JPWO2005021486A1 - エステル誘導体及びその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
Description
MTPは肝細胞及び小腸上皮細胞のミクロソーム分画に存在し、細胞内でのTGやCEの転送を担っている。肝臓及び小腸では、アポリポ蛋白B(肝臓においてはアポリポ蛋白B100、小腸においてはアポリポ蛋白B48)の合成に伴って、TGやCEがMTPの転送作用によってそれぞれのアポリポ蛋白Bに会合し、VLDL或るいはカイロミクロンが形成される。その結果、肝臓ではVLDL、小腸ではカイロミクロンとして、これらリポ蛋白が細胞外に分泌される。MTPは、このリポ蛋白の構築に不可欠であると言える。即ち、MTPの活性を阻害することによりアポリポ蛋白へのTGやCE等の脂質の転送が阻害され、リポ蛋白の形成を阻害できる。
ところが、MTPの阻害薬の開発が進められるにつれて、脂肪肝の発症が見出され、肝毒性が懸念されるようになった。
このようなことから、脂肪肝等の副作用のない新規なMTP阻害薬が強く望まれていた。
Yは、−(A1)m−(A2)n−(A4)k−
(式中、A1は、それぞれ適切な置換基で置換されていてもよい低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、
A2は、−N(R3)−、−CO−N(R3)−、−NH−CO−NH−、−CO−O−、−O−、−O−(CH2)2−N(R3)−、−S−、−SO−または−SO2−
(式中、R3は、水素または適切な置換基である)であり、
A4は、低級アルキレン、低級アルケニレンまたは低級アルキニレンであり、および
k、mおよびnはそれぞれ独立に0または1である)である]
しかしながら、この特許文献に記載の化合物は、−Y−Lの部分で本発明の化合物とは構造的に異なる。また、この特許文献には、本発明のごとき肝臓のMTPには殆ど作用せず、小腸のMTPを選択的に阻害する旨の記載も、それを示唆するデータの開示もない。
具体的には、従来のプロドラッグ化の薬剤設計概念では、活性本体であるカルボン酸をエステル化することにより小腸での吸収率を向上させ、血中では速やかに代謝を受け活性本体であるカルボン酸を再生させることが行われていた。一方、本願発明では、これらのプロドラッグ化とは別の薬剤設計の概念を用いた。即ち、MTP阻害活性を有する化合物の分子本体内に少なくとも一つのエステル又はカーボネートを導入することにより、小腸粘膜上でMTP阻害活性を示した後は、小腸、門脈(血中)および肝臓中のエステラーゼ又は代謝酵素等によって速やかに代謝され、MTP阻害活性のない対応するカルボン酸及びアルコールに変換するという全く新しい概念である。これにより、肝臓のMTPには実質的には作用せず、小腸のMTPを選択的に阻害するという方法である。
更に本化合物は、インビトロで強いMTP阻害活性を有することから、小腸のMTPを強く阻害し、血中のトリグリセリドおよびコレステロールを有意に低下させる。加えて、本願発明化合物は、非HLD−Cを有意に低減し、驚くべきことに血漿HDL−Cを増加させた。
すなわち、下記一般式(1)で示されるエステル構造を有することにより、小腸のMTPを強く阻害した後、小腸、血中若しくは肝臓で速やかに代謝を受け、それにより肝臓のMTPを実質的に阻害しないことを見出し、本発明を完成するに至った。
1)
一般式(1)
R1及びR2は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルキル基、ハロC1−6アルキルオキシ基、置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよいC7−16アラルキル基、置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基、置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基、置換されていてもよいC7−15アリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロ環基、C2−7アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、C2−6アルケニル基、C1−6アシル基、シアノ基、−N(R40)(R41)(ここで、R40及びR41は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基又は置換されていてもよいC6−14アリール基である。)又は−(CH2)r−O−CO−R100(ここで、R100はC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はC2−12アルコキシアルキル基であり、rは0又は1乃至3の整数である。)
であり;
環Aは、C6−14アリール基、ヘテロ環基、
Xは、−COO−(CH2)n−、−CON(R10)−(CH2)n−又は−N(R10)−CO−(CH2)n−(ここで、R10は、水素原子、C1−6アルキル基又はC3−7シクロアルキル基であり、nは0又は1乃至3の整数である。)であり;
R3、R4及びR200は、同一又は異なって水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルキル基、C7−16アラルキルオキシ基、C1−6アシル基、C3−10アルコキシカルボニルアルキル基、置換されていてもよいヘテロ環基、−CON(R11)(R12)(ここで、R11及びR12は、同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよいC7−16アラルキル基、C1−6アルコキシ基であり、又はR11及びR12は、結合する窒素原子と一緒になって
環Bは、
を形成してもよく;
Alk1はアルカンジイル又はアルケンジイルであり;
Alk2はアルカンジイル又はアルケンジイルであり;
lは0又は1乃至3の整数であり;
mは0又は1乃至3の整数であり;
環Cは、
R5、R6及びR7は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C2−7アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アシル基、水酸基、アミノ基、置換されていてもよいC6−14アリール基、−(CH2)r−CON(R16)(R17)(ここで、R16及びR17は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基又はハロC1−6アルキル基である。rは0又は1乃至3の整数である。)又は−(CH2)r’’−O−CO−R100’’(ここで、R100’’はC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はC2−12アルコキシアルキル基であり、r’’は0又は1乃至3の整数である。)であり;
R8及びR9は、同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基又は置換されていてもよいC1−6アリール基であり;
Eは−O−又は−N(R90)−(ここでR90は、水素原子又はC1−6アルキル基)であり;
Yは−O−CO−O−、−O−CO−、−CO−O−、−CO−O−C(R110)(R111)−O−CO−、−CO−O−C(R110)(R111)−O−CO−O−、−O−CO−O−C(R110)(R111)−O−CO−、−O−CO−C(R110)(R111)−O−、−O−CO−C(R110)(R111)−C(R110)(R111)−O−または−O−C(R110)(R111)−CO−O−(ここで、R110及びR111は同一又は異なって水素原子又はC1−6アルキル基である。)である。但し、Yが−CO−O−であるときは、R3は−(CH2)r’−O−CO−R100’(ここで、R100’及びr’は前記と同意義。)である。〕
で示されるエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
Xが、−CON(R10)−(CH2)n−(ここで、R10及びnは前記と同意義。)である上記3)記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
5)
Xが、−COO−(CH2)n−(ここで、nは前記と同意義。)である上記3)記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
6)
nが0である上記4)又は5)に記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
Yが−O−CO−O−である上記6)記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
8)
Yが−O−CO−である上記6)記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
9)
Yが−CO−O−である上記6)記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
10)
Yが−O−CO−C(R110)(R111)−O−(ここで、R110及びR111は前記と同意義。)である上記6)記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
11)
Yが−O−CO−C(R110)(R111)−C(R110)(R111)−O−(ここで、R110及びR111は前記と同意義。)である上記6)記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
12)
Yが−O−C(R110)(R111)−CO−O−(ここで、R110及びR111は前記と同意義。)である上記6)記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
13)
Eが−O−であり、R8及びR9がそれぞれ同一又は異なってC1−6アルキル基である上記7)、8)、9)、10)、11)又は12)に記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
14)
Eが−NH−であり、R8及びR9がそれぞれ同一又は異なってC1−6アルキル基である上記7)、8)、9)、10)、11)又は12)に記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
一般式(1’);
X1は、−O−又は−NR10−(ここで、R10は、前記と同意義。)であり;
R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R200、Y、環C、E、l及びmは、前記と同意義である。但し、Yが−CO−O−であるときは、R3は−(CH2)r’−O−CO−R100’(ここで、R100’及びr’は前記と同意義。)である。〕
で示される上記1)に記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
16)
X1が、−NR10−(ここで、R10は前記と同意義。)である上記15)記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
17)
X1が、−O−である上記15)記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
一般式(1’)における−(CH2)l−のベンゼン環上の置換位置が、h位である上記15)乃至17)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
19)
一般式(1’)における−(CH2)l−のベンゼン環上の置換位置が、i位である上記15)乃至17)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
20)
Eが−O−であり、R8及びR9がそれぞれ同一又は異なってC1−6アルキル基である上記15)乃至19)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
21)
Eが−NH−であり、R8及びR9がそれぞれ同一又は異なってC1−6アルキル基である上記15)乃至19)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
環Cが、
23)
環Cが、フェニル基である上記22)記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
24)
環Cが、C3−7シクロアルキル基である上記15)乃至21)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
25)
環Cが、
Yが−O−CO−O−である上記23)乃至25)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
27)
Yが−O−CO−である上記23)乃至25)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
28)
Yが−CO−O−である上記23)乃至25)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
Yが−O−CO−C(R110)(R111)−O−(ここで、R110及びR111は前記と同意義。)である上記23)乃至25)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
30)
Yが−O−CO−C(R110)(R111)−C(R110)(R111)−O−(ここで、R110及びR111は前記と同意義。)である上記23)乃至25)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
31)
Yが−O−C(R110)(R111)−CO−O−(ここで、R110及びR111は前記と同意義。)である上記23)乃至25)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
Eが−O−であり、且つR8及びR9がそれぞれ同一又は異なってC1−6アルキル基である上記26)乃至31)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
33)
Eが−NH−であり、且つR8及びR9がそれぞれ同一又は異なってC1−6アルキル基である上記26)乃至31)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
2−(2−{3−アセトキシ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}アセトキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−フェニル−2−(2−{3−プロピオニルオキシ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}アセトキシメチル)マロン酸ジエチルエステル、
2−(2−{3−(2−メトキシアセトキシ)−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}アセトキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−(2−{2−アセトキシ−3−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}アセトキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−(2−{3−アセトキシ−4−[(5−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}アセトキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−(2−{4−[(5−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]−3−プロピオニルオキシフェニル}アセトキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−(2−{3−ブチリルオキシ−4−[(5−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}アセトキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−(2−{3−アセトキシ−4−[メチル−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}アセトキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{5−ジメチルカルバモイル−2−フルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−[4−イソプロピル−3−オキソ−1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−イルオキシカルボニルオキシメチル]−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−フェニル−2−[1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イルオキシカルボニルオキシメチル]マロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]ベンジルオキシカルボニルオキシメチル}−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{2−クロロ−5−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(5−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(5−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
炭酸 2,2−ビスエチルカルバモイル−2−フェニルエチルエステル3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
炭酸 2,2−ビスエチルカルバモイル−2−フェニルエチルエステル 5−ジメチルカルバモイル−2−フルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
2−{3−(エチルメチルカルバモイル)−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−(メチルプロピルカルバモイル)−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−フェニル−2−{3−(ピロリジン−1−カルボニル)−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{5−ジメチルカルバモイル−2−メチル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−トリフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェノキシカルボニルオキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−4−[メチル−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−ピリジン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェノキシカルボニルオキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−ピリジン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{2−クロロ−3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−ピリジン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{4−ジメチルカルバモイル−5−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]ピリジン−2−イルオキシカルボニルオキシメチル}−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェノキシカルボニルオキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[2−メチルアミノ−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン−5−カルボニル]アミノ}フェノキシカルボニルオキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−(4−{[2−ジメチルアミノ−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン−5−カルボニル]アミノ}−3−ジメチルカルバモイルフェノキシカルボニルオキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(5−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル)−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−(3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−{[6−メチル−2−(トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェノキシカルボニルオキシメチル)−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
炭酸 2,2−ビス(エチルメチルカルバモイル)−2−フェニルエチルエステル 3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
2−{4−[(5,4’−ビストリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]−3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロフェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(6−フルオロ−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル)−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(6−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(6−メトキシ−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(5−メトキシ−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル)−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{2,6−ジフルオロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル)−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(3−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(3’−フルオロ−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル)−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{2,6−ジフルオロ−3−[(2−メトキシエチル)メチルカルバモイル]一4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{2,6−ジフルオロ−3−(メトキシカルボニルメチルメチルカルバモイル)−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル)−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−[2,6−ジフルオロ−4−[(5−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェノキシカルボニルオキシメチル]−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チアゾール−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{2,6−ジフルオロ−3−[(2−ヒドロキシエチル)メチルカルバモイル]−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−(4−アセチルピペラジン−1−カルボニル)−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{2,6−ジフルオロ−3−[(4−ヒドロキピペリジン−1−カルボニル)−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル)−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{2,6−ジフルオロ−3−メトキシ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル]−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイルオキシ−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−エトキシ−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{2,6−ジフルオロ−3−イソプロポキシ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−フェニルペンタンジオン酸 5−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}エステル 1−エチルエステル、
2−(2−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシ}アセトキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
