JP2003531099A - 改良された水溶解度をもつ医薬製剤 - Google Patents

改良された水溶解度をもつ医薬製剤

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 常態で殆ど水不溶性の結晶状の製薬上活性な薬剤の改良された水溶解度をもつ医薬製剤を提供するものである。 【解決手段】 （ａ）疎水性賦形剤を、該疎水性賦形剤が融解する温度以上の温度であり且つ溶融した疎水性賦形剤に製薬上活性な薬剤が溶解する温度に加熱し、（ｂ）製薬上活性な薬剤を溶融した賦形剤に溶解し、疎水性賦形剤中に製薬上活性な薬剤の溶融溶液を作り、（ｃ）製薬上活性な薬剤と疎水性賦形剤との溶融溶液に安定剤の安定有効量を加え、次いで（ｄ）工程（ｃ）からの溶融混合物を冷却した崩壊剤及び任意成分としての結合剤と共に３０°Ｃ以下の温度で粒状化し、疎水性賦形剤中に無定形の形態で安定した製薬上活性な薬剤の固溶体を含む粒状化粒子を形成する、各工程から製造する。 【効果】 無定形状態で製剤組成物によって安定化され、そして改良された組成物の長期貯蔵寿命を提供する。この安定化製剤はまた活性薬剤の溶解度及び生物学的利用能を増加する。活性薬剤の溶液はこの組成物によって安定化され、その水溶液において活性薬剤が殆ど溶解しない結晶性形態への再結晶及び沈殿を防止する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、結晶性の製薬化合物を粒状化製剤で安定化される無定形状態に転換
することによって、低い水溶解度をもつ結晶性医薬化合物の水性溶解度（aqueou
s solubility）を改良する方法及び製剤に関する。詳しくは、本発明は、アゾー
ル（azole)抗真菌性薬剤を無定形の状態に転換し、この状態を安定化し、そして
これらを粒状化してこれらの安定化した粒状化粒子を生成することによって、該
アゾール抗真菌性薬剤の水性溶解度及び生物学的利用能を改良することに関する
。本発明はまたそのような方法によって製造される医薬製剤及びそれから製造さ
れる固体投与形態に関し、そして安定化されたその水溶液に関する。
【０００２】
【発明の背景、従来の技術】
多くの結晶性製薬化合物は人体中に見られる水性体液に極めて僅かな溶解度を
もつ。結晶性化合物をその無定形状態に転換することによって、この化合物の水
性溶解度を実質的に増加させ、これによってその化合物の生物学的利用能が増加
することが知られている。
【０００３】 従って、僅かな溶解性の活性成分の水性溶解度を改善するために使用されてい
る方法は、この活性成分の、無定形の化学的に改変されたシクロデキストリンと
の包接錯体形成を包含する。活性成分は結晶状態から無定形状態に転換されてい
ないけれども、活性成分／シクロデキストリン錯体が僅かな溶解性の活性成分の
溶解度を改善する。
【０００４】 ある場合には、結晶形活性薬剤を融解し、それを溶融状態で限定された時間保
持し、次いでこれを無定形固体に冷却させることが可能である。この方法は安定
な無定形固体を製造することができ、且つ加熱工程によっても分解されない特定
の活性成分にのみ適用され得る。
【０００５】 ヨーロッパ公開特許公報第０８５２１４０Ａ１は僅かな溶解性の薬剤物質をよ
り大きな水溶性の無定形状態に転換する方法を記載している。この方法では、こ
の僅かな溶解性の薬剤物質、無定形状態誘発剤及び無定形状態安定化剤、例えば
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、の混合物を該薬剤物質が無定形になる温
度に加熱することが報告されている。
【０００６】 抗真菌性薬剤の塩化メチレン溶液は、いくつかの方法のいずれかによって、例
えば、最初に低速度でそして次いで高速度でスプレー乾燥することによって、溶
解誘発乾燥されて活性成分の無定形粉末を生ずる。この粉末は次いで錠剤又は硬
質ゼラチンカプセルで使用するために固められ、そして賦形剤によって乾燥粒状
化される。
【０００７】 無定形の抗真菌性薬剤を製造する他の方法では、この薬剤及びヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースが塩化メチレン／アルカノール溶液に溶解される。この溶
液は次いで流動床において糖の球体等の球体上にスプレーされる。シールコーテ
ィングが次いでコーティングされた球体上に塗布され、この球体は次いで硬質ゼ
ラチンカプセルを充填するために使用され得る。
【０００８】 無定形固体分散体を形成する他の方法では、僅かに溶解性の活性薬剤とポリビ
ニルピロリドンとが溶融され、次いで冷却されるとき、この活性薬剤はポリビニ
ルピロリドンと組み合わされている。この方法はこの活性薬剤の水への急速な溶
解を生ずると伝えられている。
【０００９】 イトラコナゾール（itraconazole）をその無定形状態で安定化するさらなる方
法では、国際出願ＰＣＴ／ＥＰ９７／０２５０７に記載されている如く、イトラ
コナゾール及び水溶性ポリマーの混合物を溶融押し出し加工することによる。
【００１０】 上記記載の方法は僅かな溶解性の活性薬剤の溶解度を改善することにおいて、
その成功の程度がいろいろであるように思われる。しかし、生物学的利用能にお
ける重要な改良は活性成分の生ずる溶解が安定であることをさらに要求する。こ
の安定性がなくしては、溶解した活性薬剤の結晶化及び沈殿が生じ、それによっ
て患者の血流中に未だ吸収されていない活性薬剤における生物学的利用能を減少
する。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は改良された水溶解度をもつ医薬製剤及びその製造方法を提供するもの
である。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、イトラコナゾール等の僅かな水溶性の結晶性製薬活性剤の改
良された溶解度及び生物学的利用能は、グリセリルモノステアレート等の常態で
固体の疎水性賦形剤を融解すること、その融解した賦形剤に、僅かな水溶性の常
態で結晶性である製薬活性剤（これは、後にその無定形形態に処理する前では、
周囲温度及び圧力で結晶性の僅かに水溶性の化合物である）を賦形剤の通常の融
解温度以上であるが活性薬剤の通常の融解又は分解温度以下の温度で溶解するこ
と、次いで溶融生成物を崩壊剤及び任意成分としての添加剤によって粒状化する
ことによって得られる。第１の態様では、安定剤を粒状化前に溶融液に加える。
