용해가 불충분해져, 높은 경피 흡수성을 얻을 수 없다. 또, 5 중량％ 를 초과하여 배합한 경우에는, 첩부제의 박리 후에 피부 표면에 고체 잔여물이 발생하는 등, 제제 물성에 대하여 바람직하지 않은 영향이 나온다.

본 발명이 제공하는 수성 첩부제에 있어서는, 그 밖에 다른 영향을 주지 않으면 통상의 수성 첩부제에 사용되는 각종 기제를 사용할 수 있다.

이러한 기제로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 통상적으로 사용되는 폴리아크릴산나트륨, 폴리아크릴산, 카르복시비닐 폴리머, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐알코올, 젤라틴 등의 수용성 고분자；글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등의 다가 알코올류；수산화알루미늄, 황산알루미늄칼륨, 알루미늄글리시네이트 등의 가교제；카올린, 산화티탄 등의 무기 분말；시트르산, 타르타르산 등의 pH 조정제；폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레에이트, 소르비탄모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌모노올레에이트, 글리세린 지방산 에스테르, 폴리글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비트 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌알킬에테르 등의 계면 활성제； 및 정제수 등을 들 수 있다.

추가로 필요에 따라 흡수 촉진제, 방부제, 항산화제, 착향제, 착색제 등을 첨가할 수 있다.

이들 각 성분에 있어서는, 특히 본 발명이 제공하는 수성 첩부제에서는 수용성 고분자를 1 ∼ 30 중량％, 다가 알코올류를 1 ∼ 50 중량％, 가교제를 0.01 ∼ 5 중량％, 정제수를 10 ∼ 90 중량％, 무기 분말을 0 ∼ 20 중량％ 각각 기제 중에 배합하는 것이 바람직한 것으로 판명되었다.

본 발명의 수성 첩부제에 있어서의 지지체로는, 유연성을 갖는 직포, 부직포, 필름, 시트라면 특별히 제한은 없으며, 예를 들어 레이온, 폴리에스테르, 폴리올레핀, 우레탄 등의 섬유를 직포 또는 부직포로 한 것, 혹은 폴리머 필름, 발포체 시트 등이 사용된다.

특히 바람직하게는, 전체 방향으로 신축성을 갖는 지지체가 사용된다.

점착 기제인 고체의 표면을 피복하는 박리 시트로는, 각종 플라스틱 필름을 사용할 수 있다. 이와 같은 플라스틱 필름으로는, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르 필름을 들 수 있으며, 또 이들을 실리콘으로 이형 처리한 것을 들 수 있다.

본 발명이 제공하는 수성 첩부제의 제법은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 록소프로펜 또는 그 염으로서 록소프로펜나트륨을 사용한 경우에는, 당해 록소프로펜나트륨을 물에 용해시켜, 미리 조제해 둔 진한 글리세린 등의 다가 알코올, 폴리아크릴산 등의 수용성 고분자, 무기 분말 및 정제수로 이루어지는 혼합액에 첨가하여 충분히 교반한 후, 거기에 트리아세틴, pH 조정제, 계면 활성제, 가교제 등을 첨가하고, 추가로 충분히 혼합함으로써 얻어진 고체를 지지체 상에 전연 (展延) 하고, 그 고체 표면을 플라스틱 필름으로 피복함으로써 원하는 첩부제를 제조할 수 있다.

얻어진 본 발명의 첩부제는 적당한 크기로 재단되고, 필요에 따라 기밀 용기 등에 넣어 보존된다.

실시예

이하에 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이하의 실시예에 한정되는 것은 아니다.

또한, 실시예 및 비교예에서는, 특별히 언급하지 않는 한 「중량％」로 나타낸다.

［실시예 1 ∼ 4］

하기 표 1 에 기재된 처방에 기초하고, 상기한 제조 방법에 따라 본 발명의 수성 첩부제를 제조하였다.

［비교예 1］

시판되는 록소닌 파프 100 ㎎ (제조ㆍ판매：리드 케미컬사) 을 사용하였다. 이 시판되는 록소닌 파프는, 특허문헌 1 에 기초하는 배합 처방이다.

［비교예 2, 3］

이하의 표 1 에 기재된 처방에 기초하고, 상기한 제조 방법에 따라 비교예의 수성 첩부제를 제조하였다.

또한, 비교예 2 는 트리아세틴을 함유하지 않는 첩부제이고, 비교예 3 은 트리아세틴 대신에 크로타미톤을 배합한 첩부제이다.