3−(2,2−ビスエチルカルバモイル−2−フェニルエトキシ)プロピオン酸 3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−フェニルスクシン酸 4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}エステル 1−エチルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−フェニルスクシン酸 4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]ベンジル}エステル 1−エチルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−フェニルペンタンジオン酸 5−{5−ジメチルカルバモイル−2−フルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}エステル 1−エチルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−フェニルペンタンジオン酸 5−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]ベンジル}エステル 1−エチルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−フェニルペンタンジオン酸 5−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}エステル 1−エチルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−フェニルペンタンジオン酸 5−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}エステル 1−エチルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−フェニルペンタンジオン酸 5−{2,6−ジフルオロ−3−メチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}エステル 1−エチルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−フェニルペンタンジオン酸 5−{4−ジメチルカルバモイル−5−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]ピリジン−2−イル}エステル 1−エチルエステル、
(2,2−ビスエチルカルバモイル−2−フェニルエトキシ)酢酸 3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
(2,2−ビスエチルカルバモイル−2−フェニルエトキシ)酢酸 3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
(3,3−ビスエチルカルバモイル−3−フェニルプロポキシ)酢酸 3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
6,6−ビスエチルカルバモイル−6−チオフェン−2−イルヘキサン酸 3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
3−(2,2−ビスエチルカルバモイル−2−フェニルエトキシ)プロピオン酸 3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
5,5−ビスエチルカルバモイル−5−チオフェン−2−イル)ペンタン酸 3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
4,4−ビス(エチルメチルカルバモイル)−4−フェニル酪酸 3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
5,5−ビス(エチルメチルカルバモイル)−5−フェニル吉草酸 3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−チオフェン−2−イルペンタンジオン酸 5−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}エステル 1−エチルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−チオフェン−2−イルペンタンジオン酸 5−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(5−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}エステル 1−エチルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−フェニルペンタンジオン酸 5−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(5−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}エステル 1−エチルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−ピリジン−2−イルコハク酸 4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]ベンジル}エステル 1−エチルエステル、及び
(2,2−ビスエチルカルバモイル−2−フェニルエトキシ)酢酸 3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]ベンジルエステルからなる群から選ばれる上記1)記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
下記一般式
R1及びR2は、水素原子、C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルキル基、ハロC1−6アルキルオキシ基、置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよいC7−16アラルキル基、置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基、置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基、置換されていてもよいC7−15アリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロ環基、C2−7アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、C2−6アルケニル基、シアノ基、−N(R40)(R41)(ここで、R40及びR41は、同一又は異なって水素原子または置換されていてもよいC6−14アリール基である。)又は−(CH2)r−O−CO−R100(ここで、R100はC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はC2−12アルコキシアルキル基であり、rは0又は1乃至3の整数である。)
であり;
環Aは、C6−14アリール基、ヘテロ環基、又は
Xは、−COO−(CH2)n−、−CON(R10)−(CH2)n−又は−N(R10)−CO−(CH2)n−(ここで、R10は、水素原子、C1−6アルキル基又はC3−7シクロアルキル基であり、nは0又は1乃至3の整数である。)であり;
R3及びR4は、同一又は異なって水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルキル基、C7−16アラルキルオキシ基、C1−6アシル基、C3−10アルコキシカルボニルアルキル基、置換されていてもよいヘテロ環基、−CON(R11)(R12)(ここで、R11及びR12は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基、置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよいC7−16アラルキル基、C1−6アルコキシ基であり、又はR11及びR12は、結合する窒素原子と一緒になって
環Bは、
Alk11はアルカンジイル又はアルケンジイルであり;
Alk12はアルカンジイル又はアルケンジイルであり;
lは0又は1乃至3の整数であり;
mは0又は1乃至3の整数であり;
環Cは、
R5、R6及びR7は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C2−7アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アシル基、水酸基、アミノ基、置換されていてもよいC6−14アリール基、−(CH2)r−CON(R16)(R17)(ここで、R16及びR17は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基又はハロC1−6アルキル基である。rは0又は1乃至3の整数である。)又は−(CH2)r’’−O−CO−R100’’(ここで、R100’’はC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はC2−12アルコキシアルキル基であり、r’’は0又は1乃至3の整数である。)であり;
R8及びR9は、同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基又は置換されていてもよいC6−14アリール基であり;
Eは−O−又は−NH−であり;
Yは−O−CO−O−、−O−CO−、−CO−O−、−CO−O−C(R110)(R111)−O−CO−、−CO−O−C(R110)(R111)−O−CO−O−又は−O−CO−O−C(R110)(R111)−O−CO−(ここで、R110及びR111は同一又は異なって水素原子又はC1−6アルキル基である。)である。但し、Yが−CO−O−であるときは、R3は−(CH2)r’−O−CO−R100’(ここで、R100’及びr’は前記と同意義。)である。〕
で示されるエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
下記一般式;
X1は、−O−又は−NR10−(ここで、R10は、前記と同意義。)であり;
R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Y、環C、E、l及びmは、前記と同意義。〕
で示される上記35)に記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
上記1)乃至36)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物、
38)
上記1)乃至36)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有するMTP(microsomal triglyceride transfer protein;ミクロソームトリグリセライド転送タンパク)阻害剤、
39)
上記1)乃至36)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する高脂血症の治療又は予防薬、
40)
上記1)乃至36)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する動脈硬化症の治療又は予防薬、
41)
上記1)乃至36)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する冠動脈疾患の治療又は予防薬、
42)
上記1)乃至36)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する肥満症の治療又は予防薬、
43)
上記1)乃至36)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病の治療又は予防薬、
44)
上記1)乃至36)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する高血圧症の治療又は予防薬、
少なくとも1つ以上のカーボネート基を有する化合物又はその製薬上許容される塩であって、小腸MTP(microsomal triglyceride transfer protein;ミクロソームトリグリセライド転送タンパク)を選択的に阻害するMTP阻害剤と、医薬的に許容される担体を含んでなる高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の治療又は予防薬、
46)
MTP阻害剤が肝臓MTPを実質的に阻害せず、小腸MTPのみを実質的に阻害する上記45)に記載の治療又は予防薬、
47)
投与したMTP阻害剤が小腸MTPを阻害した後、小腸、血液中及び肝臓で代謝され、肝臓におけるMTP阻害剤の残量が肝臓MTPを実質的に阻害しない量まで代謝される上記45)に記載の治療又は予防薬、
48)
投与したMTP阻害剤が小腸MTPを阻害した後、小腸又は血液中で代謝され、肝臓におけるMTP阻害剤の残量が肝臓MTPを実質的に阻害しない量まで代謝される上記45)に記載の治療又は予防薬、
49)
肝臓におけるMTP阻害剤の残量が、肝臓におけるTG放出機能が正常値の80%以上維持される状態まで代謝される上記47)又は48)に記載の治療または予防薬、
50)
MTP阻害剤が上記1)乃至36)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩のうち、カーボネート基を有する化合物である上記45)乃至49)のいずれかに記載の治療又は予防薬、
少なくとも1つ以上のカーボネート基を有する化合物がMTP阻害活性を示した後、血液中でエステル部分が代謝を受け、不活性物質になる上記45)乃至50)のいずれかに記載の治療又は予防薬、
52)
MTP阻害剤が、上記15)に記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩のうち、カーボネート基を有する化合物である上記45)乃至51)のいずれかに記載の治療又は予防薬、
53)
少なくとも1つ以上のカーボネート基を有する化合物又はその製薬上許容される塩であって、小腸MTP(microsomal triglyceride transfer protein;ミクロソームトリグリセライド転送タンパク)を選択的に阻害する化合物を投与する高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の治療又は予防方法、
54)
化合物が小腸MTPを阻害した後、小腸、血液中及び肝臓で代謝され、肝臓における前記化合物の残量が肝臓MTPを実質的に阻害しない量まで代謝される上記53)に記載の治療又は予防方法、
55)
化合物が小腸MTPを阻害した後、小腸又は血液中で代謝され、肝臓における前記化合物の残量が肝臓MTPを実質的に阻害しない量まで代謝される上記53)に記載の治療又は予防方法、
56)
肝臓における化合物の残量が、肝臓におけるTG放出機能が正常値の80%以上維持される状態まで代謝される上記54)又は55)に記載の治療又は予防方法、
少なくとも1つ以上のカーボネート基を有する化合物が、上記1)乃至36)のいずれかに記載のエステル化合物のうち、カーボネート基を有する化合物である上記54)乃至56)のいずれかに記載の治療又は予防方法、
58)
少なくとも1つ以上のカーボネート基を有する化合物がMTP阻害活性を示した後、血液中でエステル部分が代謝を受け、不活性物質になる上記54)乃至57)のいずれかに記載の治療又は予防方法、
59)
化合物が、上記15)に記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩のうち、カーボネート基を有する化合物である上記53)乃至58)のいずれかに記載の治療又は予防方法、
60)
高脂血症の治療又は予防薬であり、かつ他の高脂血症治療薬と組合せて使用する上記45)乃至52)のいずれかに記載の治療又は予防薬、
61)
他の高脂血症治療薬が、スタチン系の薬剤である上記60)記載の治療又は予防薬、
62)
スタチン系の薬剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びセリバスタチンからなる群から選ばれる1以上の薬剤である上記61)記載の治療又は予防薬、
肥満症の治療又は予防薬であり、かつ他の肥満症治療薬と組合せて使用する上記45)乃至52)のいずれかに記載の治療又は予防薬、
64)
他の肥満症治療薬が、マジンドールまたは/およびオルリスタットである上記63)記載の治療又は予防薬、
65)
糖尿病の治療又は予防薬であり、かつ他の糖尿病治療薬と組合せて使用する上記45)乃至52)のいずれかに記載の治療又は予防薬、
66)
他の糖尿病治療薬が、インスリン製剤、スルホニル尿素薬、インスリン分泌促進薬、スルホンアミド薬、ビグアナイド薬、αグルコシターゼ阻害薬及びインスリン抵抗性改善薬からなる群から選ばれる1以上の薬剤である上記65)記載の治療又は予防薬、
67)
他の糖尿病治療薬が、インスリン、グリベンクラミド、トルブタミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、グリメピリド、トラザミド、グリクラジド、ナテグリニド、グリブゾール、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、アカルボース及び塩酸ピオグリタゾンからなる群より選ばれる1以上の薬剤である上記65)記載の治療又は予防薬、
高血圧症の治療又は予防薬であり、かつ他の高血圧治療薬と組合せて使用する上記45)乃至52)のいずれかに記載の治療又は予防薬、
69)
他の高血圧治療薬が、ループ利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、Ca拮抗薬、β遮断薬、α,β遮断薬及びα遮断薬からなる群より選ばれる1以上の薬剤である上記68)記載の治療又は予防薬、
70)
他の高血圧治療薬が、フロセミド徐放剤、カプトプリル、カプトプリル徐放剤、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、塩酸ベナゼプリル、塩酸イミダプリル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、塩酸ニカルジピン、塩酸ニカルジピン徐放剤、ニルバジピン、ニフェジピン、ニフェジピン徐放剤、塩酸ベニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ジルチアゼム徐放剤、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸マニジピン、塩酸バルニジピン、塩酸エホニジピン、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、シルニジピン、アラニジピン、塩酸プロプラノロール、塩酸プロプラノロール徐放剤、ピンドロール、ピンドロール徐放剤、塩酸インデノロール、塩酸カルテオロール、塩酸カルテオロール徐放剤、塩酸ブニトロロール、塩酸ブニトロロール徐放剤、アテノロール、塩酸アセブトロール、酒石酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール徐放剤、ニプラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸チリソロール、カルベジロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸ベタキソロール、塩酸セリプロロール、マロン酸ボピンドロール、塩酸ベバントロール、塩酸ラベタロール、塩酸アロチノロール、塩酸アモスラロール、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブナゾシン徐放剤、ウラピジル及びメシル酸フェントラミンからなる群より選ばれる1以上の薬剤である上記68)記載の治療又は予防薬、
上記39)乃至52)のいずれかに記載の治療又は予防薬と、他の高脂血症治療薬との高脂血症の治療又は予防のための使用、
72)
他の高脂血症治療薬が、スタチン系の薬剤である上記71)記載の使用、
73)
スタチン系の薬剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びセリバスタチンからなる群から選ばれる1以上の薬剤である上記72)記載の使用、
74)
上記39)乃至52)のいずれかに記載の治療又は予防薬と、他の肥満症治療薬との肥満症の治療又は予防のための使用、
75)
他の肥満症治療薬が、マジンドールまたは/およびオルリスタットである上記74)記載の使用、
76)
上記39)乃至52)のいずれかに記載の治療又は予防薬と、他の糖尿病治療薬との糖尿病の治療又は予防のための使用、
77)
他の糖尿病治療薬が、インスリン製剤、スルホニル尿素薬、インスリン分泌促進薬、スルホンアミド薬、ビグアナイド薬、αグルコシターゼ阻害薬及びインスリン抵抗性改善薬からなる群から選ばれる1以上の薬剤である上記76)記載の使用、
他の糖尿病治療薬が、インスリン、グリベンクラミド、トルブタミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、グリメピリド、トラザミド、グリクラジド、ナテグリニド、グリブゾール、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、アカルボース及び塩酸ピオグリタゾンからなる群より選ばれる1以上の薬剤である上記76)記載の使用、
79)
上記39)乃至52)のいずれかに記載の治療又は予防薬と、他の高血圧治療薬との高血圧症の治療又は予防のための使用、
80)
他の高血圧治療薬が、ループ利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、Ca拮抗薬、β遮断薬、α,β遮断薬及びα遮断薬からなる群より選ばれる1以上の薬剤である上記79)記載の使用、
81)
他の高血圧治療薬が、フロセミド徐放剤、カプトプリル、カプトプリル徐放剤、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、塩酸ベナゼプリル、塩酸イミダプリル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、塩酸ニカルジピン、塩酸ニカルジピン徐放剤、ニルバジピン、ニフェジピン、ニフェジピン徐放剤、塩酸ベニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ジルチアゼム徐放剤、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸マニジピン、塩酸バルニジピン、塩酸エホニジピン、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、シルニジピン、アラニジピン、塩酸プロプラノロール、塩酸プロプラノロール徐放剤、ピンドロール、ピンドロール徐放剤、塩酸インデノロール、塩酸カルテオロール、塩酸カルテオロール徐放剤、塩酸ブニトロロール、塩酸ブニトロロール徐放剤、アテノロール、塩酸アセブトロール、酒石酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール徐放剤、ニプラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸チリソロール、カルベジロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸ベタキソロール、塩酸セリプロロール、マロン酸ボピンドロール、塩酸ベバントロール、塩酸ラベタロール、塩酸アロチノロール、塩酸アモスラロール、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブナゾシン徐放剤、ウラピジル及びメシル酸フェントラミンからなる群より選ばれる1以上の薬剤である上記79)記載の使用、
有効量の上記1)乃至36)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩と、製薬上許容される適量のエタノール及びプロピレングリコール脂肪酸エステルを含んでなる医薬組成物、
83)
エタノールが25乃至35重量%、プロピレングリコール脂肪酸エステルが65乃至75重量%含有されている上記82)記載の医薬組成物、
84)
上記82)又は83)に記載の医薬組成物を含有するカプセル製剤、
85)
カプセル製剤が、ハードカプセル又はソフトカプセルである上記84)記載のカプセル製剤、
一般式(100);
であり;
R2’’’は、水素原子、C1−6アルキル基、ハロゲン原子、ハロC1−6アルキル基又はC2−6アルケニル基であり;
R3’’は、−CON(R11a)(R12a)(ここで、R11a及びR12aは、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基、置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよいC7−16アラルキル基、C1−6アルコキシ基であり、又はR11a及びR12aは、結合する窒素原子と一緒になって
R4’及びR200’は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基又はハロC1−6アルキル基であり;
R50は、水素原子、C1−6アルキル基、置換されていてもよいC6−14アリール基又は置換されていてもよいC7−16アラルキル基であり;
Yは、−O−CO−O−、−O−CO−、−CO−O−、−CO−O−C(R110)(R111)−O−CO−、−CO−O−C(R110)(R111)−O−CO−O−、−O−CO−O−C(R110)(R111)−O−CO−、−O−CO−C(R110)(R111)−O−、−O−CO−C(R110)(R111)−C(R110)(R111)−O−または−O−C(R110)(R111)−CO−O−(ここで、R110及びR111は同一又は異なって水素原子又はC1−6アルキル基である。)である。但し、Yが−CO−O−であるときは、R3’’は−(CH2)r’−O−CO−R100’(ここで、R100’及びr’は前記と同意義。)であり;
laは1乃至3の整数である。〕
で示されるビフェニル化合物又はその塩、
R1’が水素原子であり、R2’’’がハロC1−6アルキル基であり、R3’’が−CON(R11b)(R12b)(ここで、R11b及びR12bは、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基であり、又は結合する窒素原子と一緒になって
88)
下記一般式;