この第１の態様では、粒状化は冷却した造粒床で好ましくは実施し、安定した製
品に速やかに冷却する。この第２の態様では、粒状化を高温度で実施し、そして
生成した粒状化物を簡潔な造粒期間後直ちに冷却する。次いで、生成した粒状粒
子は適当な粒子サイズにすりつぶしそしてカプセルに詰めるか、又は他の賦形剤
と混ぜ合わせ、その固体投与形態に加工処理する。
【００１３】 従って、本発明で生成される製品は、粒状化粒子が、周囲圧力及び周囲温度の
常態で結晶性であり且つ僅かに水溶性である、無定形の製薬上活性な薬剤が、高
温度で溶解する製薬上許容し得る、常態で固体の疎水性賦形剤に溶解された固溶
体（solid solution）、活性薬剤を無定形状態で安定させる安定化剤、及び崩壊
剤及び任意成分として結合剤を含む、粒状化製剤からなり、この溶解された活性
薬剤は粒状化粒子中で固溶体として無定形状態で実質的に安定化されている。
【００１４】 従って、活性薬剤の無定形状態が疎水性賦形剤のマトリックス中で無定形活性
薬剤の固溶体として長期間に安定化され、それによって、胃の中で知られている
水性媒質に摂取され且つ通されるとき、製薬活性薬剤の溶解度及び生物学的利用
能が増加し、そしてこれから作られた粒状化粒子及び製品の長期の貯蔵寿命が提
供され、完全な即時使用の粒状化製剤が提供される。
【００１５】
【発明の実施の態様】
僅かに水溶性であり常態では結晶性の製薬上活性な薬剤を水性媒質に溶解する
ために有用である本発明の新規な製剤は、常態で固体の疎水性賦形剤、１以上の
安定剤、結合剤及び崩壊剤を包含する。常態で結晶性の活性薬剤の可溶化の原理
はそれを固溶体としてその無定形状態に転換すること、次いでこの無定形状態を
安定化し、従って結晶状態への逆戻りを防止することを必要とする。本発明の製
剤は活性製剤の無定形状態の安定化を達成し、そしてそれを長期間の間維持し、
その期間の間活性製剤が改良された溶解度及び生物学的利用能もつ活性製剤の長
期の貯蔵寿命を提供する。さらに、これらの製剤の予期され得なかった利益は可
溶化された活性製剤の粒状化製剤から調製される溶液の安定性である。そのよう
な溶液は活性成分の固有の溶解度に関して本質的に過飽和されるか又は過飽和さ
れるかも知れないが、本発明による安定性は再結晶の発生を実質的に防止し得る
。
【００１６】 従って、本発明の新規な顆粒製剤は、（ａ）僅かに水溶性であり、常態では結
晶状態である製薬上活性な薬剤の固溶体、（ｂ）常態で固体の疎水性賦形剤の融
点以上の温度で且つ製薬上活性な薬剤の通常の融点以下の温度で、該賦形剤が該
製薬上活性な薬剤を溶解することができるような、製薬上活性な薬剤のための疎
水性賦形剤、（ｃ）ポリエチレングリコール、糖、ソルビトール、マンニトール
、ポリビニルピロリドン、及びメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース等のセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロース等からなる群から
選ばれる１種を含む安定剤、及び（ｄ）クロスカルメロースナトリウム（crosca
rmellose sodium)、ナトリウムデンプングリコレート、クロスポビドン（crosca
rmellose）、及び架橋したポリアクリレートからなる群から選ばれる１種を含む
崩壊剤、からなり、上記の常態で僅かに水溶性である活性薬剤は賦形剤に溶解し
且つ固溶体として無定形状態で安定化される。活性成分及び種々の成分の量に基
づいて、本発明の粒状化はまた結合剤、充填剤又は他の従来の賦形剤を包含し得
る。
【００１７】 さらに詳説すれば、本発明の粒状化製剤は、粒状化粒子が（ａ）賦形剤の固体
マトリックスの、実質的に無定形状態の製薬上活性な薬剤の固溶体、さらに明確
には、無定形の製薬上活性な薬剤及び製薬上許容し得る疎水性賦形剤の固溶体（
ここで、製薬上活性な薬剤は周囲圧力及び周囲温度の常態で結晶性であり且つ僅
かに水溶性であり、そして該賦形剤の溶融溶液に溶解され且つ実質的に無定形状
態で安定化される）、ｂ）安定剤、及び崩壊剤、からなる粒状製剤である。本願
明細書で使用されるとき、用語「固溶体（solid solution）」は、活性薬剤が疎
水性賦形剤の溶融溶液に溶解され、そして追加の処理工程を介して固体化される
処理に付されていることを意味する。
【００１８】 製薬上活性な薬剤用の適当な賦形剤は、周囲温度下で常態で固体であるが、製
薬上活性な薬剤の通常の融解又は分解温度以下の温度で分解せずに溶解する製薬
上許容し得る疎水性賦形剤である。さらに、この賦形剤の特徴は、賦形剤自身の
融点以上の温度でしかも活性薬剤の融点以下の温度でこの活性薬剤を溶解できる
ものでなければならない。さらに具体的には、本発明の賦形剤は約６０°Ｃ以上
の融点をもたなければならず、そして活性成分がこの賦形剤に溶ける温度までの
温度に対して安定でなければならない。活性成分に依存するが、賦形剤は１４０
°Ｃまで、より好ましくは２５０°Ｃ又は僅かにより高い温度であってもそれま
で安定でなければならない。さらに、賦形剤はそのような温度に加熱されたとき
に揮発又は蒸発又は分解してはならない。賦形剤の正確な選択は一部分は活性薬
剤に依存し、そして特にその溶解度プロフィールに依存する。イトラコナゾール
（itraconazole）等のアゾール（azole)殺真菌剤の可溶化に関しては、好ましい
賦形剤はグリセリルモノステアレートであるが、いろいろの他の長鎖のモノグリ
セリド、ジグリセリド及びトリグリセリド、及び密蝋及び微結晶ワックスを含む
ワックス、及びこれらの混合物がまた本発明の目的のために適当な賦形剤である
。効果的に使用され得る賦形剤の全量は粒状製剤の乾燥重量単位で約３％〜約５
５％の範囲にある。グリセリルモノステアレートが賦形剤である好ましい態様で
は、この濃度は製剤の乾燥重量単位で約５％〜約５０％であるべきであり、好ま
しくは、約５％〜約３０％であるべきである。
【００１９】 活性薬剤の溶解のためのに賦形剤として作用することに加えて、本発明で使用
される賦形剤は粒状製剤において第２の有益な作用効果をまた提供し得る。すな
わち、その無定形状態の活性薬剤を安定すること又はその安定化を援助すること
によって、粒状化を通して及び粒状化後に活性成分がその常態の結晶性状態に逆
戻りするとを防止する。
【００２０】 無定形状態の活性薬剤を安定するためにそして活性薬剤がその常態の結晶性状
