DE60011997T2

DE60011997T2 - SUBSTITUIERTE BENZO(1,2-b:5,4-b')DIPYRAN-4-AMINE ALS CCR5 MODULATOREN

Info

Publication number: DE60011997T2
Application number: DE60011997T
Authority: DE
Inventors: E. Frank BLANEY; E. William BONDINELL; A. James CHAN
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd; SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd; SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1999-03-10
Filing date: 2000-03-10
Publication date: 2005-07-21
Anticipated expiration: 2020-03-11
Also published as: US6506790B1; WO2000053175A1; EP1156801B1; ATE270547T1; JP2002538203A; AU3521400A; EP1156801A1; EP1156801A4; ES2223481T3; DE60011997D1

Description

Diese Erfindung betrifft substituierte Benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amine, die Modulatoren, Agonisten oder Antagonisten, des CC-Chemokinrezeptors CC-CKR5 sind, der jetzt als CCR5 bezeichnet wird (Nature Medicine, 2: 1174–8, 1996). Zusätzlich betrifft diese Erfindung die Behandlung und Prävention von durch CCR5 vermittelten Krankheitszuständen.
T-Zellen sind nicht nur Schlüsselregulatoren der Immunreaktion auf Infektionserreger, sondern es wird ebenfalls angenommen, daß sie kritisch für den Beginn und die Aufrechterhaltung der inflammatorischen Reaktion in einer Vielzahl von chronischen Krankheiten sind. Eine erhöhte Anzahl oder ein gesteigerter Aktivierungszustand von T-Zellen, speziell CD4+ T-Zellen, wurde in der Gelenkinnenhaut von Individuen mit rheumatoider Arthritis gezeigt (M.J. Elliott und R.N. Maini, Int. Arch. Allergy Immunol. 104: 112-1125, 1994), in der Bronchialschleimhaut von Asthmatikern (C.J. Corrigan und A.B. Kay, Immunol. Today 13: 501–506, 1992), in den Läsionen von multipler Sklerose (R. Martin und H.F. McFarland, Crit. Rev. Clin. Lab., Sci. 32: 121–182, 1995), in psoriatischen Läsionen (J.L. Jones, J. Berth-Jone, A. Fletcher und P.E. Hutchinson, J. Pathol. 174: 77–82, 1994) und in den Fettstreifen von Atherosklerose (R. Ross, Annu. Rev. Physiol. 57: 791-804, 1995).
T-Zellen sowie andere inflammatorische Zellen werden in Gewebe als Reaktion auf die Erzeugung einer Vielzahl chemotaktischer Faktoren wandern. Unter diesen Faktoren sind eine Superfamilie von 8–12 kDa-Proteinen, die als Chemokine bekannt sind. Diese Proteine teilen strukturelle Merkmale, wie die Gegenwart von 3 bis 4 konservierten Cysteinresten. RANTES, das für "Regulated upon Activation Normal T cell Expressed and Secreted" steht, ist ein 8 kDa Proteinmitglied des CC-Zweiges der Chemokinfamilie. Diese Proteine rekrutieren und aktivieren Immun- und inflammatorische Zellen durch eine Wechselwirkung mit G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Der CC-Zweig ist durch die Abwesenheit eines zwischengeschalteten Aminosäurerestes zwischen den ersten zwei Cysteinresten definiert, und Mitglieder dieser Familie rufen vorwiegend die Wanderung von mononukleären Zellen, Eosinophilen und Basophilen hervor (M. Baggiolini, B. Dewald und B. Moser, Adv. Immunol. 55: 97–179, 1994; und J.J. Oppenheim, C.O.C. Zachariae, N. Mukaida und K. Matsushima, Annu. Rev. Immunol. 9: 617–648, 1991).
RANTES erzeugt wirksam eine Chemotaxis von T-Zellen, Basophilen, Eosinophilen, Monozyten und Mastzellen. RANTES wurde ursprünglich als Genprodukt identifiziert, das spät nach der Antigenaktivierung von T-Zellen induziert wird (T.J. Schall, J. Jongstra, B.J. Dyer, J. Jorgensen et al., J. Immunol. 141: 1018–1025, 1988), jedoch wurde gezeigt, daß RANTES durch eine vielfältige Gruppe von Zellen synthetisiert und sezerniert wird, welche Epithel- und Endothel-Zellen (C. Stellato, L.A. Beck, G.A. Gorgone, D. Proud et al., J. Immunol. 155: 410–418, 1995; und A. Marfaing-Koka, O. Devergne, G. Gorgone, A. Portier et al., J. Immunol. 154: 1870–1878, 1994), synoviale Fibroblasten (P. Rathanaswami, M. Hachicha, M. Sadick, T.J. Schall et al., J. Biol. Chem. 268: 5834–5839, 1993) und dermale Fibroblasten (M. Sticherling, M. Kupper, F. Koltrowitz, E. Bornscheuer et al., J. Invest. Dermatol. 105: 585–591, 1995), Mesangialzellen (G. Wolf, S. Aberle, F. Thaiss, et al., Kidney Int. 44: 795–804, 1994) und Blutplättchen (Y. Koameyoshi, A. Dorschner, A.I. Mallet, E. Christophers et al., J. Exp. Med. 176: 587–592, 1992) einschließen. In diesen Zellen wird RANTES-mRNA schnell als Reaktion auf IL-1 oder TNFα aufreguliert. Obwohl RANTES-mRNA gewöhnlich nicht in normalen Geweben nachgewiesen wird (J.M. Pattison, P.J. Nelson und A.M. Krensky, Clin. Immunother. 4: 1–8, 1995), wurde erhöhte mRNA oder erhöhtes Protein bei Krankheiten festgestellt, die durch ein mononukleäres Infiltrat gekennzeichnet sind. Zum Beispiel wurde RANTES-mRNA unter Verwendung von in situ-Hybridisierung in renalen Allotransplantaten visualisiert, die eine Abstoßung erfahren (J.M. Pattison, P.J. Nelson und A.M. Krensky, Clin. Immunother. 4: 1–8, 1995; und K.C. Nadeau, H. Azuma und N.I. Tilney, Proc. Natl. Acad. USA 92: 8729–8733, 1995), in der Haut von atopischen Dermatitis-Patienten nach Kontakt mit Antigen (S. Ying, L. Taborda-Barata, Q. Meng, M. Humbert et al., J. Exp. Med. 181: 2153–2159, 1995) und in Endothelzellen von Koronararterien, die eine beschleunigte Atherosklerose nach Herztransplantation erfahren (J.M. Pattison, P.J. Nelson und A.M. Krensky, Clin. Immunother., 4: 1–8, 1995). Ferner wurde erhöhtes immunreaktives Protein für RANTES in bronchoalveolarer Waschflüssigkeit (R. Alam, J. York, M. Boyers et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 149: A951, 1994) und im Sputum von Asthmatikern nachgewiesen (C.M. Gelder, P.S. Thomas, D.H. Yates, I.M. Adcock et al., Thorax 50: 1033–1037, 1995).
Verschiedene Rezeptoren wurden identifiziert, die RANTES binden. Insbesondere bindet CCR5, wenn es entweder in HEK 293-Zellen oder CHO-Zellen exprimiert wird, an RANTES. Dieser Rezeptor wird in T-Zellen und in Monozyten und Makrophagen exprimiert, Immun/inflammatorischen Zellen, die wichtig in der Aufrechterhaltung einer chronischen inflammatorischen Reaktion sind. Die pharmakologische Charakterisierung von CCR5 zeigt Ähnlichkeiten mit der RANTES-Bindungsstelle, die auf isolierten T-Zellen beobachtet wird. Daher sollte ein Antagonismus der RANTES-Wirkung auf CCR5 sowie ein Antagonismus von anderen natürlichen Modulatoren von CCR5 die Rekrutierung von T-Zellen in inflammatorische Läsionen inhibieren und einen neuen therapeutischen Ansatz zur Behandlung von atopischen und Autoimmunstörungen bereitstellen.
Da T-Zellen CCR5 exprimieren, werden selektive Rezeptormodulatoren von CCR5, insbesondere Antagonisten, wahrscheinlich vorteilhafte Wirkungen für Krankheiten bereitstellen, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Asthma und atopische Störungen (z.B. atopische Dermatitis und Allergien), rheumatoide Arthritis, Atherosklerose, Psoriasis, Sarkoidose und andere fibrotische Krankheiten, Autoimmunkrankheiten, wie multiple Sklerose, und entzündliche Darmkrankheit, alle in Säugetieren, bevorzugt Menschen. Da CD8+ T-Zellen mit COPD in Verbindung gebracht wurden, kann CCR5 ferner eine Rolle in deren Rekrutierung spielen, und daher könnten Antagonisten gegen CCR5 potentielle Therapeutika in der Behandlung von COPD bereitstellen. Da CCR5 ein Corezeptor für den Eintritt von HIV in Zellen ist, können selektive Rezeptormodulatoren auch nützlich in der Behandlung von HIV-Infektion sein.
Überraschend wurde jetzt gefunden, daß eine Klasse von Nicht-Peptidverbindungen, insbesondere substituierten Benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-aminen der Formel (I), als CCR5-Rezeptormodulatoren wirken und daher Nutzen in der Behandlung und Prävention von Krankheitszuständen besitzen, die durch CCR5-Rezeptormechanismen vermittelt werden.
In einem Aspekt ist die vorliegende Erfindung auf eine Klasse neuer Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch aktive Salze davon gerichtet, wobei die Verbindungen ebenfalls nützlich in der Behandlung der oben genannten CCR5-vermittelten Krankheitszustände sind:

worin:
R¹, R², R⁶ und R⁷ unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl sind;
R³ Wasserstoff oder Hydroxy ist;
R⁴ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist;
R⁵ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder C_1-6-Aralkyl ist; oder NR⁴R⁵ einen heterocyclischen Ring mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern bilden kann, der gegebenenfalls einen Vertreter aus Sauerstoff, Schwefel oder NR⁸ enthält;
R⁸ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Aralkyl ist;
X Wasserstoff oder eines oder mehrere aus C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_5-6-Cycloalkenyl, C_1-6-Aralkyl, Aryl, CH₂NR⁹R¹⁰, CH₂OR¹¹, COR¹¹, CONR⁹R¹⁰, CO₂R¹¹, Cyano, Trifluormethyl, NR⁹R¹⁰, NR⁹COR¹¹, NR⁹CONR⁹R¹⁰, NR⁹CO₂R¹², NR⁹SO₂R¹³, Nitro, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, OC(O)R¹¹, OC(O)NR⁹R¹⁰, SR¹⁴, SOR¹³, SO₂R¹³, SO₂NR⁹R¹⁰ oder Halogen ist;
R⁹ und R¹⁰ unabhängig Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Aralkyl oder Aryl sind; oder NR⁹R¹⁰ einen heterocyclischen Ring mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern bildet, der gegebenenfalls einen Vertreter aus Sauerstoff, Schwefel oder NR⁸ enthält;
R¹¹ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Aralkyl, Aryl oder Trifluormethyl ist;
R¹² C_1-6-Alkyl, C_1-6-Aralkyl, Aryl oder Trifluormethyl ist;
R¹³ C_1-6-Alkyl, C_1-6-Aralkyl, Aryl oder Trifluormethyl ist;
R¹⁴ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Aralkyl, Aryl oder Trifluormethyl ist; und
eine Einfach- oder Doppelbindung ist.

In einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von CCR5-vermittelten Krankheitszuständen, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) COPD, Asthma und atopischer Störungen (z.B. atopische Dermatitis und Allergien), rheumatoider Arthritis, Sarkoidose und anderer fibrotischer Krankheiten, Atherosklerose, Psoriasis, Autoimmunkrankheiten wie multiple Sklerose, entzündlicher Darmkrankheit und HIV-Infektion, alle in Säugetieren, bevorzugt Menschen, umfassend das Verabreichen eines Benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amins der Formel (I) oder pharmazeutisch aktiver Salze davon an ein solches Säugetier, das dessen bedarf.
In noch einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger dafür umfassen. Insbesondere werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von CCR5-vermittelten Krankheitszuständen verwendet, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) COPD, Asthma und atopischer Störungen (z.B. atopische Dermatitis und Allergien), rheumatoider Arthritis, Sarkoidose und anderer fibrotischer Krankheiten, Atherosklerose, Psoriasis, Autoimmunkrankheiten wie multiple Sklerose, entzündlicher Darmkrankheit und HIV-Infektion.
Es wurde jetzt gefunden, daß substituierte Benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amine der Formel (I) CCR5-Rezeptormodulatoren sind. Es wurde ebenfalls gefunden, daß die selektive Inhibierung der CCR5-Rezeptormechanismen durch Behandlung mit den Rezeptormodulatoren der Formel (I) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon einen neuen therapeutischen und präventiven Ansatz zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheitszuständen darstellt, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Asthma und atopischer Störungen (z.B. atopische Dermatitis und Allergien), rheumatoider Arthritis, Sarkoidose und anderer fibrotischer Krankheiten, Atherosklerose, Psoriasis, Autoimmunkrankheiten, wie multiple Sklerose, und entzündlicher Darmkrankheit, alle in Säugetieren, bevorzugt Menschen ("CCR5-vermittelte Krankheiten"). Da CD8+ T-Zellen mit COPD in Verbindung gebracht wurden, kann CCR5 ferner eine Rolle in deren Rekrutierung spielen, und deshalb könnten Antagonisten gegen CCR5 potentielle Therapeutika in der Behandlung von COPD bereitstellen. Da CCR5 ein Corezeptor für den Eintritt von HIV in Zellen ist, können selektive Rezeptormodulatoren auch nützlich in der Behandlung von HIV-Infektion sein.
Der Begriff "Alkyl" wird hier bei jedem Auftreten verwendet, um einen linearen oder verzweigtkettigen Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu bezeichnen, wenn die Kettenlänge nicht darauf beschränkt ist, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und dgl.
Die Begriffe "Cycloalkyl" und "cyclisches Alkyl" werden hier bei jedem Auftreten verwendet, um cyclische Reste zu bezeichnen, die bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatome umfassen, die mono- oder bicyclo-kondensierte Ringsysteme sein können, die zusätzlich eine Ungesättigtheit einschließen können, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dgl.
Der Begriff "Cycloalkenyl" wird hier verwendet, um cyclische Reste zu bezeichnen, bevorzugt mit 5 bis 6 Kohlenstoffen, die wenigstens eine Doppelbindung zwischen zwei der Kohlenstoffatome im Ring aufweisen, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und dgl.
Der Begriff "Alkenyl" wird hier bei jedem Auftreten verwendet, um einen linearen oder verzweigtkettigen Rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen zu bezeichnen, wenn die Länge nicht darauf beschränkt ist, worin es wenigstens eine Doppelbindung zwischen zwei der Kohlenstoffatome in der Kette gibt, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-1-gropenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl und dgl.
Der Begriff "Alkinyl" wird hier bei jedem Auftreten verwendet, um einen linearen oder verzweigtkettigen Rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen zu bezeichnen, wenn die Kettenlänge nicht darauf beschränkt ist, worin es wenigstens eine Dreifachbindung zwischen zwei der Kohlenstoffatome in der Kette gibt, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Acetylen, 1-Propylen, 2-Propylen und dgl.
Der Begriff "Aryl" wird hier bei jedem Auftreten verwendet, um 5- bis 14-gliedrige, substituierte oder unsubstituierte aromatische Ringe oder Ringsysteme zu bezeichnen, die bi- oder tricyclische Systeme einschließen können, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Phenyl, Naphthyl und dgl.
Der Begriff "Aralkyl" wird hier bei jedem Auftreten verwendet, um eine Aryl-Einheit wie oben definiert zu bezeichnen, die mit einer C_1-6-Alkyl-Einheit wie oben definiert verbunden ist, z.B. Benzyl oder Phenethyl und dgl.
Der Begriff "Alkoxy" wird hier bei jedem Auftreten verwendet, um einen linearen oder verzweigtkettigen Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu bezeichnen, wenn die Kettenlänge nicht darauf beschränkt ist, gebunden an ein Sauerstoffatom, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropropoxy und dgl.
Die Begriffe "Halo" oder "Halogen" werden hier austauschbar bei jedem Auftreten verwendet, um Reste zu bezeichnen, die aus den Elementen Chlor, Fluor, Iod und Brom stammen.
Der Begriff "heterocyclisch" wird hier bei jedem Auftreten verwendet, um ein gesättigtes oder teilweise ungesättigtes, 5-, 6- oder 7-gliedriges Ringsystem zu bezeichnen (wenn das cyclische Ringsystem nicht anders beschränkt ist), worin der Ring gegebenenfalls ein anderes, aus Sauerstoff, Schwefel oder NR⁸ ausgewähltes Heteroatom enthält, worin R⁸ wie oben definiert ist, wie z.B. (aber nicht beschränkt auf) Piperazin oder Morpholin.
Der Begriff "CCR5-vermittelter Krankheitszustand" wird hier bei jedem Auftreten verwendet, um jeden Krankheitszustand zu bezeichnen, der durch CCR5 vermittelt (oder moduliert) wird.
Geeignet schließen pharmazeutisch akzeptable Salze der Formel (I) ein (aber sind nicht beschränkt auf): Salze mit anorganischen Säuren, wie Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Diphosphat, Hydrobromid und Nitrat, oder Salze mit einer organischen Säure, wie Malat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Succinat, Citrat, Acetat, Lactat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, Palmitat, Salicylat und Stearat.
Die Verbindungen der Erfindung können in unsolvatisierten sowie solvatisierten Formen, einschließlich hydratisierter Formen, existieren. Allgemein sind die solvatisierten Formen mit pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmitteln, wie Wasser, Ethanol und dgl., äquivalent zu den unsolvatisierten Formen für die Zwecke dieser Erfindung.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und können in racemischen und optisch aktiven Formen existieren. Die Stereozentren können aus jeder Kombination der R- und S-Konfiguration sein, z.B. (R,R), (R,S), (S,S), oder (S,R). Alle diese Verbindungen sind im Umfang der vorliegenden Erfindung.
Für die Verbindungen der Formel (I) sind verschiedene Ausführungsformen wie folgt.
X ist geeignet Wasserstoff oder eines oder mehrere aus C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_5-6-Cycloalkenyl, Aralkyl, Aryl, CH₂NR⁹R¹⁰, CH₂OR¹¹, COR¹¹, CONR⁹R¹⁰, CO₂R¹¹, Cyano, Trifluormethyl, NR⁹R¹⁰, NR⁹COR¹¹, NR⁹CONR⁹R¹⁰, NR⁹CO₂R¹², NR⁹SO₂R¹³, Nitro, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, OC(O)R¹¹, OC(O)NR⁹R¹⁰, SR¹⁴, SOR¹³, SO₂R¹³, SO₂NR⁹R¹⁰ oder Halogen. Bevorzugt ist X Wasserstoff, Trifluormethyl, Chlor oder Methyl. Besonders bevorzugt ist X Trifluormethyl. Wenn X Trifluormethyl ist, ist X bevorzugt 3-CF₃.
Es ist selbstverständlich, daß der Substituent (die Substituenten) X an jeder offenen Position am aromatischen Ring der Formel (I) sein kann, an den der Substituent gebunden ist. Zusätzlich wird es selbstverständlich sein, daß es mehr als einen Substituenten X in jeder gegebenen Verbindung der Formel (I) geben kann, und daß dann, wenn es mehr als einen Substituenten X gibt, der Substituent gleich oder verschieden sein kann.