R2’’’は、水素原子、C1−6アルキル基、ハロゲン原子、ハロC1−6アルキル基又はC2−6アルケニル基であり;
R3’’は、−CON(R11a)(R12a)(ここで、R11a及びR12aは、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基、置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよいC7−16アラルキル基、C1−6アルコキシ基であり、又はR11a及びR12aは、結合する窒素原子と一緒になって
R4’は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基又はハロC1−6アルキル基であり;
R50は、水素原子、C1−6アルキル基、置換されていてもよいC6−14アリール基又は置換されていてもよいC7−16アラルキル基であり;
Yは、−O−CO−O−、−O−CO−、−CO−O−、−CO−O−C(R110)(R111)−O−CO−、−CO−O−C(R110)(R111)−O−CO−O−又は−O−CO−O−C(R110)(R111)−O−CO−(ここで、R110及びR111は同一又は異なって水素原子又はC1−6アルキル基である。)である。但し、Yが−CO−O−であるときは、R3’’は−(CH2)r’−O−CO−R100’(ここで、R100’及びr’は前記と同意義。)であり;
laは1乃至3の整数である。〕
で示されるビフェニル化合物又はその塩、
に関する。
「C1−6アルキル基」とは、炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝してもよいアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基又はヘキシル基等であり、好ましくは炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝してもよいアルキル基である。特に好ましくはメチル基、エチル基、又はイソプロピル基である。R1、R2、R2’及びR2’’において好ましくはメチル基、エチル基、又はイソプロピル基であり、R5、R6及びR7において好ましくはメチル基であり、R10において好ましくはメチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、R11及びR12において好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基であり、R13及びR14において好ましくはメチル基又はエチル基であり、R15において好ましくはイソプロピル基であり、R16及びR17において好ましくはメチル基又はエチル基である。R100において好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基である。
「置換されていてもよいC6−14アリール基」は、1又は2個以上の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基を意味する。
ここで「置換されていてもよいC6−14アリール基」において、C6−14アリール基が2個以上の置換基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一又は異なってもよく、また、置換基の位置は任意であって、特に制限されるものではない。置換基の数も化学的に許容される範囲であれば特に限定されないが、1乃至3個程度が好ましい。このような置換基としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、tert−ブチル基等のC1−6アルキル基;水酸基;メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等のC1−6アルコキシ基;フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子;ニトロ基;シアノ基;ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等のC1−6アシル基;ホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基等のC1−6アシルオキシ基;メルカプト基;メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基等のC1−6アルキルチオ基;アミノ基;メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等のC1−6アルキルアミノ基;ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等のジC1−6アルキルアミノ基;カルボキシ基;メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等のC2−7アルコキシカルボニル基;アミド基;トリフルオロメチル基;メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等のC1−6アルキルスルホニル基;アミノスルホニル基;シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のC3−7シクロアルキル基;フェニル基;アセトアミド基、プロピオニルアミド基等のアシルアミド基等が挙げられ、好ましくは水酸基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、メルカプト基、C1−6アルキルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1−6アシル基、C2−7アルコキシカルボニル基、アシルアミド基である。
「C7−16アラルキル基」とは、アルキル基の水素原子がアリール基で置換された炭素数7〜16の一価の基を意味し、このような基としては、例えば、上記アリール基がフェニル基(ここで該フェニル基は上記アリール基で述べた、1乃至3個の置換基により置換されていてもよい。)を意味し、かつ上記アルキル基が炭素数1〜6個のアルキル基(例えば上記したC1−6アルキル基等)である炭素数7〜16のアリールアルキル基等が挙げられ、より具体的には、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基又はフェニルヘキシル基等が挙げられ、この中でも、好ましくはベンジル基又はフェニルエチル基である。R1及びR2において好ましくはベンジル基であり、R11及びR12において好ましくはベンジル基であり、環Cにおいて好ましくはベンジル基である。
置換されていてもよいC7−16アラルキル基における置換基は、本発明の目的を阻害しない限りどのようなものでもよいが、好ましくは、置換されていてもよいC6−14アリール基における上記した置換基である。
「置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基」とは、1又は2個以上の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基を意味する。置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基における置換基は、好ましくは、置換されていてもよいC6−14アリール基における上記した置換基である。R1及びR2において好ましくはフェノキシ基であり、R15において好ましくはフェノキシ基である。
「置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基」とは、1又は2個以上の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基を意味する。置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基における置換基は、好ましくは、置換されていてもよいC6−14アリール基における上記した置換基である。R1及びR2において好ましくはベンジルオキシ基であり、R3において好ましくはベンジルオキシ基であり、R15において好ましくはベンジルオキシ基である。
R1及びR2において好ましくはチオフェン−3−イル基であり、環Aにおいて好ましくはイミダゾール−5−イル基、チアゾール−5−イル基、ピリジン−3−イル基又はピロリジン−2−イル基であり、R3において好ましくはチアゾール−2−イル基であり、環Cにおいて好ましくは、ピリジン−2−イル基、ピリジン−3−イル基、チオフェン−2−イル基、チオフェン−3−イル基又はチアゾール−2−イル基である。
「置換されていてもよいヘテロ環基」とは、1又は2個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロ環基を意味し、置換基としては、上記アリール基で述べた置換基と同一の置換基が例示できる。置換基の位置及び数は、化学的に許容されるならば特に限定されない。置換基の数は1乃至3個程度が好ましい。
上記で定義されている基や置換基は、さらに、置換基で置換されていてもよく、かかる置換基としては、上記した置換基が挙げられる。
例えば、化合物の水酸基に対して、−CO−C1−6アルキル、−CO2−C1−6アルキル、−CONH−C1−6アルキル、−CO−C2−6アルケニル、−CO2−C2−6アルケニル、−CONH−C2−6アルケニル、−CO−C6−14アリール、−CO2−C6−14アリール、−CONH−C6−14アリール、−CO−複素環、−CO2−複素環、−CONH−複素環(該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−14アリール、複素環はハロゲン原子、C1−6アルキル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミノ酸残基、−PO3H2、−SO3H、−CO−ポリエチレングリコール残基、−CO2−ポリエチレングリコール残基、−CO−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基又は−CO2−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基で置換されていてもよい。)等の置換基が導入されている誘導体が挙げられる。
化合物のアミノ基に対して、−CO−C1−6アルキル、−CO2−C1−6アルキル、−CO−C2−6アルケニル、−CO2−C2−6アルケニル、−CO2−C6−14アリール、−CO−C6−14アリール、−CO−複素環、−CO2−複素環(該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−14アリール、複素環はハロゲン原子、C1−6アルキル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミノ酸残基、−PO3H2、−SO3H、−CO−ポリエチレングリコール残基、−CO2−ポリエチレングリコール残基、−CO−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、−CO2−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基又は−PO3H2等で置換されていてもよい。)等の置換基が導入されている誘導体が挙げられる。
化合物のカルボキシル基に対して、C1−6アルコキシ基、C6−14アリールオキシ基(該C1−6アルコキシ基、C6−14アリールオキシ基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミノ酸残基、−PO3H2、−SO3H、ポリエチレングリコール残基又はポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基等で置換されていてもよい。)等の置換基が導入されている誘導体が挙げられる。
R1において好ましくは、水素原子;メチル基もしくはエチル基等のC1−6アルキル基;メトキシ基等もしくはイソプロポキシ基のC1−6アルコキシ基;フッ素原子もしくは塩素原子等のハロゲン原子;トリフルオロメチル基等のハロC1−6アルキル基又はイソプロペニル基等のC2−6アルケニル基である。
R2において好ましくは、フェニル基(該フェニル基は、トリフルオロメチル基等のハロC1−6アルキル基;メチル基もしくはエチル基等のC1−6アルキル基;フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子等のハロゲン原子;メトキシ基等のC1−6アルコキシ基;アセチル基等のC1−6アシル基;イソプロペニル基等のC2−6アルケニル基;シアノ基で置換されていてもよい。);エチル基もしくはイソプロピル基等のC1−6アルキル基;シクロヘキシル基等のC3−7シクロアルキル基;ブトキシ基等のC1−6アルコキシ基;トリフルオロメチル基等のハロC1−6アルキル基;トリフルオロメチルオキシ基等のハロC1−6アルキルオキシ基;ベンジル基等のC7−16アラルキル基;フェノキシ基等のC6−14アリールオキシ基(該C6−14アリールオキシ基のアリール部分は、トリフルオロメチル基等のハロC1−6アルキル基で置換されていてもよい。);ベンゾイル基等のC7−15アリールカルボニル基(該C7−15アリールカルボニル基のアリール部分は、塩素原子等のハロゲン原子で置換されていてもよい。);チオフェン−3−イル基等のヘテロ環基;ブトキシカルボニル基等のC2−7アルコキシカルボニル基;−N(R40)(R41)(ここで、R40及びR41は、同一又は異なって水素原子または置換されていてもよいフェニル基である。);−(CH2)r−O−CO−R100(ここで、R100はC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はC2−12アルコキシアルキル基であり、rは0又は1乃至3の整数である。)が好ましい。
R2’’において好ましくは、水素原子;トリフルオロメチル基等のハロC1−6アルキル基;メチル基もしくはエチル基等のC1−6アルキル基;フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子等のハロゲン原子;メトキシ基等のC1−6アルコキシ基;メチルカルボニル基等のC1−6アシル基;イソプロペニル基等のC2−6アルケニル基;シアノ基である。
環Aにおいて好ましくは、
Xにおいて好ましくは、−COO−、−N(R10)CO−又は−CON(R10)−(ここで、R10は、水素原子;メチル基もしくはイソプロピル基等のC1−6アルキル基又はシクロヘキシル基等のC3−7シクロアルキル基である。)であり、特に好ましくは−COO−又は−CONH−である。
R4において好ましくは水素原子;フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子等のハロゲン原子である。
R200において、好ましくは水素原子;フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子等のハロゲン原子である。
lにおいて、好ましくは0又は1もしくは2である。
Alk2において、好ましくはメチレンである。
mにおいて、好ましくは0又は1乃至3の整数である。
環Cにおいて好ましくは、フェニル基もしくはナフチル基;シクロペンチル基もしくはシクロヘキシル基等のC3−7シクロアルキル基;ベンジル基;又はピリジン−3−イル基、チオフェン−3−イル基、チオフェン−2−イル基、チアゾール−2−イルである。
R6において好ましくは、水素原子又は塩素原子等のハロゲン原子である。
R7において好ましくは、水素原子である。
R1において好ましくは、水素原子、ハロC1−6アルキル基、C1−6アルキル基又は−(CH2)r−O−CO−R100(ここで、R100はC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はC2−12アルコキシアルキル基であり、rは0又は1乃至3の整数である。)であり、特に好ましくは水素原子である。
R2において好ましくは、フェニル基(該フェニル基はトリフルオロメチル基等のハロC1−6アルキル基;メチル基等のC1−6アルキル基;塩素原子等のハロゲン原子;メトキシ基等のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよい。)が好ましい。
R2’において好ましくは、水素原子である。
R2’’において好ましくは、水素原子、ハロC1−6アルキル基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基であり、特に好ましくはトリフルオロメチル基である。
Xにおいて好ましくは、−COO−、−CON(R10)−(R10は前記と同意義。)であり、特に好ましくは−CONH−である。
環Bにおいて好ましくは、フェニレン基である。
R3において好ましくは、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、−CON(R11)(R12)(ここで、R11及びR12は同一又は異なって水素原子又はC1−6アルキル基が好ましい。)、−CO(R15)(ここで、R15は、C1−6アルコキシ基が好ましい。)又は−(CH2)r’−O−CO−R100’(ここで、R100’はC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はC2−12アルコキシアルキル基であり、r’は0又は1乃至3の整数である。)である。
R4において好ましくは、水素原子、フッ素原子またはメチル基であり、特に好ましくは水素原子又はフッ素原子である。
R200において好ましくは、水素原子、フッ素原子またはメチル基であり、特に好ましくは水素原子又はフッ素原子である。
Alk2において好ましくは、メチレンである。
lにおいて好ましくは、0又は1であり、特に好ましくは1である。
mにおいて好ましくは、1又は2である。
環Cにおいて好ましくは、フェニル基、ピリジン−3−イル基、チオフェン−3−イル基、チオフェン−2−イル基、チアゾール−2−イル基であり、特に好ましくはフェニル基である。
R5、R6及びR7において好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基又は−(CH2)r’’−O−CO−R100’’(ここで、R100’’はC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はC2−12アルコキシアルキル基であり、r’’は0又は1乃至3の整数である。)であり、特に好ましくは水素原子である。
R8及びR9において好ましくは、水素原子、C1−6アルキル基、C6−14アリール基であり、特に好ましくはC1−6アルキル基である。
一般式(1’)における−(CH2)l−のベンゼン環上の置換位置として好ましくは、h位置である。
Yにおいて好ましくは、−O−CO−O−、−O−CO−、−CO−O−である。
尚、Yが−CO−O−C(R110)(R111)−O−CO−、−CO−O−C(R110)(R111)−O−CO−O−、−O−CO−O−C(R110)(R111)−O−CO−、−O−CO−C(R110)(R111)−O−、−O−CO−C(R110)(R111)−C(R110)(R111)−O−または−O−C(R110)(R111)−CO−O−である場合、R110及びR111において好ましくは水素原子である。
2−フェニル−2−(2−{3−プロピオニルオキシ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}アセトキシメチル)マロン酸ジエチルエステル、
2−(2−{3−(2−メトキシアセトキシ)−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}アセトキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−(2−{2−アセトキシ−3−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}アセトキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−(2−{3−アセトキシ−4−[(5−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}アセトキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−(2−{4−[(5−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]−3−プロピオニルオキシフェニル}アセトキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−(2−{3−ブチリルオキシ−4−[(5−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}アセトキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−(2−{3−アセトキシ−4−[メチル−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}アセトキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{5−ジメチルカルバモイル−2−フルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−[4−イソプロピル−3−オキソ−1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−イルオキシカルボニルオキシメチル]−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−フェニル−2−[1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イルオキシカルボニルオキシメチル]マロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]ベンジルオキシカルボニルオキシメチル}−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{2−クロロ−5−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(5−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(5−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
炭酸 2,2−ビスエチルカルバモイル−2−フェニルエチルエステル3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
炭酸 2,2−ビスエチルカルバモイル−2−フェニルエチルエステル 5−ジメチルカルバモイル−2−フルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
2−{3−(エチルメチルカルバモイル)−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−(メチルプロピルカルバモイル)−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−フェニル−2−{3−(ピロリジン−1−カルボニル)−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{5−ジメチルカルバモイル−2−メチル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−4−[メチル−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−ピリジン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−ピリジン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{2−クロロ−3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(5−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
炭酸 2,2−ビス(エチルメチルカルバモイル)−2−フェニルエチルエステル 3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
2−{4−[(5,4’−ビストリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]−3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロフェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(6−フルオロ−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(6−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(6−メトキシ−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(5−メトキシ−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{2,6−ジフルオロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(3−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(3’−フルオロ−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{2,6−ジフルオロ−3−[(2−メトキシエチル)メチルカルバモイル]−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{2,6−ジフルオロ−3−(メトキシカルボニルメチルメチルカルバモイル)−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−[2,6−ジフルオロ−4−[(5−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェノキシカルボニルオキシメチル]−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チアゾール−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{2,6−ジフルオロ−3−[(2−ヒドロキシエチル)メチルカルバモイル]−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−(4−アセチルピペラジン−1−カルボニル)−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{2,6−ジフルオロ−3−[(4−ヒドロキピペリジン−1−カルボニル)−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{2,6−ジフルオロ−3−メトキシ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル]−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイルオキシ−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−エトキシ−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{2,6−ジフルオロ−3−イソプロポキシ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−フェニルペンタンジオン酸 5−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}エステル 1−エチルエステル、