態に逆戻りするとを防止するために普通に使用される安定剤が本発明でも使用さ
れ得る。これらの物質は、細孔型（pore former)として働きそして安定した無定
形薬剤を含有する粒状製剤の本体に水の流入を促進ためにこれらの粒状化製剤に
必要である。水が粒状化製剤に入るための通路を提供することによって、無定形
の活性薬剤の溶解は促進される。適当な安定剤はポリエチレングリコール、他の
ポリオール、糖、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドン、例えば
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース等のセルロースエーテル、及びこれらの混合物を包含する。また、活
性薬剤の顆粒のために細孔型として働く好ましい安定剤はヒドロキシプロピルメ
チルセルロースである。この安定剤は、乾燥粒状製剤の約１％〜約６０重量％、
好ましくは約１重量％〜約５０重量％の範囲の量で本発明の粒状化製剤に適当に
存在する。
【００２１】 また、グリセリンが本発明の製剤で使用し得る。そしてそれが存在するとき、
それは細孔型としてそしてある場合には活性成分の溶解に対する助剤として働く
と信じられているが、無定形形状の活性薬剤の安定化には実質的な利益を示すと
は信じられていない。使用に際しては、グリセリンは本発明の乾燥粒状化粒子の
約１５重量％〜約３０重量％の量で適切に使用し得る。
【００２２】 これらの製剤で使用されるべき適当な崩壊剤は過崩壊剤（super disintegrant
) として知られている。これらのカテゴリーには、クロスカルメロースナトリウ
ム（croscarmellose sodium)（架橋されたポリビニルピロリドン）、及び架橋さ
れたポリアクリレートが包含される。好ましい崩壊剤は製剤の乾燥重量単位で約
１％〜約２５％、好ましくは３％〜２５％の量で製剤中に存在し得るクロスカル
メロースナトリウムである。
【００２３】 結合剤が微結晶セルロース、セルロースフロック、デンプン、糖、例えばラク
トース又はスクロース、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、及びカオリンから
選ばれる。好ましい結合剤はアビセル（Avisel）（登録商標）ＰＨ−１０１等の
微結晶セルロースである。結合剤が存在する範囲は製剤の乾燥重量単位で約５％
〜約３５％、好ましくは約５％〜約２０％である。
【００２４】 適当な活性薬剤は、水性媒質に殆ど溶解しない状態の、周囲温度の常態で結晶
性であり、５０°Ｃ〜２００°Ｃの間の融点そして可能ならば約３００°Ｃの高
い融点をもち、加熱によって無定形状態に転換され得ることができ、そして冷却
及び再固化されたときに常態の不溶性結晶状態に逆戻りする傾向がある薬剤であ
る。一般に、本発明で使用する活性薬剤に適用されるとき、用語「僅かに可溶で
ある」は、これらの常態の結晶形態が周囲温度で限定された水性溶解度（aqueou
s solubility）をもち、その溶解度は僅かに可溶性（＝１：１００〜１：１００
０）〜不溶性（１：１０，０００以上）の範囲にわたる物質を包含する。粒状化
前又は粒状化中に疎水性賦形剤の溶液中で無定形状態のこれらの活性薬剤を安定
化することによって、活性薬剤は長期間にわたってその無定形状態で安定化され
、それによって望ましい貯蔵寿命を与え且つこれらの溶解度及び生物学的利用能
を増加させる安定した顆粒が提供される。約５０°Ｃ以下の融点をもつ活性薬剤
では、少なくとも満足な貯蔵寿命が要求される間、安定化されることは期待され
ないであろう。さらに、活性薬剤はそれが溶融した安定剤に溶解する温度又はそ
れ以上の温度で安定でなければならない。もし分解が生じれば、分解は製剤中に
存在する活性剤の量を減少するだけでなく、分解製品が製剤中に導入される可能
性を示す。製造の背景から、約２５０°Ｃを越える温度は、可溶化及び安定化の
他の方法をより経済的にすることによって、益々高価になる。
【００２５】 例えば、活性薬剤の安定度を増加するこの方法はケトコナゾール（ketoconazo
le) 、イトラコナゾール（itraconazole）、サペルコナゾール（saperconazole)
、フルコナゾール（fluconazole)、ミコナゾール（miconazole）等を含むアゾー
ルとして表される抗真菌剤のクラスに適用できる。活性薬剤のこのクラスの全て
のメンバーは水性媒質に極めてわずかな溶解度をもち、そして本明細書に記載さ
れる無定形状態への転換の方法から及びその安定化から利益を受ける。さらに詳
説すれば、この方法はイトラコナゾールに極めて効果的に適用される。イトラコ
ナゾールの濃度を便利な態様で特定の投与量を提供するように変えることができ
る。典型的には、この濃度は粒状製剤の約５重量％〜約６０重量％の範囲で変化
し得る。好ましい製剤では、この濃度は約２０重量％〜約３５重量％である。
【００２６】 イトラコナゾールを含有する本発明の製剤は高い溶解速度を証明した。３０分
以内にそのイトラコナゾールの３６〜８６％が擬態の胃液に溶解した。比較例に
よれば、結晶性イトラコナゾールは同じ条件下で３０分後に僅かに１％が溶解し
たに過ぎなかった。６０分後には、結晶性イトラコナゾールが僅か２％であった
に比べて、無定形の安定化したイトラコナゾールについてはこの値は４５〜９５
％まで増加した。イトラコナゾールの溶解度が劇的に増加しただけではなく、生
じた溶液は安定化され、溶液中で結晶化せず且つ沈殿もしなかった。
【００２７】 記載は製剤の溶解によって得られた水性溶液について本明細書に記載された新
規な製剤の安定化効果について述べられている。これらの溶液の安定化に影響を
与えるより大きな蓋然性をもつ製剤の成分を同定することは可能であるかも知れ
ないけれども、全製剤及びこの成分の相互反応が、この安定化について観測され
ている程度まで生じることが要求されるものと信じられる。従って、本発明の粒
状粒子は製薬上活性な薬剤、好ましくはイトラコナゾールの約２０％〜約３５％
、疎水性賦形剤、好ましくはグリセリルモノステアレートの約５％〜約３５％、
崩壊剤、好ましくはクロスカルメロースの約３％〜約２５％、及び安定剤、好ま
しくはヒドロキシプロピルメチルセルロースの約１％〜約５０％からなり、これ
らは全て粒状製剤の乾燥重量に基づく。
【００２８】 特に好ましい１つの態様では、本明細書の実施例５に説明する如く、上記記載
