JP2021080170A

JP2021080170A - 非水系貼付剤

Info

Publication number: JP2021080170A
Application number: JP2018025537A
Authority: JP
Inventors: 一弘臼田; Kazuhiro Usuda; 由希子土持; Yukiko Tsuchimochi
Original assignee: OISHI KOSEIDO KK
Current assignee: OISHI KOSEIDO KK
Priority date: 2018-02-16
Filing date: 2018-02-16
Publication date: 2021-05-27
Also published as: WO2019160067A1

Abstract

【課題】カルボキシル基を有する抗炎症薬を含む貼付剤で、類縁物質の生成、長期保存安定性、経皮吸収性等の問題を改善できる非水系貼付剤、及びその製造方法の提供。【解決手段】膏体中にカルボキシル基を有する一種類以上の抗炎症薬を含む薬効成分、Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸、金属酸化物、流動パラフィンを含む非水系貼付剤であって、該抗炎症薬は、インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、ジクロフェナク、もしくはケトロラク、又はその製薬学的に許容される塩であり、該脂肪酸及び基剤中に安定に存在する。さらに、リドカインなどの麻酔薬を含むことができる。【選択図】なし

Description

本発明は、カルボキシル基を有する抗炎症薬を含む薬効成分、Ｃ_１２〜Ｃ_１８脂肪酸、金属酸化物及び流動パラフィンを含む非水系貼付剤およびその製造方法等に関する。

非ステロイド系消炎鎮痛剤は、変形性関節症、肩関節周囲炎、腱・腱鞘炎、腱周囲炎、上腕骨上顆炎（テニス肘等）、筋肉痛（筋・筋膜性腰痛症等）、外傷後の腫脹・疼痛等の治療に外用剤として広く用いられ、そのような外用剤として、これらの非ステロイド系消炎鎮痛剤を配合したテープ剤、パップ剤などの貼付剤が汎用されている。
非ステロイド系消炎鎮痛剤のうち、カルボキシル基を有する抗炎症薬の貼付剤として、例えば、カルボキシル基を有する抗炎症薬とl−メントール及び脂肪酸金属塩を含有するもの（特許文献１）、l-メントールと金属酸化物を含有するもの（特許文献２）が知られている。
また、特にジクロフェナク塩の一つであるジクロフェナクヒドロキシエチルピロリジン（別名ジクロフェナクエポラミン）は、ジクロフェナクナトリウムより融点が低く、経皮吸収製剤に適した薬剤として知られており（特許文献３）、ジクロフェナクエポラミンを含有するパップ剤が開発されている（特許文献４および特許文献５）。

ＷＯ９６／０８２４５国際公開パンフレット特開２００２-２２６３６６号公報特開昭６３−１５２３７２号公報特開平６−３０５９５８号公報ＷＯ２０１１/０８３７８７国際公開パンフレット

従来のカルボキシル基を有する抗炎症薬を含む貼付剤は、類縁物質の生成、長期保存時の安定性や、貼付剤として経皮吸収性が十分ではなく、皮膚に対する粘着性が低い等の種々の問題があった。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、カルボキシル基を有する一種類以上の抗炎症薬を含む薬効成分、Ｃ_１２〜Ｃ_１８脂肪酸、金属酸化物、流動パラフィンを含む非水系貼付剤が、これらの課題を解決できることを見出した。
すなわち、
［１］膏体中にカルボキシル基を有する一種類以上の抗炎症薬を含む薬効成分、Ｃ_１２〜Ｃ_１８脂肪酸、金属酸化物、流動パラフィンを含む非水系貼付剤であって、前記脂肪酸は、膏体全体の配合量の0.1〜10％であり、前記脂肪酸と前記金属酸化物の配合比率が重量比で1：0.05〜0.5である非水系貼付剤。
［２］前記薬効成分が、前記膏体の前記脂肪酸および基剤中に安定に存在する、［１］に記載の非水系貼付剤。
［３］前記脂肪酸が、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、およびオレイン酸からなる群から選択される１または２種の脂肪酸である、［１］または［２］に記載の非水系貼付剤。
［４］前記金属酸化物が、酸化亜鉛、及び／または、酸化マグネシウムである［１］〜［３］のいずれか一項に記載の非水系貼付剤。
［５］前記抗炎症薬は、インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、ジクロフェナク、もしくはケトロラク、またはその製薬学的に許容される塩である［１］〜［４］のいずれか一項に記載の非水系貼付剤。
本発明の第二の形態は、薬効成分としてさらに麻酔薬を含む非水系貼付剤である。
[６]前記薬効成分は、さらに麻酔薬を含む、［１］〜［５］のいずれか一項に記載の非水系貼付剤。
[７]前記麻酔薬が、リドカインである［６］に記載の非水系貼付剤。