2−(2−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシ}アセトキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
3−(2,2−ビスエチルカルバモイル−2−フェニルエトキシ)プロピオン酸 3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−フェニルスクシン酸 4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}エステル 1−エチルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−フェニルスクシン酸 4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]ベンジル}エステル 1−エチルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−フェニルペンタンジオン酸 5−{5−ジメチルカルバモイル−2−フルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}エステル 1−エチルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−フェニルペンタンジオン酸 5−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]ベンジル}エステル 1−エチルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−フェニルペンタンジオン酸 5−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}エステル 1−エチルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−フェニルペンタンジオン酸 5−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}エステル 1−エチルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−フェニルペンタンジオン酸 5−{2,6−ジフルオロ−3−メチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}エステル 1−エチルエステル、
(2,2−ビスエチルカルバモイル−2−フェニルエトキシ)酢酸 3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
(2,2−ビスエチルカルバモイル−2−フェニルエトキシ)酢酸 3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
(3,3−ビスエチルカルバモイル−3−フェニルプロポキシ)酢酸 3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
6,6−ビスエチルカルバモイル−6−チオフェン−2−イルヘキサン酸 3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
3−(2,2−ビスエチルカルバモイル−2−フェニルエトキシ)プロピオン酸 3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
5,5−ビスエチルカルバモイル−5−チオフェン−2−イル)ペンタン酸 3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
4,4−ビス(エチルメチルカルバモイル)−4−フェニル酪酸 3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
5,5−ビス(エチルメチルカルバモイル)−5−フェニル吉草酸 3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−チオフェン−2−イルペンタンジオン酸 5−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}エステル 1−エチルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−チオフェン−2−イルペンタンジオン酸 5−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(5−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}エステル 1−エチルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−フェニルペンタンジオン酸 5−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(5−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}エステル 1−エチルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−ピリジン−2−イルコハク酸 4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]ベンジル}エステル 1−エチルエステル、及び
(2,2−ビスエチルカルバモイル−2−フェニルエトキシ)酢酸 3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]ベンジルエステルからなる群から選ばれるエステル化合物である。
2−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェノキシカルボニルオキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−ピリジン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{4−ジメチルカルバモイル−5−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]ピリジン−2−イルオキシカルボニルオキシメチル}−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェノキシカルボニルオキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[2−メチルアミノ−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン−5−カルボニル]アミノ}フェノキシカルボニルオキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−(4−{[2−ジメチルアミノ−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン−5−カルボニル]アミノ}−3−ジメチルカルバモイルフェノキシカルボニルオキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−(3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−{[6−メチル−2−(トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェノキシカルボニルオキシメチル)−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−フェニルペンタンジオン酸 5−{4−ジメチルカルバモイル−5−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]ピリジン−2−イル}エステル 1−エチルエステルが挙げられる。
本発明化合物は、経口投与のための固体組成物及び液体組成物、若しくは非経口投与のための注射剤等の製剤とするために適当な希釈剤、分散剤、吸着剤、溶解剤等の添加剤を混合することができる。また、本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の公知の形態を有していてよい。
本発明の前記疾患の治療又は予防薬における好ましい態様としては、小腸におけるMTPを阻害した後、小腸又は血液中で代謝され、或いは小腸、血液中及び肝臓で代謝され、肝臓に到達する残量が肝臓のMTPを実質的に阻害しない量である薬剤が挙げられる。なかでも、肝臓に到達する残量が、本発明化合物を300mg/kg経口投与した場合、肝臓TG放出阻害率が約20%以下、好ましくは約10%未満、更に好ましくは0%程度であることが好ましい。具体的には、後述の試験例6、7に記載の方法で測定される肝臓TG放出阻害率が約40%以下、好ましくは約20%以下である薬剤がより好ましい。
次に、化合物(1)で表わされるエステル化合物の製造方法の一例を説明するが、本発明の製造方法はこれに限定されるものではない。
また、後述の反応を行う際に、当該部位以外の官能基については必要に応じてあらかじめ保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。
更に、各工程において、反応は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、分取HPLC等の慣用される方法を適宜選択し、又は組み合わせて行えばよい。
一般式(1)で表される化合物のうち、Xが−CONH−(CH2)n−であり、Yが−CO−O−である場合について以下に例示する。
一般式(2)で表されるカルボン酸化合物を溶媒中で、オキサゾリルクロリド又はチオニルクロリドと反応させることにより一般式(3)で表される酸塩化物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを含むメチレンクロライド、クロロホルム又はトルエンである。
反応温度は、約−20℃乃至120℃で、好ましくは約0℃乃至室温である。
反応時間は、約10分乃至8時間で、好ましくは約30分乃至4時間である。
なお、一般式(2)で表される化合物は、公知方法により容易に製造することができる。
芳香族に直結するニトロ基の一般的な還元反応である。一般式(4)で表されるニトロ化合物を溶媒中、触媒の存在下、水素添加することにより一般式(5)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t−ブタノール等のアルコール系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t−ブタノール等のアルコール系溶媒、又は前記アルコール系溶媒と、テトラヒドロフラン若しくは/及び水との混合溶媒である。
反応に用いる触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、酸化白金等が挙げられ、好ましくはパラジウム炭素又は還元鉄である。
反応温度は、約0℃乃至120℃で、好ましくは室温乃至100℃程度である。
反応時間は、約30分乃至8日間で、好ましくは約1時間乃至96時間である。
なお、一般式(4)で表される化合物は、公知方法により容易に製造することができる。
一般的な酸塩化物とアミンの縮合反応であり、一般式(3)で表される酸塩化物を溶媒中、好ましくは塩基の存在下、一般式(5)で表されるアミン化合物と縮合反応させることにより一般式(6)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メチレンクロライド、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル又はテトラヒドロフランである。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリン等の有機塩基;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、水酸化ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムである。
反応温度は、約0℃乃至80℃で、好ましくは約0℃乃至室温である。
反応時間は、約10分乃至48時間で、好ましくは約30分乃至24時間である。
また、一般式(5)で表される化合物におけるR23の位置が水素原子である化合物の場合は、アミノカルボン酸と酸塩化物の縮合反応(Schotten baumann反応)で、1ステップで一般式(7)で表される化合物を合成することができる。
また、化合物(2)と化合物(5)の縮合剤(例、WSC−HOBT、DCC−HOBT)を用いる縮合反応でも化合物(6)を合成することができる。更に化合物(2)を混合酸無水物に導いて化合物(5)と塩基の存在下に反応させ化合物(6)を合成することもできる。
一般的なエステルのアルカリ加水分解反応である。一般式(6)で表されるエステル化合物を溶媒中で、酸又は塩基の存在下に加水分解反応させることにより一般式(7)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒;水が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランとエタノール若しくはメタノールの混合溶媒である。
反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属水溶液等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムである。酸としては、塩酸、硫酸、硝酸などが挙げられる。
反応温度は、約0℃乃至120℃で、好ましくは室温乃至80℃程度である。
反応時間は、約1時間乃至24時間で、好ましくは約2.5時間乃至12時間である。
一般的なカルボン酸とアルコールの縮合反応である。一般式(7)で表されるカルボン酸化合物を溶媒中、塩基及び縮合剤の存在下、一般式(8)で表されるアルコール化合物と縮合反応させることにより目的化合物の一つである一般式(1−1)で表される化合物を得ることができる。又は、カルボン酸を例えばカルボン酸クロリド、酸無水物などのカルボン酸の反応性誘導体に導いた後、これを所望により塩基の存在下にアルコールと反応させてもよい。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒;アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、メチレンクロライド又はN,N−ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはジメチルアミノピリジンである。
反応に用いる縮合剤としては、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、ジシクロカルボジイミド(DCC)等が挙げられ、好ましくは1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドである。
反応温度は、約0℃乃至80℃で、好ましくは約0℃乃至室温である。
反応時間は、約1時間乃至48時間で、好ましくは約3時間乃至24時間である。
なお、一般式(8)で表される化合物は、公知方法又は自体公知の方法により容易に製造することができる。
更に、この水酸基をアシル化反応に付すことによりR3が−(CH2)r’−O−CO−R100(ここでr’は0であり、R100は前記と同義である)の化合物を得ることができる。
製造方法1の別法として、下記製造方法1aが挙げられる。
製造方法1の工程1−4と同様にして、一般式(4)で表される化合物から一般式(105)で表される化合物を得ることができる。
工程1a−2
製造方法1の工程1−5と同様にして、一般式(105)で表されるカルボン酸化合物を一般式(8)で表されるアルコール化合物と縮合反応させることにより、一般式(106)で表される化合物を得ることができる。
工程1a−3
製造方法1の工程1−2と同様にして、一般式(106)で表される化合物から一般式(107)で表される化合物を得ることができる。
工程1a−4
製造方法1の工程1−3と同様にして、一般式(107)で表されるアミン化合物を一般式(3)で表される酸塩化物と縮合反応させることにより、目的化合物の一つである一般式(1−1)で表される化合物を得ることができる。
一般式(1)で表される化合物のうち、Xが−COO−(CH2)n−であり、Yが−CO−O−である場合について以下に例示する。
製造方法1の工程1−5と同様な、カルボン酸とアルコールの縮合反応である。一般式(9)で表されるカルボン酸化合物を溶媒中、好ましくは塩基及び縮合剤の存在下、一般式(8)で表されるアルコール化合物と縮合反応させることにより一般式(10)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒;アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、メチレンクロライド又はジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはジメチルアミノピリジンである。
反応に用いる縮合剤としては、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、ジシクロカルボジイミド(DCC)等が挙げられ、好ましくは1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドである。
反応温度は、約0℃乃至80℃で、好ましくは約0℃乃至室温である。
反応時間は、約2時間乃至48時間で、好ましくは約6時間乃至24時間である。
なお、一般式(9)で表される化合物は、公知方法又は自体公知の方法により容易に製造することができる。
一般的な水酸基の脱保護反応である。例えば一般式(10)で表される化合物においてR24がベンジル基の場合は、一般式(10)を溶媒中、触媒の存在下、水素添加することにより一般式(11)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t−ブタノール等のアルコール系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t−ブタノール等のアルコール系溶媒である。
反応に用いる触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、酸化白金等が挙げられ、好ましくはパラジウム炭素である。
反応温度は、約0℃乃至80℃で、好ましくは約0℃乃至室温である。
反応時間は、約1時間乃至16時間で、好ましくは約2時間乃至8時間である。
製造方法1の工程1−5と同様な、カルボン酸とアルコールの縮合反応である。一般式(11)で表されるカルボン酸化合物を溶媒中、好ましくは塩基及び縮合剤の存在下、一般式(2)で表されるアルコール化合物と縮合反応させることにより目的化合物の一つである一般式(1−2)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒;アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、メチレンクロライド、ジメチルホルムアミド等である。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはジメチルアミノピリジンである。
反応に用いる縮合剤としては、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、ジシクロカルボジイミド(DCC)等が挙げられ、好ましくは1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドである。
反応温度は、約0℃乃至80℃で、好ましくは約0℃乃至室温である。
反応時間は、約2時間乃至48時間で、好ましくは約6時間乃至24時間である。
一般式(1)で表される化合物で、環B及びその置換基並びにAlk1及びlが
一般式(12)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、マロン酸エステル化合物(13)と反応させることにより一般式(14)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t−ブタノール等のアルコール系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属;ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムt−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド;ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等のアルカリ金属アミド;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。
反応温度は、約0℃乃至120℃で、好ましくは室温乃至100℃程度である。
反応時間は、約30分乃至24時間で、好ましくは約1時間乃至12時間である。
この反応はエステルの加水分解とそれに続く脱炭酸反応である。一般式(14)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下に加熱攪拌することにより一般式(15)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t−ブタノール等のアルコール系溶媒;水が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、アルコール溶媒と水との混合溶媒である。
反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。
反応温度は、約0℃乃至150℃で、好ましくは約60℃乃至120℃である。
反応時間は、約10分乃至12時間で、好ましくは約30分乃至6時間である。
上記工程A−2で得られる一般式(15)で表される化合物から、上記製造方法1aの工程1a−2、工程1a−3及び工程1a−4に従って、本発明の化合物を製造することができる。
工程A−3
一般式(14)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、一般式(16)で表される化合物と反応させることにより一般式(17)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t−ブタノール等のアルコール系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミド等である。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属;ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムt−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属;酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属;リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。
反応温度は、約0℃乃至120℃で、好ましくは室温乃至100℃程度である。
反応時間は、約10分乃至24時間で、好ましくは約30分乃至12時間である。
工程A−2と同様にして、一般式(17)で表される化合物から一般式(18)で表される化合物を得ることができる。
上記工程A−4で得られる一般式(18)で表される化合物から、上記製造方法1aの工程1a−2、工程1a−3及び工程1a−4に従って、本発明の化合物を製造することができる。
一般式(19)で表される化合物を溶媒中、ラジカル開始剤(例えば2,2’−アゾビスイソブチロニトリル又はベンゾイルパーオキサイド等)の存在下、ブロム化剤と反応させることにより一般式(20)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ベンゼン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メチレンクロライド又は四塩化炭素である。
反応に用いるブロム化剤としては、例えば臭素、N−ブロモスクシンイミド等が挙げられ、好ましくはN−ブロモスクシンイミドである。
反応温度は、室温乃至120℃程度で、好ましくは約60℃乃至100℃である。
反応時間は、約10分乃至8時間で、好ましくは約30分乃至4時間である。
製造方法Aの工程A−1と同様にして、一般式(20)で表される化合物と一般式(21)で表される化合物を反応させることにより一般式(22)で表される化合物を得ることができる。
工程B−2’
製造方法Aの工程A−1と同様にして、一般式(20’)で表される化合物(本化合物は、式(15)で表される化合物や式(22)で表される化合物から、数ステップで導くことができる。)と一般式(21’)で表される化合物を反応させることにより一般式(22’)で表される化合物を得ることができる。
一般式(22)で表される化合物を溶媒中、水素添加による脱ベンジル化反応後、脱炭酸することにより一般式(23)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t−ブタノール等のアルコール系溶媒;水が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、アルコール溶媒である。