の粒状製剤は約１５％〜約２５％、最も好ましくは約２０％のヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、及び約５％〜約１５％、最も好ましくは約１０％の結合剤
としての微結晶セルロースを含有する。
【００２９】 他の特に好ましい１つの態様では、本明細書の実施例６及び７に説明する如く
、粒状化製剤は全て粒状化製剤の乾燥重量を基準にして、約３０％〜約３５％の
活性薬剤好ましくはイトラコナゾール、約５％〜約１５％のグリセリルモノステ
アレート、約１０％〜約１５％のクロスカルメロースナトリウム、及び約４５％
〜約５５％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する。
【００３０】 本発明の第１の方法の態様では、本発明の安定化粒状化製剤の製造は下記の工
程を包含する。 （ａ）疎水性賦形剤を、該賦形剤が融解する温度であり且つ溶融した賦形剤に活
性薬剤が溶解する温度又はそれより僅かに高い温度に加熱し、 （ｂ）溶融した賦形剤に製薬上活性な薬剤を溶解し、該賦形剤中に製薬上活性な
薬剤の溶融溶液を形成し、 （ｃ）該溶融溶液に安定有効量の安定剤を加え、 （ｄ）工程（ｃ）からの溶融混合物を、約３０°Ｃ以下、好ましくは約５°Ｃ以
下の温度で、崩壊剤及び任意成分としての結合剤と共に粒状化し、それにより疎
水性賦形剤中により可溶性の無定形形態で安定化された製薬上活性な薬剤の固溶
体を含む粒状化粒子を形成する。
【００３１】 本発明の第２の方法の態様では、これらの製剤の製造は改変され、下記の工程
を包含する。 （ａ）疎水性賦形剤を、該賦形剤が融解する温度であり且つ活性な薬剤が溶融し
た賦形剤に溶解する温度又はそれより僅かに高い温度に加熱し、 （ｂ）製薬上活性な薬剤を溶融した賦形剤に溶解し、該賦形剤中に該製薬上活性
な薬剤の溶融溶液を作り、 （ｃ）該溶融溶液を安定剤、崩壊剤及び任意成分としての結合剤と共に該活性薬
剤が安定剤に溶解する温度又はそれ以上の温度で粒状化し、粒状化粒子を形成し
、そして （ｄ）生成した粒状化粒子を速やかに冷却する。
【００３２】 多くの場合、活性薬剤が溶解し得る温度は活性薬剤の融点よりも低い温度であ
る。しかしながら、溶液を速やかに且つ完全に形成するために十分でなけばなら
ない。第１の態様では、安定剤が賦形剤及び活性薬剤の溶融溶液に直接に加えら
れ、そして次いで生じた溶融生成物を、結合剤及び崩壊剤及び任意成分として他
の賦形剤の冷却した混合物と供に、粒状化処理工程として溶融物質の速やかな冷
却を生ずる条件下で粒状化し、それによって、その常態の不溶性結晶状態に逆戻
りできる活性成分の量を最小にする。例えば、造粒機は約３０°Ｃ以下の周囲温
度又は任意の温度で適当に操作し得るが、約５°Ｃ以下の温度で好ましくは操作
される。第２の態様では、安定剤は溶融溶液に直接に添加されるよりもむしろ、
崩壊剤及び任意成分としての１以上の結合剤又は他の賦形剤と混合され、そして
次いでこの溶融溶液はその混合物と共に粒状化される。この態様のために、造粒
機は活性薬剤が賦形剤に溶解する温度で又はそれ以上の温度で好ましくは操作さ
れ、それにより、活性薬剤がその常態の結晶性状態に戻る機会をもつ前に、無定
形状態で活性薬剤を安定化し、次いでその熱い粒状化物を液体窒素を通して適当
に放出することによって粒状化物を迅速に冷却する。
【００３３】 活性薬剤及び賦形剤の特定の性質に依存して、理想条件下でさえも、賦形剤に
溶解せず、従って無定形状態に転換しない少量の活性薬剤が存在し得るが、その
ような量は本発明の根拠を形成する固溶体に転換する高い割合に比べて意味のな
いものであると当業者に認められている。その僅かな割合は活性成分の常態の水
不溶性結晶状態に戻り、それにより疾病の治療のために利用できる活性薬剤の量
を減少しするかも知れない。これらの量は周知の分析技術をもちいて測定するこ
とは困難であるけれども、使用された活性成分の少なくとも８５％、有利には９
０％、又は好ましくは少なくとも９５％〜９９％又は１００％が生じた固溶体中
の無定形固体として粒状化物中に存在することが望ましいと信じられている。
【００３４】 もし溶解温度が高すぎるか及び／又は高い温度が加工処理を通してあまり長期
間維持されるのならば、その活性薬剤は粒状化粒子の分解生成物が形成されるこ
とによって部分的に分解され得る。
【００３５】 選択するための操作の２つの様式及び／又はこれらのいずれかの操作のための
正確な条件の選択はいろいろな因子に依存する。両者の様式は、実行可能であり
、そして前記のイトラコナゾール及びグリセリルモノステアレートによって前記
の目的を達成する有用な選択であることが示された。しかしながら、活性薬剤が
賦形剤に溶解する最も低い温度又はほぼその温度で溶解処理を行うことが好まし
く、そして賦形剤及び／又は賦形剤及び活性薬剤の溶液を活性成分が著しい分解
を受ける温度以上の温度に加熱することをさけることが好ましい。イトラコナゾ
ールにとっては、安定化溶液の溶解及び処理は好ましくはイトラコナゾールの融
点以下の温度で実施される。
【００３６】 最終製剤を製造するために高剪断造粒機を用いることが好ましいけれども、押
し出し造粒機、流動床造粒機、スプレー凝固機（spray congealer)、及びスプレ
ードライヤーが、必要な冷却が活性成分の無定形の特徴をしっかりと確立するた
めに利用できることを条件に、同じように良好に使用され得ることが可能である
。
【００３７】 もし最終製剤の粒子が望ましくないほどに大きいならば、これらをすりつぶし
そして許容し得るより均一なサイズにふるいにかけることが適切である。この場
合、すりつぶしは、有効な冷却によって、例えば活性成分が結晶状態に逆戻りす
ることをを防止するために、そして同時に有効なすりつぶしのために十分な脆弱
性を提供するために必要な冷却量によって実施され得る。液体窒素又は他の冷却
方法が一般に受け入れられる。
【００３８】 本発明で製造される粒状化物は最終投与量形態を作るために硬質ゼラチンカプ
セル中に直接入れることができる。もし必要ならば、カプセル中への流動性を改
良するために、潤滑剤及び流体助剤をこれらの粒状化物に加えることができる。
さらに、本発明の第２の態様の方法によって粒状化された物質は、結合剤及び任
意成分として追加の崩壊剤と乾燥ブレンドされた粒状化物からの恩恵をこうむる
ことができりる。他方、もし錠剤機を用いて粒状化物を錠剤に圧縮することが望
ましいのならば、この操作に随伴する処理問題を防止するために潤滑剤の添加が