배 합 성 분 단위 : 중량%	실 시 예				비교예
배 합 성 분 단위 : 중량%	1	2	3	4	2	3
록소프로펜나트륨	1.134	1.134	1.134	1.134	1.134	1.134
글리세린	35	35	35	35	35	35
폴리아크릴산나트륨	5	5	5	5	5	5
카르멜로오스나트륨	4	4	4	4	4	4
하이드록시프로필셀룰로오스	1	1	1	1	1	1
D-소르비톨	14	14	14	14	14	14
에데트산나트륨	0.06	0.06	0.06	0.06	0.06	0.06
디하이드록시알루미늄아미노아세테이트	0.07	0.07	0.07	0.07	0.07	0.07
프로필렌글리콜	3	3	3	3	3	3
메틸파라벤	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1
프로필파라벤	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
타르타르산	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
트리아세틴	2	0.5	5	2
크로타미톤						2
20 ％ 폴리아크릴산 수용액	20	20
폴리아크릴산 부분 중화물 수용액			20	20	20	20
정제수	14.086	15.586	11.086	13.086	16.086	14.086
계면 활성제				1
합 계	100	100	100	100	100	100

시험예 1： 록소프로펜 함유 수성 첩부제의 in vitro 에서의 피부 투과 시험

실시예 1 및 비교예 1 ∼ 3 의 첩부제에 대하여, 래트 피부를 사용한 in vitro 에서의 피부 투과 시험을 실시하였다.

제모한 웅성 래트 (위스타계, 7 주령) 의 등 부분 적출 피부를 37 ℃ 로 보온한 세로형의 투과 시험용 확산 셀에 고정시켜, 적출 피부의 각질층측에는 시험 첩부제를 첩부하고, 내측 (진피층측) 에는 리시버액으로서 인산 완충 생리식염수를 10 ㎖ 첨가하였다. 그 후, 시간이 경과함에 따라 리시버액을 채취하여, 액체 크로마토그래프법에 의해 록소프로펜의 적출 피부 투과량을 측정하였다.

그 결과를 도 1 에 나타냈다.

도 1 에 나타낸 결과로부터 판명되는 바와 같이, 실시예 1 의 첩부제는 트리아세틴를 첨가하지 않은 비교예 2 의 첩부제에 대해 약 1.8 배의 피부 투과성을 나타내고 있었다.

또, 크로타미톤 2 중량％ 를 첨가한 제제인 비교예 3 의 첩부제에 대해서도 약 1.7 배의 피부 투과성을 나타내고 있었다.

즉, 본 발명의 첩부제는 이들 비교예의 첩부제에 비하여 록소프로펜의 양호한 투과성을 나타내고 있는 것으로 이해할 수 있다.

시험예 2： 록소프로펜 함유 수성 첩부제의 안정성 시험

실시예 1 과 비교예 2 및 3 의 각 첩부제를 알루미늄 봉지에 밀봉한 후, 40 ℃ 의 조건하에서 1 개월간 보존하여, 이들 각 첩부제 중에서의 록소프로펜 함량의 변화를 고속 액체 크로마토그래프법에 의해 측정하였다.

그 결과를 하기 표 2 에 나타냈다.

결과는 보존 개시시의 첩부제에 있어서의 록소프로펜의 함유량을 100 ％ 로 하고, 초기값에 대한 ％ 로서 표시하였다.

또, * 는 고체 중에 록소프로펜의 결정이 석출된 것을 나타냈다.

	초기값	40 ℃ 1 개월
실시예 1	100	98.3
비교예 2	100	97.7^*
비교예 3	100	97.2

표 2 에 나타낸 결과로부터도 판명되는 바와 같이, 본 발명의 실시예 1 의 첩부제는 비교예의 첩부제와 비교하여 고체 중에서의 록소프로펜의 양호한 안정성을 나타내고 있었다.

이상 기재한 바와 같이, 본 발명이 제공하는 수성 첩부제는 트리아세틴을 배합한 기제 중에 록소프로펜 또는 그 염을 배합함으로써, 록소프로펜을 안정적으로 용해시키는 것이며, 이로써 종래의 록소프로펜 함유 수성 첩부제로는 이룰 수 없었던, 록소프로펜의 우수한 경피 흡수성과, 양호한 제제의 안정성을 구비한 수성 첩부제가 제공된다.

Claims

록소프로펜 또는 그 염, 및 트리아세틴을 함유하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 수성 첩부제.
제 1 항에 있어서,
록소프로펜 또는 그 염의 배합량이 고체(膏體) 중량의 0.1 ∼ 5 중량％ 인 것을 특징으로 하는 수성 첩부제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
트리아세틴의 배합량이 고체 중량의 0.5 ∼ 5 중량％ 인 것을 특징으로 하는 수성 첩부제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
고체 중량에 대하여, 록소프로펜 또는 그 염 0.1 ∼ 5 중량％, 트리아세틴 0.5 ∼ 5 중량％, 수용성 고분자 1 ∼ 30 중량％, 가교제 0.01 ∼ 5 중량％, 정제수 10 ∼ 90 중량％ 및 무기 분말 0 ∼ 20 중량％ 함유하는 것을 특징으로 하는 수성 첩부제.