脱ベンジル化反応に用いる触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、酸化白金等が挙げられ、好ましくはパラジウム炭素である。
脱ベンジル化における反応温度は、室温乃至80℃程度が好ましく、脱炭酸反応における反応温度は約10℃乃至150℃が好ましい。
脱ベンジル化における反応時間は、約1時間乃至16時間で、好ましくは約2時間乃至8時間である。脱炭酸反応における反応時間は約5分乃至4時間で、好ましくは約10分乃至2時間である。
製造方法Bの工程B−3と同様にして、一般式(22’)で表される化合物から一般式(23’)で表される化合物を得ることができる。
上記工程B−3又は工程B−3’で得られる一般式(23)又は(23’)で表される化合物から、上記製造方法1の工程1−3、工程1−4及び工程1−5に従って、本発明の化合物を製造することができる。
一般式(1)で表される化合物で、環B及びその置換基並びにAlk1及びlが
一般式(24)で表される化合物から、製造方法1の工程1−1と同様にして酸クロリド化合物を得る。得られた酸クロリド化合物を、製造方法1の工程1−3と同様にして、一般式(25)で表される化合物と反応させることにより一般式(26)で表される化合物を得ることができる。
また一般式(24)と一般式(25)を縮合剤(例、WSC、HOBT)を用いる縮合反応により一般式(26)で表される化合物を得ることもできる。あるいは一般式(24)を混合酸無水物に導いて一般式(25)と塩基の存在下に反応させることにより一般式(26)で表される化合物を得ることができる。
製造方法Aの工程A−1と同様にして、一般式(26)で表される化合物と一般式(27)で表される化合物を反応させることにより一般式(28)で表される化合物を得ることができる。
一般式(28)で表される化合物を溶媒中若しくは無溶媒で、酸(例えばトリフルオロ酢酸、トシル酸、メシル酸等)の存在下、加熱又は室温でtert−ブチルエステルをカルボン酸にするとともに、脱炭酸を行うことにより一般式(29)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t−ブタノール等のアルコール系溶媒;メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒;水が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メチレンクロライド、クロロホルム又はトルエンである。
反応温度は、約0℃乃至120℃で、好ましくは室温℃乃至100℃程度である。
反応時間は、約1時間乃至24時間で、好ましくは約2時間乃至12時間である。
製造方法1の工程1−2と同様にして、一般式(29)で表される化合物から一般式(30)で表される化合物を得ることができる。
上記工程C−4で得られる一般式(30)で表される化合物から、上記製造方法1の工程1−3、工程1−4及び工程1−5に従って、本発明の化合物を製造することができる。
一般式(1)で表される化合物で、環B及びその置換基並びにAlk1及びlが
製造方法Cの工程C−1と同様にして、一般式(24’)で表される化合物から、一般式(26’)で表される化合物を得ることができる。
製造方法Cの工程C−2と同様にして、一般式(26’)で表される化合物に、ベンジルアルコールを反応させることにより、一般式(29’)で表される化合物を得ることができる。
製造方法Cの工程C−4と同様にして、一般式(29’)で表される化合物から一般式(30’)で表される化合物を得ることができる。
一般式(1)で表される化合物で、環B及びその置換基並びにAlk1及びlが
製造方法Cの工程C−1と同様にして、一般式(24’’)で表される化合物から、一般式(26’’)で表される化合物を得ることができる。
製造方法Cの工程C−2と同様にして、一般式(26’’)で表される化合物に、ベンジルアルコールを反応させることにより、一般式(29’’)で表される化合物を得ることができる。
製造方法Cの工程C−4と同様にして、一般式(29’’)で表される化合物から一般式(30’’)で表される化合物を得ることができる。
ベンゼン環に直結するニトロ基をアミノ基へ変換する反応である。一般式(120)で表される化合物を溶媒中、還元剤及び酸の存在下、還元反応を行なうことにより、化合物(121)を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒;水が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、エタノールーテトラヒドロフラン−酢酸の混合溶媒である。
反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、酢酸、塩化アンモニウム等である。
反応に用いる還元剤としては、例えば、鉄、亜鉛、錫等である。
反応温度は、約0℃乃至150℃で、好ましくは室温乃至120℃程度である。
アニリン誘導体のオルト位に選択的にモノブロム化する反応である。一般式(121)で表される化合物を溶媒中、臭素化剤を反応させることにより、化合物(122)を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
好ましい臭素化剤としては、N−ブロムスクシンイミドまたは臭素等である。
反応温度は、約0℃乃至150℃で、好ましくは室温乃至120℃程度である。
アニリンの保護基としてtert−ブトキシカルボニル基を導入する反応である。
一般式(122)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、ジ−tert−ブトキシカーボネートを反応させることにより、化合物(123)を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属;ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムt−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等;トリエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは4−ジメチルアミノピリジンである。
反応温度は、約0℃乃至100℃で、好ましくは室温乃至100℃程度である。
なお、tert−ブトキシカルボニル基が二つ導入された場合には、メタノール中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基存在下でモノtert−ブトキシカルボニル基へ変換することができる。
ベンゼン環上のブロム基をアルキルリチウムでリチオ基に変換し、さらに二酸化炭素を用いてカルボキシル基へ変換する方法である。一般式(123)で表される化合物を溶媒中、n−ブチルリチウムの存在下、二酸化炭素としてドライアイスを反応させることにより、化合物(124)を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応温度は、約−150℃乃至−50℃で、好ましくは−70℃で反応させ、室温までゆっくり昇温する。
アニリンの保護基として用いたtert−ブトキシカルボニル基を元のアニリンへ脱保護する方法である。一般式(124)で表される化合物を溶媒中、酸の存在下で反応させることにより、化合物(125)を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;酢酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン又は酢酸エチルである。
反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸、トシル酸等である。
反応温度は、約0℃乃至100℃で、好ましくは室温乃至60℃である。
カルボン酸とアミンから縮合剤を用いジメチルアミドへ変換する一般的な反応である。一般式(125)で表される化合物を溶媒中、縮合剤の存在下、化合物(25)と反応させることにより、化合物(126)を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;ジメチルホルムアミド、メチレンクロリドが挙げられ、これらは単独又は併用することができる。
反応に用いる縮合剤としては、例えば、DCCまたはWSC・HCl(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド・塩酸塩)とHOBT(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール)の組み合わせを用いる。
但し、ジメチルアミン塩酸塩を用いた場合はトリエチルアミン等の三級アミンを添加する。好ましくはジメチルアミン塩酸塩とWSC−HClとHOBTの組み合わせでDMF中トリエチルアミン存在下室温で反応させる。
一般式(1)で表される化合物で、環B及びその置換基並びにAlk1及びlが
一般式(31)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、一般式(16)で表される化合物と反応させることにより一般式(32)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒;アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。
反応温度は、約0℃乃至100℃で、好ましくは室温乃至80℃程度である。
反応時間は、約2時間乃至48時間で、好ましくは約6時間乃至24時間である。
一般式(32)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、加水分解することにより一般式(33)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒;水等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン又はエタノール若しくはメタノールとの混合溶媒である。
反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属水溶液等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。
反応温度は、約0℃乃至120℃で、好ましくは室温乃至80℃程度である。
反応時間は、約1時間乃至24時間で、好ましくは約2.5時間乃至12時間である。
製造方法1の工程1−1と同様にして、一般式(33)で表される化合物から一般式(34)で表される化合物を得ることができる。
酸塩化物からジアゾケトンへの変換反応である。一般式(34)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、ジアゾメタンと反応させることにより一般式(35)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランである。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。
反応温度は、約−20℃乃至50℃で、好ましくは約0℃乃至室温である。
反応時間は、約2時間乃至48時間で、好ましくは約6時間乃至24時間である。
α−ジアゾケトンの転位反応(Wolff転位)による増炭反応(Arndt−Eistert合成)である。一般式(35)で表される化合物をアルコール中、塩基の存在下、銀触媒(例えば、安息香酸銀、酸化銀等)を用いて反応させることにより一般式(36)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒(反応試薬を兼ねる)としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t−ブタノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。本反応における好ましい溶媒(反応試薬を兼ねる)は、メタノール又はエタノールある。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。
反応温度は、室温乃至120℃程度で、好ましくは約60℃乃至120℃である。
反応時間は、約2時間乃至36時間で、好ましくは約4時間乃至18時間である。
製造方法1の工程1−2と同様にして、一般式(36)で表される化合物から一般式(37)で表される化合物を得ることができる。
上記工程D−6で得られる一般式(37)で表される化合物から、上記製造方法1の工程1−3、工程1−4及び工程1−5に従って、本発明の化合物を製造することができる。得られた本発明の化合物をさらに製造方法2の工程2−2に記載の反応に付すことにより、置換基−OR26を−OHに変換することができる。
更に、得られたアルコール又はフェノール化合物を溶媒中(例えばトルエン、酢酸エチル等)、好ましくは塩基(例えばトリエチルアミン等)の存在下、一般式
一般式(1)で表される化合物で、環B及びその置換基並びにAlk1及びlが
製造方法Aの工程A−1と同様にして、一般式(38)で表される化合物と一般式(27)で表される化合物を反応させることにより一般式(39)で表される化合物を得ることができる。
製造方法Cの工程C−3と同様にして、一般式(39)で表される化合物から一般式(40)で表される化合物を得ることができる。
一般式(40)で表される化合物を無溶媒又は溶媒中、塩基の存在下一般式(41)で表される化合物と反応させることにより一般式(42)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t−ブタノール等のアルコール系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランある。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン又はトリエチルアミンとジメチルアミノピリジンの混合物である。
反応温度は、約0℃乃至120℃で、好ましくは室温℃乃至100℃程度である。
反応時間は、約2時間乃至48時間で、好ましくは約6時間乃至24時間である。
製造方法1の工程1−2と同様にして、一般式(42)で表される化合物から一般式(43)で表される化合物を得ることができる。
上記工程E−4で得られる一般式(43)で表される化合物から、上記製造方法1の工程1−3、工程1−4及び工程1−5に従って、本発明の化合物を製造することができる。
一般式(1)で表される化合物で、環B及びその置換基並びにAlk1及びlが
製造方法1の工程1−1と同様にして、一般式(44)で表される化合物から一般式(45)で表される化合物を得ることができる。
一般式(45)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、一般式(46)で表される化合物と反応させることにより一般式(47)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランある。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。
反応温度は、約−30℃乃至80℃で、好ましくは約−20℃乃至室温である。
反応時間は、約2時間乃至48時間で、好ましくは約6時間乃至24時間である。
製造方法Aの工程A−1と同様にして一般式(47)で表される化合物と一般式(48)で表される化合物とを反応させることにより一般式(49)で表される化合物を得ることができる。
製造方法1の工程1−2と同様な条件に付し、脱ベンジル化後、更に脱炭酸を行うことにより、一般式(49)で表される化合物から一般式(50)で表される化合物を得ることができる。
上記工程F−4で得られる一般式(50)で表される化合物から、上記製造方法1の工程1−3に記載の別法及び工程1−5に従って、本発明の化合物を製造することができる。
製造方法1の工程1−1と同様にして、一般式(51)で表される化合物から一般式(52)で表される化合物を得ることができる。
製造方法Dの工程D−4と同様にして、一般式(52)で表される化合物から一般式(53)で表される化合物を得ることができる。
製造方法Dの工程D−5と同様にして、一般式(53)で表される化合物から一般式(54)で表される化合物を得ることができる。
製造方法Dの工程D−6と同様にして、一般式(54)で表される化合物から一般式(55)で表される化合物を得ることができる。
上記工程G−4で得られる一般式(55)で表される化合物から、上記製造方法1の工程1−3、工程1−4及び工程1−5に従って、本発明の化合物を製造することができる。
製造方法1の工程1−4と同様にして、一般式(54)で表される化合物から一般式(55’)で表される化合物を得ることができる。
上記工程G−5で得られる一般式(55’)で表される化合物から、上記製造方法1aの工程1a−2、工程1a−3及び工程1a−4に従って、本発明の化合物を製造することもできる。
製造方法1の工程1−2と同様にして、一般式(56)で表される化合物から一般式(57)で表される化合物を得ることができる。
製造方法1の工程1−3と同様にして、工程H−1で得られた(又は市販の)一般式(57)で表される化合物と一般式(3)で表される化合物を反応させることにより一般式(58)で表される化合物を得ることができる。
製造方法1の工程1−4と同様にして、一般式(58)で表される化合物から一般式(59)で表される化合物を得ることができる。
製造方法1の工程1−5と同様にして、一般式(59)で表される化合物と一般式(8)で表される化合物を反応させることにより目的化合物の一つである一般式(1−3)で表される化合物を得ることができる。
製造方法1の工程1−3と同様にして、一般式(60)で表される化合物と一般式(3)で表される化合物を反応させることにより一般式(61)で表される化合物を得ることができる。
製造方法1の工程1−2と同様の条件(但し、触媒として水酸化パラジウムを用いる)で、一般式(61)で表される化合物から一般式(62)で表される化合物を得ることができる。
一般式(62)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、一般式(63)で表される化合物と反応させることにより一般式(64)で表される化合物を得ることができる。なお、一般式(63)で表される化合物のかわりに、X2−(Alk1)14−COOEt(式中、X2、Alk1、14及びEtは前記と同じである。)を用いてもよい。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t−ブタノール等のアルコール系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒;アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属;ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムt−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属;酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属;リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウム又は水素化ナトリウムである。
反応温度は、約0℃乃至150℃で、好ましくは室温乃至100℃程度である。
反応時間は、約1時間乃至48時間で、好ましくは約2時間乃至24時間である。
製造方法1の工程1−4と同様にして、一般式(64)で表される化合物から一般式(65)で表される化合物を得ることができる。
製造方法1の工程1−5と同様にして、一般式(65)で表される化合物と一般式(8)で表される化合物を反応させることにより目的化合物の一つである一般式(1−4)で表される化合物を得ることができる。
製造方法Iの工程I−3と同様にして、一般式(66)で表される化合物と一般式(63)で表される化合物を反応させることにより一般式(67)で表される化合物を得ることができる。なお、一般式(63)で表される化合物のかわりに、X2−(Alk1)l’’’’−COOEt(式中、X2、Alk1、l’’’’及びEtは前記と同じである。)を用いてもよい。
製造方法Iの工程I−4と同様にして、一般式(67)で表される化合物から一般式(68)で表される化合物を得ることができる。
上記工程J−2で得られる一般式(68)で表される化合物から、上記製造方法1aの工程1a−2、工程1a−3及び工程1a−4に従って、本発明の化合物を製造することができる。
製造方法Iの工程I−3と同様にして、一般式(69)で表される化合物と一般式(63)で表される化合物を反応させることにより一般式(70)で表される化合物を得ることができる。なお、一般式(63)で表される化合物のかわりに、X2−(Alk1)l’’’’−COOEt(式中、X2、Alk1、l’’’’及びEtは前記と同じである。)を用いてもよい。
製造方法Iの工程I−4と同様にして、一般式(70)で表される化合物から一般式(71)で表される化合物を得ることができる。
上記工程K−2で得られる一般式(71)で表される化合物から、上記製造方法1aの工程1a−2、工程1a−3及び工程1a−4に従って、本発明の化合物を製造することができる。
製造方法Dにより得られた化合物(R26がベンジル基)から製造方法1の工程1−3、工程1−4および工程1−5に従って得られる化合物を、脱ベンジル化し、得られる一般式(1−5)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、ホスゲン等価剤(例えば、トリホスゲン又はダイホスゲン等)と反応させることにより一般式(1−6)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、クロロホルムである。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Nメチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。
反応温度は、約−20℃乃至100℃で、好ましくは約0℃乃至室温である。
反応時間は、約10分乃至4時間で、好ましくは約30分乃至2時間である。
酸塩化物とアミンとの反応により対応するアミドへ変換する一般的方法である。一般式(3)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、化合物(130)と反応させることにより、化合物(131)を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;トルエン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、水が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等;トリエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは炭酸水素ナトリウムである。
反応温度は、約0℃乃至100℃で、好ましくは0℃乃至室温である。
フェノールをベンジルエーテルへ変換することによる保護である。一般式(131)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、ベンジルハライド(例えばベンジルブロマイド)と反応させることにより、化合物(132)を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;トルエン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルが挙げられ、これらは単独又は併用することができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属;ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムt−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等;トリエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
反応温度は、約0℃乃至100℃で、好ましくは0℃乃至室温である。
ベンゼン環に直結するニトロ基をアミノ基へ変換する反応である。一般式(132)で表される化合物を溶媒中で還元反応に付すことにより化合物(133)を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒;トルエン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、水が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。場合によっては、酢酸、塩酸、塩化アンモニウム水溶液を併用することもできる。
反応に用いる還元剤としては、例えば、鉄、亜鉛、錫等である。
反応温度は、約0℃乃至150℃で、好ましくは室温乃至120℃である。
アニリンとケトンまたはアルデヒドと還元剤を用いる還元的アミノ化反応である。一般式(133)で表される化合物を溶媒中で還元的アミノ化反応に付すことにより化合物(134)を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。
還元剤としてはナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、ナトリウムシアノボロハイドライド等のハイドライド系を用いる。
反応温度は、約0℃乃至50℃で、好ましくは0℃乃至室温である。
アニリンのN−ハロアセチル化反応である。一般式(134)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、クロロアセチルクロライドと反応させることにより化合物(135)を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、DMF、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属;ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムt−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等;トリエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。
反応温度は、約0℃乃至50℃で、好ましくは0℃乃至室温℃である。
ハロアセチルアミドと分子内に存在するアミドの窒素と環化させる反応である。一般式(135)で表される化合物を溶媒中、添加剤及び塩基の存在下、環化反応に付すことにより化合物(136)を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、DMF、テトラヒドロフラン等である。