必要であるかも知れない。デリバリの両者の方法は本発明の部分として考えられ
る。
【００３９】
【実施例】
下記の実施例は本発明を作る方法及び利用する方法を示すために提供するもの
であるが、これらは本発明の典型例であるとしてのみ解釈されるべきであり、本
発明を限定するものと解釈されるべきではない。当業者は本発明の範囲内で自明
の変更を用いることができることそしてそれが本発明の範囲内に包含されること
を理解するであろう。これらの実施例では、とくに別段の指示がなければ、全て
のパーセントは粒状化製剤の重量％であり、そして全ての温度は摂氏である。
【００４０】 さらに、各製剤の溶解速度は、１００ｒｐｍで操作され且つペプシンを含まな
い擬態された胃液の９００ｍＬを含有する、ＵＳＰ装置２（パドル）を用いるこ
とによって決定された。この流体は３７°Ｃに加熱され、そして活性薬剤の１０
０ｍｇを含有する粒状化のサンプルが採用された。測定は３０分及び６０分後に
実施された。溶解した活性薬剤の全量を決定するために、攪拌を６０分の読みの
後に２００ｒｐｍに増加し、そして最終の読みを２時間後に行った。この最終決
定は製剤による無定形状態の安定化の有効性の粗測定を提供する。１００％溶解
は無定形状態への完全な転換及びその状態の１００％安定化と同等とする。
【００４１】 実施例１ １１．８８ｇのグリセリンを含有するビーカーを９０°Ｃ及び１００°Ｃの間
の温度に加熱した。この熱いグリセリンに１１．８８ｇのグリセリルモノステア
レート（Eastman Chemical Company）を加えた。この混合物をグリセリルモノス
テアレートが完全に分散されるまで攪拌し、次いでこの温度を１３０°Ｃ及び１
５０°Ｃの間の温度まで上昇させ、そのときに１２．５０ｇイトラコナゾールを
この溶融混合物に加えた。攪拌をイトラコナゾールが完全に溶解されるまで継続
し、清澄な溶液を得た。この溶液に１．２５ｇのヒドロキシプロピルメチルセル
ロースＥ４Ｍ（Dow Chemical Company）を攪拌を継続しながら加えた。同時に、
１２．５０ｇの微結晶セルロース（アビセル（Avicel)(登録商標) ＰＨ−１０１
、FMC Corporation)及び１２．５０ｇのクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−
Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標) 、FMC Corporation ）の混合物を２５°Ｃのウォータ
ーバス中で冷却した造粒機ボウルに入れた。次いで、溶融混合物をこの造粒機ボ
ウル中のこの固体に、全混合物の温度が２５〜３０°Ｃに達するまで混合しなが
ら加えた。溶解試験はイトラコナゾールの４３％が３０分で溶解し、６０分後に
は溶解したイトラコナゾールが５１％まで増加した。同じ条件下で、結晶性イト
ラコナゾールの溶解についての値は３０分で１％及び６０分で２％であるとそれ
ぞれ決定された。
【００４２】 実施例２ 実施例１の方法によって、７．５ｇのグリセリン、７．５ｇのグリセリルモノ
ステアレート、及び１５．５ｇのイトラコナゾールを一緒に融解した。イトラコ
ナゾールを１４４°Ｃの溶液にした。この溶融混合物に１．５ｇのメチルセルロ
ースＡ１５Ｃを加えた。得られた分散体の粘度は実施例１の比較しうる分散体の
粘度よりも低いように思われた。次いで、この分散体を１５．５ｇのアビセル（
登録商標) ＰＨ−１０１及び２．５ｇのクロスカルメロースナトリウムの混合物
で粒状化した。溶解試験はイトラコナゾールの４３％が３０分で溶解したことを
決定した。６０分後にこの値は５４％まで増加した。
【００４３】 実施例３ 実施例１の方法によって、１１．８８ｇのグリセリン、５．９４ｇのグリセリ
ルモノステアレート、及び１２．５ｇのイトラコナゾールを一緒に融解した。こ
の溶融混合物に１．２５ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ４Ｍを加え
た。この溶融相は良く混合し、そして極めて流動的であった。この分散体を次い
で７．３７ｇのアビセル（登録商標) ＰＨ−１０１及び７．３７ｇのクロスカル
メロースナトリウムの混合物で粒状化した。この粒状化は比較的小さい顆粒から
なり、見掛け上特に均等であると思われた。溶解試験はイトラコナゾールの５１
％が３０分で溶解したことを決定した。６０分後にこの値は６１％まで増加した
。
【００４４】 実施例４ 実施例１の方法によって、１１．８８ｇのグリセリン、２．９７ｇのグリセリ
ルモノステアレート、及び１２．５ｇのイトラコナゾールを一緒に融解した。こ
のイトラコナゾールを１４０°Ｃで溶液にした。この溶融混合物に１．２５ｇの
ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ４Ｍを加え、この溶融混合物を、実施例
３で観察されたものよりもより大きい程度まで且つより速やかに濃厚化した。こ
の分散体を次いで１２．５ｇのアビセル（登録商標) ＰＨ−１０１及び１２．５
ｇのクロスカルメロースナトリウムの混合物で粒状化した。溶解試験はイトラコ
ナゾールの４７％が３０分で溶解したことを決定した。６０分後にこの値は５６
％まで増加した。
【００４５】 実施例５ １８０ｇのグリセリルモノステアレート（Eastman Chemical Company）を含有
するステンレススチールビーカーを１００°Ｃに加熱した。グリセリルモノステ
アレートが溶融したとき、この温度を１４５に増加し、次いで１８０ｇの結晶性
イトラコナゾールを、温度を１４５°Ｃ及び１５５°Ｃの間に維持しながら徐々
に加えた。攪拌をこのイトラコナゾールが完全に溶解されるまで継続し、清澄な
溶液を得た。この溶液に１２０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５（
Dow Chemical Company）を攪拌を継続しながら加えた。同時に、６０ｇの微結晶
セルロース（アビセル)(登録商標) ＰＨ−１０１、FMC Corporation)及び６０ｇ
のクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標) 、FMC Corp
oration ）の混合物を−４．２°Ｃに冷却した高剪断造粒機ボウルに入れた。次
いで、この溶融混合物を粒状化の温度を５°Ｃ以下に維持する速度で、この造粒