さらに、本発明の別の態様として、上記非水系貼付剤の製造方法が含まれる。
[８]膏体中にカルボキシル基を有する一種類以上の抗炎症薬を含む薬効成分、Ｃ_１２〜Ｃ_１８脂肪酸、金属酸化物、流動パラフィンを含む非水系貼付剤の製造方法であって、前記脂肪酸は、膏体全体の配合量の0.1〜10％であり、前記脂肪酸と前記金属酸化物の配合比率が重量比で1：0.05〜0.5であり、
（１）前記薬効成分を一価の低級アルコールに溶解する工程、および、
（２）全ての成分を均一になるまで混合し膏体液を調製する工程、
を含む、方法。
[９]前記薬効成分の前記低級アルコールに対する配合比率が重量比で1：0.5〜2.0である上記製造方法。
［１０］前記薬効成分は、さらに麻酔薬を含む、［８］または［９］に記載の製造方法。
本発明には、さらに別の態様として、以下の態様も含まれる。
［１１］一価の低級アルコールに溶解したカルボキシル基を有する一種類以上の抗炎症薬を含む薬効成分、Ｃ_１２〜Ｃ_１８脂肪酸、金属酸化物および流動パラフィンを用いて製造された膏体を有し、前記脂肪酸は、膏体全体の配合量の0.1〜10％であり、前記脂肪酸と前記金属酸化物の配合比率が重量比で1：0.05〜0.5である非水系貼付剤。
［１２］前記薬効成分は、さらに麻酔薬を含む、［１１］に記載の非水系貼付剤。
［１３］前記脂肪酸が、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、およびオレイン酸からなる群から選択される１または２種の脂肪酸である、［１１］または［１２］に記載の非水系貼付剤。
［１４］前記金属酸化物が、酸化亜鉛、及び／または、酸化マグネシウムである［１１］〜［１３］のいずれか一項に記載の非水系貼付剤。
［１５］前記抗炎症薬は、インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、ジクロフェナク、もしくはケトロラク、またはその製薬学的に許容される塩である［１１］〜［１４］のいずれか一項に記載の非水系貼付剤。

本発明のカルボキシル基を有する抗炎症薬を含む薬効成分、Ｃ_１２〜Ｃ_１８脂肪酸、金属酸化物及び流動パラフィンを膏体中に含む非水系貼付剤は、貼付剤としての有利な性質を有し、さらに製造の際一価の低級アルコールを用いることにより膏体製造時および／または製剤保管時の類縁物質の生成が抑制され、あるいは、皮膚への薬物放出率を改善できる。