添加剤としてヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、テトラブチルアンモニウムアイオダイド等である。
反応に用いる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、カリウム t−ブトキシド、炭酸カリウム,炭酸ナトリウム等である。
反応温度は、0℃から100℃である。好ましくは室温乃至80℃である。
フェノールのベンジルエーテルを水素添加することによる脱保護反応である。一般式(136)で表される化合物を溶媒中、還元剤の存在下、水素添加することにより化合物(137)を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、エタノール、メタノール、THF、酢酸エチル等である。
反応に用いる還元剤としては、例えば、パラヂウム炭素、ラネイニッケル等である。
反応温度は、0℃から100℃である。好ましくは室温乃至60℃である。
一般式(1)で表される化合物で、XがCON(R10)−(CH2)n−であり、R10が水素原子以外である場合について以下に例示する。
製造方法1の工程1−3で得られた一般式(6)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、一般式(72)で表される化合物と反応させることにより一般式(73)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒;アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミドある。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属;ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムt−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属;酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属;リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。
反応温度は、約0℃乃至100℃で、好ましくは室温乃至80℃程度である。
反応時間は、約1時間乃至24時間で、好ましくは約2時間乃至8時間である。
上記工程M−1で得られる一般式(73)で表される化合物から、上記工程1−4及び工程1−5に従って、本発明の化合物を製造することができる。
一般式(1)で表される化合物で、−E−R8及び−E−R9が−NH−(R25)(ここでR25はC1−6アルキル基である)である場合について以下に例示する。
一般式(74)で表される化合物を溶媒中で塩化チオニル若しくはオキザリルクロライドと反応させることにより一般式(75)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)を含むトルエンである。
反応温度は、室温乃至120℃程度で、好ましくは約50℃乃至100℃である。
反応時間は、約10分乃至6時間で、好ましくは約30分乃至3時間である。
一般式(75)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、一般式(76)で表される化合物と反応させることにより一般式(77)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メチレンクロライド又はテトラヒドロフランある。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。
反応温度は、約−40℃乃至60℃で、好ましくは約−30℃乃至室温である。
反応時間は、約2時間乃至48時間で、好ましくは約6時間乃至24時間である。
一般式(77)で表される化合物を無溶媒又は溶媒中、触媒量の塩基の存在下、パラホルムアルデヒド又はホルマリンと反応させることにより一般式(78)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t−ブタノール等のアルコール系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランある。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属;ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムt−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属;トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは、カリウム−t−ブトキシド、ナトリウムエトキシド又は水酸化カリウムである。
反応温度は、約0℃乃至100℃で、好ましくは室温乃至80℃程度である。
反応時間は、約10分乃至24時間で、好ましくは約30分乃至12時間である。
上記工程N−3で得られる一般式(78)で表される化合物を、一般式(8)で表される化合物の代わりに用いて、上記製造方法1、製造方法1a又は製造方法2に従って、本発明の化合物を製造することができる。
一般式(1)で表される化合物で、−E−R8及び−E−R9が−O(R25)(ここでR25はC1−6アルキル基である)である場合について以下に例示する。
製造方法Nの工程N−3と同様にして、一般式(79)で表される化合物から一般式(80)で表される化合物を得ることができる。
上記工程O−1で得られる一般式(80)で表される化合物を、一般式(8)で表される化合物の代わりに用いて、上記製造方法1、製造方法1aおよび製造方法2に従って、本発明の化合物を製造することができる。
一般式(1)で表される化合物で、Alk2がメチレン基であり、mが2又は3の場合について以下に例示する。なお、本製造方法においては、ベンジル(Bn)基の代わりに、tert−ブチルジメチルシリル(TBS)基を用いてもよい。
一般式(81)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、一般式(82)で表される化合物と反応させることにより一般式(83)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t−ブタノール等のアルコール系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランである。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属;ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムt−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属;リチウムジイソプロピルアミド等の有機アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミドである。
反応温度は、約0℃乃至100℃で、好ましくは室温℃乃至80℃程度である。
反応時間は、約30分乃至48時間で、好ましくは約2時間乃至24時間である。
製造方法2の工程2−2と同様にして、一般式(83)で表される化合物から一般式(84)で表される化合物を得ることができる。
上記工程P−2で得られる一般式(84)で表される化合物を、一般式(8)で表される化合物の代わりに用いて、上記製造方法1、製造方法1aおよび製造方法2に従って、本発明の化合物を製造することができる。
一般式(1)で表される化合物のうち、Xが−CONH−(CH2)n−であり、Yが−O−CO−O−又は−O−CO−である場合について以下に例示する。
工程1−1と同様にして、一般式(2)で表されるカルボン酸化合物から一般式(3)で表される酸塩化物を得ることができる。
一般式(85)で表される化合物を溶媒中、還元剤を用いて還元反応を行うことにより一般式(86)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒又は酢酸等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。必要に応じて酢酸、塩酸等の酸を併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、エタノールである。
反応に用いる還元剤としては、鉄粉又は塩化スズが挙げられ、好ましくは鉄粉である。
反応温度は、約0℃乃至200℃で、好ましくは室温乃至120℃である。
工程1−3と同様にして一般式(86)と一般式(3)で表される化合物を反応させることにより、一般式(87)で表される化合物得ることができる。
工程1−4と同様にして又は接触還元によって一般式(87)で表される化合物から一般式(88)で表される化合物得ることができる。接触還元は、公知の手段に従って行なうことができ、例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、酸化白金等であり、好ましくはパラジウム炭素などの触媒の存在下、一般式(87)の化合物に水素を添加させることにより行われる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t−ブタノール等のアルコール系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t−ブタノール等のアルコール系溶媒、又は前記アルコール系溶媒と、テトラヒドロフラン若しくは/及び水との混合溶媒である。
反応温度は、約0℃乃至120℃で、好ましくは室温乃至100℃程度である。
反応時間は、約30分乃至8日間で、好ましくは約1時間乃至96時間である。
一般的なアルコールと酸塩化物の縮合反応である。一般式(88)で表されるアルコール化合物を溶媒中、塩基の存在下、一般式(89)で表される酸塩化物等と縮合反応させることにより目的化合物の一つである一般式(1−7)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン及びメチレンクロライドである。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。
反応温度は、約0℃乃至80℃で、好ましくは約0℃乃至室温である。
なお、一般式(85)で表される化合物は、公知方法又は自体公知の方法により容易に製造することができる。一般式(89)で表される化合物は、後述の製造方法Q、R、Sで製造することができる。
一般的なアルコールとカルボン酸の縮合反応である。一般式(88)で表される化合物を溶媒中、縮合剤の存在下、一般式(89’)で表される化合物と縮合反応させることにより目的化合物の一つである一般式(1−7)で表される化合物(但し、Z=−CH2−)を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン、アセトン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、アセトンである。
反応に用いる縮合剤としては、WSC、DCC等が挙げられ、好ましくはWSCである。
反応温度は、約0℃乃至80℃で、好ましくは約0℃乃至室温である。
一般式(1)で表される化合物のうち、Xが−CONH−(CH2)n−であり、Yが−O−C(R110’)(R111’)−CO−O−にこで、R110’及びR111’は水素原子である)である場合について以下に例示する。
工程3−4で得られた一般式(88)で表される化合物と一般式(110)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより一般式(111)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;水が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属水溶液等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。
反応温度は、約0℃乃至120℃で、好ましくは0℃乃至60℃程度である。
反応時間は、約1時間乃至24時間で、好ましくは約2時間乃至12時間である。
尚、テトラブチルアンモニウムヨーダイド等の反応補助剤を使用することにより、反応をスムーズに進行させることができる。
工程3−4と同様にして、一般式(111)で表される化合物から一般式(112)で表される化合物を得ることができる。
工程3−5’と同様にして、一般式(112)で表される化合物と一般式(8)で表される化合物を反応させることにより目的化合物の一つである(1−8)で表される化合物を得ることができる。
一般式(80’)で表される化合物を溶媒中(例えばトルエン、塩化メチレン等)トリホスゲンと反応させることにより一般式(90)で表される化合物を得ることができる。
一般式(91)で表される化合物を溶媒中、酸化剤を用いて反応させることにより、一般式(92)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒;アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、アセトニトリルである。
反応に用いる酸化剤としては、例えば、デスマーチン試薬等である。
一般式(92)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、オーナーエモンズ試薬(例えば化合物(93))と反応させることにより、一般式(94)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t−ブタノール等のアルコール系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属;ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムt−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。
一般的な水素添加反応であり、同時に脱ベンジル化を行う反応である。例えば一般式(94)で表される化合物を溶媒中、触媒の存在下、水素添加を行うことにより、一般式(95)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t−ブタノール等のアルコール系溶媒;酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応に用いる触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、酸化白金等であり、好ましくはパラジウム炭素である。
一般的なカルボン酸を酸塩化物に変換する方法である。一般式(95)で表される化合物を溶媒中、塩化剤を用いて反応させることにより、一般式(96)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、トルエンである。
反応に用いる塩化剤としては、例えば、チオニルクロライド、オギザリルクロライド、五塩化リン等であり、好ましくはチオニルクロライドである。
場合によっては、N,N−ジメチルホルムアミド等の触媒を用いた方が反応をスムーズに行うことができる。
製造方法Pの工程P−1と同様にして、一般式(79)で表される化合物と一般式(97)で表される化合物を反応させることにより一般式(98)で表される化合物を得ることができる。
製造方法1の工程1−4と同様にして、一般式(98)で表される化合物から一般式(99)で表される化合物を得ることができる。
Yが−O−CO−C(R110)(R111)−C(R110)(R111)−O−である場合について以下に例示する。
一般式(84’)で表される化合物と一般式(97’)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより一般式(113)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属水溶液等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。
反応温度は、約0℃乃至120℃で、好ましくは0℃乃至60℃である。
反応時間は、約1時間乃至24時間で、好ましくは約2時間乃至12時間である。
尚、テトラブチルアンモニウムヨーダイド等の反応補助剤を使用することにより、反応をスムーズに進行させることができる。
工程1−4と同様にして、一般式(113)で表される化合物から一般式(114)で表される化合物を得ることができる。
R2’’’は、水素原子、C1−6アルキル基、ハロゲン原子、ハロC1−6アルキル基又はC2−6アルケニル基であり;
R3’’は、−CON(R11a)(R12a)(ここで、R11a及びR12aは、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基、置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよいC7−16アラルキル基、C1−6アルコキシ基であり、又はR11a及びR12aは、結合する窒素原子と一緒になって
R4’及びR200’は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基又はハロC1−6アルキル基であり;
R50は、水素原子、C1−6アルキル基、置換されていてもよいC6−14アリール基又は置換されていてもよいC7−16アラルキル基であり;
Yは、−O−CO−O−、−O−CO−、−CO−O−、−CO−O−C(R110)(R111)−O−CO−、−CO−O−C(R110)(R111)−O−CO−O−、−O−CO−O−C(R110)(R111)−O−CO−、−O−CO−C(R110)(R111)−O−、−O−CO−C(R110)(R111)−C(R110)(R111)−O−または−O−C(R110)(R111)−CO−O−(ここで、R110及びR111は同一又は異なって水素原子又はC1−6アルキル基である。)である。但し、Yが−CO−O−であるときは、R3’’は−(CH2)r’−O−CO−R100’(ここで、R100’及びr’は前記と同意義。)であり;
laは1乃至3の整数である。〕
で示されるビフェニル化合物又はその塩は、新規化合物である。
a)フェニルマロン酸ジクロリド
a)2−ヒドロキシメチル−2−フェニルマロン酸 ジエチル エステル
a)2−(3−メチル−4−ニトロフェニル)マロン酸 ジエチル エステル
a)3−エトキシ−4−ニトロ安息香酸 メチル エステル
{3−ベンジルオキシ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸 2,2−ビスエチルカーバモイル−2−フェニルエチル エステル
参考例2と同様にして(但し、ニトロ基の還元には鉄粉を用いて)、表題化合物を得た(表1参照)。
{3−ヒドロキシ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸 2,2−ビスエチルカバモイル−2−フェニルエチル エステル
参考例2〜2−3と同様にして参考例2−4〜2−7の化合物を得た。得られた化合物を表1及び2に示した。
a)2−(3−ブロモ−4−ニトロフェニル)マロン酸 tert−ブチル エステル メチル エステル
a)4−ベンジルオキシ−3,5−ジフルオロフェニルアミン
4−ベンジルキシ−2−ブロモ−3,5−ジフルオロフェニルアミン(3.33g)のTHF(35ml)溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(6.95g)、4−ジメチルアミノピリジン(130mg)を加え2時間加熱還流した。室温に放冷後酢酸エチルで希釈し0.5N塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後残渣のメタノール(35ml)溶液に炭酸カリウム(4.4g)を加え2時間加熱還流した。室温まで放冷後濃縮し残渣を酢酸エチルで希釈し、0.5N塩酸、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)で精製することにより(4−ベンジルオキシ−2−ブロモ−3,5−ジフルオロフェニル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.9g)を得た。
2−(2−{3−アセトキシ−4−[(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}アセトキシメチル)−2−フェニルマロン酸 ジエチル エステル
実施例1と同様にして又は既知の方法により、下記表3及び4に示す実施例1−2〜1−8の化合物を製造した。
2−{5−ジメチルカルバモイル−2−フルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル
2−[4−イソプロピル−3−オキソ−1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−イルオキシカルボニルオキシメチル]−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル
実施例2または2−2と同様にして又は既知の方法により、下記表5及び15に示す実施例2−4〜2−52の化合物を製造した。
2−エトキシカルボニル−2−フェニルペンタンジオン酸5−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}エステル 1−エチルエステル
2−(2−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシ}アセトキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル
3−(2,2’−ビスエチルカルバモイル−2−フェニルエトキシ)プロピオン酸3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル
実施例3、3−2または3−3と同様にして又は既知の方法により、下記表16及び20に示す実施例3−4〜3−24の化合物を製造した。
実施例1〜3に準じて下記表21〜23に記載の化合物を製造できる。
以下、製剤処方例により本発明を具体的に説明する。
製剤例1
皮膜組成物(a)を使用し一定の厚さのフィルムを常法により調製する。得られたフィルム二枚を左右対称の回転する金属製の金型の間に挟み、ソフトカプセル外皮となるように成型しながら、内容液(b)をソフトカプセル外皮殻中に充填し、同時に金型の回転によりソフトカプセル外皮殻を溶着閉塞しながら打ち抜きカプセルを作る。これを回転式乾燥機にて乾燥し、更に、4日間静置乾燥し、ソフトカプセルを得る。以下に具体的製剤例を示す。
実施例1−3で得られた目的化合物、賦形剤、結合剤を混合して造粒末を常法により調製する。得られた造粒末に崩壊剤、滑沢剤を混合して常法により打錠末を調製する。この打錠末を常法により打錠して錠剤を得る。以下に具体的製剤例を示した。
試験例(1)
MTPによるリポソーム間トリグリセリド(TG)転送活性抑制試験
ヒト肝臓よりMicrosomal Triglyceride Transfer Protein(MTP)を以下のように粗精製した。ウシ肝臓にホモジネート用緩衝液(50mM トリス、250mM スクロース,1mM EDTA,0.02% NaN3(pH7.4))を加えて氷冷下ホモジナイズした。10,000×g(4℃、30分間)で遠心分離した後、上清を塩酸にてpH5.1に調整し、30分間攪拌した。さらに10,000×g(4℃、30分間)で遠心分離した後、沈渣に1mM トリス溶液を加えて、水酸化ナトリウムにてpH8.6に調整した。次に2.7M硫化アンモニウム溶液を加え、30分間攪拌した後、10,000×g(4℃、40分間)遠心分離した。得られた上清をMTP粗抽出画分とし、−80℃で冷凍保存した。用時、FPLCシステムを用いて、ジエチルアミノエチル(DEAE)セファロースカラムにより、MTP粗抽出画分からMTPを精製し、試験に使用した。
結果を表30に示す。表30中、「+++」は、IC50値が10nM未満であることを示し、「++」は、IC50値が10nM乃至100nM未満であることを示し、「+」は、IC50値が100nM乃至1000nMであることを示す。
HepG2細胞からのアポリポタンパクB(アポB)分泌抑制試験
HepG2細胞をダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(10%ウシ胎児血清、100units/mL ペニシリン、100μg/mL ストレプトマイシンを含む)に懸濁し、96穴プレートに播種した(4×104cells/穴)。24時間培養した後、培地を除去し、DMSOにて溶解した被験物質溶液含有培地またはDMSO含有培地(DMSO濃度0.5%)に置き換え、さらに約20時間培養した。培養後、上清を回収し、上清中のアポB濃度を酵素免疫定量(ELISA)法にて測定した。
ELISA法は以下のように行った。50mM 炭酸ナトリウム/炭酸水素ナトリウム緩衝溶液で希釈した抗ヒトアポBモノクローナル抗体(0.5μg/穴)を96穴ELISA用プレートに添加し、室温で15時間放置した。プレート洗浄後、ブロッキング溶液(250μL/穴)を添加し、室温で1.5時間放置した。洗浄した後、標品とサンプル(100μL/穴)を添加し、室温で1.5時間放置した。なお、標品には、精製ヒトアポBを、上記DMEMで、0〜250ng/mLに調製したものを用いた。洗浄後、DMEMで1000倍希釈したホースラディッシュペルオキシダーゼ標識抗ヒトアポBポリクローナル抗体(100μL/穴)を添加し、室温で1.5時間放置した。プレート洗浄後、2,2−アジノビス(3−エチルベンゾチアゾリン−6−スルホン酸)溶液(100μL/穴)を添加し、室温で0.5時間放置した。2%蓚酸溶液(100μL/穴)を添加し、反応を停止させた。波長405nmにおける吸光度を測定した。標品による標準曲線よりサンプルのアポB濃度を算出した。得られた測定値より、阻害率(%)を以下の式にて求めた。
結果を表31に示した。
オリーブオイル負荷試験
飽食下のシリアンハムスター(9−11週齢)を使用する。眼窩静脈叢より前採血後、被験物質を0.5%メチルセルロース溶液(溶媒)に懸濁し、0.3、1、3あるいは10mg/2mL/kgで強制経口投与する。対照群は溶媒のみを同容量投与する。被験物質を投与した30分後にオリーブオイル(2mL/kg)を強制経口投与し、その4時間後に眼窩静脈叢より採血する。血液は血漿を採取した後、血漿中のTriglyceride(TG)量を自動分析装置(日立)で測定する。データはΔTG(mg/dL)=4時間値−投与前値で表示する。得られた数値より、阻害率(%)を以下の式にて求める。
肝TG放出抑制試験