機ボウル中のこの固体に加えた。造粒機のブレードを＃１にセッテングしてチョ
ッパーをもって３１２ｒｐｍの速度で操作した。溶融混合物の添加の完了後直ち
に、温度が−１°Ｃ以下になるまで、混合をさらに５分間継続した。粒状化が完
了するまで９５分が必要であった。この粒状化物を液体窒素で冷却しながら粗い
スクリーンを通してすりつぶした。液体窒素でまた冷却された第２のミリング操
作を６０メッシュ（２５０ミクロン）ワイヤスクリーンを備えたフィッツミル（
Fitz mill ）、モデルＭ５を用いて達成した。最終粒状化物はゼラチンカプセル
を充填するために用いるのに適していた。これらの粒状化物は、３７°Ｃの擬態
胃液中での溶解度を試験したとき、３０分後に８６％の利用し得る形態のイトラ
コナゾールを含有する溶液を提供することを示した。上記した条件下で３時間後
、イトラコナゾールの１００％が溶解した。
【００４６】 実施例６ １５０−１６５°Ｃに加熱した攪拌されたケトル中に０．２５Ｋｇのグリセリ
ルモノステアレートを入れた。グリセリルモノステアレートが完全に溶融したと
きに、１．５Ｋｇのイトラコナゾールのゆっくりした添加を始めた。添加の完了
後直ちに、この混合物を加熱し、そして全てのイトラコナゾールが完全に溶解さ
れるまで攪拌した。同時に、２．２５Ｋｇのヒドロキシプロピルメチルセルロー
スＥ５（Dow Chemical Company）及び０．６０Ｋｇのクロスカルメロースナトリ
ウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標) 、FMC Corporation ）の乾燥ブレンドを
１５０°Ｃに加熱された高剪断造粒機に入れた。この乾燥混合物が１５０°Ｃの
温度に到達した後に、３００ｒｐｍで操作する造粒機の主要ブレード及びフルス
ピードで操作されるクロススクリューによって、グリセリルモノステアレート及
びイトラコナゾールの溶融混合物をケトルから造粒機へ１分掛けて注ぎ込んだ。
１．５分の粒状化の後に粒状化混合物を液体窒素の流れの中に注ぎ、この粒状化
物を速やかに冷却し且つ凝固させた。粒状化物を１５１２−００２７穿孔スクリ
ーンを備えたフィッツミル（Fitz mill ）、モデルＭ５を使用してすりつぶし、
そして液体窒素で冷却した。次いで、すりつぶした粒状化物をツインシェルブレ
ンダーに入れ、０．４Ｋｇのアビセル Ｐｈ−２００を加え、そしてブレンドし
て、硬質ゼラチンカプセルを満たすために使用される最終製剤を調製した。実施
例５に記載した試験条件を使用して、粉末粒状化物は３０分後に８７％及び１時
間後に９４％の溶液を提供した。比較のために、このカプセルは３０分後に８４
％及び１時間後に９８％の溶液を提供し、２つの溶液試験の間には顕著な相違は
なかったことを指摘している。
【００４７】 実施例７ 別個の試験においては、顆粒状粒子を最終製剤のブレンディング及びハンドリ
ングを促進するために０．２５Ｋｇの微結晶セルロース及び０．１５Ｋｇタルク
とブレンドすることを除き、実施例６で提供さえた如く、この実施例の粒状化粒
子を作り、すりつぶしそしてブレンドした。従って、粒状化粒子及び添加剤の最
終ブレンドは、得られるブレンドの重量を基準にして３０％のイトラコナゾール
、５％のグリセリルモノステアレート、１２％のクロスカルメロースナトリウム
、４５％のＨＰＭＣ、５％の微結晶セルロース及び３％のタルクを含有する。溶
液の結果は実施例６で得られたものと一致した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/08 Ａ６１Ｋ 47/08 47/10 47/10 47/14 47/14 47/32 47/32 47/34 47/34 47/36 47/36 47/42 47/42 47/44 47/44 Ａ６１Ｐ 31/10 Ａ６１Ｐ 31/10 (31)優先権主張番号 ０９／５２８，６２４ (32)優先日 平成12年３月20日(2000．3．20) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 スタジオス，パメラ アール アメリカ合衆国 ニュージャージー州 08536 プレインスボロ テニソン ドラ イブ 102 Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA54 CC31 DD25 DD26 DD28 DD38Q DD46 EE09B EE16B EE16Q EE23Q EE30Q EE31 EE32Q EE33B EE38B EE51 FF06 FF63 GG12 4C086 AA01 BC60 GA02 GA07 MA03 MA05 MA08 MA09 MA37 MA41 NA02 NA03 ZB35

Claims (34)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ）常態では結晶性であり且つ周囲圧力及び周囲温度で僅
    かに水溶性である、無定形の製薬上活性な薬剤及び製薬上許容し得る疎水性賦形
    剤の固溶体、 （ｂ）ポリエチレングリコール、糖、ソルビトール、マンニトール、ポリビニル
    ピロリドン、又は１以上のセルロースエーテルからなる安定剤、及び （ｃ）クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート、クロ
    スポビドン、又は架橋したポリアクリレートからなる崩壊剤、 を含むことを特徴とする粒状化粒子。
  2. 【請求項２】 製薬上活性な薬剤がアゾール殺真菌剤である請求項１記載の
    粒状化粒子。
  3. 【請求項３】 アゾール殺真菌剤がイトラコナゾールである請求項２記載の
    粒状化粒子。
  4. 【請求項４】 イトラコナゾールが粒状化粒子の乾燥重量基準で５〜６０％
    で存在する請求項３記載の粒状化粒子。
  5. 【請求項５】 イトラコナゾールが粒状化粒子の乾燥重量量基準で２０〜３
    ５％で存在する請求項４記載の粒状化粒子。
  6. 【請求項６】 疎水性賦形剤がグリセリルモノステアレート、モノグリセリ
    ド、ジグリセリド、トリグリセリド、又はワックスからなる請求項１記載の粒状
    化粒子。
  7. 【請求項７】 疎水性賦形剤がグリセリルモノステアレートからなる請求項
    ６記載の粒状化粒子。
  8. 【請求項８】 グリセリルモノステアレートが粒状化粒子の乾燥重量基準で
    ３〜５５％の範囲で存在する請求項７記載の粒状化粒子。