実施例４と比較例２〜５について、Ｃ_１２〜Ｃ_１８脂肪酸と金属酸化物の種々の配合比による類縁物質の生成割合と薬物放出率を示すグラフ

以下、本発明について、さらに詳細に説明する。
本発明の非水系貼付剤は、「膏体」と「支持体」から構成され、水を用いない製剤を意味する。なお、溶剤等に含まれている水は許容される。「膏体」は、本発明において規定される成分のほかに、一般的な非水系貼付剤の膏体に使用可能な他の成分を含んでいてもよい。
「カルボキシル基を有する一種以上の抗炎症薬を含む薬効成分」は、本発明の貼付剤の膏体中の薬効成分としてカルボキシル基を有する抗炎症薬を必須成分として含むことを意味するものであり、「カルボキシル基を有する抗炎症薬」とは、化学構造式中にカルボキシル基を有する抗炎症薬であれば特に限定されず、例えば、インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、ジクロフェナク、ケトロラク、並びに製薬学的に許容されるそれらの塩、またはそれらの２種以上の組合せが含まれる。中でもジクロフェナクナトリウム、またはジクロフェナクエポラミンが好ましい。薬効成分として、カルボキシル基を有する抗炎症薬の他に、麻酔薬、血管拡張剤、鎮咳去痰剤、抗パーキンソン薬、血圧降下剤、精神神経用剤などを含有していても良い。
「麻酔薬」としては、好ましくはテトラカイン、プロカイン、ジブカイン、リドカイン、ベンゾカイン、キシロカイン及びこれらの薬学的に許容されている塩からなる化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特にリドカインが好ましい。
「Ｃ_１２〜Ｃ_１８脂肪酸」とは、炭素鎖が12以上18以下の飽和または不飽和のカルボン酸を意味し、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸が挙げられる。炭素鎖が18のイソステアリン酸、オレイン酸が好ましい。これらのＣ_１２〜Ｃ_１８脂肪酸の１種、あるいは２種以上を混合して使用することが出来る。Ｃ_１２〜Ｃ_１８脂肪酸の配合量は、膏体全体の配合量の重量の10％を超える場合は、基剤中に安定して存在することが難しく、経時的にブリードしやすいため、膏体全体の配合量の重量100％に対し0.1〜10％が好ましく、0.5〜5.0％がより好ましい。
「金属酸化物」とは、酸化アルミニウム、二酸化ケイ素、酸化チタン、酸化亜鉛、酸化マグネシウム等が挙げられる。プラス電荷を持つ金属イオンと、マイナス電荷を持つＣ_１２〜Ｃ_１８脂肪酸のカルボキシル基が引き合って相互作用を生じると考えられるため、プラス電荷の強い二価の金属との酸化物が好ましく、酸化亜鉛、酸化マグネシウムがより好ましい。金属酸化物の１種、あるいは２種以上を混合して使用することが出来る。金属酸化物の配合比率は、Ｃ_１２〜Ｃ_１８脂肪酸1重量部に対して0.05〜0.5が好ましい。
「流動パラフィン」とは、石油の常圧蒸留残油を減圧蒸留して留出した油を精製し、ろう分を濾過(ろか)分離して得られるナフテン系炭化水素が主成分で、沸点は300℃以上で、比重は0.85〜0.94で、常温で液状の物質であり、貼付剤の基剤として用いられる。
薬効成分が、膏体の前記脂肪酸および基剤中に「安定に存在する」とは、カルボキシル基を有する抗炎症薬を含む薬効成分の経時的な結晶化が抑制され、溶解剤とカルボキシル基を有する一種以上の抗炎症薬との反応により生成されるエステル体などの類縁物質の生成を抑制される状態で存在することを意味する。さらに具体的には、膏体製造時および製剤保管中、好ましくは40℃、湿度75％の条件下で6ヶ月保管した場合に、膏体中のＣ_１２〜Ｃ_１８脂肪酸および流動パラフィン等の基剤中に有効量を維持できることを意味する。
「一価の低級アルコール」は、水酸基を１つ有する炭素鎖が5以下のアルコールを意味し、具体的にはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等が挙げられる。メタノールは人体への影響があるため、人体にも安全なエタノールがより好ましい。本発明の貼付剤またはその製造方法における一価の低級アルコールの薬効成分に対する使用比率（薬効成分：一価の低級アルコール）は、重量比で1：0.5〜2.0が好ましい。更に好ましくは、１：0.5〜１である。薬効成分が二種類以上含まれる場合には、薬効成分全体の重量対一価の低級アルコールの比率を意味する。一価の低級アルコールの製剤への残存量は1％以下となるのが好ましい。
膏体を製造する際に、一価の低級アルコールを用いて薬効成分を溶解させた状態で他の膏体組成と混合することで、膏体製造工程中の加熱や乾燥工程で、沸点が100℃未満である一価の低級アルコールが揮発し、膏体中にほとんど残らない。そのため、一価の低級アルコール以外の溶解剤（例えば、多価アルコールなど）を用いて薬効成分を溶解させて膏体を製造する場合に比べ、経時的な薬効成分の結晶化を抑制でき、溶解剤とカルボキシル基を有する一種以上の抗炎症薬との反応により生成されるエステル体などの類縁物質の生成を抑制できる。なお、一般的には、膏体製造に薬効成分を溶解するための溶解剤を用いる場合、溶解剤が蒸発することにより、溶解剤中に溶解していた薬効成分が析出し結晶化するものと考えられるが、本発明では、一価の低級アルコールが蒸発すると同時に、薬効成分が膏体中のＣ_１２〜Ｃ_１８脂肪酸および流動パラフィンなどの基剤中へミクロ分散することによって、経時的な薬効成分の結晶化を抑制できると考えられる。
一方、多価アルコールなど、沸点が100℃以上の溶解剤、例えば、プロピレングリコール、1,3ブチレングリコール、グリセリンなどを用いて薬効成分を溶解し膏体を製造する場合は、製剤中に溶解剤が残存するため、薬効成分と溶解剤との反応によりエステル体やその他の不純物が生成されやすい。さらには、製剤中に残存する溶解剤が経時的なブリード等を生じることにより、薬効成分が析出し結晶を生じる場合がある。したがって、膏体中に一価の低級アルコール以外の溶解剤（プロピレングリコール、1,3ブチレングリコール、グリセリンなど）が残存しない貼付剤が好ましく、または、沸点が100℃以上の溶解剤を使用しない貼付剤がより好ましい。