一日絶食させたシリアンハムスター(9−11週齢)を使用する。眼窩静脈叢より前採血後、被験物質を30、100あるいは300mg/2mL/kgで強制経口投与する。対照群は溶媒のみを同容量投与する。被験物質を投与した30分後にトリトンWR1339(2mL/kg)を静脈内投与し、その2時間後に眼窩静脈叢より採血する。血液は血漿を採取した後血漿中のTG量を自動分析装置(日立)で測定する。データはTG放出速度(mg/dL/min)=(2時間値−投与前値)/120で表示する。得られた数値より、阻害率(%)を以下の式にて求める。
併用試験
雄性、19週齢の日本白色ウサギ(JW、北山ラベス社製)を1日高コレステロール食(0.3%コレステロール+3% ピーナッツオイル添加RC−4、オリエンタル酵母社製)を70g/日の制限給餌下にて前負荷をかける。得られたウサギをコレステロール負荷ウサギモデルとして用いる。
コレステロール負荷ウサギモデルを、各群5匹で血漿コレステロール量にバラツキの無いように群分けする。耳介動脈より採血した後、実施例の化合物、シンバスタチン、実施例の化合物+シンバスタチンを高コレステロール食に添加し、混餌投与する。給餌は各飼料を毎朝70gウサギに与えた。投与開始後4日目の給餌6時間後に耳介動脈より採血し、血漿コレステロール量を測定する。
血漿中濃度測定試験
飽食下のシリアンハムスター(9−15週齢)を使用する。被験物質を0.5%メチルセルロース溶液(溶媒)に懸濁し、30あるいは100mg/2mL/kgで強制経口投与する。一定時間経過後、眼窩静脈叢より一部採血した後、エーテル麻酔下、開腹し門脈より血液を採取する。血液は直ちに氷冷し血漿を分離する。分取した血漿の一部を有機溶媒抽出した後、上清を回収し、上清中の被験物質(未変化体)および代謝物濃度を高速液体クロマトグラフィー/マススペクトロメトリー(LC/MS)を用いて合成標品とのクロマトグラム比較により定量する。
肝S9及び小腸S9中代謝安定性試験
ヒト及びハムスター肝S9(終濃度:2mg protein/mL)ならびにヒト及びハムスター小腸S9(終濃度:2mg protein/mL)を各々100mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.4、β−nicotinamide adenine dinucleotide phosphate:1.3mM、D−glucose−6−phosphate:3.3mM、塩化マグネシウム:3.3mM、glucose−6−phosphate dehydrogenase:0.4U/mLを含む。)に懸濁し、さらにDMSOにて溶解した被験物質溶液(実施例1)と混合した。37℃にて0,10及び60分インキュベート後、有機溶媒を加え遠心分離した。上清中の被験物質(未変化体)を高速液体クロマトグラフィー/マススペクトロメトリー(LC/MS)を用いて測定した。得られた測定値より、残存率(%)を以下の式にて算出した。結果を表32に示す。
従って、本発明化合物は、小腸のMTP活性を選択的に抑制することにより脂質吸収を低下させ、それにより、血液中のトリグリセライド、コレステロール及びLDL等のリポ蛋白の調節や細胞の脂質調節を可能とした。更には、肝臓のMTPに作用しないことから、トリグリセライドの肝臓への蓄積を起こさず、副作用である脂肪肝の発症を抑えることが期待できる。よって、今までにない脂肪肝等の副作用のないMTP阻害剤、すなわち肝臓のMTPには殆ど作用せず、小腸のMTPのみを実質的に阻害する新しいタイプの高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の治療又は予防薬、更には膵炎、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症等の治療薬又は予防薬となる。
Claims (88)
- 一般式(1)
R1及びR2は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルキル基、ハロC1−6アルキルオキシ基、置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよいC7−16アラルキル基、置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基、置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基、置換されていてもよいC7−15アリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロ環基、C2−7アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、C2−6アルケニル基、C1−6アシル基、シアノ基、−N(R40)(R41)(ここで、R40及びR41は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基又は置換されていてもよいC6−14アリール基である。)又は−(CH2)r−O−CO−R100(ここで、R100はC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はC2−12アルコキシアルキル基であり、rは0又は1乃至3の整数である。)
であり;
環Aは、C6−14アリール基、ヘテロ環基、
Xは、−COO−(CH2)n−、−CON(R10)−(CH2)n−又は−N(R10)−CO−(CH2)n−(ここで、R10は、水素原子、C1−6アルキル基又はC3−7シクロアルキル基であり、nは0又は1乃至3の整数である。)であり;
R3、R4及びR200は、同一又は異なって水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルキル基、C7−16アラルキルオキシ基、C1−6アシル基、C3−10アルコキシカルボニルアルキル基、置換されていてもよいヘテロ環基、−CON(R11)(R12)(ここで、R11及びR12は、同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよいC7−16アラルキル基、C1−6アルコキシ基であり、又はR11及びR12は、結合する窒素原子と一緒になって
環Bは、
を形成してもよく;
Alk1はアルカンジイル又はアルケンジイルであり;
Alk2はアルカンジイル又はアルケンジイルであり;
lは0又は1乃至3の整数であり;
mは0又は1乃至3の整数であり;
環Cは、
R5、R6及びR7は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C2−7アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アシル基、水酸基、アミノ基、置換されていてもよいC6−14アリール基、−(CH2)r−CON(R16)(R17)(ここで、R16及びR17は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基又はハロC1−6アルキル基である。rは0又は1乃至3の整数である。)又は−(CH2)r’’−O−CO−R100’’(ここで、R100’’はC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はC2−12アルコキシアルキル基であり、r’’は0又は1乃至3の整数である。)であり;
R8及びR9は、同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基又は置換されていてもよいC6−14アリール基であり;
Eは−O−又は−N(R90)−(ここでR90は、水素原子又はC1−6アルキル基)であり;
Yは−O−CO−O−、−O−CO−、−CO−O−、−CO−O−C(R110)(R111)−O−CO−、−CO−O−C(R110)(R111)−O−CO−O−、−O−CO−O−C(R110)(R111)−O−CO−、−O−CO−C(R110)(R111)−O−、−O−CO−C(R110)(R111)−C(R110)(R111)−O−または−O−C(R110)(R111)−CO−O−(ここで、R110及びR111は同一又は異なって水素原子又はC1−6アルキル基である。)である。但し、Yが−CO−O−であるときは、R3は−(CH2)r’−O−CO−R100’(ここで、R100’及びr’は前記と同意義。)である。〕
で示されるエステル化合物又はその製薬上許容される塩。 - Xが、−CON(R10)−(CH2)n−(ここで、R10及びnは前記と同意義。)である請求項3記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
- Xが、−COO−(CH2)n−(ここで、nは前記と同意義。)である請求項3記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
- nが0である請求項4又は5に記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
- Yが−O−CO−O−である請求項6記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
- Yが−O−CO−である請求項6記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
- Yが−CO−O−である請求項6記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
- Yが−O−CO−C(R110)(R111)−O−(ここで、R110及びR111は前記と同意義。)である請求項6記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
- Yが−O−CO−C(R110)(R111)−C(R110)(R111)−O−(ここで、R110及びR111は前記と同意義。)である請求項6記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
- Yが−O−C(R110)(R111)−CO−O−(ここで、R110及びR111は前記と同意義。)である請求項6記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
- Eが−O−であり、R8及びR9がそれぞれ同一又は異なってC1−6アルキル基である請求項7、8、9、10、11又は12に記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
- Eが−NH−であり、R8及びR9がそれぞれ同一又は異なってC1−6アルキル基である請求項7、8、9、10、11又は12に記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
- 一般式(1’);
X1は、−O−又は−NR10−(ここで、R10は、前記と同意義。)であり;
R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R200、Y、環C、E、l及びmは、前記と同意義である。但し、Yが−CO−O−であるときは、R3は−(CH2)r’−O−CO−R100’(ここで、R100’及びr’は前記と同意義。)である。〕
で示される請求項1に記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。 - X1が、−NR10−(ここで、R10は、前記と同意義。)である請求項15記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
- X1が、−O−である請求項15記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
- 一般式(1’)における−(CH2)l−のベンゼン環上の置換位置が、h位である請求項15乃至17のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
- 一般式(1’)における−(CH2)l−のベンゼン環上の置換位置が、i位である請求項15乃至17のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
- Eが−O−であり、R8及びR9がそれぞれ同一又は異なってC1−6アルキル基である請求項15乃至19のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
- Eが−NH−であり、R8及びR9がそれぞれ同一又は異なってC1−6アルキル基である請求項15乃至19のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
- 環Cが、フェニル基である請求項22記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
- 環Cが、C3−7シクロアルキル基である請求項15乃至21のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
- Yが−O−CO−O−である請求項23乃至25のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
- Yが−O−CO−である請求項23乃至25のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
- Yが−CO−O−である請求項23乃至25のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
- Yが−O−CO−C(R110)(R111)−O−(ここで、R110及びR111は前記と同意義。)である請求項23乃至25のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
- Yが−O−CO−C(R110)(R111)−C(R110)(R111)−O−(ここで、R110及びR111は前記と同意義。)である請求項23乃至25のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
- Yが−O−C(R110)(R111)−CO−O−(ここで、R110及びR111は前記と同意義。)である請求項23乃至25のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
- Eが−O−であり、且つR8及びR9がそれぞれ同一又は異なってC1−6アルキル基である請求項26乃至31のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
- Eが−NH−であり、且つR8及びR9がそれぞれ同一又は異なってC1−6アルキル基である請求項26乃至31のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
- 2−(2−{3−アセトキシ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}アセトキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−フェニル−2−(2−{3−プロピオニルオキシ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}アセトキシメチル)マロン酸ジエチルエステル、
2−(2−{3−(2−メトキシアセトキシ)−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}アセトキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−(2−{2−アセトキシ−3−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}アセトキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−(2−{3−アセトキシ−4−[(5−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}アセトキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−(2−{4−[(5−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]−3−プロピオニルオキシフェニル}アセトキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−(2−{3−ブチリルオキシ−4−[(5−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}アセトキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−(2−{3−アセトキシ−4−[メチル−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}アセトキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{5−ジメチルカルバモイル−2−フルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−[4−イソプロピル−3−オキソ−1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−イルオキシカルボニルオキシメチル]−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−フェニル−2−[1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イルオキシカルボニルオキシメチル]マロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]ベンジルオキシカルボニルオキシメチル}−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{2−クロロ−5−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(5−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(5−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
炭酸 2,2−ビスエチルカルバモイル−2−フェニルエチルエステル 3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
炭酸 2,2−ビスエチルカルバモイル−2−フェニルエチルエステル 5−ジメチルカルバモイル−2−フルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
2−{3−(エチルメチルカルバモイル)−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−(メチルプロピルカルバモイル)−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−フェニル−2−{3−(ピロリジン−1−カルボニル)−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{5−ジメチルカルバモイル−2−メチル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−トリフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェノキシカルボニルオキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−4−[メチル−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−ピリジン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェノキシカルボニルオキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−ピリジン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{2−クロロ−3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−ピリジン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{4−ジメチルカルバモイル−5−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]ピリジン−2−イルオキシカルボニルオキシメチル}−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェノキシカルボニルオキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[2−メチルアミノ−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン−5−カルボニル]アミノ}フェノキシカルボニルオキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−(4−{[2−ジメチルアミノ−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン−5−カルボニル]アミノ}−3−ジメチルカルバモイルフェノキシカルボニルオキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(5−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−(3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−{[6−メチル−2−(トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェノキシカルボニルオキシメチル)−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
炭酸2,2−ビス(エチルメチルカルバモイル)−2−フェニルエチルエステル 3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
2−{4−[(5,4’−ビストリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]−3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロフェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(6−フルオロ−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(6−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(6−メトキシ−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(5−メトキシ−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{2,6−ジフルオロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(3−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(3’−フルオロ−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{2,6−ジフルオロ−3−[(2−メトキシエチル)メチルカルバモイル]−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{2,6−ジフルオロ−3−(メトキシカルボニルメチルメチルカルバモイル)−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−[2,6−ジフルオロ−4−[(5−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェノキシカルボニルオキシメチル]−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チアゾール−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{2,6−ジフルオロ−3−[(2−ヒドロキシエチル)メチルカルバモイル]−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−(4−アセチルピペラジン−1−カルボニル)−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{2,6−ジフルオロ−3−[(4−ヒドロキピペリジン−1−カルボニル)−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{2,6−ジフルオロ−3−メトキシ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル]−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−ジメチルカルバモイルオキシ−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{3−エトキシ−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−{2,6−ジフルオロ−3−イソプロポキシ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシカルボニルオキシメチル}−2−チオフェン−2−イルマロン酸ジエチルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−フェニルペンタンジオン酸 5−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}エステル 1−エチルエステル、
2−(2−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェノキシ}アセトキシメチル)−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