R¹, R², R⁶ und R⁷ sind geeignet und unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl. Bevorzugt sind R¹, R², R⁶ und R⁷ C_1-6-Alkyl. Besonders bevorzugt sind R¹, R², R⁶ und R⁷ Methyl.
R³ ist geeignet Wasserstoff oder Hydroxy. Bevorzugt ist R³ Wasserstoff.
R⁴ ist geeignet Wasserstoff oder C_1-6- Alkyl, und R⁵ ist geeignet Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder Aralkyl. Bevorzugt ist R⁴ Wasserstoff und R⁵ ist C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder Aralkyl, oder R⁴ und R⁵ sind C_1-6-Alkyl. Besonders bevorzugt ist R⁴ Wasserstoff und R⁵ ist Methyl, Cyclopropyl oder Cyclohexyl, oder R⁴ und R⁵ sind beide Methyl.
NR⁴R⁵ kann geeignet einen heterocyclischen Ring mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern bilden, der gegebenenfalls einen Vertreter aus Sauerstoff, Schwefel oder NR⁸ enthält. Wenn NR⁴R⁵ einen Ring bildet, schließen bevorzugte Ringe Morpholino und Piperazinyl ein.

Eine bevorzugte Gruppe der Verbindungen der Erfindung ist, worin:

X Wasserstoff, Trifluormethyl, Chlor oder Methyl ist;
R¹ und R² Methyl sind;
R⁶ und R⁷ Methyl sind;
R³ Wasserstoff oder Hydroxy ist; und
R⁴ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist, bevorzugt Methyl, und R⁵ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder Aralkyl ist; oder NR⁴R⁵ einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bildet, der gegebenenfalls einen Vertreter aus Sauerstoff, Schwefel oder NR⁸ enthält.

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Erfindung ist, worin:

X Trifluormethyl ist;
R¹ und R² Methyl sind;
R⁶ und R⁷ Methyl sind;
R³ Wasserstoff oder Hydroxy ist; und
R⁴ Wasserstoff oder Methyl ist und R⁵ Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl oder Cyclohexyl ist, oder R⁴ und R⁵ Methyl sind, oder NR⁴R⁵ einen Ring bildet, der Morpholino oder Piperazinyl ist.