  9. 【請求項９】 グリセリルモノステアレートが粒状化粒子の乾燥重量基準で
    ５〜３５％で存在する請求項８記載の粒状化粒子。
  10. 【請求項１０】 安定剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求
    項１記載の粒状化粒子。
  11. 【請求項１１】 ヒドロキシプロピルメチルセルロースが粒状化粒子の乾燥
    重量基準で１〜６０％で存在する請求項１０記載の粒状化粒子。
  12. 【請求項１２】 崩壊剤がクロスカルメロースであり、粒状化粒子の乾燥重
    量基準で１〜２５％で存在する請求項１記載の粒状化粒子。
  13. 【請求項１３】 微結晶セルロース、凝集セルロース、デンプン、糖、リン
    酸カルシウム、炭酸カルシウム又はカオリンからなる結合剤をさらに含む請求項
    １記載の粒状化粒子。
  14. 【請求項１４】 結合剤が微結晶セルロースであり、粒状化粒子の乾燥重量
    基準で５〜３５％で存在する請求項１３記載の粒状化粒子。
  15. 【請求項１５】 製薬上活性な薬剤がイトラコナゾールであり、粒状化粒子
    の乾燥重量基準で２０〜３５％で存在し、疎水性賦形剤がグリセリルモノステア
    レートであり、粒状化粒子の乾燥重量基準で５〜３５％で存在し、崩壊剤がクロ
    スカルメロースナトリウムであり、粒状化粒子の乾燥重量基準で３〜２５％で存
    在し、そして安定剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、粒状化粒子
    の乾燥重量基準で１〜５０％で存在する請求項１記載の粒状化粒子。
  16. 【請求項１６】 粒状化粒子の乾燥重量基準で１５〜２５％のヒドロキシプ
    ロピルメチルセルロース及びさらに粒状化粒子の乾燥重量基準で５〜１５％の微
    結晶セルロースを含む請求項１５記載の粒状化粒子。
  17. 【請求項１７】 イトラコナゾールが粒状化粒子の乾燥重量基準で３０〜３
    ５％の量で存在し、グリセリルモノステアレートが粒状化粒子の乾燥重量基準で
    ５〜１５％の量で存在し、クロスカルメロースが粒状化粒子の乾燥重量基準で１
    ０〜１５％の量で存在し、そしてヒドロキシプロピルメチルセルロースが粒状化
    粒子の乾燥重量基準で４５〜５５％の量で存在する請求項１５記載の粒状化粒子
    。
  18. 【請求項１８】 請求項１７記載の粒状化粒子を治療有効量で含む固体投与
    形態であり、該治療有効量が患者に投与されるとき抗真菌性薬剤として作用する
    ために十分である固体投与形態。
  19. 【請求項１９】 （ａ）常態では結晶性であり且つ周囲圧力及び周囲温度で
    僅かに水溶性である、無定形の製薬上活性な薬剤及び製薬上許容し得る疎水性賦
    形剤の固溶体、 （ｂ）ポリエチレングリコール、糖、ソルビトール、マンニトール、ポリビニル
    ピロリドン、又は１以上のセルロースエーテルを含む安定剤、及び （ｃ）クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート、クロ
    スポビドン、又は架橋したポリアクリレートからなる崩壊剤、を含む粒状化粒子
    を製造する方法であり、 （ｉ）疎水性賦形剤を、該疎水性賦形剤が融解する温度以上の温度であり且つ溶
    融疎水性賦形剤に製薬上活性な薬剤が溶解する温度に加熱し、 （ｉｉ）該製薬上活性な薬剤を溶融賦形剤に溶解し、該疎水性賦形剤中に該製薬
    上活性な薬剤の溶融溶液を形成し、次いで （ｉｉｉ）該製薬上活性な薬剤と該疎水性賦形剤との溶融溶液に安定剤の安定有
    効量を加え、そして （ｉｖ）工程（ｉｉｉ）からの溶融混合物を冷却した崩壊剤及び任意成分として
    の結合剤によって３０°Ｃ以下の温度で粒状化し、疎水性賦形剤中に無定形の形
    態で安定した製薬上活性な薬剤の固溶体を含む粒状化粒子を形成する、各工程か
    らなることを特徴とする粒状化粒子を製造する方法。
  20. 【請求項２０】 工程（ｉｖ）で生成した混合物が５°Ｃ以下の温度で粒状
    化される請求項１９記載の方法。
  21. 【請求項２１】 製薬上活性な薬剤がアゾール殺真菌剤であり、疎水性賦形
    剤がグリセリルモノステアレートであり、安定剤がヒドロキシプロピルメチルセ
    ルロースであり、そして崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、さらに
    結合剤が微結晶セルロースである請求項１９記載の方法。
  22. 【請求項２２】 製薬上活性な薬剤がイトラコナゾールである請求項２１記
    載の方法。
  23. 【請求項２３】 （ａ）無定形のイトラコナゾール及び製薬上許容し得る疎
    水性賦形剤の安定化固溶体、 （ｂ）ポリエチレングリコール、糖、ソルビトール、マンニトール、ポリビニル
    ピロリドン、又は１以上のセルロースエーテルからなる安定剤、及び （ｃ）クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート、クロ
    スポビドン、又は架橋したポリアクリレートからなる崩壊剤、からなる粒状化粒
    子であり、 （ｉ）疎水性賦形剤を、該疎水性賦形剤が融解する温度以上の温度であり且つ溶
    融疎水性賦形剤に該イトラコナゾールが溶解する温度に加熱し、 （ｉｉ）該イトラコナゾールを溶融賦形剤に溶解し、該疎水性賦形剤中に該イト
    ラコナゾールの溶融溶液を形成し、次いで （ｉｉｉ）該疎水性賦形剤中の該イトラコナゾールの溶融溶液に安定剤の安定化
    有効量を加え、そして （ｉｖ）工程（ｉｉｉ）からの溶融混合物を冷却した崩壊剤及び任意成分として
    の結合剤によって３０°Ｃ以下の温度で粒状化し、該疎水性賦形剤中に無定形の
    形態で安定したイトラコナゾールの固溶体を含む粒状化粒子を形成する、各工程
    を含む方法によって製造する粒状化粒子。
  24. 【請求項２４】 （ａ）常態では結晶性であり且つ周囲圧力及び周囲温度で
    僅かに水溶性である、無定形の製薬上活性な薬剤及び製薬上許容し得る疎水性賦
    形剤の固溶体、 （ｂ）ポリエチレングリコール、糖、ソルビトール、マンニトール、ポリビニル