3−(2,2−ビスエチルカルバモイル−2−フェニルエトキシ)プロピオン酸 3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−フェニルスクシン酸 4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}エステル 1−エチルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−フェニルスクシン酸 4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]ベンジル}エステル 1−エチルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−フェニルペンタンジオン酸 5−{5−ジメチルカルバモイル−2−フルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}エステル 1−エチルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−フェニルペンタンジオン酸 5−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]ベンジル}エステル 1−エチルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−フェニルペンタンジオン酸 5−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}エステル 1−エチルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−フェニルペンタンジオン酸 5−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}エステル 1−エチルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−フェニルペンタンジオン酸 5−{2,6−ジフルオロ−3−メチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}エステル 1−エチルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−フェニルペンタンジオン酸 5−{4−ジメチルカルバモイル−5−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]ピリジン−2−イル}エステル 1−エチルエステル、
(2,2−ビスエチルカルバモイル−2−フェニルエトキシ)酢酸 3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
(2,2−ビスエチルカルバモイル−2−フェニルエトキシ)酢酸 3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
(3,3−ビスエチルカルバモイル−3−フェニルプロポキシ)酢酸 3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
6,6−ビスエチルカルバモイル−6−チオフェン−2−イルヘキサン酸 3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
3−(2,2−ビスエチルカルバモイル−2−フェニルエトキシ)プロピオン酸 3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
5,5−ビスエチルカルバモイル−5−チオフェン−2−イル)ペンタン酸 3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
4,4−ビス(エチルメチルカルバモイル)−4−フェニル酪酸 3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
5,5−ビス(エチルメチルカルバモイル)−5−フェニル吉草酸 3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−チオフェン−2−イルペンタンジオン酸 5−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}エステル 1−エチルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−チオフェン−2−イルペンタンジオン酸 5−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(5−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}エステル 1−エチルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−フェニルペンタンジオン酸 5−{3−ジメチルカルバモイル−2,6−ジフルオロ−4−[(5−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}エステル 1−エチルエステル、
2−エトキシカルボニル−2−ピリジン−2−イルコハク酸 4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]ベンジル}エステル 1−エチルエステル、及び
(2,2−ビスエチルカルバモイル−2−フェニルエトキシ)酢酸 3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]ベンジルエステルからなる群から選ばれる請求項1記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。 - 下記一般式
R1及びR2は、水素原子、C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルキル基、ハロC1−6アルキルオキシ基、置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよいC7−16アラルキル基、置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基、置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基、置換されていてもよいC7−15アリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロ環基、C2−7アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、C2−6アルケニル基、シアノ基、−N(R40)(R41)(ここで、R40及びR41は、同一又は異なって水素原子または置換されていてもよいC6−14アリール基である。)又は−(CH2)r−O−CO−R100(ここで、R100はC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はC2−12アルコキシアルキル基であり、rは0又は1乃至3の整数である。)
であり;
環Aは、C6−14アリール基、ヘテロ環基、又は
Xは、−COO−(CH2)n−、−CON(R10)−(CH2)n−又は−N(R10)−CO−(CH2)n−(ここで、R10は、水素原子、C1−6アルキル基又はC3−7シクロアルキル基であり、nは0又は1乃至3の整数である。)であり;
R3及びR4は、同一又は異なって水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルキル基、C7−16アラルキルオキシ基、C1−6アシル基、C3−10アルコキシカルボニルアルキル基、置換されていてもよいヘテロ環基、−CON(R11)(R12)(ここで、R11及びR12は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基、置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよいC7−16アラルキル基、C1−6アルコキシ基であり、又はR11及びR12は、結合する窒素原子と一緒になって
環Bは、
Alk11はアルカンジイル又はアルケンジイルであり;
Alk12はアルカンジイル又はアルケンジイルであり;
lは0又は1乃至3の整数であり;
mは0又は1乃至3の整数であり;
環Cは、
R5、R6及びR7は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C2−7アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アシル基、水酸基、アミノ基、置換されていてもよいC6−14アリール基、−(CH2)r−CON(R16)(R17)(ここで、R16及びR17は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基又はハロC1−6アルキル基である。rは0又は1乃至3の整数である。)又は−(CH2)r’’−O−CO−R100’’(ここで、R100’’はC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はC2−12アルコキシアルキル基であり、r’’は0又は1乃至3の整数である。)であり;
R8及びR9は、同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基又は置換されていてもよいC6−14アリール基であり;
Eは−O−又は−NH−であり;
Yは−O−CO−O−、−O−CO−、−CO−O−、−CO−O−C(R110)(R111)−O−CO−、−CO−O−C(R110)(R111)−O−CO−O−又は−O−CO−O−C(R110)(R111)−O−CO−(ここで、R110及びR111は同一又は異なって水素原子又はC1−6アルキル基である。)である。但し、Yが−CO−O−であるときは、R3は−(CH2)r’−O−CO−R100’(ここで、R100’及びr’は前記と同意義。)である。〕
で示されるエステル化合物又はその製薬上許容される塩。 - 請求項1乃至36のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
- 請求項1乃至36のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有するMTP(microsomal triglyceride transfer protein;ミクロソームトリグリセライド転送タンパク)阻害剤。
- 請求項1乃至36のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する高脂血症の治療又は予防薬。
- 請求項1乃至36のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する動脈硬化症の治療又は予防薬。
- 請求項1乃至36のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する冠動脈疾患の治療又は予防薬。
- 請求項1乃至36のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する肥満症の治療又は予防薬。
- 請求項1乃至36のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病の治療又は予防薬。
- 請求項1乃至36のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する高血圧症の治療又は予防薬。
- 少なくとも1つ以上のカーボネート基を有する化合物又はその製薬上許容される塩であって、小腸MTP(microsomal triglyceride transfer protein;ミクロソームトリグリセライド転送タンパク)を選択的に阻害するMTP阻害剤と、医薬的に許容される担体を含んでなる高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の治療又は予防薬。
- MTP阻害剤が肝臓MTPを実質的に阻害せず、小腸MTPのみを実質的に阻害する請求項45に記載の治療又は予防薬。
- 投与したMTP阻害剤が小腸MTPを阻害した後、小腸、血液中及び肝臓で代謝され、肝臓におけるMTP阻害剤の残量が肝臓MTPを実質的に阻害しない量まで代謝される請求項45に記載の治療又は予防薬。
- 投与したMTP阻害剤が小腸MTPを阻害した後、小腸又は血液中で代謝され、肝臓におけるMTP阻害剤の残量が肝臓MTPを実質的に阻害しない量まで代謝される請求項45に記載の治療又は予防薬。
- 肝臓におけるMTP阻害剤の残量が、肝臓におけるTG放出機能が正常値の80%以上維持される状態まで代謝される請求項47又は48に記載の治療または予防薬。
- MTP阻害剤が請求項1乃至36のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩のうち、カーボネート基を有する化合物である請求項45乃至49のいずれかに記載の治療又は予防薬。
- 少なくとも1つ以上のカーボネート基を有する化合物がMTP阻害活性を示した後、血液中でエステル部分が代謝を受け、不活性物質になる請求項45乃至50のいずれかに記載の治療又は予防薬。
- MTP阻害剤が、請求項15に記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩のうち、カーボネート基を有する化合物である請求項45乃至51のいずれかに記載の治療又は予防薬。
- 少なくとも1つ以上のカーボネート基を有する化合物又はその製薬上許容される塩であって、小腸MTP(microsomal triglyceride transfer protein;ミクロソームトリグリセライド転送タンパク)を選択的に阻害する化合物を投与する高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の治療又は予防方法。
- 化合物が小腸MTPを阻害した後、小腸、血液中及び肝臓で代謝され、肝臓における前記化合物の残量が肝臓MTPを実質的に阻害しない量まで代謝される請求項53に記載の治療又は予防方法。
- 化合物が小腸MTPを阻害した後、小腸又は血液中で代謝され、肝臓における前記化合物の残量が肝臓MTPを実質的に阻害しない量まで代謝される請求項53に記載の治療又は予防方法。
- 肝臓における化合物の残量が、肝臓におけるTG放出機能が正常値の80%以上維持される状態まで代謝される請求項54又は55に記載の治療又は予防方法。
- 少なくとも1つ以上のカーボネート基を有する化合物が、請求項1乃至36のいずれかに記載のエステル化合物のうち、カーボネート基を有する化合物である請求項54乃至56のいずれかに記載の治療又は予防方法。
- 少なくとも1つ以上のカーボネート基を有する化合物がMTP阻害活性を示した後、血液中でエステル部分が代謝を受け、不活性物質になる請求項54乃至57のいずれかに記載の治療又は予防方法。
- 化合物が、請求項15に記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩のうち、カーボネート基を有する化合物である請求項53乃至58のいずれかに記載の治療又は予防方法。
- 高脂血症の治療又は予防薬であり、かつ他の高脂血症治療薬と組合せて使用する請求項45乃至52のいずれかに記載の治療又は予防薬。
- 他の高脂血症治療薬が、スタチン系の薬剤である請求項60記載の治療又は予防薬。
- スタチン系の薬剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びセリバスタチンからなる群から選ばれる1以上の薬剤である請求項61記載の治療又は予防薬。
- 肥満症の治療又は予防薬であり、かつ他の肥満症治療薬と組合せて使用する請求項45乃至52のいずれかに記載の治療又は予防薬。
- 他の肥満症治療薬が、マジンドールまたは/およびオルリスタットである請求項63記載の治療又は予防薬。
- 糖尿病の治療又は予防薬であり、かつ他の糖尿病治療薬と組合せて使用する請求項45乃至52のいずれかに記載の治療又は予防薬。
- 他の糖尿病治療薬が、インスリン製剤、スルホニル尿素薬、インスリン分泌促進薬、スルホンアミド薬、ビグアナイド薬、αグルコシターゼ阻害薬及びインスリン抵抗性改善薬からなる群から選ばれる1以上の薬剤である請求項65記載の治療又は予防薬。
- 他の糖尿病治療薬が、インスリン、グリベンクラミド、トルブタミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、グリメピリド、トラザミド、グリクラジド、ナテグリニド、グリブゾール、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、アカルボース及び塩酸ピオグリタゾンからなる群より選ばれる1以上の薬剤である請求項65記載の治療又は予防薬。
- 高血圧症の治療又は予防薬であり、かつ他の高血圧治療薬と組合せて使用する請求項45乃至52のいずれかに記載の治療又は予防薬。
- 他の高血圧治療薬が、ループ利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、Ca拮抗薬、β遮断薬、α,β遮断薬及びα遮断薬からなる群より選ばれる1以上の薬剤である請求項68記載の治療又は予防薬。
- 他の高血圧治療薬が、フロセミド徐放剤、カプトプリル、カプトプリル徐放剤、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、塩酸ベナゼプリル、塩酸イミダプリル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、塩酸ニカルジピン、塩酸ニカルジピン徐放剤、ニルバジピン、ニフェジピン、ニフェジピン徐放剤、塩酸ベニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ジルチアゼム徐放剤、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸マニジピン、塩酸バルニジピン、塩酸エホニジピン、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、シルニジピン、アラニジピン、塩酸プロプラノロール、塩酸プロプラノロール徐放剤、ピンドロール、ピンドロール徐放剤、塩酸インデノロール、塩酸カルテオロール、塩酸カルテオロール徐放剤、塩酸ブニトロロール、塩酸ブニトロロール徐放剤、アテノロール、塩酸アセブトロール、酒石酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール徐放剤、ニプラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸チリソロール、カルベジロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸ベタキソロール、塩酸セリプロロール、マロン酸ボピンドロール、塩酸ベバントロール、塩酸ラベタロール、塩酸アロチノロール、塩酸アモスラロール、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブナゾシン徐放剤、ウラピジル及びメシル酸フェントラミンからなる群より選ばれる1以上の薬剤である請求項68記載の治療又は予防薬。
- 請求項39乃至52のいずれかに記載の治療又は予防薬と、他の高脂血症治療薬との高脂血症の治療又は予防のための使用。
- 他の高脂血症治療薬が、スタチン系の薬剤である請求項71記載の使用。
- スタチン系の薬剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びセリバスタチンからなる群から選ばれる1以上の薬剤である請求項72記載の使用。
- 請求項39乃至52のいずれかに記載の治療又は予防薬と、他の肥満症治療薬との肥満症の治療又は予防のための使用。
- 他の肥満症治療薬が、マジンドールまたは/およびオルリスタットである請求項74記載の使用。
- 請求項39乃至52のいずれかに記載の治療又は予防薬と、他の糖尿病治療薬との糖尿病の治療又は予防のための使用。
- 他の糖尿病治療薬が、インスリン製剤、スルホニル尿素薬、インスリン分泌促進薬、スルホンアミド薬、ビグアナイド薬、αグルコシターゼ阻害薬及びインスリン抵抗性改善薬からなる群から選ばれる1以上の薬剤である請求項76記載の使用。
- 他の糖尿病治療薬が、インスリン、グリベンクラミド、トルブタミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、グリメピリド、トラザミド、グリクラジド、ナテグリニド、グリブゾール、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、アカルボース及び塩酸ピオグリタゾンからなる群より選ばれる1以上の薬剤である請求項76記載の使用。
- 請求項39乃至52のいずれかに記載の治療又は予防薬と、他の高血圧治療薬との高血圧症の治療又は予防のための使用。
- 他の高血圧治療薬が、ループ利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、Ca拮抗薬、β遮断薬、α,β遮断薬及びα遮断薬からなる群より選ばれる1以上の薬剤である請求項79記載の使用。
- 他の高血圧治療薬が、フロセミド徐放剤、カプトプリル、カプトプリル徐放剤、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、塩酸ベナゼプリル、塩酸イミダプリル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、塩酸ニカルジピン、塩酸ニカルジピン徐放剤、ニルバジピン、ニフェジピン、ニフェジピン徐放剤、塩酸ベニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ジルチアゼム徐放剤、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸マニジピン、塩酸バルニジピン、塩酸エホニジピン、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、シルニジピン、アラニジピン、塩酸プロプラノロール、塩酸プロプラノロール徐放剤、ピンドロール、ピンドロール徐放剤、塩酸インデノロール、塩酸カルテオロール、塩酸カルテオロール徐放剤、塩酸ブニトロロール、塩酸ブニトロロール徐放剤、アテノロール、塩酸アセブトロール、酒石酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール徐放剤、ニプラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸チリソロール、カルベジロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸ベタキソロール、塩酸セリプロロール、マロン酸ボピンドロール、塩酸ベバントロール、塩酸ラベタロール、塩酸アロチノロール、塩酸アモスラロール、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブナゾシン徐放剤、ウラピジル及びメシル酸フェントラミンからなる群より選ばれる1以上の薬剤である請求項79記載の使用。
- 有効量の請求項1乃至36のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩と、製薬上許容される適量のエタノール及びプロピレングリコール脂肪酸エステルを含んでなる医薬組成物。
- エタノールが25乃至35重量%、プロピレングリコール脂肪酸エステルが65乃至75重量%含有されている請求項82記載の医薬組成物。
- 請求項82又は83に記載の医薬組成物を含有するカプセル製剤。
- カプセル製剤が、ハードカプセル又はソフトカプセルである請求項84記載のカプセル製剤。
- 一般式(100);
R2’’’は、水素原子、C1−6アルキル基、ハロゲン原子、ハロC1−6アルキル基又はC2−6アルケニル基であり;
R3’’は、−CON(R11a)(R12a)(ここで、R11a及びR12aは、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基、置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよいC7−16アラルキル基、C1−6アルコキシ基であり、又はR11a及びR12aは、結合する窒素原子と一緒になって
R4’及びR200’は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基又はハロC1−6アルキル基であり;
R50は、水素原子、C1−6アルキル基、置換されていてもよいC6−14アリール基又は置換されていてもよいC7−16アラルキル基であり;
Yは、−O−CO−O−、−O−CO−、−CO−O−、−CO−O−C(R110)(R111)−O−CO−、−CO−O−C(R110)(R111)−O−CO−O−、−O−CO−O−C(R110)(R111)−O−CO−、−O−CO−C(R110)(R111)−O−、−O−CO−C(R110)(R111)−C(R110)(R111)−O−または−O−C(R110)(R111)−CO−O−(ここで、R110及びR111は同一又は異なって水素原子又はC1−6アルキル基である。)である。但し、Yが−CO−O−であるときは、R3’’は−(CH2)r’−O−CO−R100’(ここで、R100’及びr’は前記と同意義。)であり;
laは1乃至3の整数である。〕
で示されるビフェニル化合物又はその塩。 - 下記一般式;
R2’’’は、水素原子、C1−6アルキル基、ハロゲン原子、ハロC1−6アルキル基又はC2−6アルケニル基であり;
R3’’は、−CON(R11a)(R12a)(ここで、R11a及びR12aは、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基、置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよいC7−16アラルキル基、C1−6アルコキシ基であり、又はR11a及びR12aは、結合する窒素原子と一緒になって
R4’は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基又はハロC1−6アルキル基であり;
R50は、水素原子、C1−6アルキル基、置換されていてもよいC6−14アリール基又は置換されていてもよいC7−16アラルキル基であり;
Yは、−O−CO−O−、−O−CO−、−CO−O−、−CO−O−C(R110)(R111)−O−CO−、−CO−O−C(R110)(R111)−O−CO−O−又は−O−CO−O−C(R110)(R111)−O−CO−(ここで、R110及びR111は同一又は異なって水素原子又はC1−6アルキル基である。)である。但し、Yが−CO−O−であるときは、R3’’は−(CH2)r’−O−CO−R100’(ここで、R100’及びr’は前記と同意義。)であり;
laは1乃至3の整数である。〕
で示されるビフェニル化合物又はその塩。
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