Unter den bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind die folgenden Verbindungen:
3,4,7,8-Tetrahydro-2,2,8,8-tetramethyl-4-morpholino-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran;
N-Cyclopropyl-3,4,7,8-tetrahydro-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin;
N-Cyclohexyl-3,4,7,8-tetrahydro-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin;
3,4,7,8-Tetrahydro-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran;
N-Benzyl-3,4,7,8-tetrahydro-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin;
3,4,7,8-Tetrahydro-N-methyl-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin-hydrochlorid;
3,4,7,8-Tetrahydro-N-methyl-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin (Isomer 1);
3,4,7,8-Tetrahydro-N-methyl-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin (Isomer 2);
3,4,7,8-Tetrahydro-N-methyl-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin (Isomer 3);
3,4,7,8-Tetrahydro-N-methyl-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin (Isomer 4);
3,4,7,8-Tetrahydro-N-methyl-2,2,8,8-tetramethyl-6-phenyl-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin-hydrochlorid;
6-(3-Chlorphenyl)-3,4,7,8-tetrahydro-N-methyl-2,2,8,8-tetramethyl-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin;
6-(4-Chlorphenyl)-3,4,7,8-tetrahydro-N-methyl-2,2,8,8-tetramethyl-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin-hydrochlorid;
3,4,7,8-Tetrahydro-N-methyl-6-(4-methylphenyl)-2,2,8,8-tetramethyl-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin;
3,4,7,8-Tetrahydro-6-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-2,2,8,8-tetramethyl-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin;
3,4,7,8-Tetrahydro-N,N-dimethyl-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin-hydrochlorid;
(4α)-3,4,7,8-Tetrahydro-3β-hydroxy-N,N-dimethyl-2,2,8,8-tetramethyl-6β-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-aminhydrochloridhydrat; und
(4β)-3,4,7,8-Tetrahydro-3α-hydroxy-N,N-dimethyl-2,2,8,8-tetramethyl-6β-(3-trifluormethylphenyl-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-aminhydrochlorid.
Vom Umfang der Erfindung ausgeschlossene Verbindungen sind wie folgt:
4-(4-Benzylpiperazin-1-yl)-3,4,7,8-tetrahydro-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran und
N-tert-Butyl-3,4,7,8-tetrahydro-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin.
Formulierung pharmazeutischer Zusammensetzungen
Die pharmazeutisch wirksamen Verbindungen dieser Erfindung (und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon) werden in herkömmlichen Arzneiformen verabreicht, die durch Kombinieren einer Verbindung der Formel (I) ("aktiver Bestandteil") in einer ausreichenden Menge zur Behandlung von Asthma und atopischen Störungen (z.B. atopische Dermatitis und Allergien), rheumatoider Arthritis, Atherosklerose, Psoriasis, Autoimmunkrankheiten, wie multiple Sklerose, entzündlicher Darmkrankheit und HIV-Infektion mit pharmazeutischen Standardträgern oder -verdünnungsmitteln gemäß allgemein fachbekannten herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Diese Verfahren können das Vermischen, Granulieren und Verpressen oder Auflösen der Bestandteile nach Bedarf zur gewünschten Zubereitung beinhalten.
Der eingesetzte pharmazeutische Träger kann z.B. entweder ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispiele für feste Träger sind Lactose, Kaolin, Saccharose, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dgl. Beispiele für flüssige Träger sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, Wasser und dgl. In ähnlicher Weise kann der Träger oder das Verdünnungsmittel ein allgemein fachbekanntes Zeitverzögerungsmittel einschließen, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, allein oder mit einem Wachs.
Eine große Vielzahl pharmazeutischer Formen kann eingesetzt werden. Falls ein fester Träger verwendet wird, kann so die Zubereitung tablettiert, in eine Hartgelatinekapsel in Pulver- oder Pelletform gegeben werden oder in Form einer Pastille oder Lutschtablette sein. Die Menge des festen Trägers wird weithin variieren, aber wird bevorzugt von ca. 25 bis ca. 1000 mg sein. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, wird die Zubereitung in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit, wie eine Ampulle, oder einer nicht-wäßrigen flüssigen Suspension sein.
Der aktive Bestandteil kann ebenfalls topisch an ein Säugetier verabreicht werden, das der Behandlung oder Prophylaxe von CCR5-vermittelten Krankheitszuständen bedarf. Die für die therapeutische Wirkung bei topischer Verabreichung erforderliche Menge des aktiven Bestandteils wird natürlich mit der gewählten Verbindung, der Natur und Schwere des behandelten Krankheitszustandes und dem behandelten Säugetier variieren und wird letztlich in der Verantwortung des Arztes liegen. Eine geeignete Dose eines aktiven Bestandteils ist 1,5 bis 500 mg zur topischen Verabreichung, wobei die am meisten bevorzugte Dosierung 1 bis 100 mg ist, z.B. 5 bis 25 mg, verabreicht 2- oder 3-mal täglich.
Mit topischer Verabreichung ist eine nicht-systemische Verabreichung gemeint, und sie schließt die Anwendung des aktiven Bestandteils extern auf die Epidermis, die Backenhöhle und das Einflößen einer solchen Verbindung in das Ohr, das Auge und die Nase ein, und wobei die Verbindung nicht signifikant in den Blutstrom eintritt. Mit systemischer Verabreichung ist die orale, intravenöse, intraperitoneale und intramuskuläre Verabreichung gemeint.
Obwohl es möglich ist, einen aktiven Bestandteil allein als Rohchemikalie zu verabreichen, ist es bevorzugt, ihn als pharmazeutische Formulierung anzubieten. Der aktive Bestandteil kann zur topischen Verabreichung 0,001 bis 10 % G/G umfassen, z.B. von 1 bis 2 Gew.-% der Formulierung, obwohl er so viel wie 10 % G/G umfassen kann, aber bevorzugt nicht mehr als 5 % G/G und besonders bevorzugt 0,1 bis 1 % G/G der Formulierung.
Die erfindungsgemäßen topischen Formulierungen, sowohl zur tiermedizinischen als auch humanmedizinischen Verwendung, umfassen einen aktiven Bestandteil zusammen mit einem oder mehreren akzeptablen Trägern dafür und gegebenenfalls beliebigen anderen therapeutischen Bestandteilen. Der Träger muß "akzeptabel" in dem Sinne sein, daß er mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und nicht nachteilig für den Empfänger ist.
Zur topischen Verabreichung geeignete Formulierungen schließen flüssige oder halbflüssige Zubereitungen ein, die zur Durchdringung durch die Haut an den Entzündungsort geeignet sind, wie Einreibemittel, Lotionen, Cremes, Salben oder Pasten, und Tropfen, die zur Verabreichung an das Auge, das Ohr oder die Nase geeignet sind.
Erfindungsgemäße Tropfen können sterile wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen umfassen und können durch Auflösen des aktiven Bestandteils in einer geeigneten wäßrigen oder alkoholischen Lösung eines bakteriziden und/oder fungiziden Mittels und/oder jedes anderen geeigneten Konservierungsmittels hergestellt werden und schließen bevorzugt ein Tensid ein. Die resultierende Lösung kann dann durch. Filtration geklärt und in einen geeigneten Behälter überführt werden, der dann versiegelt und durch Autoklavieren oder Halten auf 98–100°C für eine halbe Stunde sterilisiert wird. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert und in den Behälter durch eine aseptische Technik überführt werden. Beispiele für bakterizide und fungizide Mittel, die zum Einschluß in den Tropfen geeignet sind, sind Phenylquecksilbernitrat oder -acetat (0,002 %), Benzalkoniumchlorid (0,01 %) und Chlorhexidinacetat (0,01 %). Geeignete Lösungsmittel zur Herstellung einer öligen Lösung schließen Glycerin, verdünnten Alkohol und Propylenglykol ein.
Erfindungsgemäße Lotionen schließen diejenigen ein, die zur Anwendung auf die Haut oder das Auge geeignet sind. Eine Augenlotion kann eine sterile wäßrige Lösung umfassen, die gegebenenfalls ein Bakterizid enthält, und kann durch Verfahren hergestellt werden, die ähnlich denjenigen zur Herstellung von Tropfen sind. Lotionen oder Einreibemittel zur Anwendung auf die Haut können ebenfalls ein Mittel zur Beschleunigung der Trocknung und zur Abkühlung der Haut, wie einen Alkohol oder Aceton, und/oder ein Feuchtigkeitsmittel einschließen, wie Glycerin, oder ein Öl, wie Rizinusöl oder Erdnußöl.
Erfindungsgemäße Cremes, Salben oder Pasten sind halbfeste Formulierungen des aktiven Bestandteils zur äußeren Anwendung. Sie können hergestellt werden durch Vermischen des aktiven Bestandteils in feinverteilter oder gepulverter Form, allein oder in Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit, mit Hilfe geeigneter Ausrüstung mit einer fettigen oder nicht-fettigen Basis. Die Basis kann Kohlenwasserstoffe umfassen, wie hartes, weiches oder flüssiges Paraffin, Glycerin, Bienenwachs, Metallseife; einen Schleim; ein Öl natürlichen Ursprungs, wie Mandelöl, Maisöl, Erdnußöl, Rizinusöl oder Olivenöl; Wollfett oder seine Derivate oder eine Fettsäure, wie Stearinsäure oder Oleinsäure, zusammen mit einem Alkohol, wie Propylenglykol. Die Formulierung kann jedes geeignete Tensid beinhalten, wie ein anionisches, kationisches oder nichtionisches Tensid, wie Ester oder Polyoxyethylen-Derivate davon. Suspendiermittel, wie natürliche Gummen, Cellulose-Derivate oder anorganische Materialien, wie kieselsäurehaltige Kieselerden, und andere Bestandteile, wie Lanolin, können ebenfalls eingeschlossen werden.
Der aktive Bestandteil kann auch durch Inhalation verabreicht werden. Mit "Inhalation" ist die intranasale oder orale Inhalationsverabreichung gemeint. Geeignete Arzneiformen für eine solche Verabreichung, wie eine Aerosolformulierung oder ein Dosierinhalator, können durch herkömmliche Techniken hergestellt werden. Die tägliche Dosierungsmenge des aktiven Bestandteils, der durch Inhalation verabreicht wird, beträgt ca. 0,1 bis ca. 100 mg pro Tag, bevorzugt ca. 1 bis ca. 10 mg pro Tag.
In einem Aspekt betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Asthma und atopischen Störungen (z.B. atopische Dermatitis und Allergien), COPD, rheumatoider Arthritis, Sarkoidose und anderen fibrotischen Krankheiten, Atherosklerose, Psoriasis, Autoimmunkrankheiten, wie multiple Sklerose, entzündlicher Darmkrankheit und HIV-Infektion, alle in Säugetieren, bevorzugt Menschen, welches das Verabreichen einer wirksamen Menge eines CCR5-Rezeptormodulators, insbesondere einer Verbindung wie in Formel (I) dargestellt, an ein solches Säugetier umfaßt.
Mit dem Begriff "Behandeln" ist entweder eine prophylaktische oder therapeutische Therapie gemeint. Eine solche Verbindung der Formel (I) kann an ein solches Säugetier in einer herkömmlichen Arzneiform verabreicht werden, die durch Kombinieren der Verbindung der Formel (I) mit einem herkömmlichen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel gemäß bekannten Techniken hergestellt wird. Ein Fachmann wird erkennen, daß Form und Eigenschaft des pharmazeutisch akzeptablen Trägers oder Verdünnungsmittels durch die Menge des aktiven Bestandteils, mit dem er/es kombiniert werden soll, den Verabreichungsweg und andere allgemein bekannte Variablen diktiert wird. Die Verbindung der Formel (I) wird an ein Säugetier, das der Behandlung für CCR5-vermittelte Krankheiten bedarf, in einer ausreichenden Mengen verabreicht, um die mit diesen Krankheiten verbundenen Symptome zu verringern. Der Verabreichungsweg kann oral oder parenteral sein.
Der Begriff parenteral, wie hier verwendet, schließt die intravenöse, intramuskuläre, subkutane, intrarektale, intravaginale oder intraperitoneale Verabreichung ein. Die subkutanen und intramuskulären Formen der parenteralen Verabreichung sind allgemein bevorzugt. Das tägliche parenterale Dosierungsschema wird bevorzugt ca. 30 bis ca. 300 mg pro Tag des aktiven Bestandteils sein. Das tägliche orale Dosierungsschema wird bevorzugt ca. 100 bis ca. 2000 mg/Tag des aktiven Bestandteils sein.
Ein Fachmann wird erkennen, daß die optimale Menge und der optimale Abstand individueller Dosierungen einer Verbindung der Formel (I) durch die Art und das Ausmaß des behandelten Zustands, die Form, den Weg und den Ort der Verabreichung und das besondere, behandelte Säugetier bestimmt werden, und daß solche Optima durch herkömmliche Techniken bestimmt werden können. Ein Fachmann wird ebenfalls einsehen, daß der optimale Behandlungsverlauf, d.h. die Anzahl der Dosen der Verbindung der Formel (I), die pro Tag für eine definierte Anzahl von Tagen gegeben werden, durch die Fachleute unter Verwendung herkömmlicher Untersuchungen zur Bestimmung des Behandlungsverlaufs sichergestellt werden kann.
Herstellungsverfahren
Die Verbindungen der Formel (I) können durch fachlich anerkannte Verfahren aus bekannten oder handelsüblichen Ausgangsstoffen hergestellt werden. Falls die Ausgangsstoffe aus einer gewerblichen Quelle nicht erhältlich sind, wird ihre Synthese hier beschrieben, oder sie können durch fachbekannte Verfahren hergestellt werden.