    ピロリドン、又は１以上のセルロースエーテルからなる安定剤、及び （ｃ）クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート、クロ
    スポビドン、又は架橋したポリアクリレートからなる崩壊剤、からなる粒状化粒
    子を製造する方法であり、 （ｉ）疎水性賦形剤を、該疎水性賦形剤が融解する温度以上の温度であり且つ溶
    融疎水性賦形剤に製薬上活性な薬剤が溶解する温度に加熱し、 （ｉｉ）該製薬上活性な薬剤を溶融賦形剤に溶解し、該疎水性賦形剤中に該製薬
    上活性な薬剤の溶融溶液を形成し、 （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）からの溶融溶液を、安定剤、崩壊剤及び任意成分として
    の結合剤によって、製薬上活性な薬剤が疎水性賦形剤に溶解する温度又はそれ以
    上の温度で粒状化し、そして （ｉｖ）生成した粒状化物を速やかに冷却する、各工程を含むことを特徴とする
    粒状化粒子を製造する方法。
  25. 【請求項２５】 製薬上活性な薬剤がイトラコナゾールであり、そして疎水
    性賦形剤がグリセリルモノステアレートである請求項２４記載の方法。
  26. 【請求項２６】 （ａ）無定形のイトラコナゾール及び製薬上許容し得る疎
    水性賦形剤の安定化固溶体、 （ｂ）ポリエチレングリコール、糖、ソルビトール、マンニトール、ポリビニル
    ピロリドン、又は１以上のセルロースエーテルからなる安定剤、及び （ｃ）クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート、クロ
    スポビドン、又は架橋したポリアクリレートからなる崩壊剤、からなる粒状化粒
    子であり、 （ｉ）疎水性賦形剤を、該疎水性賦形剤が融解する温度以上の温度であり且つ溶
    融疎水性賦形剤に該イトラコナゾールが溶解する温度に加熱し、 （ｉｉ）該イトラコナゾールを溶融賦形剤に溶解し、該疎水性賦形剤中に該イト
    ラコナゾールの溶融溶液を形成し、 （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）からの溶融溶液を安定剤、崩壊剤及び任意成分としての
    結合剤によって、イトラコナゾールが疎水性賦形剤に溶解する高温度で粒状化し
    、そして （ｉｖ）生成した粒状化物を速やかに冷却する、各工程を含む方法によって製造
    する粒状化粒子。
  27. 【請求項２７】 請求項２６の粒状化粒子からなる乾燥ブレンド。
  28. 【請求項２８】 請求項２３又は２６の粒状化粒子の治療有効量を含有する
    硬質ゼラチンカプセルからなる固体投与形態。
  29. 【請求項２９】 請求項２３又は２６の粒状化粒子の治療有効量を含む投与
    形態であり、該治療有効量が患者に投与されるとき抗真菌性薬剤として作用する
    ために十分な量である投与形態。
  30. 【請求項３０】（ａ）その通常の結晶状態では僅かに水溶性である製薬上活
    性な薬剤、 （ｂ）疎水性賦形剤が該賦形剤の融点以上の温度であるが該製薬上活性な薬剤の
    通常の融点以下の温度で該製薬上活性な薬剤を溶解することができるように、該
    製薬上活性な薬剤用の、常態では固体状の製薬上許容し得る疎水性賦形剤、 （ｃ）ポリエチレングリコール、糖、ソルビトール、マンニトール、ポリビニル
    ピロリドン、又は１以上のセルロースエーテルからなる安定剤、及び （ｄ）クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート、クロ
    スポビドン、又は架橋したポリアクリレートからなる崩壊剤、を含み、常態では
    僅かに水溶性である製薬上活性な薬剤が無定形状態で該疎水性賦形剤中に固溶体
    として溶解され且つ安定化される粒状化粒子からなる粒状化製剤。
  31. 【請求項３１】 製薬上活性な薬剤がイトラコナゾールであり、粒状化粒子
    の乾燥重量基準で２０〜３５％で存在し、疎水性賦形剤がグリセリルモノステア
    レートであり、粒状化粒子の乾燥重量基準で５〜３５％で存在し、崩壊剤がクロ
    スカルメロースナトリウムであり、粒状化粒子の乾燥重量基準で３〜２５％で存
    在し、そして安定剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、粒状化粒子
    の乾燥重量基準で１〜５０％で存在する請求項１９記載の方法。
  32. 【請求項３２】 製薬上活性な薬剤がイトラコナゾールであり、粒状化粒子
    の乾燥重量基準で２０〜３５％で存在し、疎水性賦形剤がグリセリルモノステア
    レートであり、粒状化粒子の乾燥重量基準で５〜３５％で存在し、崩壊剤がクロ
    スカルメロースナトリウムであり、粒状化粒子の乾燥重量基準で３〜２５％で存
    在し、そして安定剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、粒状化粒子
    の乾燥重量基準で１〜５０％で存在する請求項２４記載の方法。
  33. 【請求項３３】 イトラコナゾールが粒状化粒子の乾燥重量基準で２０〜３
    ５％の範囲で存在し、疎水性賦形剤がグリセリルモノステアレートであり、粒状
    化粒子の乾燥重量基準で５〜３５％の範囲で存在し、崩壊剤がクロスカルメロー
    スナトリウムであり、粒状化粒子の乾燥重量基準で３〜２５％の範囲で存在し、
    そして安定剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、粒状化粒子の乾燥
    重量基準で１〜５０％の範囲で存在する請求項２３記載の粒状化粒子。
  34. 【請求項３４】 イトラコナゾールが粒状化粒子の乾燥重量基準で２０〜３
    ５％の範囲で存在し、疎水性賦形剤がグリセリルモノステアレートであり、粒状
    化粒子の乾燥重量基準で５〜３５％の範囲で存在し、崩壊剤がクロスカルメロー
    スナトリウムであり、粒状化粒子の乾燥重量基準で３〜２５％の範囲で存在し、
    そして安定剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、粒状化粒子の乾燥
    重量基準で１〜５０％の範囲で存在する請求項２６記載の粒状化粒子。
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