本発明の膏体には非水系貼付剤に使用される一般的な原料を使用することができる。
本発明の貼付剤の膏体に使用できる基剤としては、貼付剤として適度な柔軟性を保つ事ができるエラストマーなどを使用することができる。そのようなエラストマーとしては、例えばイソプレンゴム、ポリイソブチレン、スチレンイソプレンゴムが好適である。エラストマーの配合量は膏体１００重量部のうち１０〜５０重量部が好ましく，２０〜４０重量部が更に好ましい。
本発明の貼付剤には粘着付与剤を配合してもよい。粘着付与剤は貼付剤の粘着力を改善するものであり、ロジン系樹脂、合成石油樹脂、テルペン樹脂，フェノール樹脂、脂環族石油樹脂等が挙げられる。
また、軟化剤としてポリブテン等、清涼感を付与するためにメントール、ハッカ油、カンフル等を配合しても良い。
そのほか、製剤の劣化防止を目的とする添加剤として、ジブチルヒドロキシルトルエン（BHT）、アスコルビン酸、酢酸トコフェロール等の酸化防止剤、2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾフェノン、t-ブチルメトキシジベンゾイルメタン、パラアミノ安息香酸等の紫外線吸収剤、パラオキシ安息香酸エステル、ソルビン酸等の防腐剤、エデト酸ナトリウム、クエン酸等の金属封鎖剤等の添加剤を使用してもよい。
本発明の貼付剤は、支持体として，一般的に貼付剤に使用可能な不織布、織布、編布およびフィルムの単体又はこれらの組み合わせを用いることができる。
本発明の貼付剤には、膏体面を覆う剥離フィルムを有していても良く、通常適度に離形処理されたフィルムが用いられる。また、フィルムの材質は、特に限定されないが、支持体や剥離フィルムへの薬剤の吸着が問題となる場合には、一般的にポリエステルが用いられる。
本貼付剤の製造方法は，所定の原料を用い、薬効成分を一価の低級アルコールに溶解する工程以外は、従来一般的に行われている方法、例えば、ホットメルト法や溶剤法により、製造することができる。

以下、本発明を実施例の記載によって具体的に説明するが本発明は当該記載によって限定して解釈されるものではない。

実施例１
表１に記載の配合でスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、テルペン樹脂、流動パラフィン、ジブチルヒドロキシトルエン、イソステアリン酸、酸化亜鉛をミキサーに入れ，ヘキサンで溶解し、その後、エタノールに溶解したケトプロフェンを投入し、均一になるまで混合し膏体液を溶剤法により製造した。膏体液をシリコン処理したポリエステル製のフィルムに、膏体重量が１４０ｇ／ｍ^２になるように展膏してポリエステルからなる編み布を貼り合わせた後，約１４cm×約１０cmの長方形に裁断した。

実施例２
表１に記載の配合でスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、テルペン樹脂、流動パラフィン、ジブチルヒドロキシトルエン、イソステアリン酸、オレイン酸、酸化マグネシウムをミキサーに入れ、その後、エタノールに溶解したフェルビナクを投入し、全体を１００重量部になるように流動パラフィンの量で調製し、均一になるまで混合し膏体液をホットメルト法にて製造した。膏体液をシリコン処理したポリエステル製のフィルムに、膏体重量が２００ｇ／ｍ^２になるように展膏してポリエステルからなる編み布を貼り合わせた後、約１４cm×約１０cmの長方形に裁断した。

実施例３
表１に記載の配合でスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、テルペン樹脂、流動パラフィン、ジブチルヒドロキシトルエン、オレイン酸、酸化亜鉛をミキサーに入れ、ヘキサンで溶解し、その後、エタノールに溶解したジクロフェナクエポラミンおよびリドカインを投入し、全体を１００重量部になるように流動パラフィンの量で調製し、均一になるまで混合し膏体液を溶剤法にて製造した。膏体液をシリコン処理したポリエステル製のフィルムに、膏体重量が８０ｇ／ｍ^２になるように展膏してポリエステルからなる編み布を貼り合わせた後、約１４cm×約１０cmの長方形に裁断した。

実施例４
表１に記載の配合でスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、テルペン樹脂、流動パラフィン、ジブチルヒドロキシトルエン、イソステアリン酸、酸化亜鉛をミキサーに入れ、ヘキサンで溶解し、その後、エタノールに溶解したジクロフェナクエポラミンを投入し、全体を１００重量部になるように流動パラフィンの量で調製し、均一になるまで混合し膏体液を溶剤法にて製造した。膏体液をシリコン処理したポリエステル製のフィルムに、膏体重量が１４０ｇ／ｍ^２になるように展膏してポリエステルからなる編み布を貼り合わせた後、約１４cm×約１０cmの長方形に裁断した。

実施例５
表１に記載の配合でスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、テルペン樹脂、流動パラフィン、ジブチルヒドロキシトルエン、イソステアリン酸、酸化マグネシウムをミキサーに入れ、ヘキサンで溶解し、その後、エタノールに溶解したジクロフェナクエポラミンおよびリドカインを投入し、全体を１００重量部になるように流動パラフィンの量で調製し、均一になるまで混合し膏体液を溶剤法にて製造した。膏体液をシリコン処理したポリエステル製のフィルムに、膏体重量が１４０ｇ／ｍ^２になるように展膏してポリエステルからなる編み布を貼り合わせた後、約１４cm×約１０cmの長方形に裁断した。

比較例１
エタノールをプロピレングリコールに替え、酸化亜鉛及びリドカインを配合しないこと以外は実施例３と同様に表１に記載の配合で行った。
比較例２
酸化亜鉛を配合しないこと以外は実施例４と同様に表１に記載の配合で行った。
比較例３
酸化亜鉛を少なく配合したこと以外は実施例４と同様に表１に記載の配合で行った。
比較例４
酸化亜鉛を多く配合したこと以外は実施例４と同様に表１に記載の配合で行った。
比較例５
イソステアリン酸を配合しないこと以外は実施例４と同様に表１に記載の配合で行った。
比較例６
イソステアリン酸及びオレイン酸の量を変量し、酸化マグネシウムを配合しないこと以外は実施例２と同様に表１に記載の配合で行った。