Spezifisch werden Verbindungen der Formel (I), worin R³ Wasserstoff ist, durch fachbekannte Verfahren hergestellt. Z.B. werden in Schema I Resorcinal (1-1) und 3,3-Dimethylacrylsäure mit einem geeigneten Reagens, wie Schwefelsäure, Polyphosphorsäure oder Bortrifluoridetherat, bei einer geeigneten Temperatur, wie 25–100°C, für eine geeignete Dauer, wie über Nacht, behandelt, um das Chromanon 1-2 zu ergeben. Die phenolische Hydroxyl-Gruppe in 1-2 wird durch Reaktion mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie Benzylbromid, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, bei einer geeigneten Temperatur, wie im Rückfluß, für eine geeignete Dauer, wie 22 Stunden, geschützt, um 1-3 zu ergeben. 1-3 wird mit einem geeigneten organometallischen Reagens, wie mit einem Phenyl-Grignard- oder einem substituierten Phenyl-Grignard-Reagens, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ether, bei einer geeigneten Temperatur, wie im Rückfluß, für eine geeignete Dauer, wie 16 Stunden, umgesetzt, um das substituierte Chromen 1-4 zu ergeben. Die Doppelbindung in Chromen 1-4 wird reduziert und die Benzyl-Schutzgruppe entfernt, um substituiertes Chroman 2-5 durch Behandlung mit Wasserstoff und einem geeigneten Katalysator, wie Palladium-auf-Kohlenstoff, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, bei einer geeigneten Temperatur, wie Raumtemperatur, für eine geeignete Dauer, wie 3 Stunden, zu ergeben. Das Chroman 1-5 wird zum Benzodipyranon 1-6 durch Behandlung mit 3,3-Dimethylacrylsäure und einem geeigneten Mittel, wie Bortrifluoridetherat, Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure, bei einer geeigneten Temperatur, wie Raumtemperatur, für eine geeignete Dauer, wie über Nacht, umgewandelt. Das Benzodipyranon 1-6 wird zum Benzodipyranamin 1-7 durch Behandlung mit einem geeigneten Amin, wie Methylamin, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Titantetrachlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, bei einer geeigneten Temperatur, wie Raumtemperatur, für eine geeignete Dauer, wie 3 Tage, gefolgt von Behandlung mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, bei einer geeigneten Temperatur, wie Raumtemperatur, für eine geeignete Dauer, wie eine Stunde, umgewandelt. Schema 1:
a) 3,3-Dimethylacrylsäure; H₂SO₄; b) Benzylbromid, K₂CO₃, Aceton; c) Brom-X-Benzol, Mg, Ether; d) H₂, 10 % Pd/C, EtOH; e) 3,3-Dimethylacrylsäure, BF₃-Etherat; f) HNR⁴R⁵, TiCl₄, Benzol; NaBH₄, MeOH.
Verbindungen der Formel (I), worin R³ Hydroxyl ist, werden durch fachbekannte Verfahren hergestellt. Zum Beispiel wird in Schema 2 die Verbindung 1-6 zum Benzodipyranol 2-1 durch Reduktion des Ketons mit einem geeigneten Reagens, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ether, bei einer geeigneten Temperatur, wie im Rückfluß, umgewandelt. Die Verbindung 2-1 wird mit einem geeigneten Reagens, wie Salzsäure, dehydratisiert, um das Dihydrobenzodipyran 2-2 zu ergeben. Verbindung 2-2 wird zum Benzodipyranoxid 2-3 durch Behandlung mit einem geeigneten Reagens, wie Iod, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan, gefolgt von Behandlung mit einem geeigneten Reagens, wie Silberoxid, umgewandelt. Das Epoxid 2-3 wird zum Hydroxybenzodipyranamin 2-4 durch Behandlung mit einem geeigneten Reagens, wie Dimethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, bei einer geeigneten Temperatur, wie Raumtemperatur, für eine geeignete Dauer, wie 2 Tage, umgewandelt. Schema 2:
a) LiAlH₄, Δ, Et₂O; H₂O; b) aq. HCl; c) I₂, Dioxan; Ag₂O; d) HNR⁴R⁵, EtOH
Verbindungen der Formel (I), worin
eine Doppelbindung ist, werden durch das Verfahren von Schema 1 hergestellt, außer daß 1-5 gegen 1-5' ersetzt wird, hergestellt wie in US-PS 4 080 335 beschrieben.
Biologische Daten:
CCR5-Rezeptorbindungstest
CHO-Zellmembranen (0,25 × 106 Zelläquivalente), die aus CHO-Zellen stammen, die stabil mit CCR5 transfiziert sind, wurden mit 0,3 ¹²⁵I-RANTES in einer Platte mit 96 Vertiefungen für 45 min bei Raumtemperatur inkubiert (Endreaktionsvolumen 200 μl). Die Reaktion wurde durch Filtration beendet, und die Filter (GF/C) wurden 12-mal mit einer Lösung aus phosphatgepufferter Kochsalzlösung, die 0,1 % Rinderserumalbumin und 0,05 % NaN₃ enthielt, gewaschen. Die an Filter gebundene Radioaktivität wurde durch Flüssigszintillationsspektrometrie gemessen. Nicht-spezifische Bindung wurde in Gegenwart von unmarkiertem RANTES (10 oder 30 nM) bestimmt und ist im Mittelwert 30–50 % der vollständigen Bindung.
CCR5-Rezeptor-Funktionstest
Der zelluläre Funktionstest, der zur Bewertung der Antagonistenaktivität von Verbindungen verwendet wurde, war eine RANTES-induzierte Ca²⁺-Mobilisierung in RBL 2H3-Zellen, die stabil den hCCR5-Rezeptor exprimieren (RBL 2H3 hCCR5). Die Agonistenaktivität wird durch Ca²⁺-Mobilisierung in den gleichen Zellen bestimmt, die durch einen selektiven CCR5-Antagonisten inhibierbar sind. Insbesondere zeigten eines oder mehrere der Isomere 1, 2, 3 und 4 eine agonistische Aktivität. Die Zellen wurden auf 80–100 % Konfluenz in T-150-Kolben gezüchtet und mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung gewaschen. Die Zellen wurden aus den Kolben durch Behandeln mit 3 ml von 1 mM EDTA für 3 min bei Raumtemperatur abgehoben und auf 2 × 10⁶ Zellen/ml mit Krebs-Ringer-Henseleit-Puffer (KRH; 118 mM NaCl, 4,6 mM KCl, 0,25 mM NaHCO₃, 1 mM KH₂PO₄ und 11 mM Glucose), der 5 mM HEPES (pH 7,4), 1 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂ und 0,1 % BSA enthielt, verdünnt und mit 200 × g für 3 min zentrifugiert. Die Zellen wurden auf 2 × 10⁶ Zellen/ml im gleichen Puffer mit 2 μM Fura-2AM resuspendiert und für 35 min bei 37°C inkubiert. Die Zellen wurden mit 200 × g für 3 min zentrifugiert und im gleichen Puffer ohne Fura-2AM resuspendiert, dann für 15 min bei 37°C inkubiert, um die Hydrolyse von intrazellulärem Fura-2AM zu vervollständigen, und dann wie zuvor zentrifugiert. Die Zellen (106 Zellen/ml) wurden in kaltem KRH mit 5 mM HEPES (pH 7,4), 1 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂ und 0,1 % Gelatine resuspendiert und bis zum Test auf Eis aufbewahrt. Für Antagonistenuntersuchungen wurden Teilmengen (2 ml) der Zellen auf 37°C für 5 min in 3 ml-Kunststoffküvetten vorerwärmt und die Fluoreszenz in einem Fluorometer (Johnson Foundation Biomedical Group, Philadelphia, PA, USA) mit einem Magnetrührer und einer auf 37°C gehaltenen Temperatur gemessen. Die Erregung wurde auf 340 nm eingestellt und die Emission auf 510 nm. Verschiedene Konzentrationen von Agonisten oder Träger wurden hinzugegeben und die Fluoreszenz für ca. 15 s überwacht um sicherzustellen, daß es keine Veränderung in der Basislinienfluoreszenz gab, gefolgt von Zugabe von 33 nM RANTES. Der maximale Ca²⁺-Wert, der nach Stimulation mit 33 nM RANTES erreicht wurde, wurde wie von Grynkiewicz et al. (1985) beschrieben berechnet. Der Prozentwert des maximalen RANTES-induzierten Ca²⁺-Wertes wurde für jede Konzentration von Antagonist bestimmt und der IC₅₀-Wert, definiert als die Konzentration der Testverbindung, die 50 % der maximalen 33 nM RANTES-Reaktion inhibiert, aus den Konzentrations-Reaktions-Kurven erhalten (5 bis 7 Konzentrationen der Antagonisten).
Die Verbindungen dieser Erfindung zeigen eine CCR5-Rezeptor-Modulator-Aktivität mit IC₅₀-Werten im Bereich von 0,0001 bis 100 μM. Die vollständige Struktur/Aktivitätsbeziehung wurde noch nicht für die Verbindungen dieser Erfindung ermittelt. Jedoch kann ein Fachmann mit der hier angegebenen Offenbarung die vorliegenden Tests zur Bestimmung nutzen, welche Verbindungen der Formel (I) Modulatoren des CCR5-Rezeptors sind, und welche daran mit einem IC₅₀-Wert im Bereich von 0,0001 bis 100 μM binden.
Beispiele
Beispiel 1
Herstellung von 3,4,7,8-Tetrahydro-N-methyl-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b')dipyran-4-aminhydrochlorid
a) 2,3-Dihydro-7-hydroxy-2,2-dimethyl-4H-1-benzopyran-4-on
Resorcinol (165 g) und 3,3-Dimethylacrylsäure (100 g) wurden vermischt, in einem Eisbad abgekühlt und vorsichtig mit konzentrierter Schwefelsäure (180 ml) behandelt. Die interne Temperatur stieg auf 68°C. Die Mischung wurde langsam zu einer viskosen orangefarbenen Masse, und die interne Temperatur fiel auf 25°C. Das Eisbad wurde entfernt und das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur ("RT") fortgesetzt, wobei sich die Mischung verfestigte. Kleine Mengen von Wasser und Ethylacetat wurden vorsichtig abwechselnd hinzugegeben, bis sich die Mischung auflöste, und sie wurde in einen konischen 5 l-Kolben mit Wasser (2 l) und Ethylacetat (1,5 l) überführt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden einmal mit Wasser gewaschen und vorsichtig mit festem Natriumbicarbonat behandelt, bis das Schäumen aufhörte. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, im Vakuum aufkonzentriert und der resultierende weiße Feststoff in 10 % Natriumhydroxid aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 eingestellt und der resultierende Feststoff filtriert, in siedendem Eisessig (220 ml) gelöst, gerührt, mit siedendem Wasser (220 ml) verdünnt und unmittelbar abgekühlt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet, um die Titelverbindung (120 g) zu ergeben.
b) 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-7-(phenylmethoxy)-4H-1-benzopyran-4-on
Die Verbindung aus Beispiel 1(a) (19,2 g) wurde in Aceton (300 ml) gelöst und mit Benzylbromid (13,4 ml) versetzt. Die Mischung wurde gerührt, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (15,18 g) behandelt und für 22 h refluxiert. Die Mischung wurde abgekühlt, filtriert und im Vakuum unter Erhalt eines braunen Öls aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit 60/80 Benzin refluxiert, um überschüssiges Benzylbromid aufzulösen, und dann für 3 d stehengelassen, währenddessen sich das Rohprodukt verfestigte. Der Überstand wurde abdekantiert und der Feststoff im Vakuum bei 55°C getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben, die im nächsten Schritt verwendet wurde.
c) 2,2-Dimethyl-7-(phenylmethoxy)-4-(3-trifluormethylphenyl)-2H-1-benzopyran
Magnesium (3,82 g) und einige Iodkristalle in trockenem Ether (50 ml) wurden unter Stickstoff gerührt, und 3 Brombenzotrifluorid (30,92 g) in trockenem Ether (60 ml) wurden langsam hinzugegeben. Nachdem die Hälfte des Brombenzotrifluorids hinzugegeben war, wurde die Mischung zum Rückfluß erwärmt, um die Grignard-Bildung zu beginnen, und der Rest des Brombenzotrifluorids wurde über 0,5 h hinzugegeben. Die Mischung wurde für weitere 1,5 h refluxiert, und die Verbindung aus Beispiel 1(b) (25,84 g) in Ether (150 ml) wurde über 0,5 h hinzugegeben. Die Mischung wurde für 16 h refluxiert, abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure versetzt, bis sich die Feststoffe auflösten. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherschichten wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum unter Erhalt eines braunen Öls aufkonzentriert, das durch Chromatographie gereinigt wurde (Kieselgel, 15 % Ether/Benzin), um die Titelverbindung als blaßgelben Feststoff (19,10 g) zu ergeben.
d) 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-2H-1-pyran-7-ol
Die Verbindung aus Beispiel 1(c) (20,12 g) wurde in Ethanol (250 ml) unter Erwärmen gelöst, 10 % Palladium auf Kohlenstoff (2 g) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre für 3 h geschüttelt. Die Mischung wurde durch Hyflo filtriert, die Feststoffe wurden mit Aceton gewaschen, und die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum aufkonzentriert, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Kohlenstofftetrachlorid gelöst, mit 40/60 Benzin verdünnt und im Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung als Feststoff zu liefern (21,8 g), der im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
e) 3,4,7,8-Tetrahydro-2,2,8,8-tetramethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-6-on
Die Verbindung aus Beispiel 1(d) (18,4 g) und 3,3-Dimethylacrylsäure (6,28 g) wurden zusammen in redestilliertem Bortrifluoridetherat (60 ml) bei Raumtemperatur gerührt. Nach Rühren über Nacht veränderte sich die Reaktionsmischung zu einem orangefarbenen Feststoff und wurde für 3 d stehengelassen. Die Mischung wurde auf Eis gegossen und mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, und der resultierende orangefarbene Feststoff wurde in ethanolischem Chlorwasserstoff gelöst und für 3 h refluxiert. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, um einen feinen braunen Feststoff zu ergeben, der in Ether gelöst und chromatographiert wurde (Aluminiumoxid, Ether), um die Titelverbindung zu ergeben (18,14 g).
f) 3,4,7,8-Tetrahydro-N-methyl-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-aminhydrochlorid
Die Verbindung aus Beispiel 1(e) (1,16 g) wurde in trockenem Benzol (10 ml) gelöst und mit mehreren ml wasserfreiem Methylamin in einem Kolben behandelt, der mit einem Trockeneis/Isopropanol-Kondensator ausgestattet war. Die Mischung wurde für 5 min gerührt, und eine Lösung aus Titan(IV)- chlorid (3,5 ml) wurde hinzugegeben, gefolgt von trockenem Benzol auf ein Gesamtvolumen von 40 ml. Die Mischung wurde bei RT für 3 d gerührt, durch Kieselgur filtriert und die Feststoffe mit Ether gewaschen. Das Filtrat wurde im Alkohol aufkonzentriert, um einen gelben Feststoff zu ergeben, der in Methanol (40 ml) gelöst wurde. Die resultierende Lösung wurde gerührt, mit Natriumborhydrid (0,45 g) behandelt, das langsam hinzugegeben wurde, bei RT für 1 h gerührt und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zwischen 10%igem Natriumhydroxid und Dichlormethan aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, um 0,69 g eines gelben öligen Feststoffs zu ergeben, der durch Chromatographie (Aluminiumoxid, Ether) gereinigt wurde. Das Hydrochloridsalz wurde aus der resultierenden freien Base durch Auflösen in trockenem Ether und Zugeben von etherischem Chlorwasserstoff, Filtrieren, Waschen mit Ether und Trocknen erhalten, um die Titelverbindung zu ergeben. Smp. 223–225°C.
Beispiel 2
Herstellung von 3,4,7,8-Tetrahydro-N-methyl-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin: Isomer 1; und 3,4,7,8-Tetrahydro-N-methyl-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin: Isomer 2; und 3,4,7,8-Tetrahydro-N-methyl-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin: Isomer 3; und 3,4,7,8-Tetrahydro-N-methyl-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin: Isomer 4
Die Verbindung aus Beispiel 1(f) wurde durch HPLC aufgetrennt (Chiralpak AD, 4,6 × 250 mm, 1 ml/min, 99:1:0,1:0,1-Hexan:Ethanol: Trifluoressigsäure:Diethylamin, UV-Detektion bei 215 nm), um die Isomere 1 und 2 ergeben:

Isomer 1: t_R 12,7 min; MS(ES) m/e 389,3 [M-(CH₃NH₂)+H]⁺;
Isomer 2: t_R 17,7 min; MS(ES) m/e 389,3 [M-(CH₃NH₂)+H]⁺; und durch HPLC (Chiralpak AD, 4,6 × 250 nm, 1 ml/min, 99:1:0,1-Hexan: Ethanol:Diethylamin, UV-Detektion bei 215 nm), um die Isomere 3 und 4 zu ergeben:
Isomer 3: t_R 5,3 min; MS(ES) m/e 389,3 [M-(CH₃NH₂)+H]⁺;
Isomer 4: t_R 7,9 min; MS(ES) m/e 389,3 [M-(CH₃NH₂)+H]⁺.

Beispiele 3 bis 7
Herstellung von 3,4,7,8-Tetrahydro-N-methyl-2,2,8,8-tetramethyl-6-phenyl-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-aminhydrochlorid; 6-(3-Chlorphenyl)-3,4,7,8-tetrahydro-N-methyl-2,2,8,8-tetramethyl-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin; 6-(4-Chlorphenyl)-3,4,7,8-tetrahydro-N-methyl-2,2,8,8-tetramethyl-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-aminhydrochlorid; 3,4,7,8-Tetrahydro-N-methyl-6-(4-methylphenyl)-2,2,8,8-tetramethyl-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin; und 3,4,7,8-Tetrahydro-6-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-2,2,8,8-tetramethyl-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin
Unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1(c)–(f), außer daß 3-Brombenzotrifluorid gegen Brombenzol, 3-Bromchlorbenzol, 4-Bromchlorbenzol, 4-Bromtoluol oder 4-Bromanisol ausgetauscht wurde, wurden die Titelverbindungen hergestellt:
3,4,7,8-Tetrahydro-N-methyl-2,2,8,8-tetramethyl-6-phenyl-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-aminhydrochlorid: MS(ES) m/e 352,0 [M+H]⁺;
6-(3-Chlorphenyl)-3,4,7,8-tetrahydro-N-methyl-2,2,8,8-tetramethyl-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin; Smp. (Petrolether:Chloroform) 190–192°C;
6-(4-Chlorphenyl)-3,4,7,8-tetrahydro-N-methyl-2,2,8,8-tetramethyl-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-aminhydrochlorid: MS(ES) m/e 386,2 [M+H]⁺;
3,4,7,8-Tetrahydro-N-methyl-6-(4-methylphenyl)-2,2,8,8-tetramethyl-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin: MS(ES) m/e 366,2 [M+H]⁺;
3,4,7,8-Tetrahydro-6-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-2,2,8,8-tetramethyl-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin: MS(ES) m/e 382,2 [M+H]⁺.
Beispiel 8
Herstellung von 3,4,7,8-Tetrahydro-N,N-dimethyl-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-aminhydrochlorid
Wäßriges Formaldehyd (3 ml) wurde zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 1(f) (0,52 g) in Acetonitril (30 ml) gegeben, und die Mischung wurde kräftig gerührt und mit Natriumcyanoborhydrid (150 mg) behandelt. Nach 15 min betrug der pH der Mischung 11, und Essigsäure wurde auf pH ca. 5 hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde für 16 h bei RT gerührt, im Vakuum aufkonzentriert und das verbleibende rote Öl in 2 N Natriumhydroxid gegossen, mit Chloroform (3 × 75 ml) extrahiert und der vereinigte organische Extrakt getrocknet (Na₂SO₄), um die Titelverbindung zu ergeben: MS(ES) m/e 434,2 [M+H]⁺.
Beispiele 9 und 10
Herstellung von (4α)-3,4,7,8-Tetrahydro-3β-hydroxy-N,N-dimethyl-2,2,8,8-tetramethyl-6β-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-aminhydrochloridhydrat und (4β)-3,4,7,8-Tetrahydro-3α-hydroxy-N,N-dimethyl-2,2,8,8-tetramethyl-6β-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-aminhydrochlorid

a) 3,4,7,8-Tetrahydro-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-ol Die Verbindung von Beispiel 1(e) (1 g) wurde in trockenem Ether (25 ml) gelöst, gerührt und langsam mit festem Aluminiumhydrid (0,15 g) versetzt. Die Mischung wurde gerührt, für 40 min zum Rückfluß erwärmt und Abkühlen gelassen. Wasser wurde vorsichtig hinzugetropft, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zerstören, um die Titelverbindung zu ergeben, die im nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet wurde.
b) 3,4-Dihydro-2,2,8,8-tetramethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-2H,8H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran Die Verbindung von Beispiel 9(a) in Ether wurde mit konzentrierter Salzsäure (20 ml) behandelt, die Mischung wurde bei RT für 20 h kräftig gerührt, und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether (50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (0,75 g) zu ergeben, der ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktion verwendet wurde.
c) 3,4-Dihydro-2,2,8,8-tetramethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-2H,8H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyranoxid Die Verbindung von Beispiel 9(b) wurde in Dioxan (120 ml) gelöst, gerührt und mit Iod (4,9 g) behandelt. Silberoxid (4,49 g) wurde hinzugegeben, gefolgt von Wasser (10 ml), und die Mischung wurde bei RT für 24 h gerührt. Die Lösung wurde durch Kieselgur filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben, das in Ether (300 ml) erneut gelöst, getrocknet (MgSO₄) und filtriert wurde. Gepulverte Kaliumhydroxid-Pellets (9,4 g) wurden zum Filtrat hinzugegeben, und die Mischung wurde für 3 d gerührt, durch Kieselgur filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, um einen dunkelbraunen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in Ether gelöst, mehrere Male mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung (5,21 g) als blaßgelben Feststoff zu ergeben.
d) (4α)-3,4,7,8-Tetrahydro-3β-hydroxy-N,N-dimethyl-2,2,8,8-tetramethyl-6β-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-aminhydrochloridhydrat und (4β)-3,4,7,8-Tetrahydro-3α-hydroxy-N,N-dimethyl-2,2,8,8-tetramethyl-6β-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-aminhydrochlorid