試験例１純度試験（総類縁物質量の測定）
膏体中の抗炎症薬の類縁物質の割合を評価するために、上記実施例、比較例で製造した各試験製剤の初期値及び、40℃、湿度75％の条件下で6ヶ月保管した試料について、類縁物質量を高速液体クロマトグラフ法により測定した。抗炎症薬量に対する類縁物質の総量を総類縁物質として百分率で表した。

この結果から、抗炎症薬の溶解剤としてエタノールを使用した実施例３と比較して、溶解剤としてプロピレングリコールを使用し、酸化亜鉛を配合しなかった比較例１では、ジクロフェナクエポラミンとプロピレングリコールのエステル体を多く生成することがわかった。また、金属酸化物を入れていない比較例２及び比較例６においては、エタノールを溶解剤として用いたことによりエステル体は生成しなかったが、エステル体以外の類縁物質が多く生成した。それに対して実施例1〜５については、類縁物質はいずれも１％以下であった。
さらに、この結果から、膏体製造に、一価の低級アルコール、Ｃ_１２〜Ｃ_１８脂肪酸及び流動パラフィンを用いることで、製造中に一価の低級アルコールに溶解していた薬効成分が、当該低級アルコールの揮発と同時に膏体中の流動パラフィンやＣ_１２〜Ｃ_１８脂肪酸中に移動し、製品の膏体中に溶解剤として用いた一価の低級アルコールはほとんど存在していないにも関わらず、薬効成分が結晶化せずに流動パラフィン等の基剤中に安定して存在することがわかった。
なお、抗炎症薬１に対する一価の低級アルコールの配合量が0.5より少ない場合、薬効成分の溶解度が足りないため、薬効成分を溶解するために温度を上げる必要があり、類縁物質を作りやすくなる。抗炎症薬１に対する一価の低級アルコールの配合量が2.0より多い場合、膏体中の一価の低級アルコールが製造時に揮発しにくくなり、貼付剤の膏体中に残留しやすくなる。このため適切な配合比とする必要がある。

試験例２皮膚に対する抗炎症薬の放出率
皮膚に対する抗炎症薬の放出率を評価するために、被験者6名の背中に各試験製剤1枚(14ｃｍ×10ｃｍ)の剥離ライナーを除去して貼付し、12時間経過後に剥離した。貼付前の抗炎症薬量と、貼付後の抗炎症薬量を高速液体クロマトグラフ法により測定し、貼付前の抗炎症薬量と貼付後の抗炎症薬量との差を皮膚に対する抗炎症薬の放出量とし、皮膚に対する抗炎症薬の放出率を求めた。

この結果から、酸化亜鉛を多く配合する比較例４及び、イソステアリン酸を配合しない比較例５において、特に抗炎症薬の放出率が低くなることがわかった。また、抗炎症薬の放出率の高い結果となった比較例１、比較例２、比較例３、比較例６については、前述の純度試験において、多くの類縁物質を生じた。それに対して、実施例１〜５においては、抗炎症薬の放出率が高く、類縁物質が少ない理想的な結果となった。

試験例３類縁物質の生成及び、抗炎症薬の放出率
上記実施例、比較例で製造したイソステアリン酸：酸化亜鉛の配合比率を変量した処方（実施例４及び比較例２〜５）について試験例１で測定した40℃、湿度75％、6ヶ月保管後の抗炎症薬の総類縁物質と、試験例２で測定した抗炎症薬の放出率とを比較したグラフを図１に示す。この結果から、Ｃ_１２〜Ｃ_１８脂肪酸と金属酸化物の配合比率が１：０．０５〜０．５のものは総類縁物質の割合を抑制できるが、金属酸化物の配合割合が増えると皮膚に対する抗炎症薬の放出率は、低下することが分かった。
また、Ｃ_１２〜Ｃ_１８脂肪酸は、自身の持つカルボキシル基によって基剤中の薬効成分の拡散速度を上げることにより、皮膚への放出を促進している一方で、薬効成分との類縁物質の生成を促進するが、金属酸化物との併用によって類縁物質の生成を抑制した。
その機構は必ずしも明らかではないが、Ｃ_１２〜Ｃ_１８脂肪酸のカルボキシル基の持つ反応性を、金属酸化物の相互作用によって抑制し、薬効成分との類縁物質の生成速度を低減していると考えられる。そのため、Ｃ_１２〜Ｃ_１８脂肪酸のカルボキシル基に対して、金属酸化物の量が多い場合は、相互作用が大きくなり、カルボキシル基の反応性を抑制しすぎてしまい、皮膚への放出を妨げてしまうと考えられる。従って、Ｃ_１２〜Ｃ_１８脂肪酸と金属酸化物は、適切な配合比とする必要がある。

Claims

膏体中にカルボキシル基を有する一種類以上の抗炎症薬を含む薬効成分、Ｃ_１２〜Ｃ_１８脂肪酸、金属酸化物、流動パラフィンを含む非水系貼付剤であって、前記脂肪酸は、膏体全体の配合量の0.1〜10％であり、前記脂肪酸と前記金属酸化物の配合比率が重量比で1：0.05〜0.5である非水系貼付剤。
前記薬効成分が、前記膏体の前記脂肪酸および基剤中に安定に存在する、請求項１に記載の非水系貼付剤。
前記脂肪酸が、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、およびオレイン酸からなる群から選択される１または２種の脂肪酸である、請求項１または２に記載の非水系貼付剤。
前記金属酸化物が、酸化亜鉛、及び／または、酸化マグネシウムである請求項１〜３のいずれか一項に記載の非水系貼付剤。
前記抗炎症薬は、インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、ジクロフェナク、もしくはケトロラク、またはその製薬学的に許容される塩である請求項１〜４のいずれか一項に記載の非水系貼付剤。
前記薬効成分は、さらに麻酔薬を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の非水系貼付剤。
前記麻酔薬が、リドカインである請求項６に記載の非水系貼付剤。
膏体中にカルボキシル基を有する一種類以上の抗炎症薬を含む薬効成分、Ｃ_１２〜Ｃ_１８脂肪酸、金属酸化物、流動パラフィンを含む非水系貼付剤の製造方法であって、前記脂肪酸は、膏体全体の配合量の0.1〜10％であり、前記脂肪酸と前記金属酸化物の配合比率が重量比で1：0.05〜0.5であり、
（１）前記薬効成分を一価の低級アルコールに溶解する工程、および、
（２）全ての成分を均一になるまで混合し膏体液を調製する工程、
を含む、方法。
前記薬効成分の前記低級アルコールに対する配合比率が重量比で1：0.5〜2.0である請求項８に記載の製造方法。
前記薬効成分は、さらに麻酔薬を含む、請求項８または９に記載の製造方法。
一価の低級アルコールに溶解したカルボキシル基を有する一種類以上の抗炎症薬を含む薬効成分、Ｃ_１２〜Ｃ_１８脂肪酸、金属酸化物および流動パラフィンを用いて製造される膏体を有し、前記脂肪酸は、膏体全体の配合量の0.1〜10％であり、前記脂肪酸と前記金属酸化物の配合比率が重量比で1：0.05〜0.5である非水系貼付剤。
前記薬効成分は、さらに麻酔薬を含む、請求項１１に記載の非水系貼付剤。
前記脂肪酸が、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、およびオレイン酸からなる群から選択される１または２種の脂肪酸である、請求項１１または請求項１２に記載の非水系貼付剤。
前記金属酸化物が、酸化亜鉛、及び／または、酸化マグネシウムである請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の非水系貼付剤。
前記抗炎症薬は、インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、ジクロフェナク、もしくはケトロラク、またはその製薬学的に許容される塩である請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の非水系貼付剤。