Die Verbindung von Beispiel 9(c) wurde in 30%igem Dimethylamin in Ethanol (40 ml) gelöst und für 2 d gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, und die Mischung wurde in Ether aufgenommen, um verbleibendes Dimethylamin zu extrahieren. Das Produkt wurde im Vakuum getrocknet, um eine Mischung der freien Basen der Titelverbindungen (5,27 g) zu ergeben, die durch Chromatographie getrennt wurden (Kieselgel, 20–30 % Ether/Petrolether), um die freien Basen der Titelverbindungen zu ergeben (3,79 g bzw. 1,17 g). Die Hydrochloride wurden durch Auflösung in Ether und Behandlung mit überschüssigem ethanolischem Chlorwasserstoff erhalten:
(4α)-3,4,7,8-Tetrahydro-3β-hydroxy-N,N-dimethyl-2,2,8,8-tetramethyl-6β-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-aminhydrochloridhydrat: Smp. (1:1 Ethanol:Ether) 200–203°C; und
(4β)-3,4,7,8-Tetrahydro-3α-hydroxy-N,N-dimethyl-2,2,8,8-tetramethyl-6β-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-aminhydrochlorid: Smp. (1:1 Ethanol:Ether) 195–197°C.
Beispiele 11 bis 15
Herstellung von 3,4,7,8-Tetrahydro-2,2,8,8-tetramethyl-4-morpholino-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran; N-Cyclopropyl-3,4,7,8-tetrahydro-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin; N-Cyclohexyl-3,4,7,8-tetrahydro-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin; 3,4,7,8-Tetrahydro-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran; und N-Benzyl-3,4,7,8-tetrahydro-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin
Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1(f), außer daß Methylamin gegen Morpholin, Cyclopropylamin, Cyclohexylamin, 1-Methylpiperazin oder Benzylamin ausgetauscht wurde, ergab die Titelverbindungen:
3,4,7,8-Tetrahydro-2,2,8,8-tetramethyl-4-morpholino-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran: MS(ES) m/e 476,1 [M+H]⁺;
N-Cyclopropyl-3,4,7,8-tetrahydro-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin: MS(ES) m/e 389,1 [M-NHcPr]⁺;
N-Cyclohexyl-3,4,7,8-tetrahydro-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin: MS(ES) m/e 488,1 [M+H]⁺;
3,4,7,8-Tetrahydro-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran: MS(ES) m/e 489,1 [M+H]⁺; und
N-Benzyl-3,4,7,8-tetrahydro-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin: MS(ES) m/e 496,1 [M+H]⁺.

Claims

Verbindung der Formel (I) oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon:
worin: R¹, R², R⁶ und R⁷ unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl sind; R³ Wasserstoff oder Hydroxy ist; R⁴ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist; R⁵ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder C_1-6-Aralkyl ist; oder NR⁴R⁵ einen heterocyclischen Ring mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern bilden kann, der gegebenenfalls einen Vertreter aus Sauerstoff, Schwefel oder NR⁸ enthält; R⁸ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Aralkyl ist; X Wasserstoff oder eines oder mehrere aus C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_5-6-Cycloalkenyl, C_1-6-Aralkyl, Aryl, CH₂NR⁹R¹⁰, CH₂OR¹¹, COR¹¹, CONR⁹R¹⁰, CO₂R¹¹, Cyano, Trifluormethyl, NR⁹R¹⁰, NR⁹COR¹¹, NR⁹CONR⁹R¹⁰, NR⁹CO₂R¹², NR⁹SO₂R¹³, Nitro, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, OC(O)R¹¹, OC(O)NR⁹R¹⁰, SR¹⁴, SOR¹³, SO₂R¹³, SO₂NR⁹R¹⁰ oder Halogen ist; R⁹ und R¹⁰ unabhängig Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Aralkyl oder Aryl sind; oder NR⁹R¹⁰ einen heterocyclischen Ring mit 5 oder 6 Ringgliedern bildet, der gegebenenfalls einen Vertreter aus Sauerstoff, Schwefel oder NR⁸ enthält; R¹¹ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Aralkyl, Aryl oder Trifluormethyl ist; R¹² C_1-6-Alkyl, C_1-6-Aralkyl, Aryl oder Trifluormethyl ist; R¹³ C_1-6-Alkyl, C_1-6-Aralkyl, Aryl oder Trifluormethyl ist; R¹⁴ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Aralkyl, Aryl oder Trifluormethyl ist; und
eine Einfach- oder Doppelbindung ist.
Verbindung gemäss Anspruch 1, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgenden Vertretern besteht: 3,4,7,8-Tetrahydro-2,2,8,8-tetramethyl-4-morpholino-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran; N-Cyclopropyl-3,4,7,8-tetrahydro-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin; N-Cyclohexyl-3,4,7,8-tetrahydro-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin; 3,4,7,8-Tetrahydro-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran; N-Benzyl-3,4,7,8-tetrahydro-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin; 3,4,7,8-Tetrahydro-N-methyl-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin-hydrochlorid; 3,4,7,8-Tetrahydro-N-methyl-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin (Isomer 1); 3,4,7,8-Tetrahydro-N-methyl-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin (Isomer 2); 3,4,7,8-Tetrahydro-N-methyl-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin (Isomer 3); 3,4,7,8-Tetrahydro-N-methyl-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin (Isomer 4); 3,4,7,8-Tetrahydro-N-methyl-2,2,8,8-tetramethyl-6-phenyl-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin-hydrochlorid; 6-(3-Chlorphenyl)-3,4,7,8-tetrahydro-N-methyl-2,2,8,8-tetramethyl-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin; 6-(4-Chlorphenyl)-3,4,7,8-tetrahydro-N-methyl-2,2,8,8-tetramethyl-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin-hydrochlorid; 3,4,7,8-Tetrahydro-N-methyl-6-(4-methylphenyl)-2,2,8,8-tetramethyl-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin; 3,4,7,8-Tetrahydro-6-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-2,2,8,8-tetramethyl-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin; 3,4,7,8-Tetrahydro-N,N-dimethyl-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-amin-hydrochlorid; (4α)-3,4,7,8-Tetrahydro-3β-hydroxy-N,N-dimethyl-2,2,8,8-tetramethyl-6β-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-aminhydrochloridhydrat; und (4β)-3,4,7,8-Tetrahydro-3α-hydroxy-N,N-dimethyl-2,2,8,8-tetramethyl-6β-(3-trifluormethylphenyl-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-aminhydrochlorid.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäss Anspruch 1 oder 2 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1 oder 2 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention eines CCR5-vermittelten Krankheitszustands in Säugetieren.
Verwendung gemäss Anspruch 4, worin die CCR5-vermittelte Krankheit aus COPD, Asthma und atopischen Störungen, rheumatoider Arthritis, Sarkoidose und anderen fibrotischen Krankheiten, Atherosklerose, Psoriasis, Autoimmunkrankheiten wie multiple Sklerose, entzündlicher Darmerkrankung und HIV-Infektion, ausgewählt ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin das Verfahren umfasst: entweder (a) Umwandeln einer Verbindung der Formel (II):
zu einer Verbindung der Formel (I), worin R³ Wasserstoff ist und X, R¹, R², R⁶ und R⁷ wie in Anspruch 1 definiert sind, durch Behandlung mit einem Amin unter katalytischen Bedingungen, gefolgt von Reduktion; oder (b) (i) Reduzieren des Ketons der Formel (II), um eine Verbindung der Formel (III) zu ergeben:
(ii) Umwandeln der Verbindung (III) zu einem Olefin der Formel (IV):
(iii) Umwandeln der Verbindung der Formel (IV) zu einem Epoxid der Formel (V):
und (iv) Umwandeln der Verbindung der Formel (V) durch Behandlung mit einem Amin zur Verbindung der Formel (I), worin R³ Hydroxyl ist und X, R¹, R², R⁶ und R⁷ wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgenden Vertretern besteht: 3,4,7,8-Tetrahydro-2,2,8,8-tetramethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-6-on; 3,4,7,8-Tetrahydro-2,2,8,8-tetramethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-4-ol; 3,4-Dihydro-2,2,8,8-tetramethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-2H,8H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran; und 3,4-Dihydro-2,2,8,8-tetramethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-2H,8H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyranoxid.