JPWO2003087056A1 - Novel oxime O-ether compound, production method and agricultural and horticultural fungicide - Google Patents

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Abstract

本発明は、下記式［Ｉ］で表される新規なオキシムＯ−エーテル化合物、その製造方法及び該化合物を有効成分とする農園芸用殺菌剤に関する。上記式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、Ｃ１〜６アルキルチオ基、アミノ基など、ｍは０〜３の整数、Ｒ２は、Ｃ１〜６ハロアルキル基、Ｒ３は水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｒ４、Ｒ５は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｘは置換基を有していても良いフェニル基、５〜６員芳香族ヘテロ環基を表す。The present invention relates to a novel oxime O-ether compound represented by the following formula [I], a production method thereof, and an agricultural and horticultural fungicide containing the compound as an active ingredient. In the above formula, R1 is a C1-6 alkyl group, C2-6 alkenyl group, C2-6 alkynyl group, C3-6 cycloalkyl group, C1-6 alkoxy group, C1-6 haloalkyl group, C1-6 alkylthio group, amino M is an integer of 0 to 3, R2 is a C1-6 haloalkyl group, R3 is a hydrogen atom, C1-6 alkyl group, C3-6 cycloalkyl group, R4, R5 are the same or different, and a hydrogen atom , C1-6 alkyl group, X represents a phenyl group which may have a substituent, or a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group.

Description

技術分野
本発明は、新規なオキシムＯ−エーテル化合物、その製造方法及び該化合物を有効成分とする農園芸用殺菌剤に関する。
背景技術：
農園芸用作物の栽培にあたり、作物の病害に対して多数の防除薬剤が使用されているが、その防除効力が不十分であったり、薬剤耐性の病原菌の出現によりその使用が制限されたり、また植物体に薬害や汚染を生じたり、あるいは人畜魚類に対する毒性が強かったりすることから、必ずしも満足すべき防除薬とは言い難いものが少なくない。従って、かかる欠点の少ない安全に使用できる薬剤の出現が強く要請されている。
本発明化合物に関連するものとしては、例えばＥＰ４７５４号公報、ＥＰ２４８８８号公報、ＷＯ９３／２１１５７号公報等には、ある種のオキシムＯ−エーテル化合物が、殺虫、殺ダニ活性を有することが記載されている。
又、特開平９−３０４７号公報には、下記構造式で表される化合物を含むオキシムＯ−エーテルが殺菌剤として有効であることが記載されている。

Figure 2003087056
さらに、ＷＯ０１／３４５６８には、本発明化合物に類似のピリジン環部がハロアルキル基で置換された化合物が例示されているが、６−位がハロアルキル基で置換されたピリジル基を含むオキシム Ｏ−エーテル化合物は記載されていない。
発明の開示
本発明は、工業的に有利に合成でき、効果が確実で薬害も少ない優れた農園芸用殺菌剤となりうる新規オキシムＯ−エーテル化合物を提供することを目的とする。
本発明者は、下記式［Ｉ］において、ピリジン部６位の置換基Ｒ２がハロアルキル基であるオキシムエーテル化合物が、農園芸作物病害に対して特に優れた防除効果を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、第１に、式〔Ｉ〕
Figure 2003087056
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、Ｃ１〜６アルキルチオ基、アミノ基、モノ若しくはジＣ１〜６アルキルアミノ基、Ｃ１〜６アシルオキシ基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基又はハロゲン原子を表す。
ｍは０〜３の整数を表し、ｍが２以上のとき、Ｒ１は同一でも相異なっていてもよい。
Ｒ２は、Ｃ１〜６ハロアルキル基を表す。
Ｒ３は水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基を表す。
Ｒ４、Ｒ５は、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基を表す。
ＸはＲ６で置換されても良いフェニル基または窒素、イオウ、酸素を１〜３原子含み、置換されてもよい５〜６員の芳香族ヘテロ環基を示す。
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ基、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ基、Ｃ１〜６ハロアルコキシ基、Ｃ２〜６アルケニルオキシ基、Ｃ２〜６アルキニルオキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基、モノ若しくはジＣ１〜６アルキルカルバモイルオキシ基、Ｃ１〜６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニルオキシ基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、Ｃ１〜６アルキルチオ基、アミノ基、モノ若しくはジＣ１〜６アルキルアミノ基、ヒドロキシ基又はハロゲン原子を表し、Ｒ６が２〜６個あるときＲ６は同一でも相異なっていてよく、又、２つのＲ６でヘテロ原子を含むアルキレン鎖となって５から７員の縮合環を形成してもよい。）で表されるオキシムＯ−エーテル化合物又はその塩、であり、
第２に、式〔ＩＩ〕
Figure 2003087056
（式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３およびｍは前記と同じ意味を表す。）で表される化合物と、式〔ＩＩＩ〕
Figure 2003087056
（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＸは前記と同じ意味を表す。Ｌはハロゲン原子、スルホニルオキシ基などの脱離基を表す。）で表される化合物を塩基存在下、反応させることを特徴とする前記式〔Ｉ〕で表される化合物の製造方法であり、
第３に、式〔ＩＶ〕
Figure 2003087056
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３、およｍは前記と同じ意味を表す。）で表される化合物と、式〔Ｖ〕
Figure 2003087056
（式中、Ｒ４，Ｒ５およびＸは前記と同じ意味を表す。）で表される化合物またはその塩を反応させることを特徴とする前記式［Ｉ］で表される化合物の製造方法であり、
第４に、式〔ＶＩ〕
Figure 2003087056
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ意味を表す。Ｗは酸素原子またはＮ−ＯＨを表す。ｎは１〜３の整数を表わす。）で表される化合物であり、
第５に、前記式〔Ｉ〕で表されるオキシムＯ−エーテル化合物もしくはその塩の１種または２種以上を有効成分として含有することを特徴とする農園芸用殺菌剤である。
発明の実施の形態：
前記式［Ｉ］で表される本発明化合物において、
Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体等のＣ１〜６アルキル基、
ビニル、プロペニル、イソプロペニル等のＣ２〜６アルケニル基、
エチニル、プロパルギル等のＣ２〜６アルキニル基、
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３〜６シクロアルキル基、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等のＣ１〜６アルコキシ基、
クロロメチル、フルオロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、ジブロモメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、トリブロモメチル、トリクロロエチル、トルフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等のＣ１〜６ハロアルキル基、
メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ等のＣ１〜６アルキルチオ基、
アミノ基、
メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルイソプロピルアミノ等のモノ若しくはジＣ１〜６アルキルアミノ基、
アセトキシ、プロピオニルオキシ、ピバロイルオキシ等のＣ１〜６アシルオキシ基、
メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル等のＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、
ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基又は、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を表す。
ｍは０〜３の整数を表し、ｍが２以上のとき、Ｒ１は同一でも相異なっていてもよい。
Ｒ２は、クロロメチル、フルオロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、ジブロモメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、トリブロモメチル、トリクロロエチル、トルフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等のＣ１〜６ハロアルキル基を表す。
Ｒ３は水素原子、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体等のＣ１〜６アルキル基、
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３〜６シクロアルキル基を表す。
Ｒ４、Ｒ５は、同一又は相異なって、水素原子、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体等のＣ１〜６アルキル基を表す。
ＸはＲ６で置換されても良いフェニル基または、
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、１−フリル、２−フリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−チエニル、２−チエニル、１−メチル−３−ピロリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、１−メチル−３−ピラゾリル、１−メチル−４−ピラゾリル、１−メチル−５−ピラゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、４−イミダゾリル、１−メチル−２−イミダゾリル、１−メチル−４−イミダゾリル基等の窒素、イオウ、酸素を１〜３原子含み、置換されてもよい５〜６員の芳香族ヘテロ環基を示し、これらの芳香族ヘテロ環基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基等のＣ１−６アルキル基；クロロメチル、フルオロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、ジブロモメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、トリブロモメチル、トリクロロエチル、トルフルオロエチル、ペンタフルオロエチル基等Ｃ１−６ハロアルキル基等で置換されていてもよい。
Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体等のＣ１〜６アルキル基、
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３〜６シクロアルキル基、
ビニル、プロペニル、イソプロペニル等のＣ２〜６アルケニル基、
エチニル、プロパルギル等のＣ２〜６アルキニル基、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等のＣ１〜６アルコキシ基、
メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル等のＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、
メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、プロポキシメトキシ、ブトキシメトキシ等のＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ基、
シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等のＣ３〜６シクロアルキルオキシ基、
クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ブロモメトキシ、ジクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジブロモメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリブロモメトキシ、トリクロロエトキシ、トルフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ等のＣ１〜６ハロアルコキシ基、
ビニルオキシ、プロペニルオキシ、イソプロペニルオキシ等のＣ２〜６アルケニルオキシ基、
エチニルオキシ、プロパルギルオキシ等のＣ２〜６アルキニルオキシ基、
アセトキシ、プロピオニルオキシ、ピバロイルオキシ等のＣ１〜６アルキルカルボニルオキシ基、
メチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ｔ−ブチルカルバモイルオキシ等のモノ若しくはジＣ１〜６アルキルカルバモイルオキシ基、
メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ等のＣ１〜６アルキルスルホニルオキシ基、
クロロメチルスルホニルオキシ、フルオロメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ等のＣ１〜６ハロアルキルスルホニルオキシ基、
クロロメチル、フルオロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、ジブロモメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、トリブロモメチル、トリクロロエチル、トルフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等のＣ１〜６ハロアルキル基、
メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ等のＣ１〜６アルキルチオ基、
アミノ基、
メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルイソプロピルアミノ等のモノ若しくはジＣ１〜６アルキルアミノ基、
ヒドロキシ基又は
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を表し、
Ｒ６が２〜６個あるときＲ６は同一でも相異なっていてよく、又、２つのＲ６で、メチレンンジオキシ基等のヘテロ原子を含むアルキレン鎖となって５から７員の縮合環を形成してもよい。
本発明化合物において、特に、Ｒ６がＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基または、ハロゲン原子である化合物、または、Ｘが、ピリジル基、ピリミジニル基、フリル基、またはチエニル基である化合物が好ましい。
次に本発明の製造方法について説明する。
製造方法１：
Figure 2003087056
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ｍは前記と同じ意味を表す。Ｌは塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を表す。）
すなわち、式［Ｉ］で表される化合物は、式［ＩＩ］で表される化合物と式［ＩＩＩ］で表される化合物を塩基等の脱酸剤存在下、無溶媒、好ましくは溶媒中、反応温度０〜１５０℃で１０分間〜２４時間攪拌することにより得ることができる。
この反応に使用しうる溶媒として、アセトン、２−ブタノン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及び水等が挙げられる。また、これらの溶媒は２種以上の混合溶媒として用いることもできる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等のアルカリ金属アルコラート、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＢＵ等の有機塩基が挙げられる。
本発明化合物の出発物質である式［ＩＩ］で表される化合物のうちＲ３が水素原子であるもの［ＩＩ−１］は、次の方法で製造することができる。
Figure 2003087056
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍは前記と同じ意味を表す。）
すなわち、式［ＶＩＩ］で表される２−メチルピリジン類を過酸化水素、メタクロロ過酸化安息香酸（ｍＣＰＢＡ）等の酸化剤でピリジン−Ｎ−オキシドへと誘導し、続いて無水酢酸と反応させることにより、２−アセトキシメチルピリジン類を得ることができる。２−アセトキシメチルピリジン類を加水分解し、２−ヒドロキシメチルピリジン類へと誘導した後、二酸化マンガン等の酸化剤により式［ＩＶ−１］で表される２−ピリジンカルボキシアルデヒド類を合成することができる。さらに式［ＩＶ−１］で表される２−ピリジンカルボキシアルデヒド類とヒドロキシルアミンと反応させることにより式［ＩＩ−１］で表される２−ピリジンカルボキシアルドキシム類を製造することができる。
式［ＩＶ−１］で表される２−ピリジンカルボキシアルデヒド類は、次の方法によっても製造することができる。
Figure 2003087056
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍは前記と同じ意味を表し、Ｚは塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を表す。Ｒは低級アルキル基を表す。）
すなわち、式［ＶＩＩＩ］で表される２位にハロゲンが置換したピリジン類とグリニヤール試薬を単独またはｎ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム共存下で反応させた後、ＤＭＦ等のホルミル化剤で２位をホルミル化することにより式［ＩＶ−１］で表される２−ピリジンカルボキシアルデヒド類を製造することができる。
または、式［ＶＩＩＩ］で表される２位にハロゲンの置換されたピリジン類にシアン化銅などのシアノ化剤を作用させるか、式［ＩＸ］で表される２位無置換のピリジンＮ−オキサイド類をトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）等のシアノ化剤を作用させることにより式［Ｘ］で表されるシアノピリジン類へと誘導した後、ジイソプロピルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＨ）などの還元剤により、ホルミル基へと変換する方法、あるいは、２位をシアノ化した後、加水分解により、アルコキシカルボニル基へと変換し、リチウムアルミニウムハイドライド（ＬＡＨ）などの還元剤によりヒドロキシメチル基とした後、二酸化マンガンなどの酸化剤によりホルミル基へと変換する方法によっても式［ＩＶ−１］で表される２−ピリジンカルボキシアルデヒド類を製造することができる。
さらには、式［ＶＩＩＩ］で表される２位にハロゲンの置換されたピリジン類をパラジウム錯体等の触媒存在下、アルコール中、一酸化炭素を作用させることにより２位にアルコキシカルボニル基を直接導入し、ＬＡＨなどの還元剤によりヒドロキシメチル基とした後、二酸化マンガンなどの酸化剤によりホルミル基へと変換する方法によっても式［ＩＶ−１］で表される２−ピリジンカルボキシアルデヒド類を製造することができる。
［ＩＶ−１］で表される化合物のうちｍが１で、Ｒ１がフルオロメチル基である式［ＩＶ−１ａ］で表される化合物は次のようにして製造することができる。
Figure 2003087056
（式中、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。Ｒは低級アルキル基、ＰＧは保護基を表す。）
すなわち、式［ＸＩ］で表される臭素原子が置換し、２位に保護されたヒドロキシメチル基を有するピリジン類をパラジウム錯体等の触媒存在下、アルコール中、一酸化炭素を作用させることによりアルコキシカルボニル基を導入した後、ＬＡＨなどの還元剤により式［ＸＩＩ］で表される化合物へと誘導する。続いてジエチルアミノサルファートリフルオライド（ＤＡＳＴ）等のフッ素化剤によりヒドロキシメチル基をフルオロメチル基へと変換した後、保護基の除去、二酸化マンガン等による酸化により式［ＩＶ−１ａ］で表される化合物を製造することができる。
式［ＩＶ−１］で表わされる化合物のうちｍが１で、Ｒ１がＣＨＦ２である式［ＩＶ−１ｂ］で表される化合物は次の方法で製造することができる。
Figure 2003087056
（式中、Ｒ２、ＰＧは前記と同じ意味を表す。）
式［ＸＩＩ］で表される化合物のヒドロキシメチル基を二酸化マンガン等の酸化剤によりアルデヒドへと誘導した後、ＤＡＳＴ等のフッ素化剤によりジフルオロメチル基へと変換し、続いて保護基を除去し、再度二酸化マンガン等で酸化することにより、式［ＩＶ−１ｂ］で表される化合物を製造することができる。
式［ＩＶ−１］で表される化合物のうちｍが１で、Ｒ１がシアノ基である式［ＩＶ−１ｃ］で表される化合物は次のようにして製造することができる。
Figure 2003087056
（式中、Ｒ２、ＰＧは前記と同じ意味を表す。）
式［ＸＩＩＩ］で表される化合物と塩基存在下、ｔ−Ｂｕ−ＯＮＯを反応させメチル基をオキシムへと誘導し、続いて無水酢酸等の脱水剤によりシアノ基へと変換後、脱保護、二酸化マンガン等を用いる酸化により式［ＩＶ−１ｃ］で表される化合物を製造することができる。
式［ＩＶ−１］で表される化合物のうちｍが１で、Ｒ１がフッ素原子である式［ＩＶ−１ｄ］で表される化合物は次のように製造することができる。
Figure 2003087056
（式中、Ｒ２、ＰＧは前記と同じ意味を表す。）
式［ＸＩ］で表される化合物とアジ化ナトリウムと反応させるか、あるいは式［ＸＩＶ］で表される化合物を適当な還元剤または、適当な触媒存在下における接触還元により式［ＸＶ］で表される化合物へと誘導し、続いて適当な条件でジアゾ化を行った後、適当なフッ素化剤によりフッ素原子へと変換し、更に脱保護、二酸化マンガン等を用いる酸化により式［ＩＶ−１ｄ］で表される化合物を製造することができる。
本発明の製造方法の出発物質である式［ＩＩ］で表される化合物のうちＲ３がＣ１−６アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基であるもの［ＩＩ−２］は、次の方法で製造することができる。
Figure 2003087056
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ｍは前記と同じ意味を表す。Ｌ１は塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子等の脱離基を示す。）
すなはち、式［Ｘ］で表されるシアノピリジン類に式［ＸＶＩ］で表されるグリニャール試薬を反応させ、式［ＩＶ−２］で表されるケトン類へと誘導し、さらにヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させることにより式［ＩＩ−２］で表される２−ピリジニルケトンオキシム類を製造することができる。
また、上記式［ＩＶ−２］で表されるケトン類は次のようにしても製造することができる。
Figure 2003087056
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、ｍは前記と同じ意味を表す。）
すなはち、式［ＩＶ−１］で表されるピリジン−２−カルボキシアルデヒド類に式［ＸＶＩ］で表されるグリニャール試薬を反応さた後、二酸化マンガン等の酸化剤を用いる酸化により式［ＩＶ−２］で表される化合物を製造することができる。
式［ＩＩＩ］で表される化合物のうちＲ４、Ｒ５が水素原子でＬがハロゲン原子である式［ＩＩＩ−１］で表される化合物は、次のようにして製造することができる。
Figure 2003087056
［式中、Ｘは前記と同じ意味を表す。Ｌ２は塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を表す。］式［ＸＶＩＩ］で表されるメチル基を有するベンゼンあるいはヘテロ環化合物をＮ−クロロサクシイミド、Ｎ−ブロモサクシイミド、Ｎ−ヨードサクシイミド等のハロゲン化サクシイミドを光照射下で反応させることにより式［ＩＩＩ−１］で表されるハロメチル基を有するベンゼンあるいはヘテロ環化合物を合成することができる。
本発明化合物の出発物質である式［ＩＩＩ］で表される化合物のうちＲ４、Ｒ５が水素原子でＬがハロゲン原子またはスルホニルオキシ基である式［ＩＩＩ−２］で表される化合物は、次のようにして製造することができる。
Figure 2003087056
（式中、Ｘ、Ｌは前記と同じ意味を表す。式中Ｗは塩素等のハロゲン原子、ヒドロキシ基、水素原子、低級アルコキシ基を表す。）
本反応は式［ＸＶＩＩＩ］で表されるホルミル基、カルボキシル基、ハロカルボニル基、アルコキシカルボニル基を有するベンゼン類あるいはヘテロ環化合物をＬｉＡｌＨ４やＮａＢＨ４などの適当な還元剤を反応させることにより、ヒドロキシメチル基を有するベンゼン類あるいはヘテロ環化合物へと誘導し、さらにチオニルクロライド等のハロゲン化剤を用いて、水酸基をハロゲン原子へと置換するか、あるいはメタンスルホニルクロライド等のスルホニルハライド類を反応させて、スルホニルオキシ基へと変換することにより、式［ＩＩＩ−２］で表される化合物を製造することができる。
式［ＩＩＩ］で表される化合物のうちＲ４、Ｒ５のどちらか、あるいは両方ともＣ１−６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基である式［ＩＩＩ−３］で表される化合物は、次の方法で合成することができる。
Figure 2003087056
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｌは前記と同じ意味を表す。Ｌ３は塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子等の脱離基を示す。）
すなはち、式［ＸＩＸ］で表されるアルキルカルボニル基、ホルミル基を有するベンゼン類あるいはヘテロ環化合物と式［ＸＸ］で表されるグリニャール試薬を反応させ、ヒドロキシメチル基を有するベンゼン類あるいはヘテロ環化合物へと誘導し、さらに、チオニルクロライド等のハロゲン化剤を用いて、水酸基をハロゲン原子へと置換するか、あるいはメタンスルホニルクロライド等のスルホニルハライド類を反応させて、スルホニルオキシ基へと変換することにより、式［ＩＩＩ−３］で表される化合物を製造することができる。
式［Ｉ］で表わされる本発明化合物は、次のようにしても製造することができる。
製造方法２
Figure 2003087056
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ｍは前記と同じ意味を表す。）
すなわち、式［Ｉ］で表される化合物は式［ＶＩ］で表される化合物と式［Ｖ］で表される化合物もしくはその塩とを無溶媒、好ましくは溶媒中、反応温度０〜１５０℃で１０分間〜２４時間攪拌することにより得られる。使用しうる溶媒としてエタノール、メタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、メチルセロソルブ、エチルセロソルブなどのセロソルブ類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、酢酸、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。これらの溶媒は単独、または種々の混合比で２種またはそれ以上の混合溶媒として用いることができる。本反応は触媒の存在は必須ではないが、酸または塩基を添加すると反応が著しく促進されることがある。酸としては硫酸、塩酸などの無機酸、パラトルエンスルホン酸などの有機酸、塩基として酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
式［Ｖ］で表わされるオキシアミン類は次のようにして製造することができる。
Figure 2003087056
（式中、Ｘ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ及びＬは前記と同じ意味を表す。）
式［ＩＩＩ］で表される化合物とＮ−ヒドロキシフタルイミドを適当な塩基存在下、適当な溶媒中で反応させることにより、式［ＸＸＩＩ］で表される化合物へと誘導し、さらにヒドラジン等の脱保護剤により脱保護することにより製造することができる。
また、式［ＸＸＩＩ］で表される化合物は式［ＸＸＩ］で表されるアルコール類を適当な溶媒中、ジエチル アゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）などの縮合剤の存在下、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドと反応させることにより製造することもできる。
式［Ｉ］で表わされる化合物のうちＲ２がＣＨ２Ｆである化合物［Ｉ−２］は次の方法でも製造することができる。
Figure 2003087056
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ｍは前記と同じ意味を表す。ＰＧはＴＢＤＭＳ基などの保護基を表す。）
すなわち、式［ＸＸＩＩＩ］で表される６位に保護されたヒドロキシメチル基を有する２−ピリジルケトン類あるいは２−ピリジンカルボキシアルデヒド類と式［Ｖ］で表されるオキシアミン類と縮合させ、続いて適当な脱保護剤を作用させ、保護基を除去することにより、式［ＸＸＩＶ］で表される化合物へと誘導した後、ＤＡＳＴ等のフッ素化剤により式［Ｉ−２］で表される化合物を製造することができる。
式［Ｉ］で表わされる化合物のうちＲ２がＣＨＦ２である化合物［Ｉ−３］は次の方法でも製造することができる。
Figure 2003087056
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ｍは前記と同じ意味を表す。）
すなわち、式［ＸＸＩＶ］で表される化合物を適当な酸化剤により、ヒドロキシメチル基をホルミル基へと変換した後、ＤＡＳＴ等のフッ素化剤によりジフルオロ化し、式［Ｉ−３］で表される化合物を製造することができる。
反応終了後は通常の後処理を行なうことにより目的物を得ることができる。また、得られた生成物をさらに化学修飾することにより、種々の誘導体を合成することも可能である。ここで述べる化学修飾としては、ニトロ基の還元反応によるアミノ基への誘導に代表されるような官能基変換、メトキシメチル基等の有機合成の分野で保護基と認知されている官能基の脱保護及びそれにより生起した水酸基、アミノ基等の官能基のアルキル化アシル化等による誘導及びＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応に代表されるようなハロゲン原子等の有機合成の分野で脱離基と認知されている官能基からの求核試薬を用いる反応を利用する誘導等が挙げられる。
式［Ｉ］で表される化合物の塩については、式［Ｉ］で表される化合物と無機酸または有機酸を適当な溶媒中で反応させることにより得ることができる。
本発明化合物のオキシム部分には異性体が存在するがこれらの異性体は本発明の範囲に含まれる。
本発明化合物の構造は、ＮＭＲ、マススペクトル等から決定される。
発明の実施のための最良の形態：
次に実施例を挙げ、本発明を更に具体的に説明する。
実施例１
４−メチル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド Ｏ−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）オキシム（化合物番号１−２９３）の製造
Figure 2003087056
０．２５ｇ（１．６ミリモル）の２−フルオロ−６−メトキシベンジルアルコールを４ｍＬのベンゼンに溶解し、この溶液に０．２３ｇ（１．９ミリモル）の塩化チオニルを添加し、室温で２時間撹拌した。反応液を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去することにより、２−フルオロ−６−メトキシベンジルクロライドの粗生成物を得た。
一方、０．３ｇ（１．４７ミリモル）の６−メチル−４−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルドキシムを４ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、この溶液に氷冷下で８８ｍｇ（２．２０ミリモル）の水素化ナトリウム（６０％油性）を添加した。氷温で３０分間撹拌した後、さきに調製した２−フルオロ−６−メトキシベンジルクロライドの粗生成物の全量を氷冷下で添加した。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を氷水にあけ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。このものを減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（ｖ／ｖ））精製後、ヘキサンから再結晶することにより目的物０．１ｇを得た。ｍｐ；９２−９３℃
実施例２
４−メチル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド Ｏ−（２，６−ジメトキシベンジル）オキシム（化合物番号１−２６７）の製造
ｉ）２，６−ジメトキシベンジルオキシアミンの製造
Figure 2003087056
３６．０５ｇ（２１４．３ミリモル）の２，６−ジメトキシベンジルアルコールを３００ｍｌのベンゼンに溶解し、この溶液に室温下で２０．１９ｇ（２５５．２ミリモル）のピリジン、続いて２８．１２ｇ（２３６．４ミリモル）の塩化チオニルを添加し、室温で１時間撹拌した。反応液を水洗し、硫酸マグネシウム乾燥後、減圧濃縮することにより、２，６−ジメトキシベンジルクロリドの粗生成物を得た。
得られた２，６−ジメトキシベンジルクロリドの粗生成物の全量と３８．５７ｇ（２３６．４ミリモル）のＮ−ヒドロキシフタルイミドを３００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、４０℃まで昇温した後、３２．４５ｇ（３２０．７ミリモル）のトリエチルアミンを添加した。４０℃で２時間撹拌した後、反応液を室温まで冷却し、反応液を氷水にあけ、析出した結晶を濾取し、Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジルオキシ）フタルイミドの粗生成物２９．３５ｇを得た。
得られたＮ−（２，６−ジメトキシベンジルオキシ）フタルイミドの粗生成物の全量を３００ｍｌのメタノールに溶解し、この溶液にヒドラジン１水和物５．５８ｇ（１１１．５ミリモル）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、ジエチルエーテルに溶解し、水洗後有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを減圧濃縮し、２，６−ジメトキシベンジルオキシアミン１０．１９ｇを得た。
ｉｉ）４−メチル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド Ｏ−（２，６−ジメトキシベンジル）オキシムの製造
Figure 2003087056
４−メチル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド２．５６ｇ（１３．５ミリモル）を氷酢酸２８ｍｌに溶解し、２，６−ジメトキシベンジルオキシアミン２．７２ｇ（１４．９ミリモル）を加え、さらに室温にて６時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎこみ、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を水酸化ナトリウム水溶液にて中和、さらに飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。これを減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ベンゼン：酢酸エチル＝９：１（ｖ／ｖ））精製して、目的物３．８４ｇを得た。ｍｐ；１１４−１１５℃
実施例３
４−メチル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド Ｏ−［（２，４−ジメトキシ−３−ピリジニル）メチル］オキシム（化合物番号１−５１８）の製造
Figure 2003087056
０．１５ｇ（０．９８ミリモル）の２，４−ジメトキシ−３−メチルピリジンを５ｍｌの四塩化炭素に溶解した。この溶液に０．１９ｇ（１．１ミリモル）のＮ−ブロモスクした。室温まで冷却し、析出したスクシンイミドをろ別して得られたろ液を減圧濃縮することにより、３−ブロモメチル−２，４−ジメトキシピリジンの粗生成物を得た。
一方、４−メチル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルドキシム０．２０ｇ（０．９８ミリモル）を５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、この溶液に氷冷下で６０ｍｇ（１．４７ミリモル）の水素化ナトリウム（６０％油性）を添加した。氷温で３０分間撹拌した後、さきに調製した２−メトキシ−６−メチルベンジルブロミドの粗生成物全量を添加し、室温で３時間撹拌した後、反応混合物を氷水にあけ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（ｖ／ｖ））精製し、目的物０．０３ｇを得た。ｍｐ；１３０−１３５℃
実施例４
４−メチル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド Ｏ−［（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）メチル］オキシム（化合物番号１−５４５）の製造
ｉ）（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）メチルオキシアミンの製造
Figure 2003087056
２．７９ｇ（１８．１１ミリモル）の４，６−ジメトキシ−５−メチルピリミジンを８０ｍｌの四塩化炭素に溶解した。この溶液に３．５４ｇ（１９．９２ミリモル）のＮ−ブロモスクシンイミドを添加し、還流温度にて２時間光照射（東芝（株）製赤外線電球３７５ＷＲ）した。室温まで冷却し、析出したスクシンイミドをろ別して得られたろ液を減圧濃縮することにより、５−ブロモメチル−４，６−ジメトキシピリミジンの粗生成物を得た。
２．９５ｇ（１８．１１ミリモル）のＮ−ヒドロキシフタルイミドを５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、この溶液に２．０１ｇ（１９．９２ミリモル）のトリエチルアミンを添加した。７０℃まで昇温し、さきに調製した５−ブロモメチル−４，６−ジメトキシピリミジンの粗生成物の全量を添加した。７０℃で６時間撹拌した後、反応液を室温まで冷却し、反応液を氷水にあけ酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを減圧濃縮し、Ｎ−［（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）メチルオキシ］フタルイミドの粗生成物２．９１ｇを得た。
得られたＮ−［（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）メチルオキシ］フタルイミドの粗生成物の全量を２０ｍｌのメタノールに溶解し、この溶液にヒドラジン１水和物０．５０ｇ（１０．１５ミリモル）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルに溶解し、水洗後有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを減圧濃縮し、（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）メチルオキシアミン１．４ｇを得た。
ｉｉ）４−メチル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド Ｏ−［（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）メチル］オキシムの製造
Figure 2003087056
４−メチル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド０．２０ｇ（１．０５ミリモル）を氷酢酸３ｍｌに溶解し、室温にてさきに調製した（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）メチルオキシアミン０．１９ｇ（１．０５ミリモル）を加え、さらに室温にて１２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎこみ、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和、さらに飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。これを減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（ｖ／ｖ））精製して、目的物０．２６ｇを得た。
ｍｐ；１２５〜１２９℃
実施例５
６−フルオロメチル−４−メチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド Ｏ−（２，６−ジメトキシベンジル）オキシム（化合物番号１−１７）の製造
ｉ）４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル−６−メチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド Ｏ−（２，６−ジメトキシベンジル）オキシムの製造
Figure 2003087056
６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル−４−メチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド３．００ｇ（１１．３ミリモル）を酢酸６０ｍＬに溶解し、２，６−ジメトキシベンジルオキシアミン２．２８ｇ（１２．４ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を氷水にあけ、炭酸水素ナトリウムで中和後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン；酢酸エチル＝９：１（ｖ／ｖ））により精製し、目的物３．３９ｇを得た。
ｉｉ）６−フルオロメチル−４−メチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド Ｏ−（２，６−ジメトキシベンジル）オキシムの製造
Figure 2003087056
６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル−４−メチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド Ｏ−（２，６−ジメトキシベンジル）オキシム３．２４ｇ（４．３ミリモル）をＴＨＦ２０ｍＬに溶解し、０℃に冷却下、テトラブチルアンモニウム フルオライド（１ｍｏｌ／Ｌ，ＴＨＦ溶液）７．５ｍＬ（７．５ミリモル）を加え、０℃で１時間撹拌した後、室温まで戻しさらに３時間撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルより再結晶することにより６−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド Ｏ−（２，６−ジメトキシベンジル）オキシム２．２９ｇを得た。
得られた６−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒドＯ−（２，６−ジメトキシベンジル）オキシム０．３ｇ（０．９５ミリモル）をクロロホルム６ｍＬに溶解し、Ｅｔ２ＮＳＦ３（ＤＡＳＴ）０．１８ｇ（１．１２ミリモル）を氷冷下で加え、室温で８時間撹拌した後、ＤＡＳＴ０．０９ｇ（０．５６ミリモル）を加え、さらに室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、クロロホルムにて抽出し、有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。このものを減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３（ｖ／ｖ））精製して、目的物０．１７ｇを得た。ｍｐ；１２０−１２２℃
実施例６
６−ジフルオロメチル−４−メチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド Ｏ−（２，６−ジメトキシベンジル）オキシム（化合物番号１−１１１）の製造
Figure 2003087056
６−ヒドロキシメチル−４−メチルピリジン−２−カルボキシアルデヒド ２，６−ジメトキシベンジルオキシム１．０ｇ（３．１６ミリモル）を１０ｍＬのベンゼンに溶解し、活性化した二酸化マンガン０．８２ｇ（９．４３ミリモル）を加え、８時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、二酸化マンガン０．５１ｇ（５．８７ミリモル）を加え、さらに４時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮することにより６−ホルミル−４−メチルピリジン−２−カルボキシアルデヒド２，６−ジメトキシベンジルオキシムの粗生成物０．７３ｇを得た。
得られた６−ホルミル−４−メチルピリジン−２−カルボキシアルデヒド ２，６−ジメトキシベンジルオキシムの粗生成物０．２ｇ（０．６４ミリモル）をクロロホルム２ｍＬに溶解し、Ｅｔ２ＮＳＦ３（ＤＡＳＴ）０．５１ｇ（３．１６ミリモル）を氷冷下で加え、徐々に加温し、６０〜７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、クロロホルムにて抽出し、有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。このものを減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（ｖ／ｖ））精製して、目的物０．１７ｇを得た。ｍｐ；１３９−１４１℃
実施例７
４−メチル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド Ｏ−［（２，４−ジメトキシチオフェン−３−イル）メチル］オキシム（化合物番号１−６５０）の製造
ｉ）Ｎ−（２，４−ジメトキシチオフェン−３−イル）メトキシフタルイミドの製造
Figure 2003087056
トルエン１．５ｍｌ中の０．９０Ｍ塩化ブチルマグネシウム０．４ｍｌに０度で１．５６Ｍ ｎ−ブチルリチウム０．４６ｍｌを加え、３０分攪拌することで調整した溶液に２，４−ジメトキシ−３−ブロモチオフェン０．２０ｇ（０．９０ミリモル）のトルエン２．０ｍｌ溶液を０度で滴下した。０度で１時間半攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１ｍｌ（１．３０ミリモル）を加え、さらに１時間半攪拌した。反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、２，４−ジメトキシ３−チオフェンカルボキシアルデヒドの粗生成物０．１５ｇを得た。
２，４−ジメトキシ３−チオフェンカルボキシアルデヒドの粗生成物の全量をエタノール４ｍｌに溶解し、０度でＮａＢＨ４０．０４ｇ（１．０５ミリモル）を加えて１時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後に２規定塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、２，４−ジメトキシ−３−ヒドロキシメチルチオフェンの粗生成物０．１５ｇを得た。
２，４−ジメトキシ−３−ヒドロキシメチルチオフェンの粗生成物の全量にテトラヒドロフラン１０ｍｌ中、トリフェニルホスフィン０．２４ｇ（０．９０ミリモル）とＮ−ヒドロキシフタルイミド０．１５ｇ（０．９０ミリモル）を加え、アゾジカルボン酸ジエチル４０％トルエン溶液０．３９ｇ（０．９０ミリモル）を−１０度で滴下した後に室温で４日間攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去することで得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１（ｖ／ｖ））精製し目的物０．１５ｇを得た。
ｉｉ）４−メチル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド Ｏ−（２，４−ジメトキシチオフェン−３−イルメチル）オキシムの製造
Figure 2003087056
Ｎ−（２，４−ジメトキシチオフェン−３−イル）メトキシフタルイミド０．１５ｇ（０．４７ミリモル）にメタノール３ｍｌ中、ヒドラジン一水和物０．０７ｇ（１．８８ミリモル）を加え，室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、ジエチルエーテルを加えて洗浄し、不溶物を濾別した後濾液を減圧濃縮することで（２，４−ジメトキシチオフェン−３−イル）メチルオキシアミンの粗生成物０．１２ｇを得た。
２，４−ジメトキシチオフェン−３−メチルオキシアミンの粗生成物０．１２ｇと４−メチル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド０．１ｇ（０．５３ミリモル）を酢酸２ｍｌ中、室温で一時間半攪拌した。溶媒を減圧留去することで得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１（ｖ／ｖ））精製し目的物０．０５ｇを得た。ｍｐ；１２８−１３０℃
実施例８
４−メチル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド Ｏ−［（５−クロロ−１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）メチルオキシム（化合物番号１−６８２）の製造
Figure 2003087056
３．１７ｇ（２０．０ミリモル）の５−クロロ−４−ホルミル−１，３−ジメチルピラゾールを２０ｍｌのエタノールに溶解し、０．７６ｇのＮａＢＨ４を加え、室温で２時間撹拌した。この溶液を冷水に注ぎ、２Ｎ塩酸で約ｐＨ２付近に調節した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和、さらに飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。これを減圧濃縮し、粗５−クロロ−１，３−ジメチル−４−ヒドロキシメチルピラゾールを２．５ｇ得た。
得られた粗５−クロロ−１，３−ジメチル−４−ヒドロキシメチルピラゾール １．０ｇ（６．２３ミリモル）を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、この溶液に１．８ｇ（６．８７ミリモル）のトリフェニルフォスフィンを添加し、続いて２．５ｇ（７．４８ミリモル）の四臭化炭素を添加した。室温で２時間撹拌した後、ロータリーエバポレーターを用いてジクロロメタンを減圧留去することにより、粗４−ブロモメチル−５−クロロ−１，３−ジメチルピラゾールを得た。
一方、０．３ｇ（１．４７ミリモル）の４−メチル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルドキシムを１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、続いて先に調製した粗４−ブロモメチル−５−クロロ−１，３−ジメチルピラゾールの全量を添加した。氷冷下に５０％水酸化カリウム水溶液を１．０ｇ加え、室温で２時間撹拌した。反応後、反応液を氷水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチル層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：酢酸エチル＝７：３（ｖ／ｖ））精製して、目的物０．２８ｇを得た。
融点８０〜８１℃
実施例９
４−トリメチルシリルエチニル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド Ｏ−［（２，６−ジメトキシフェニル）メチル］オキシム（化合物番号２−４１０）及び４−エチニル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド Ｏ−［（２，６−ジメトキシフェニル）メチル］オキシム（化合物番号２−４０９）の製造
Figure 2003087056
４−ブロム−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド Ｏ−［（２，６−ジメトキシフェニル）メチル］オキシム０．４７ｇ（１．１２ミリモル）、トリメチルシリルアセチレン０．２８ｇ（３．３６ミリモル）、トリエチルアミン１０ｍｌに溶解し、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２０．０４ｇ（０．０６ミリモル）とＣｕＩ０．０２ｇ（０．１１ミリモル）を加え、窒素雰囲気下で６時間加熱還流した。反応液を冷却後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１（ｖ／ｖ））により精製して、４−トリメチルシリルエチニル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド Ｏ−［（２，６−ジメトキシフェニル）メチル］オキシム０．３５ｇを得た。
得られた４−トリメチルシリルエチニル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド Ｏ−［（２，６−ジメトキシフェニル）メチル］オキシム０．２９ｇ（０．６６ミリモル）をメタノール４ｍｌに溶解し、炭酸カリウム０．１４ｇ（０．９９ミリモル）を室温で加え、３０分攪拌した。反応混合物に３Ｎ塩酸を加えｐＨ＝５にして１０分攪拌後、再度炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することにより中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。このものを減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１（ｖ／ｖ））により精製して目的物０．２２ｇを得た。ｍｐ；１２１−１２４℃
実施例１０
４−メチル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド Ｏ−（２−メトキシ−６−メトキシメチルベンジル）オキシム（化合物番号１−２７１）、４−メチル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド Ｏ−（２−ヒドロキシ−６−メトキシベンジル）オキシム（化合物番号１−２８９）及び、４−メチル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド Ｏ−（２−アセトキシ−６−メトキシベンジル）オキシム（化合物番号１−２７４）の製造
ｉ）２−メトキシ−６−メトキシメトキシベンズアルデヒドの製造
Figure 2003087056
３−メトキシフェノール２８．９ｇ（２３３ミリモル）をテトラヒドロフラン２９０ｍｌに溶解し、氷冷下水素化ナトリウム（６０％油性）１１．２ｇ（２８０ミリモル）を加えた。室温で２０分攪拌した後、クロロメチルメチルエーテル２１．２ｍｌ（２８０ミリモル）を加えて６０度で３時間攪拌した。水を加えて反応を終了した後、テトラヒドロフランを減圧留去し、炭酸カリウム水溶液を加えて溶液をアルカリ性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して２−メトキシ−６−メトキシメトキシベンゼンの粗生成物を得た。
得られた２−メトキシ−６−メトキシメトキシベンゼンの粗生成物の全量を無水テトラヒドロフラン３００ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、−５度以下で１．５６Ｍ ｎ−ブチルリチウム１７９ｍｌ（２８０ミリモル）を５０分間かけて滴下し、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン４２．２ｍｌ（２８０ミリリットル）を加えた。−５度以下で一時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２１．５ｍｌ（２８０ミリモル）を２０分間で滴下し、さらに０度で一時間攪拌した後、水を加えて反応を終了した。テトラヒドロフランを減圧留去して酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１（ｖ／ｖ））精製し目的物９．９ｇを得た。
ｉｉ）２−メトキシ−６−メトキシメトキシベンジルアルコールの製造
Figure 2003087056
２−メトキシ−６−メトキシメトキシベンズアルデヒド９．９０ｇ（５０．５ミリモル）をエタノール１００ｍｌに溶解し、ＮａＢＨ４１．２７ｇ（３０．３ミリモル）を加え、室温で３時間攪拌した。水を加えて反応を終了した後、２規定塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１（ｖ／ｖ））精製しほぼ定量的に目的物を得た。
ｉｉｉ）４−メチル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド Ｏ−（２−メトキシ−６−メトキシメトキシベンジル）オキシムの製造
Figure 2003087056
２−メトキシ−６−メトキシメトキシベンジルアルコール４．６１ｇ（２３．２ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン３．３１ｇ（２５．６ミリモル）、ジエチルエーテル６０ｍｌの混合溶液に氷冷下塩化チオニル１．９５ｍｌ（２５．６ミリモル）を１０分間で滴下し、１０度で一時間半攪拌した。反応混合物を冷水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより２−メトキシ−６−メトキシメトキシベンジルクロライドの粗生成物を得た。
得られた粗生成物の全量を４−メチル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルドキシム４．５２ｇ（２２．１ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌと混合し、５０％水酸化カリウム水溶液２．９９ｇ（２６．８ミリモル）を１０度で一時間半攪拌した。反応混合物を冷水にあけて反応終了後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１（ｖ／ｖ））精製し目的物６．９グラムを得た。ｍｐ；７７−７９℃
ｉｖ）４−メチル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド Ｏ−（２−ヒドロキシ−６−メトキシベンジル）オキシムの製造
Figure 2003087056
４−メチル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド Ｏ−（２−メトキシ−６−メトキシメトキシベンジル）オキシム６．５ｇ（１６．９ミリモル）にメタノール５０ｍｌ，クロロホルム４０ｍｌ中、４規定塩酸３４ｍｌを加え、室温で８時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、重曹水で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ベンゼン：酢酸エチル＝９５：５（ｖ／ｖ））精製し目的物０．６１グラムを得た。ｍｐ；１０２−１０４℃
ｖ）４−メチル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド Ｏ−（２−アセトキシ−６−メトキシベンジル）オキシムの製造
Figure 2003087056
４−メチル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド Ｏ−（２−ヒドロキシ−６−メトキシベンジル）オキシム０．２０ｇ（０．５９ミリモル）をクロロホルム５ｍｌに溶解し、塩化アセチル０．０９ｇ（１．１８ミリモル）とトリエチルアミン０．１２ｇ（１．１８ミリモル）を加えて９時間加熱還流した。反応混合物を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：アセトン＝８：１（ｖ／ｖ））精製し目的物０．２０ｇを得た。ｎＤ ２０．６＝１．５１８４
実施例１１
４−メチル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（化合物番号２−７）の製造
Figure 2003087056
ｎ−ブチルマグネシウムクロライド（０．９ｍｏｌ／ｌ，ＴＨＦ溶液）３４ｍｌ（３０．５５ミリモル）をトルエン３０ｍｌに溶解し、ｎ−ブチルリチウム（１．５６ｍｏｌ／ｌ，ヘキサン溶液）３９．２ｍｌ（６１．１１ミリモル）２０℃以下でを加え、３０分撹拌した。２−ブロモ−４−メチル−６−トリフルオロメチルピリジン１０ｇ（４１．６６ミリモル）をトルエン４２ｍｌ溶解し、これを反応溶液に２０℃以下で加え、１時間攪拌した。その後、ジメチルホルムアミド４．５６ｇ（６２．４９ミリモル）をトルエン３０ｍｌに溶解し、これを反応溶液に１０℃以下で加え、１．５時間攪拌した。反応混合物を氷水にあけ、３Ｎ塩酸を加えｐＨ＝５にして１０分攪拌後、再度炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することにより中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより目的物５．５ｇを得た。
実施例１２
４−メチル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルドキシム（化合物番号２−８）の製造
Figure 2003087056
４−メチル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド２．１６ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．８７ｇ（１２．６ミリモル）を加え、３時間加熱還流を行った。反応液を冷却後、減圧濃縮し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムを加え乾燥した。このものを減圧濃縮し、目的物１．６２ｇを得た。
実施例１３
２−アセチル−４−メチル−６−トリフルオロメチルピリジン（化合物番号２−９）の製造
ｉ）２−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−６−トリフルオロメチルピリジンの製造
Figure 2003087056
１．１ｇ（５．８２ミリモル）の４−メチル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒドを１２ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、５℃でメチルマグネシウムブロミド（１．４ｍｏｌ／ｌ，ＴＨＦ溶液）５ｍｌ（７．０ミリモル）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に３Ｎ塩酸を加えｐＨ＝５にして１０分攪拌後、再度炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することにより中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。このものを減圧濃縮し、目的物１．０１ｇを得た。
ｉｉ）２−アセチル−４−メチル−６−トリフルオロメチルピリジンの製造
Figure 2003087056
１．０１ｇ（４．９２ミリモル）の２−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−６−トリフルオロメチルピリジンを１０ｍｌのベンゼンに溶解した。この溶液に２．１ｇの活性二酸化マンガンを添加し、還流温度まで昇温した後、３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ過することにより取り除いた。得られた濾液を減圧濃縮することにより、目的物０．９８ｇを得た。
実施例１４
４−ブロム−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（化合物番号２−３８）の製造
ｉ） ４−ブロモ−２−メチル−６−トリフルオロメチルピリジン−１−オキサイドの製造
Figure 2003087056
４−ブロモ−２−メチル−６−トリフルオロメチルピリジン４．０ｇ（１６．６６ミリモル）の塩化メチレン５０ｍｌ溶液に、尿素過酸化水素錯体３．５２ｇ（３７．４９ミリモル）を室温で加え、さらに０℃で無水トリフルオロ酢酸６．９９ｇ（３３．３２ミリモル）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、ろ液を減圧濃縮して目的物４．３ｇを得た。
ｉｉ）４−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−６−トリフルオロメチルピリジンの製造
Figure 2003087056
４．０ｇ（１５．６２ミリモル）の４−ブロム−２−メチル−６−トリフルオロメチルピリジン−１−オキシドを９．８４ｇ（４６．８５ミリモル）の無水トリフルオロ酢酸の中に加え、この反応液を還流温度まで徐々に昇温し、同温度で４０分撹拌した後、室温冷却し、反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ＝９に調整し、３０分攪拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。このものを減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝６：１（ｖ／ｖ））にて精製して、目的物２．３４ｇを得た。
ｉｉｉ）４−ブロム−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒドの製造
Figure 2003087056
０．７ｇ（２．７３ミリモル）の４−ブロム−６−トリフルオロメチル−２−ピリジニルメタノールを１０ｍｌのベンゼンに溶解した。この溶液に１．９ｇの活性二酸化マンガンを添加し、還流温度まで昇温した後、２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ過することにより取り除いた。得られた濾液を減圧濃縮することにより、目的物０．５５ｇを得た。
実施例１５
４−フルオロメチル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（化合物番号２−２６）の製造
ｉ）２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシメチル）−６−トリフルオロメチル−４−ピリジンカルボン酸 エチルエステルの製造
Figure 2003087056
４−ブロム−２−ヒドロキシメチル−６−トリフルオロメチルピリジン４．１３ｇ（１６．１３ミリモル）のジメチルホルムアミド５０ｍｌ溶液に、イミダゾール０．１１ｇ（０．１６ミリモル）を室温で加えた。さらに、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド１２．１５ｇ（８０．６５ミリモル）を氷冷下で加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、エーテルで抽出し、有機層を水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１（ｖ／ｖ））により精製して、目的物３．６８ｇを得た。
４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシメチル）−６−トリフルオロメチル−ピリジン３．６８ｇ（９．９４ミリモル）、トリエチルアミン１．２０ｇ（１１．９３ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２０．４３ｇ（０．６４ミリモル）、エタノール２０ｍｌの混合溶液をオートクレーブ中、一酸化炭素加圧下（４０気圧）８０℃で２０時間撹拌した。反応後エタノールを減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムを加え乾燥した。このものを減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１（ｖ／ｖ））により精製して、目的物３．４１ｇを得た。
ｉｉ）２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシメチル）−４−ヒドロキシメチル−６−トリフルオロメチルピリジンの製造
Figure 2003087056
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシメチル）−６−トリフルオロメチル−４−ピリジンカルボン酸 エチルエステル３．４１ｇ（９．３８ミリモル）を２０ｍｌのエタノールに溶解し、氷冷下でＮａＢＨ４０．７８ｇ（２０．６３ミリモル）を加え、還流温度にて２時間撹拌した。得られた反応混合物を氷水で冷却した後、氷冷下で１規定塩酸を用い中和した後、不溶物をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを加え乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、目的物２．８０ｇを得た。ｉｉｉ）２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシメチル）−４−フルオロメチル−６−トリフルオロメチルピリジンの製造
Figure 2003087056
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシメチル）−４−ヒドロキシメチル−６−トリフルオロメチルピリジン０．８ｇ（２．４９ミリモル）をクロロホルム１０ｍｌに溶解し、Ｅｔ２ＮＳＦ３（ＤＡＳＴ）０．４８ｇ（２．９８ミリモル）を氷冷下で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、クロロホルムにて抽出し、有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。このものを減圧濃縮し、目的物０．８ｇを得た。
ｉｖ）４−フルオロメチル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒドの製造
Figure 2003087056
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシメチル）−４−フルオロメチル−６−トリフルオロメチルピリジン０．８０ｇ（２．４９ミリモル）をＴＨＦ６ｍｌに溶解し、室温でテトラブチルアンモニウム フルオライド（１ｍｏｌ／ｌ，ＴＨＦ溶液）３ｍｌ（３．０ミリモル）を加え、３０分撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。このものを減圧濃縮し、２−ヒドロキシメチル−４−フルオロメチル−６−トリフルオロメチルピリジンを得た。
得られた粗２−ヒドロキシメチル−４−フルオロメチル−６−トリフルオロメチルピリジンを１０ｍｌのベンゼンに溶解し、活性化した二酸化マンガン０．７ｇを加え、８時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮し、目的物０．３２ｇを得た。
実施例１６
４−ジフルオロメチル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（化合物番号２−２７）の製造
ｉ）２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシメチル）−６−トリフルオロメチル−４−ピリジンカルボキシアルデヒドの製造
Figure 2003087056
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシメチル）−４−ヒドロキシメチル−６−トリフルオロメチルピリジン１．０７ｇ（３．３３ミリモル）を１０ｍｌのベンゼンに溶解し、活性化した二酸化マンガン１．５ｇを加え、８時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮し、目的物１．０５ｇを得た。
ｉｉ）２−アセトキシメチル−４−ホルミル−６−トリフルオロメチルピリジンの製造
Figure 2003087056
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシメチル）−４−ホルミル−６−トリフルオロメチルピリジン０．６０ｇ（１．８７ミリモル）をＴＨＦ５ｍｌに溶解し、室温でテトラブチルアンモニウム フルオライド（１ｍｏｌ／ｌ，ＴＨＦ溶液）２．２ｍｌ（２．２ミリモル）を加え、３０分撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。このものを減圧濃縮し、２−ヒドロキシメチル−４−ホルミル−６−トリフルオロメチルピリジンを得た。
得られた粗２−ヒドロキシメチル−４−ホルミル−６−トリフルオロメチルピリジンをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、氷冷下でトリエチルアミン０．４４ｇ（３．３３ミリモル）、続いてアセチルクロリド０．２３ｇ（３．３３ミリモル）を加え、その後室温で１時間攪拌した。反応混合物を氷水にあけ、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。このものを減圧濃縮し、２−アセトキシメチル−４−ホルミル−６−トリフルオロメチルピリジンを得た。
ｉｉｉ）４−ジフルオロメチル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒドの製造
Figure 2003087056
得られた粗２−アセトキシメチル−４−ホルミル−６−トリフルオロメチルピリジンにＥｔ２ＮＳＦ３（ＤＡＳＴ）１．０７ｇ（６．６６ミリモル）を室温下で加え、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。このものを減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（ｖ／ｖ））により精製して２−アセトキシメチル−４−ジフルオロメチル−６−トリフルオロメチルピリジン０，１２ｇを得た。
得られた２−アセトキシメチル−４−ジフルオロメチル−６−トリフルオロメチルピリジン０，１２ｇ（０．４４ミリモル）をメタノール３ｍｌ、水３ｍｌに溶解し、室温で炭酸カリウム０．１２ｇ（０．８８ミリモル）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。このものを減圧濃縮し、２−ヒドロキシメチル−４−ジフルオロメチル−６−トリフルオロメチルピリジンを得た。
得られた粗２−ヒドロキシメチル−４−ジフルオロメチル−６−トリフルオロメチルピリジンを６ｍｌのベンゼンに溶解し、活性化した二酸化マンガン０．２ｇを加え、２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮し、４−ジフルオロメチル−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド０．０９ｇを得た。
実施例１７
４，６−ビス（トリフルオロメチル）−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（化合物番号２−２８）の製造
ｉ）２−ヒドロキシメチル−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリジンの製造
Figure 2003087056
エタノール５５ｍｌ中に２−ブロモ−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリジン４．３０ｇ（１４．６３ミリモル）、トリエチルアミン４．４３ｇ（４３．８８ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２０．２６ｇ（０．３７ミリモル）を溶解しオートクレーブ中、一酸化炭素加圧下（約５０気圧）、１００度で１５時間半攪拌した。冷却して常圧にした後、反応混合物をオートクレーブから取り出し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５（ｖ／ｖ））精製し４，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステルを得た。
得られた４，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステルの全量をエタノール１００ｍｌに溶解し、ＮａＢＨ４０．６１ｇ（１４．６３ミリモル）を加え、室温で２時間攪拌した。水を加えて反応を終了し、２規定塩酸で中和後エタノールを減圧留去して酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧除去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１（ｖ／ｖ））精製し目的物１．２５ｇを得た。
ｉｉ）４，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキシアルデヒドの製造
Figure 2003087056
２−ヒドロキシメチル−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリジン１．３ｇ（５．１ミリモル）をベンゼン５０ｍｌに溶解し、二酸化マンガン１．３ｇ（１５．３ミリモル）を加えて４時間加熱還流した。冷却後、反応混合物をセライトろ過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１（ｖ／ｖ））精製し目的物０．６ｇ（２．４７ミリモル）を得た。
実施例１８
４−シアノ−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（化合物番号２−３１）の製造
ｉ）２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシメチル）−４−シアノ−６−トリフルオロメチルピリジンの製造
Figure 2003087056
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシメチル）−４−メチル−６−トリフルオロメチルピリジン３．３５ｇ（１０．９９ミリモル）をＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、ｔ−ブトキシカリウム１．３５ｇ（１２．０９ミリモル）を−５℃で加え、同温で４０分攪拌した。その後ｔ−ブチルナイトライト１．２４ｇ（１２．０９ミリモル）を−５℃で加え、同温で３０分攪拌し、さらに室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（ｖ／ｖ））により精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシメチル）−６−トリフルオロメチル−４−ピリジンカルボキシアルドキシム０．４１ｇを得た。
得られた２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシメチル）−６−トリフルオロメチル−４−ピリジンカルボキシアルデヒド オキシム０．４１ｇ（１．２２ミリモル）とピリジン０．１９ｇ（２．４４ミリモル）をジオキサン４ｍｌに溶解し、無水トリフルオロ酢酸０．２８ｇ（１．３４ミリモル）を氷冷下で加え、室温に戻し２時間攪拌した。反応液にさらに無水トリフルオロ酢酸２．５６ｇ（１２．２２ミリモル）を加え、さらに２日攪拌した。反応液に水を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することにより中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。このものを減圧濃縮し、得られた粗生成物を目的物として得た。
ｉｉ）４−シアノ−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒドの製造
Figure 2003087056
得られた粗２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシメチル）−４−シアノ−６−トリフルオロメチルピリジンをＴＨＦ３ｍｌに溶解し、室温でテトラブチルアンモニウム フルオライド（１ｍｏｌ／ｌ，ＴＨＦ溶液）１．５ｍｌ（１．５ミリモル）を加え、１０分撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。このものを減圧濃縮し、４−シアノ−２−ヒドロキシメチル−６−トリフルオロメチルピリジン０．２２ｇを得た。
得られた粗４−シアノ−２−ヒドロキシメチル−６−トリフルオロメチルピリジン０．２２ｇを３ｍｌのベンゼンに溶解し、活性化した二酸化マンガン０．５ｇを加え、８時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮し、目的物０．１５ｇを得た。
実施例１９
４−フルオロ−６−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（化合物番号２−３４）の製造
Figure 2003087056
４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシメチル）−６−トリフルオロメチルピリジン４．３１ｇ（１１．６４ミリモル）をジメチルホルムアミド２３ｍｌに溶解し、アジ化ナトリウム０．８３ｇ（１２．８０ミリモル）を室温で加え、１５０℃に昇温し、２０時間攪拌した。反応液を水に加え、エーテルで抽出し、有機層を水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシメチル）−６−トリフルオロメチルピリジン２．９７ｇを得た。得られた粗４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシメチル）−６−トリフルオロメチルピリジン０．４８ｇ（１．５６ミリモル）を４２％テトラフルオロホウ酸水溶液７ｍｌに溶解し、亜硝酸ナトリウム０．１３ｇ（１．８７ミリモル）を氷冷下で加え、３０分攪拌した。そらに室温で３時間攪拌した。反応液を１０％水酸化ナトリウム水容液で中和後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、４−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−６−トリフルオロメチルピリジン０．０５ｇを得た。
得られた粗４−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−６−トリフルオロメチルピリジン０．０８ｇを５ｍｌのベンゼンに溶解し、活性化した二酸化マンガン０．１５ｇを加え、８時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮し、目的物０．０４ｇを得た。
上記実施例を含め、本発明化合物の代表例を第１表〜第４表に示す。
Figure 2003087056
Figure 2003087056
Figure 2003087056
Figure 2003087056
Figure 2003087056
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Figure 2003087056
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Figure 2003087056
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Figure 2003087056
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Figure 2003087056
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Figure 2003087056
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Figure 2003087056
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Figure 2003087056
Figure 2003087056
Figure 2003087056
Figure 2003087056
Figure 2003087056
＊１〜＊１６の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，δｐｐｍ）データを示す。
＊１ ２．４９（ｓ，３Ｈ），５．５５（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）、１０．０７（ｓ，１Ｈ）
＊２ ２．５３（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｔ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）、１０．０２（ｓ，１Ｈ）
＊３ ２．５５（ｓ，３Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）、１０．１０（ｓ，１Ｈ）
＊４ ２．４７（ｓ，３Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）
＊５ ２．５１（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）
＊６ ０．９１（ｔ，３Ｈ），１．３０−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）
＊７ ５．５９（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）、１０．１３（ｓ，１Ｈ）
＊８ ６．７９（ｔ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）、１０．１６（ｓ，１Ｈ）
＊９ ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）、１０．１６（ｓ，１Ｈ）
＊１０ ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）、１０．１４（ｓ，１Ｈ）
＊１１ ７．６４（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ）、１０．１０（ｓ，１Ｈ）
＊１２ ７．９１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）、１０．０９（ｓ，１Ｈ）
＊１３ ８．０６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ）、１０．０８（ｓ，１Ｈ）
＊１４ ２．０９（ｔ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）、１０．０６（ｓ，１Ｈ）
＊１５ ２．５５（ｓ，３Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）、１０．０９（ｓ，１Ｈ）
＊１６ ２．５６（ｓ，３Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）、１０．０４（ｓ，１Ｈ）
発明の実施の形態（農園芸用殺菌剤）：
本発明の式〔１〕で表される化合物又はその塩は、広範囲の種類の糸状菌、例えば、卵菌類（Ｏｏｍｙｃｅｔｅｓ）、子のう（嚢）菌類（Ａｓｃｏｍｙｃｅｔｅｓ），不完全菌類（Ｄｅｕｔｅｒｏｍｙｃｅｔｅｓ），担子菌類（Ｂａｓｉｄｉｏｍｙｃｅｔｅｓ）に属する菌に対しすぐれた殺菌力を有する。
本発明化合物を有効成分とする組成物は、花卉、芝、牧草を含む農園芸作物の栽培に際し発生する種々の病害の防除に、種子処理、茎葉散布、土壌施用又は水面施用等により使用することができる。
たとえば、
Figure 2003087056
Figure 2003087056
Figure 2003087056
等の防除に使用することができる。
また、近年種々の病原菌においてベンズイミダゾール系殺菌剤やジカルボキシイミド系殺菌剤等に対する耐性が発達し、それらの薬剤の効力不足を生じており、耐性菌にも有効な薬剤が望まれている。本発明の化合物は、それら薬剤に対し感受性の病原菌のみならず、耐性菌にも優れた殺菌効果を有する薬剤である。
さらに、ジカルボキシイミド系殺菌剤（例えば、ビンクロゾリン、プロシミドン、イプロジオン）に耐性を示す灰色かび病菌（Ｂｏｔｒｙｔｉｓ ｃｉｎｅｒｅａ）に対しても感受性菌と同様に本発明化合物は有効である。
また、本発明化合物は、水棲生物が船底、魚網等の水中接触物に付着するのを防止するための防汚剤として使用することもできる。
本発明殺菌剤は本発明化合物の１種又は２種以上を有効成分として含有する。
本発明化合物を実際に施用する際には他成分を加えず純粋な形で使用できるし、また農薬として使用する目的で一般の農薬のとり得る形態、即ち、水和剤、粒剤、粉剤、乳剤、水溶剤、懸濁剤、フロアブル等の形態で使用することもできる。
農薬製剤中に添加することのできる添加剤および担体としては、固型剤を目的とする場合は、大豆粉、小麦粉等の植物性粉末、珪藻土、燐灰石、石こう、タルク、ベントナイト、パイロフィライト、クレイ等の鉱物性微粉末、安息香酸ソーダ、尿素、芒硝等の有機及び無機化合物が使用される。液体の剤型を目的とする場合は、ケロシン、キシレンおよびソルベントナフサ等の石油留分、シクロヘキサン、シクロヘキサノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アルコール、アセトン、トリクロルエチレン、メチルイソブチルケトン、鉱物油、植物油、水等を溶剤として使用することができる。
これらの製剤において均一かつ安定な形態をとるために、必要に応じ界面活性剤を添加することもできる。界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレンが付加したアルキルフェニルエーテル，ポリオキシエチレンが付加したアルキルエーテル，ポリオキシエチレンが付加した高級脂肪酸エステル，ポリオキシエチレンが付加したソルビタン高級脂肪酸エステル，ポリオキシエチレンが付加したトリスチリルフェニルエーテル等の非イオン性界面活性剤，ポリオキシエチレンが付加したアルキルフェニルエーテルの硫酸エステル塩，アルキルベンゼンスルホン酸塩，高級アルコールの硫酸エステル塩，アルキルナフタレンスルホン酸塩，ポリカルボン酸塩，リグニンスルホン酸塩，アルキルナフタレンスルホン酸塩のホルムアルデヒド縮合物，イソブチレン−無水マレイン酸の共重合物等が挙げられる。
また有効成分量は、通常、組成物（製剤）全体に対して好ましくは０．０１〜９０重量％であり、より好ましくは０．０５〜８５重量％である。
このようにして製剤化された本発明の殺菌剤組成物は、そのままで或いは水等で希釈して植物体、種子、水面又は土壌に施用される。水和剤、乳剤、フロアブル剤は水で所定の濃度に希釈して懸濁液あるいは乳濁液として、粉剤及び粒剤はそのまま植物に散布する方法で使用される。
施用量は、気象条件、製剤形態、施用時期、施用方法、施用場所、防除対象病害、対象作物等により異なるが、」通常１ヘクタール当たり有効成分化合物量にして１〜１０００ｇ、好ましくは１０〜１００ｇである。
水和剤、乳剤、フロアブル剤、懸濁剤、液剤等を水で希釈して施用する場合、その施用濃度は１〜１０００ｐｐｍ、好ましくは１０〜２５０ｐｐｍである。
本発明化合物は単独でも十分有効であることは言うまでもないが、各種の殺菌剤や殺虫・殺ダニ剤または共力剤の１種又は２種以上と混合して使用することもできる。
本発明化合物と混合して使用できる殺菌剤、殺虫剤、殺ダニ剤、植物生長調節剤の代表例を以下に示す。
殺菌剤：
銅剤；塩基性塩化銅、塩基性硫酸銅等。
硫黄剤；チウラム、ジネブ、マンネブ、マンコゼブ、ジラム、プロピネブ、ポリカーバメート等。
ポリハロアルキルチオ剤；キャプタン、フォルペット、ジクロルフルアニド等。
有機塩素剤；クロロタロニル、フサライド等。
有機リン剤；ＩＢＰ、ＥＤＤＰ、トリクロホスメチル、ピラゾホス、ホセチル等。
ベンズイミダゾール剤；チオファネートメチル、ベノミル、カルベンダジム、チアベンダゾール等。
ジカルボキシイミド剤；イプロジオン、プロシミドン、ビンクロゾリン、フルオルイミド等。
カルボキシアミド剤；オキシカルボキシン、メプロニル、フルトラニル、テクロフタラム、トリクラミド、ペンシクロン等。
アシルアラニン剤；メタラキシル、オキサジキシル、フララキシル等。
メトキシアクリレート剤；クレソキシムメチル、アゾキシストロビン、メトミノストロビン等。
アニリノピリミジン剤；アンドプリン、メパニピリム、ピリメタニル、ジプロジニル等。
ＳＢＩ剤；トリアジメホン、トリアジメノール、ビテルタノール、ミクロブタニル、ヘキサコナゾール、プロピコナゾール、トリフルミゾール、プロクロラズ、ペフラゾエート、フェナリモール、ピリフェノックス、トリホリン、フルシラゾール、エタコナゾール、ジクロブトラゾール、フルオトリマゾール、フルトリアフェン、ペンコナゾール、ジニコナゾール、イマザリル、トリデモルフ、フェンプロピモルフ、ブチオベート、エポキシコナゾール、、メトコナゾール等。
抗生物質剤；ポリオキシン、ブラストサイジンＳ、カスガマイシン、バリダマイシン、硫酸ジヒドロストレプトマイシン等。
その他；プロパモカルブ塩酸塩、キントゼン、ヒドロキシイソオキサゾール、メタスルホカルブ、アニラジン、イソプロチオラン、プロベナゾール、キノメチオナート、ジチアノン、ジノカブ、ジクロメジン、フェルムゾン、、フルアジナム、ピロキロン、トリシクラゾール、オキソリニック酸、ジチアノン、イミノクタジン酢酸塩、シモキサニル、ピロールニトリン、メタスルホカルブ、ジエトフェンカルブ、ビナパクリル、レシチン、重曹、フェナミノスルフ、ドジン、ジメトモルフ、フェナジンオキシド、カルプロパミド、フルスルファミド、フルジオキソニル、ファモキサドン等。
殺虫・殺ダニ剤：
有機燐及びカーバメート系殺虫剤；
フェンチオン、フェニトロチオン、ダイアジノン、クロルピリホス、ＥＳＰ、バミドチオン、フェントエート、ジメトエート、ホルモチオン、マラソン、トリクロルホン、チオメトン、ホスメット、ジクロルボス、アセフェート、ＥＰＢＰ、メチルパラチオン、オキシジメトンメチル、エチオン、サリチオン、シアノホス、イソキサチオン、ピリダフェンチオン、ホサロン、メチダチオン、スルプロホス、クロルフェンビンホス、テトラクロルビンホス、ジメチルビンホス、プロパホス、イソフェンホス、エチルチオメトン、プロフェノホス、ピラクロホス、モノクロトホス、アジンホスメチル、アルディカルブ、メソミル、チオジカルブ、カルボフラン、カルボスルファン、ベンフラカルブ、フラチオカルブ、プロポキスル、ＢＰＭＣ、ＭＴＭＣ、ＭＩＰＣ、カルバリル、ピリミカーブ、エチオフェンカルブ、フェノキシカルブ等。
ピレスロイド系殺虫剤；
ペルメトリン、シペルメトリン、デルタメスリン、フェンバレレート、フェンプロパトリン、ピレトリン、アレスリン、テトラメスリン、レスメトリン、ジメスリン、プロパスリン、フェノトリン、プロトリン、フルバリネート、シフルトリン、シハロトリン、フルシトリネート、エトフェンプロクス、シクロプロトリン、トロラメトリン、シラフルオフェン、ブロフェンプロクス、アクリナスリン等。
ベンゾイルウレア系その他の殺虫剤；
ジフルベンズロン、クロルフルアズロン、ヘキサフルムロン、トリフルムロン、テトラベンズロン、フルフェノクスロン、フルシクロクスロン、ブプロフェジン、ピリプロキシフェン、メトプレン、ベンゾエピン、ジアフェンチウロン、アセタミプリド、イミダクロプリド、ニテンピラム、フィプロニル、カルタップ、チオシクラム、ベンスルタップ、硫酸ニコチン、ロテノン、メタアルデヒド、機械油、ＢＴや昆虫病原ウイルスなどの微生物農薬等。
殺線虫剤；フェナミホス、ホスチアゼート等。
殺ダニ剤；
クロルベンジレート、フェニソブロモレート、ジコホル、アミトラズ、ＢＰＰＳ、ベンゾメート、ヘキシチアゾクス、酸化フェンブタスズ、ポリナクチン、キノメチオネート、ＣＰＣＢＳ、テトラジホン、アベルメクチン、ミルベメクチン、クロフェンテジン、シヘキサチン、ピリダベン、フェンピロキシメート、テブフェンピラド、ピリミジフェン、フェノチオカルブ、ジエノクロル等。
植物生長調節剤：
ジベレリン類（例えばジベレリンＡ３、ジベレリンＡ４、ジベレリンＡ７）、ＩＡＡ、ＮＡＡ等。
発明の実施のための最良の形態（農園芸用殺菌剤）：
次に、本発明の組成物の実施例を若干示すが、添加物及び添加割合は、これら実施例に限定されるべきものではなく、広範囲に変化させることが可能である。製剤実施例中の部は重量部を示す。
実施例２０ 水和剤
本発明化合物 ４０部
クレー ４８部
ジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩 ４部
リグニンスルホン酸ナトリウム塩 ８部
以上を均一に混合して微細に粉砕すれば、有効成分４０％の水和剤を得る。
実施例２１ 乳剤
本発明化合物 １０部
ソルベッソ２００ ５３部
シクロヘキサノン ２６部
ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム塩 １部
ポリオキシエチレンアルキルアリルエーテル １０部
以上を混合溶解すれば、有効成分１０％の乳剤を得る。
実施例２２ 粉剤
本発明化合物 １０部
クレー ９０部
以上を均一に混合して微細に粉砕すれば、有効成分１０％の粉剤を得る。
実施例２３ 粒剤
本発明化合物 ５部
クレー ７３部
ベントナイト ２０部
ジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩 １部
リン酸カリウム １部
以上をよく粉砕混合し、水を加えてよく練り合せた後、造粒乾燥して有効成分５％の粒剤を得る。
実施例２４ 懸濁剤
本発明化合物 １０部
ポリオキシエチレンアルキルアリルエーテル ４部
ポリカルボン酸ナトリウム塩 ２部
グリセリン １０部
キサンタンガム ０．２部
水 ７３．８部
以上を混合し、粒度が３ミクロン以下になるまで湿式粉砕すれば、有効成分１０％の懸濁剤を得る。
実施例２５ 顆粒水和剤
本発明化合物 ４０部
クレー ３６部
塩化カリウム １０部
アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩 １部
リグニンスルホン酸ナトリウム塩 ８部
アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩の
ホルムアルデヒド縮合物 ５部
以上を均一に混合して微細に粉砕後，適量の水を加えてから練り込んで粘土状にする．粘土状物を造粒した後乾燥すれば、有効成分４０％の顆粒状水和剤を得る。
産業上の利用可能性：
次に、本発明化合物が各種植物病害防除剤の有効成分として有用であることを試験例で示す。防除効果は、調査時の植物の発病状態、すなわち葉、茎等に出現する病斑や菌そうの生育の程度を肉眼観察し、無処理と比較することで防除効果を求めた。
また、比較化合物として、ＷＯ００／０７７４４号公報記載の下記構造式で表される化合物Ａ（第１表化合物番号 １−１９６）を用いた。
Figure 2003087056
試験例１ インゲン灰色かび病防除試験
育苗バットで栽培したインゲン（品種「ながうずら」）の花を切除し、本発明化合物の乳剤を有効成分２００ｐｐｍの濃度に調整した薬液に浸漬した。浸漬後、室温で自然乾燥し、インゲン灰色かび病菌（Ｂｏｔｒｙｔｉｓ ｃｉｎｅｒｅａ）を噴霧接種した。接種した花を無処理のインゲン葉に乗せ、明暗を１２時間毎に繰り返す高湿度の恒温室（２０℃）に７日間保持した。葉上の病斑直径を無処理と比較調査し、防除価を求めた。その結果、以下の化合物が１００％の防除価を示した。なお、化合物番号は第１表〜第３表中の化合物番号に対応する。また、比較に用いた化合物Ａも、１００％の防除価を示した。１−１，１−１７，１−８０，１−９５，１−１１１，１−１９５，１−２４７，１−２４９，１−２５６，１−２６７，１−２８９，１−２９３，１−３３７，１−３４３，１−３５２，１−４３２，１−４４１，１−４４２，１−４４６，１−４５０，１−４５７，１−４６６，１−４８４，１−４９０，１−４９４，１−５２２，１−５４５，１−６００
試験例２ インゲン灰色かび病残効試験
ポット栽培したインゲン（品種「ながうずら」）の第１本葉に、本発明化合物１−２６７または比較化合物Ａの乳剤を有効成分２００ｐｐｍの濃度に調整した薬液を散布した。風乾後、インゲンポットをガラス温室に静置した。７日後に第１本葉を切り取り、インゲン灰色かび病菌（Ｂｏｔｒｙｔｉｓ ｃｉｎｅｒｅａ）をあらかじめ接種しておいたインゲン花器を葉上に置床した。高湿度の恒温室（２０℃）に５日間保持した後、葉上に形成された病斑直径を無処理と比較調査し、防除価を求めた。その結果、本発明化合物１−２６７は１００％の防除価を示したのに対し、比較化合物Ａは５９％であった。
この結果から、本発明化合物は公知化合物に比し、実用場面での活性が格段に優れた化合物であることがわかった。Technical field
The present invention relates to a novel oxime O-ether compound, a method for producing the same, and an agricultural and horticultural fungicide containing the compound as an active ingredient.
Background technology:
In the cultivation of agricultural and horticultural crops, many control agents are used against crop diseases, but their control efficacy is insufficient, their use is restricted due to the emergence of drug-resistant pathogens, and There are many things that are not necessarily satisfactory control drugs because they cause phytotoxicity and pollution to plants, or are highly toxic to human and livestock fish. Accordingly, there is a strong demand for the emergence of safe and usable drugs with few such drawbacks.
For example, EP 4754, EP 24888, WO 93/21157, etc. describe that certain oxime O-ether compounds have insecticidal and acaricidal activity. Yes.
JP-A-9-3047 discloses that oxime O-ether containing a compound represented by the following structural formula is effective as a fungicide.
Figure 2003087056
Further, WO 01/34568 exemplifies a compound in which a pyridine ring portion similar to the compound of the present invention is substituted with a haloalkyl group, but an oxime O-ether containing a pyridyl group substituted at the 6-position with a haloalkyl group Compounds are not described.
Disclosure of the invention
An object of the present invention is to provide a novel oxime O-ether compound that can be synthesized industrially advantageously, can be an excellent agricultural and horticultural fungicide with a certain effect and little phytotoxicity.
The inventor of the present invention uses the substituent R at the 6-position of the pyridine moiety in the following formula [I].2An oxime ether compound in which is a haloalkyl group was found to have a particularly excellent control effect against agricultural and horticultural crop diseases, and the present invention was completed.
That is, the present invention firstly relates to the formula [I].
Figure 2003087056
(Wherein R1Is C1-6Alkyl group, C2-6Alkenyl group, C2-6Alkynyl group, C3-6A cycloalkyl group, C1-6Alkoxy group, C1-6Haloalkyl group, C1-6Alkylthio group, amino group, mono- or di-C1-6Alkylamino group, C1-6Acyloxy group, C1-6Alkoxy C1-6An alkyl group, a nitro group, a cyano group, a hydroxy group or a halogen atom is represented.
m represents an integer of 0 to 3, and when m is 2 or more, R1May be the same or different.
R2Is C1-6Represents a haloalkyl group.
R3Is a hydrogen atom, C1-6Alkyl group, C3-6Represents a cycloalkyl group.
R4, R5Are the same or different, hydrogen atom, C1-6Represents an alkyl group.
X is R6A phenyl group which may be substituted with 1 to 5 or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group which contains 1 to 3 atoms of nitrogen, sulfur or oxygen and may be substituted;
R6Is C1-6Alkyl group, C3-6A cycloalkyl group, C2-6Alkenyl group, C2-6Alkynyl group, C1-6Alkoxy group, C1-6Alkoxy C1-6Alkyl group, C1-6Alkoxy C1-6Alkoxy group, C3-6Cycloalkyloxy group, C1-6Haloalkoxy group, C2-6Alkenyloxy group, C2-6Alkynyloxy group, C1-6Alkylcarbonyloxy group, mono- or di-C1-6Alkylcarbamoyloxy group, C1-6Alkylsulfonyloxy group, C1-6Haloalkylsulfonyloxy group, C1-6Haloalkyl group, C1-6Alkylthio group, amino group, mono- or di-C1-6Represents an alkylamino group, a hydroxy group or a halogen atom, R6When there are 2-66May be the same or different, and two R6And may form an alkylene chain containing a heteroatom to form a 5- to 7-membered condensed ring. And an oxime O-ether compound or a salt thereof,
Second, the formula [II]
Figure 2003087056
(Wherein R1, R2, R3And m represent the same meaning as described above. And a compound represented by formula [III]
Figure 2003087056
(Wherein R4, R5And X represent the same meaning as described above. L represents a leaving group such as a halogen atom or a sulfonyloxy group. Wherein the compound represented by formula (I) is reacted in the presence of a base,
Third, the formula [IV]
Figure 2003087056
(Wherein R1, R2, R3, And m represent the same meaning as described above. And a compound represented by formula [V]
Figure 2003087056
(Wherein R4, R5And X represent the same meaning as described above. Wherein the compound represented by the formula [I] is reacted.
Fourth, the formula [VI]
Figure 2003087056
(Where R1, R2, R3Represents the same meaning as described above. W represents an oxygen atom or N—OH. n represents an integer of 1 to 3. ), A compound represented by
Fifth, it is an agricultural and horticultural fungicide characterized by containing one or more oxime O-ether compounds represented by the formula [I] or salts thereof as active ingredients.
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the compound of the present invention represented by the formula [I],
R1C, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl and its isomer, hexyl and its isomer, etc.1-6An alkyl group,
C such as vinyl, propenyl, isopropenyl2-6An alkenyl group,
C such as ethynyl, propargyl, etc.2-6An alkynyl group,
C such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.3-6A cycloalkyl group,
C such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, isobutoxy, t-butoxy1-6An alkoxy group,
C such as chloromethyl, fluoromethyl, bromomethyl, dichloromethyl, difluoromethyl, dibromomethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, tribromomethyl, trichloroethyl, trifluoroethyl, pentafluoroethyl, etc.1-6A haloalkyl group,
C such as methylthio, ethylthio, isopropylthio, butylthio, etc.1-6An alkylthio group,
An amino group,
Mono- or di-C such as methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino, ethylisopropylamino1-6An alkylamino group,
C such as acetoxy, propionyloxy, pivaloyloxy, etc.1-6An acyloxy group,
C such as methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, butoxymethyl1-6Alkoxy C1-6An alkyl group,
A nitro group, a cyano group, a hydroxy group, or
Represents a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
m represents an integer of 0 to 3, and when m is 2 or more, R1May be the same or different.
R2Is C such as chloromethyl, fluoromethyl, bromomethyl, dichloromethyl, difluoromethyl, dibromomethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, tribromomethyl, trichloroethyl, trifluoroethyl, pentafluoroethyl, etc.1-6Represents a haloalkyl group.
R3Is a hydrogen atom,
C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl and its isomer, hexyl and its isomer1-6An alkyl group,
C such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.3-6Represents a cycloalkyl group.
R4, R5Are the same or different, a hydrogen atom,
C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl and its isomer, hexyl and its isomer1-6Represents an alkyl group.
X is R6A phenyl group which may be substituted with
2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 1-furyl, 2-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 1- Thienyl, 2-thienyl, 1-methyl-3-pyrrolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 1-methyl-3-pyrazolyl, 1-methyl-4-pyrazolyl, 1-methyl-5-pyrazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 4-imidazolyl, 1-methyl-2-imidazolyl, 1-methyl-4-imidazolyl group, etc. A 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 atoms of nitrogen, sulfur and oxygen and optionally substituted These aromatic heterocyclic groups, fluorine, chlorine, bromine, halogen atom such as iodine; methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- butyl, sec- butyl, isobutyl, C of a t- butyl group and the like1-6Alkyl group; chloromethyl, fluoromethyl, bromomethyl, dichloromethyl, difluoromethyl, dibromomethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, tribromomethyl, trichloroethyl, trifluoroethyl, pentafluoroethyl group, etc. C1-6It may be substituted with a haloalkyl group or the like.
R6C, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl and its isomer, hexyl and its isomer, etc.1-6An alkyl group,
C such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.3-6A cycloalkyl group,
C such as vinyl, propenyl, isopropenyl2-6An alkenyl group,
C such as ethynyl, propargyl, etc.2-6An alkynyl group,
C such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, isobutoxy, t-butoxy1-6An alkoxy group,
C such as methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, butoxymethyl1-6Alkoxy C1-6An alkyl group,
C such as methoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxymethoxy, propoxymethoxy, butoxymethoxy1-6Alkoxy C1-6An alkoxy group,
C such as cyclopropyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, etc.3-6A cycloalkyloxy group,
C such as chloromethoxy, fluoromethoxy, bromomethoxy, dichloromethoxy, difluoromethoxy, dibromomethoxy, trichloromethoxy, trifluoromethoxy, tribromomethoxy, trichloroethoxy, trifluoroethoxy, pentafluoroethoxy1-6A haloalkoxy group,
C such as vinyloxy, propenyloxy, isopropenyloxy, etc.2-6An alkenyloxy group,
C such as ethynyloxy and propargyloxy2-6An alkynyloxy group,
C such as acetoxy, propionyloxy, pivaloyloxy, etc.1-6An alkylcarbonyloxy group,
Mono- or di-C such as methylcarbamoyloxy, dimethylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, t-butylcarbamoyloxy1-6An alkylcarbamoyloxy group,
C such as methylsulfonyloxy and ethylsulfonyloxy1-6An alkylsulfonyloxy group,
C such as chloromethylsulfonyloxy, fluoromethylsulfonyloxy, trifluoromethylsulfonyloxy, etc.1-6A haloalkylsulfonyloxy group,
C such as chloromethyl, fluoromethyl, bromomethyl, dichloromethyl, difluoromethyl, dibromomethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, tribromomethyl, trichloroethyl, trifluoroethyl, pentafluoroethyl, etc.1-6A haloalkyl group,
C such as methylthio, ethylthio, isopropylthio1-6An alkylthio group,
An amino group,
Mono- or di-C such as methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino, ethylisopropylamino1-6An alkylamino group,
A hydroxy group or
Represents a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine, iodine,
R6When there are 2-66May be the same or different, and two R6Thus, an alkylene chain containing a heteroatom such as a methylene dioxy group may be formed to form a 5- to 7-membered condensed ring.
In the compound of the present invention, in particular, R6Is C1-6Alkyl group, C1-6A compound in which an alkoxy group or a halogen atom is used, or a compound in which X is a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a furyl group, or a thienyl group is preferable.
Next, the manufacturing method of this invention is demonstrated.
Manufacturing method 1:
Figure 2003087056
(Wherein R1, R2, R3, R4, R5, X and m have the same meaning as described above. L represents a leaving group such as a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, a methanesulfonyloxy group or a paratoluenesulfonyloxy group. )
That is, the compound represented by the formula [I] is a compound represented by the formula [II] and a compound represented by the formula [III] in the presence of a deoxidizing agent such as a base, without solvent, preferably in a solvent. It can be obtained by stirring at a reaction temperature of 0 to 150 ° C. for 10 minutes to 24 hours.
Solvents usable in this reaction include ketones such as acetone and 2-butanone, ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, alcohols such as methanol and ethanol, acetonitrile, N , N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, water and the like. These solvents can also be used as a mixed solvent of two or more.
Examples of the base include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate and sodium hydride, alkali metal alcoholates such as sodium methylate and sodium ethylate, and organic bases such as pyridine, triethylamine and DBU. It is done.
Of the compounds represented by formula [II] which are starting materials of the compounds of the present invention, R3[II-1] in which is a hydrogen atom can be produced by the following method.
Figure 2003087056
(Wherein R1, R2, M represents the same meaning as described above. )
That is, 2-methylpyridines represented by the formula [VII] are induced to pyridine-N-oxide with an oxidizing agent such as hydrogen peroxide or metachloroperbenzoic acid (mCPBA), and then reacted with acetic anhydride. As a result, 2-acetoxymethylpyridines can be obtained. After 2-acetoxymethylpyridines are hydrolyzed and derived into 2-hydroxymethylpyridines, 2-pyridinecarboxaldehydes represented by the formula [IV-1] are synthesized with an oxidizing agent such as manganese dioxide. Can do. Furthermore, 2-pyridinecarboxyaldoximes represented by the formula [II-1] can be produced by reacting 2-pyridinecarboxaldehydes represented by the formula [IV-1] with hydroxylamine.
2-Pyridinecarboxaldehydes represented by the formula [IV-1] can also be produced by the following method.
Figure 2003087056
(Wherein R1, R2, M represents the same meaning as described above, and Z represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine. R represents a lower alkyl group. )
That is, after reacting a pyridine substituted with a halogen at the 2-position represented by the formula [VIII] and a Grignard reagent alone or in the presence of alkyllithium such as n-butyllithium, the 2-position with a formylating agent such as DMF 2-formylcarboxaldehydes represented by the formula [IV-1] can be produced by formylation.
Alternatively, a cyanating agent such as copper cyanide is allowed to act on the pyridines substituted with halogen at the 2-position represented by the formula [VIII], or the 2-position unsubstituted pyridine N- represented by the formula [IX] is used. After the oxides are converted to cyanopyridines represented by the formula [X] by the action of a cyanating agent such as trimethylsilylcyanide (TMSCN), a formyl group is formed using a reducing agent such as diisopropylaluminum hydride (DIBAH). Or by converting to an alkoxycarbonyl group by hydrolysis, converting to a hydroxymethyl group with a reducing agent such as lithium aluminum hydride (LAH), and then converting to manganese dioxide, etc. 2-Pyridi represented by the formula [IV-1] also by a method of converting to a formyl group with an oxidizing agent It is possible to produce a carboxaldehyde compound.
In addition, a pyridine substituted with a halogen at the 2-position represented by the formula [VIII] is directly introduced with an alkoxycarbonyl group at the 2-position by the action of carbon monoxide in an alcohol in the presence of a catalyst such as a palladium complex. The 2-pyridinecarboxaldehyde represented by the formula [IV-1] is also produced by a method of converting it into a hydroxymethyl group with a reducing agent such as LAH and then converting it into a formyl group with an oxidizing agent such as manganese dioxide. be able to.
Of the compounds represented by [IV-1], m is 1, R1The compound represented by the formula [IV-1a] in which is a fluoromethyl group can be produced as follows.
Figure 2003087056
(Wherein R2Represents the same meaning as described above. R represents a lower alkyl group, and PG represents a protecting group. )
That is, a pyridine having a hydroxymethyl group substituted by the bromine atom represented by the formula [XI] and having a hydroxymethyl group protected at the 2-position is allowed to react with carbon monoxide in an alcohol in the presence of a catalyst such as a palladium complex. After introducing the carbonyl group, the compound is induced to a compound represented by the formula [XII] by a reducing agent such as LAH. Subsequently, a compound represented by the formula [IV-1a] is obtained by converting a hydroxymethyl group into a fluoromethyl group with a fluorinating agent such as diethylaminosulfur trifluoride (DAST), then removing the protective group and oxidizing with manganese dioxide or the like. Can be manufactured.
Of the compounds represented by the formula [IV-1], m is 1, R1Is CHF2The compound represented by the formula [IV-1b] can be produced by the following method.
Figure 2003087056
(Wherein R2PG represents the same meaning as described above. )
After the hydroxymethyl group of the compound represented by the formula [XII] is derivatized to an aldehyde with an oxidizing agent such as manganese dioxide, it is converted into a difluoromethyl group with a fluorinating agent such as DAST, followed by removal of the protecting group. The compound represented by the formula [IV-1b] can be produced by oxidizing again with manganese dioxide or the like.
Of the compounds represented by the formula [IV-1], m is 1, R1The compound represented by the formula [IV-1c] in which is a cyano group can be produced as follows.
Figure 2003087056
(Wherein R2PG represents the same meaning as described above. )
In the presence of a compound represented by the formula [XIII] and a base, t-Bu-ONO is reacted to induce a methyl group to oxime, and subsequently converted to a cyano group with a dehydrating agent such as acetic anhydride, followed by deprotection, A compound represented by the formula [IV-1c] can be produced by oxidation using manganese dioxide or the like.
Of the compounds represented by the formula [IV-1], m is 1, R1A compound represented by the formula [IV-1d] in which is a fluorine atom can be produced as follows.
Figure 2003087056
(Wherein R2PG represents the same meaning as described above. )
The compound represented by the formula [XI] is reacted with sodium azide, or the compound represented by the formula [XIV] is represented by the formula [XV] by catalytic reduction in the presence of a suitable reducing agent or a suitable catalyst. And then diazotized under appropriate conditions, then converted to a fluorine atom with an appropriate fluorinating agent, and further protected by deprotection and oxidation with manganese dioxide or the like to formula [IV-1d The compound represented by this can be manufactured.
Of the compounds represented by the formula [II] which are starting materials of the production method of the present invention, R3Is C1-6An alkyl group or C3-6What is a cycloalkyl group [II-2] can be manufactured by the following method.
Figure 2003087056
(Where R1, R2, R3m represents the same meaning as described above. L1Represents a leaving group such as a halogen atom such as chlorine, bromine and iodine. )
In other words, cyanopyridines represented by the formula [X] are reacted with a Grignard reagent represented by the formula [XVI] to derive ketones represented by the formula [IV-2], and further hydroxylamine Alternatively, 2-pyridinyl ketone oximes represented by the formula [II-2] can be produced by reacting with a salt thereof.
The ketones represented by the above formula [IV-2] can also be produced as follows.
Figure 2003087056
(Where R1, R2, R3, L1, M represents the same meaning as described above. )
That is, after reacting the pyridine-2-carboxaldehyde represented by the formula [IV-1] with the Grignard reagent represented by the formula [XVI], the reaction is performed by oxidation using an oxidizing agent such as manganese dioxide. IV-2] can be produced.
Of the compounds represented by the formula [III], R4, R5A compound represented by the formula [III-1], wherein is a hydrogen atom and L is a halogen atom, can be produced as follows.
Figure 2003087056
[Wherein X represents the same meaning as described above. L2Represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine. By reacting a benzene or heterocyclic compound having a methyl group represented by the formula [XVII] with a halogenated succinimide such as N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide or the like under light irradiation. A benzene or heterocyclic compound having a halomethyl group represented by the formula [III-1] can be synthesized.
Of the compounds represented by the formula [III] which are starting materials of the compounds of the present invention, R4, R5A compound represented by the formula [III-2] in which is a hydrogen atom and L is a halogen atom or a sulfonyloxy group can be produced as follows.
Figure 2003087056
(In the formula, X and L represent the same meaning as described above. In the formula, W represents a halogen atom such as chlorine, a hydroxy group, a hydrogen atom, or a lower alkoxy group.)
In this reaction, a benzene having a formyl group, a carboxyl group, a halocarbonyl group, or an alkoxycarbonyl group represented by the formula [XVIII] or a heterocyclic compound is converted to LiAlH.4And NaBH4By reacting with a suitable reducing agent such as benzenes or heterocyclic compounds having a hydroxymethyl group, and further using a halogenating agent such as thionyl chloride to replace the hydroxyl group with a halogen atom, Alternatively, a compound represented by the formula [III-2] can be produced by reacting a sulfonyl halide such as methanesulfonyl chloride and converting it to a sulfonyloxy group.
Of the compounds represented by the formula [III], R4, R5Either or both are C1-6Alkyl group, C3-6A cycloalkyl group, C1-6The compound represented by the formula [III-3] which is a haloalkyl group can be synthesized by the following method.
Figure 2003087056
(Wherein R4, R5, X and L have the same meaning as described above. L3Represents a leaving group such as a halogen atom such as chlorine, bromine and iodine. )
In other words, a benzene or heterocyclic compound having an alkylcarbonyl group or formyl group represented by the formula [XIX] is reacted with a Grignard reagent represented by the formula [XX] to produce a benzene or heterocycle having a hydroxymethyl group. Derived into a ring compound, and further substituted with a halogen atom using a halogenating agent such as thionyl chloride or reacted with a sulfonyl halide such as methanesulfonyl chloride to convert to a sulfonyloxy group By doing this, the compound represented by the formula [III-3] can be produced.
The compound of the present invention represented by the formula [I] can also be produced as follows.
Manufacturing method 2
Figure 2003087056
(Wherein R1, R2, R3, R4, R5, X and m have the same meaning as described above. )
That is, the compound represented by the formula [I] comprises a compound represented by the formula [VI] and a compound represented by the formula [V] or a salt thereof in a solvent-free manner, preferably in a solvent, at a reaction temperature of 0 to 150 ° C. For 10 minutes to 24 hours. Usable solvents include alcohols such as ethanol and methanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, cellosolves such as methyl cellosolve and ethyl cellosolve, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, acetic acid, water, N , N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like. These solvents can be used alone or as a mixed solvent of two or more in various mixing ratios. In this reaction, the presence of a catalyst is not essential, but the addition of an acid or base may significantly accelerate the reaction. Examples of the acid include inorganic acids such as sulfuric acid and hydrochloric acid, organic acids such as p-toluenesulfonic acid, and sodium acetate as the base.
The oxyamines represented by the formula [V] can be produced as follows.
Figure 2003087056
(Where X, R4, R5, R and L have the same meaning as described above. )
By reacting the compound represented by the formula [III] with N-hydroxyphthalimide in the presence of a suitable base in a suitable solvent, the compound represented by the formula [XXII] is derived, and further, hydrazine and the like are removed. It can manufacture by deprotecting with a protective agent.
The compound represented by the formula [XXII] reacts with the alcohol represented by the formula [XXI] with N-hydroxyphthalimide in a suitable solvent in the presence of a condensing agent such as diethyl azodicarboxylate (DEAD). Can also be manufactured.
Of the compounds represented by the formula [I], R2Is CH2Compound [I-2] which is F can also be produced by the following method.
Figure 2003087056
(Wherein R1, R3, R4, R5, X and m have the same meaning as described above. PG represents a protecting group such as a TBDMS group. )
That is, condensation with 2-pyridyl ketones or 2-pyridinecarboxaldehydes having a hydroxymethyl group protected at the 6-position represented by the formula [XXIII] and oxyamines represented by the formula [V], followed by A compound represented by the formula [I-2] with a fluorinating agent such as DAST after being induced to a compound represented by the formula [XXIV] by acting an appropriate deprotecting agent and removing the protecting group Can be manufactured.
Of the compounds represented by the formula [I], R2Is CHF2Compound [I-3] can also be produced by the following method.
Figure 2003087056
(Wherein R1, R3, R4, R5, X and m have the same meaning as described above. )
That is, the compound represented by the formula [XXIV] is converted into a formyl group by converting the hydroxymethyl group to a formyl group with an appropriate oxidizing agent, and then difluorinated with a fluorinating agent such as DAST, and represented by the formula [I-3]. Compounds can be produced.
After completion of the reaction, the desired product can be obtained by carrying out ordinary post-treatment. In addition, various derivatives can be synthesized by further chemically modifying the obtained product. The chemical modification described here includes functional group conversion as typified by induction of the nitro group into an amino group, and removal of functional groups recognized as protecting groups in the field of organic synthesis such as methoxymethyl groups. Functional groups that are recognized as leaving groups in the field of organic synthesis such as halogen atoms and the like as represented by protection and alkylation acylation of functional groups such as hydroxyl groups, amino groups and the like, and Sonogashira reaction And induction using a reaction using a nucleophilic reagent from
The salt of the compound represented by the formula [I] can be obtained by reacting the compound represented by the formula [I] with an inorganic acid or an organic acid in an appropriate solvent.
Although isomers exist in the oxime part of the compound of the present invention, these isomers are included in the scope of the present invention.
The structure of the compound of the present invention is determined from NMR, mass spectrum and the like.
Best Mode for Carrying Out the Invention:
Next, the present invention will be described more specifically with reference to examples.
Example 1
Preparation of 4-methyl-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde O- (2-fluoro-6-methoxybenzyl) oxime (Compound No. 1-293)
Figure 2003087056
0.25 g (1.6 mmol) of 2-fluoro-6-methoxybenzyl alcohol is dissolved in 4 mL of benzene, 0.23 g (1.9 mmol) of thionyl chloride is added to this solution and 2 hours at room temperature. Stir. The reaction mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain a crude product of 2-fluoro-6-methoxybenzyl chloride.
On the other hand, 0.3 g (1.47 mmol) of 6-methyl-4-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxyaldoxime was dissolved in 4 ml of N, N-dimethylformamide, and 88 mg ( 2.20 mmol) sodium hydride (60% oily) was added. After stirring at ice temperature for 30 minutes, the whole amount of the crude product of 2-fluoro-6-methoxybenzyl chloride prepared earlier was added under ice cooling. After stirring at room temperature for 12 hours, the reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and then dried over anhydrous magnesium sulfate. This was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 4: 1 (v / v)) and then recrystallized from hexane to obtain the desired product 0. 1 g was obtained. mp; 92-93 ° C
Example 2
Preparation of 4-methyl-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde O- (2,6-dimethoxybenzyl) oxime (Compound No. 1-267)
i) Production of 2,6-dimethoxybenzyloxyamine
Figure 2003087056
36.05 g (214.3 mmol) 2,6-dimethoxybenzyl alcohol was dissolved in 300 ml benzene and 20.19 g (255.2 mmol) pyridine was added to this solution at room temperature, followed by 28.12 g (236 .4 mmol) of thionyl chloride was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product of 2,6-dimethoxybenzyl chloride.
The total amount of the obtained crude product of 2,6-dimethoxybenzyl chloride and 38.57 g (236.4 mmol) of N-hydroxyphthalimide were dissolved in 300 ml of N, N-dimethylformamide, and the temperature was raised to 40 ° C. Later, 32.45 g (320.7 mmol) of triethylamine was added. After stirring at 40 ° C. for 2 hours, the reaction solution was cooled to room temperature, poured into ice water, the precipitated crystals were collected by filtration, and a crude product of N- (2,6-dimethoxybenzyloxy) phthalimide 29. 35 g was obtained.
The total amount of the obtained crude product of N- (2,6-dimethoxybenzyloxy) phthalimide was dissolved in 300 ml of methanol, and 5.58 g (111.5 mmol) of hydrazine monohydrate was added to this solution. Stir at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, dissolved in diethyl ether, washed with water, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. This was concentrated under reduced pressure to obtain 10.19 g of 2,6-dimethoxybenzyloxyamine.
ii) Preparation of 4-methyl-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde O- (2,6-dimethoxybenzyl) oxime
Figure 2003087056
2.56 g (13.5 mmol) of 4-methyl-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde was dissolved in 28 ml of glacial acetic acid, and 2.72 g (14.9 mmol) of 2,6-dimethoxybenzyloxyamine was dissolved. In addition, the mixture was further stirred at room temperature for 6 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was neutralized with an aqueous sodium hydroxide solution, further washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. This was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent; benzene: ethyl acetate = 9: 1 (v / v)) to obtain 3.84 g of the desired product. mp; 114-115 ° C
Example 3
4-Methyl-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde Preparation of O-[(2,4-dimethoxy-3-pyridinyl) methyl] oxime (Compound No. 1-518)
Figure 2003087056
0.15 g (0.98 mmol) of 2,4-dimethoxy-3-methylpyridine was dissolved in 5 ml of carbon tetrachloride. To this solution was added 0.19 g (1.1 mmol) of N-bromosk. The filtrate obtained by cooling to room temperature and filtering the precipitated succinimide was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product of 3-bromomethyl-2,4-dimethoxypyridine.
Meanwhile, 0.20 g (0.98 mmol) of 4-methyl-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxyaldoxime was dissolved in 5 ml of N, N-dimethylformamide, and 60 mg (1 .47 mmol) sodium hydride (60% oily) was added. After stirring at ice temperature for 30 minutes, the whole amount of the crude product of 2-methoxy-6-methylbenzyl bromide prepared earlier was added and stirred at room temperature for 3 hours, and then the reaction mixture was poured into ice water and washed with ethyl acetate. Extracted. The organic layer was washed with water and then dried over anhydrous magnesium sulfate. This was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 4: 1 (v / v)) to obtain 0.03 g of the desired product. mp; 130-135 ° C
Example 4
Preparation of 4-methyl-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde O-[(4,6-dimethoxy-5-pyrimidinyl) methyl] oxime (Compound No. 1-545)
i) Preparation of (4,6-dimethoxy-5-pyrimidinyl) methyloxyamine
Figure 2003087056
2.79 g (18.11 mmol) of 4,6-dimethoxy-5-methylpyrimidine was dissolved in 80 ml of carbon tetrachloride. To this solution, 3.54 g (19.92 mmol) of N-bromosuccinimide was added, and irradiated with light at a reflux temperature for 2 hours (infrared bulb 375WR manufactured by Toshiba Corp.). The crude product of 5-bromomethyl-4,6-dimethoxypyrimidine was obtained by cooling to room temperature and concentrating the filtrate obtained by separating the precipitated succinimide under reduced pressure.
2.95 g (18.11 mmol) N-hydroxyphthalimide was dissolved in 50 ml N, N-dimethylformamide and 2.01 g (19.92 mmol) triethylamine was added to this solution. The temperature was raised to 70 ° C., and the whole amount of the crude product of 5-bromomethyl-4,6-dimethoxypyrimidine prepared earlier was added. After stirring at 70 ° C. for 6 hours, the reaction solution was cooled to room temperature, poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. This was concentrated under reduced pressure to obtain 2.91 g of a crude product of N-[(4,6-dimethoxy-5-pyrimidinyl) methyloxy] phthalimide.
The total amount of the obtained crude product of N-[(4,6-dimethoxy-5-pyrimidinyl) methyloxy] phthalimide was dissolved in 20 ml of methanol, and hydrazine monohydrate 0.50 g (10.15) was dissolved in this solution. Mmol) was added and stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, dissolved in ethyl acetate, washed with water, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. This was concentrated under reduced pressure to obtain 1.4 g of (4,6-dimethoxy-5-pyrimidinyl) methyloxyamine.
ii) Preparation of 4-methyl-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde O-[(4,6-dimethoxy-5-pyrimidinyl) methyl] oxime
Figure 2003087056
4-methyl-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde (0.20 g, 1.05 mmol) was dissolved in 3 ml of glacial acetic acid and prepared previously at room temperature (4,6-dimethoxy-5-pyrimidinyl). Methyloxyamine (0.19 g, 1.05 mmol) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was neutralized with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, further washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. This was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 4: 1 (v / v)) to obtain 0.26 g of the desired product.
mp; 125-129 ° C
Example 5
Preparation of 6-fluoromethyl-4-methyl-2-pyridinecarboxaldehyde O- (2,6-dimethoxybenzyl) oxime (Compound No. 1-17)
i) Preparation of 4- (tert-butyldimethylsiloxy) methyl-6-methyl-2-pyridinecarboxaldehyde O- (2,6-dimethoxybenzyl) oxime
Figure 2003087056
Dissolve 3.00 g (11.3 mmol) of 6- (tert-butyldimethylsiloxy) methyl-4-methyl-2-pyridinecarboxaldehyde in 60 mL of acetic acid, and add 2.28 g (12.12) of 2,6-dimethoxybenzyloxyamine. 4 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into ice water, neutralized with sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane; ethyl acetate = 9: 1 (v / v)) to obtain 3.39 g of the desired product.
ii) Preparation of 6-fluoromethyl-4-methyl-2-pyridinecarboxaldehyde O- (2,6-dimethoxybenzyl) oxime
Figure 2003087056
6- (tert-Butyldimethylsiloxy) methyl-4-methyl-2-pyridinecarboxaldehyde 3.24 g (4.3 mmol) of O- (2,6-dimethoxybenzyl) oxime was dissolved in 20 mL of THF and cooled to 0 ° C. Then, 7.5 mL (7.5 mmol) of tetrabutylammonium fluoride (1 mol / L, THF solution) was added and stirred at 0 ° C. for 1 hour, then returned to room temperature and further stirred for 3 hours. The reaction mixture is poured into ice water, and the precipitated crystals are collected by filtration and recrystallized from diethyl ether to give 6-hydroxymethyl-4-methyl-2-pyridinecarboxaldehyde O- (2,6-dimethoxybenzyl) oxime. 29 g was obtained.
The obtained 6-hydroxymethyl-4-methyl-2-pyridinecarboxaldehyde O- (2,6-dimethoxybenzyl) oxime 0.3 g (0.95 mmol) was dissolved in chloroform 6 mL, and Et.2NSF3(DAST) 0.18 g (1.12 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. Then, DAST 0.09 g (0.56 mmol) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and then dried over anhydrous magnesium sulfate. This was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 7: 3 (v / v)) to obtain 0.17 g of the desired product. mp; 120-122 ° C
Example 6
Preparation of 6-difluoromethyl-4-methyl-2-pyridinecarboxaldehyde O- (2,6-dimethoxybenzyl) oxime (Compound No. 1-111)
Figure 2003087056
6-hydroxymethyl-4-methylpyridine-2-carboxaldehyde 1.0 g (3.16 mmol) of 2,6-dimethoxybenzyloxime was dissolved in 10 mL of benzene and 0.82 g (9.43 g) of activated manganese dioxide was dissolved. Mmol) and heated to reflux for 8 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, 0.51 g (5.87 mmol) of manganese dioxide was added, and the mixture was further refluxed for 4 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, insoluble matter was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 0.73 g of a crude product of 6-formyl-4-methylpyridine-2-carboxaldehyde 2,6-dimethoxybenzyloxime. Got.
The obtained crude product of 6-formyl-4-methylpyridine-2-carboxaldehyde 2,6-dimethoxybenzyloxime (0.2 g, 0.64 mmol) was dissolved in 2 mL of chloroform, and Et.2NSF3(DAST) 0.51 g (3.16 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was gradually warmed and stirred at 60 to 70 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and then dried over anhydrous magnesium sulfate. This was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 4: 1 (v / v)) to obtain 0.17 g of the desired product. mp; 139-141 ° C
Example 7
Preparation of 4-methyl-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde O-[(2,4-dimethoxythiophen-3-yl) methyl] oxime (Compound No. 1-650)
i) Preparation of N- (2,4-dimethoxythiophen-3-yl) methoxyphthalimide
Figure 2003087056
To 0.44 ml of 0.90M butylmagnesium chloride in 1.5 ml of toluene, 0.46 ml of 1.56M n-butyllithium was added at 0 degree and stirred for 30 minutes to add 2,4-dimethoxy-3- A solution of 0.20 g (0.90 mmol) of bromothiophene in 2.0 ml of toluene was added dropwise at 0 degree. After stirring at 0 degree for 1 hour and a half, 0.1 ml (1.30 mmol) of N, N-dimethylformamide was added, and the mixture was further stirred for 1 hour and a half. Water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.15 g of a crude product of 2,4-dimethoxy-3-thiophenecarboxaldehyde.
The total amount of 2,4-dimethoxy-3-thiophenecarboxaldehyde crude product was dissolved in 4 ml of ethanol and NaBH was added at 0 degree.40.04 g (1.05 mmol) was added and stirred for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, neutralized with 2N hydrochloric acid, and extracted with chloroform. After drying the organic layer with sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.15 g of a crude product of 2,4-dimethoxy-3-hydroxymethylthiophene.
To 10 ml of tetrahydrofuran, 0.24 g (0.90 mmol) of triphenylphosphine and 0.15 g (0.90 mmol) of N-hydroxyphthalimide were added to the total amount of the crude product of 2,4-dimethoxy-3-hydroxymethylthiophene. Then, 0.39 g (0.90 mmol) of a 40% toluene solution of diethyl azodicarboxylate was added dropwise at −10 degrees, and the mixture was stirred at room temperature for 4 days. After the reaction, the crude product obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane: ethyl acetate = 20: 1 (v / v)) to obtain 0.15 g of the desired product. .
ii) Preparation of 4-methyl-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde O- (2,4-dimethoxythiophen-3-ylmethyl) oxime
Figure 2003087056
To 0.15 g (0.47 mmol) of N- (2,4-dimethoxythiophen-3-yl) methoxyphthalimide was added 0.07 g (1.88 mmol) of hydrazine monohydrate in 3 ml of methanol. Stir for hours. After distilling off the solvent under reduced pressure, diethyl ether was added for washing, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a crude product of (2,4-dimethoxythiophen-3-yl) methyloxyamine. .12 g was obtained.
0.12 g of a crude product of 2,4-dimethoxythiophene-3-methyloxyamine and 0.1 g (0.53 mmol) of 4-methyl-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde in 2 ml of acetic acid at room temperature For one and a half hours. The crude product obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 10: 1 (v / v)) to obtain 0.05 g of the desired product. mp; 128-130 ° C
Example 8
Preparation of 4-methyl-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde O-[(5-chloro-1,3-dimethylpyrazol-4-yl) methyloxime (Compound No. 1-682)
Figure 2003087056
3.17 g (20.0 mmol) of 5-chloro-4-formyl-1,3-dimethylpyrazole was dissolved in 20 ml of ethanol and 0.76 g of NaBH was dissolved.4And stirred at room temperature for 2 hours. This solution is poured into cold water, adjusted to about pH 2 with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer is neutralized with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, further washed with saturated brine, and then anhydrous sulfuric acid. Dried with magnesium. This was concentrated under reduced pressure to obtain 2.5 g of crude 5-chloro-1,3-dimethyl-4-hydroxymethylpyrazole.
1.0 g (6.23 mmol) of the crude 5-chloro-1,3-dimethyl-4-hydroxymethylpyrazole obtained was dissolved in 10 ml of dichloromethane, and 1.8 g (6.87 mmol) of trichloromethane was dissolved in this solution. Phenylphosphine was added followed by 2.5 g (7.48 mmol) of carbon tetrabromide. After stirring at room temperature for 2 hours, dichloromethane was distilled off under reduced pressure using a rotary evaporator to obtain crude 4-bromomethyl-5-chloro-1,3-dimethylpyrazole.
Meanwhile, 0.3 g (1.47 mmol) of 4-methyl-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxyaldoxime was dissolved in 10 ml of N, N-dimethylformamide, followed by the crude 4- The whole amount of bromomethyl-5-chloro-1,3-dimethylpyrazole was added. Under ice cooling, 1.0 g of 50% aqueous potassium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction, the reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and then dried over anhydrous magnesium sulfate. This was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent; chloroform: ethyl acetate = 7: 3 (v / v)) to obtain 0.28 g of the desired product.
Melting point 80-81 ° C
Example 9
4-Trimethylsilylethynyl-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde O-[(2,6-dimethoxyphenyl) methyl] oxime (Compound No. 2-410) and 4-ethynyl-6-trifluoromethyl-2- Preparation of pyridinecarboxaldehyde O-[(2,6-dimethoxyphenyl) methyl] oxime (Compound No. 2-409)
Figure 2003087056
4-Bromo-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde O-[(2,6-dimethoxyphenyl) methyl] oxime 0.47 g (1.12 mmol), trimethylsilylacetylene 0.28 g (3.36 mmol) , Dissolved in 10 ml of triethylamine, PdCl2(PPh3)20.04 g (0.06 mmol) and CuI 0.02 g (0.11 mmol) were added, and the mixture was heated to reflux for 6 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction solution is cooled and concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product is purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 10: 1 (v / v)) to give 4-trimethylsilylethynyl. 0.35 g of -6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde O-[(2,6-dimethoxyphenyl) methyl] oxime was obtained.
0.29 g (0.66 mmol) of 4-trimethylsilylethynyl-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde O-[(2,6-dimethoxyphenyl) methyl] oxime obtained was dissolved in 4 ml of methanol, Potassium (0.14 g, 0.99 mmol) was added at room temperature and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was added with 3N hydrochloric acid to pH = 5 and stirred for 10 minutes, and then neutralized by adding an aqueous sodium hydrogen carbonate solution again. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. This was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 10: 1 (v / v)) to obtain 0.22 g of the desired product. . mp; 121-124 ° C
Example 10
4-methyl-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde O- (2-methoxy-6-methoxymethylbenzyl) oxime (Compound No. 1-271), 4-methyl-6-trifluoromethyl-2-pyridine Carboxaldehyde O- (2-hydroxy-6-methoxybenzyl) oxime (Compound No. 1-289) and 4-methyl-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde O- (2-acetoxy-6-methoxybenzyl) ) Preparation of oxime (Compound No. 1-274)
i) Preparation of 2-methoxy-6-methoxymethoxybenzaldehyde
Figure 2003087056
28.9 g (233 mmol) of 3-methoxyphenol was dissolved in 290 ml of tetrahydrofuran, and 11.2 g (280 mmol) of sodium hydride (60% oily) was added under ice cooling. After stirring at room temperature for 20 minutes, 21.2 ml (280 mmol) of chloromethyl methyl ether was added and stirred at 60 degrees for 3 hours. After completion of the reaction by adding water, tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure, and an aqueous potassium carbonate solution was added to make the solution alkaline, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product of 2-methoxy-6-methoxymethoxybenzene.
The total amount of the obtained crude product of 2-methoxy-6-methoxymethoxybenzene was dissolved in 300 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and 179 ml (280 mmol) of 1.56M n-butyllithium was added for 50 minutes at -5 degrees or less under a nitrogen atmosphere. And 42.2 ml (280 milliliters) of N, N, N, N-tetramethylethylenediamine was added. After stirring at −5 ° C. or less for 1 hour, 21.5 ml (280 mmol) of N, N-dimethylformamide was added dropwise over 20 minutes, and the mixture was further stirred at 0 ° C. for 1 hour, and water was added to complete the reaction. Tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 5: 1 (v / v)) to obtain 9.9 g of the desired product.
ii) Preparation of 2-methoxy-6-methoxymethoxybenzyl alcohol
Figure 2003087056
9.90 g (50.5 mmol) of 2-methoxy-6-methoxymethoxybenzaldehyde was dissolved in 100 ml of ethanol and NaBH was dissolved.41.27 g (30.3 mmol) was added and stirred at room temperature for 3 hours. After adding water to complete the reaction, the mixture was neutralized with 2N hydrochloric acid and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 3: 1 (v / v)) to obtain the desired product almost quantitatively.
iii) Preparation of 4-methyl-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde O- (2-methoxy-6-methoxymethoxybenzyl) oxime
Figure 2003087056
To a mixed solution of 4.61 g (23.2 mmol) of 2-methoxy-6-methoxymethoxybenzyl alcohol, 3.31 g (25.6 mmol) of diisopropylethylamine and 60 ml of diethyl ether, 1.95 ml (25. 6 mmol) was added dropwise over 10 minutes, and the mixture was stirred at 10 degrees for 1.5 hours. The reaction mixture was washed with cold water and saturated brine, the organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain a crude product of 2-methoxy-6-methoxymethoxybenzyl chloride.
The total amount of the resulting crude product was mixed with 4.52 g (22.1 mmol) of 4-methyl-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxyaldoxime and 60 ml of N, N-dimethylformamide, and 50% hydroxylation was performed. 2.99 g (26.8 mmol) of an aqueous potassium solution was stirred at 10 degrees for 1.5 hours. The reaction mixture was poured into cold water, and after completion of the reaction, extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 10: 1 (v / v)) to obtain 6.9 g of the desired product. mp; 77-79 ° C
iv) Preparation of 4-methyl-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde O- (2-hydroxy-6-methoxybenzyl) oxime
Figure 2003087056
4-methyl-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde 6.5 g (16.9 mmol) of O- (2-methoxy-6-methoxymethoxybenzyl) oxime in 50 ml of methanol and 40 ml of chloroform 34 ml of 4N hydrochloric acid And stirred at room temperature for 8 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, neutralized with sodium bicarbonate water, and extracted with chloroform. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent: benzene: ethyl acetate = 95: 5 (v / v)) to obtain 0.61 g of the desired product. mp; 102-104 ° C
v) Preparation of 4-methyl-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde O- (2-acetoxy-6-methoxybenzyl) oxime
Figure 2003087056
4-methyl-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde 0.20 g (0.59 mmol) of O- (2-hydroxy-6-methoxybenzyl) oxime was dissolved in 5 ml of chloroform, and 0.09 g of acetyl chloride ( 1.18 mmol) and 0.12 g (1.18 mmol) of triethylamine were added, and the mixture was heated to reflux for 9 hours. The reaction mixture was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: acetone = 8: 1 (v / v)) to obtain 0.20 g of the desired product. nD 20.6= 1.5184
Example 11
Production of 4-methyl-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde (Compound No. 2-7)
Figure 2003087056
34 ml (30.55 mmol) of n-butylmagnesium chloride (0.9 mol / l, THF solution) was dissolved in 30 ml of toluene, and 39.2 ml (61.11) of n-butyllithium (1.56 mol / l, hexane solution). (Mmol) at 20 ° C. or lower and stirred for 30 minutes. 42 ml of toluene was dissolved in 10 g (41.66 mmol) of 2-bromo-4-methyl-6-trifluoromethylpyridine, and this was added to the reaction solution at 20 ° C. or lower and stirred for 1 hour. Thereafter, 4.56 g (62.49 mmol) of dimethylformamide was dissolved in 30 ml of toluene, and this was added to the reaction solution at 10 ° C. or lower and stirred for 1.5 hours. The reaction mixture was poured into ice water, 3N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 5, the mixture was stirred for 10 minutes, and then neutralized by adding an aqueous sodium hydrogen carbonate solution again. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 5.5 g of the desired product.
Example 12
Preparation of 4-methyl-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxyaldoxime (Compound No. 2-8)
Figure 2003087056
Dissolve 2.16 g (11.4 mmol) of 4-methyl-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde in 20 mL of methanol, add 0.87 g (12.6 mmol) of hydroxylamine hydrochloride, and heat to reflux for 3 hours. Went. The reaction mixture was cooled, concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate. This was concentrated under reduced pressure to obtain 1.62 g of the desired product.
Example 13
Production of 2-acetyl-4-methyl-6-trifluoromethylpyridine (Compound No. 2-9)
i) Preparation of 2- (1-hydroxyethyl) -4-methyl-6-trifluoromethylpyridine
Figure 2003087056
1.1 g (5.82 mmol) of 4-methyl-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde was dissolved in 12 ml of tetrahydrofuran, and 5 ml of methylmagnesium bromide (1.4 mol / l, THF solution) at 5 ° C. (7.0 mmol) was added and stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was added with 3N hydrochloric acid to pH = 5 and stirred for 10 minutes, and then neutralized by adding an aqueous sodium hydrogen carbonate solution again. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. This was concentrated under reduced pressure to obtain 1.01 g of the desired product.
ii) Preparation of 2-acetyl-4-methyl-6-trifluoromethylpyridine
Figure 2003087056
1.01 g (4.92 mmol) of 2- (1-hydroxyethyl) -4-methyl-6-trifluoromethylpyridine was dissolved in 10 ml of benzene. To this solution, 2.1 g of active manganese dioxide was added, and the temperature was raised to the reflux temperature, followed by stirring for 3 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, insoluble matters were removed by filtration. The obtained filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 0.98 g of the desired product.
Example 14
Preparation of 4-bromo-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde (Compound No. 2-38)
i) Preparation of 4-bromo-2-methyl-6-trifluoromethylpyridine-1-oxide
Figure 2003087056
To a solution of 4.0 g (16.66 mmol) of 4-bromo-2-methyl-6-trifluoromethylpyridine in 50 ml of methylene chloride was added 3.52 g (37.49 mmol) of urea hydrogen peroxide complex at room temperature. At 0 ° C., 6.99 g (33.32 mmol) of trifluoroacetic anhydride was added and stirred for 1 hour. The reaction mixture was returned to room temperature, neutralized with a saturated aqueous sodium carbonate solution, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 4.3 g of the desired product.
ii) Preparation of 4-bromo-2-hydroxymethyl-6-trifluoromethylpyridine
Figure 2003087056
4.0 g (15.62 mmol) 4-bromo-2-methyl-6-trifluoromethylpyridine-1-oxide was added into 9.84 g (46.85 mmol) trifluoroacetic anhydride and the reaction The solution was gradually warmed to the reflux temperature, stirred at the same temperature for 40 minutes, then cooled to room temperature, added with aqueous sodium hydroxide solution to the reaction solution, adjusted to pH = 9, and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with water and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. This was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 6: 1 (v / v)) to obtain 2.34 g of the desired product. .
iii) Preparation of 4-bromo-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde
Figure 2003087056
0.7 g (2.73 mmol) of 4-bromo-6-trifluoromethyl-2-pyridinylmethanol was dissolved in 10 ml of benzene. To this solution, 1.9 g of active manganese dioxide was added, and the temperature was raised to the reflux temperature, followed by stirring for 2 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, insoluble matters were removed by filtration. The obtained filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 0.55 g of the desired product.
Example 15
Production of 4-fluoromethyl-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde (Compound No. 2-26)
i) Preparation of 2- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -6-trifluoromethyl-4-pyridinecarboxylic acid ethyl ester
Figure 2003087056
0.11 g (0.16 mmol) of imidazole was added at room temperature to a solution of 4.13 g (16.13 mmol) of 4-bromo-2-hydroxymethyl-6-trifluoromethylpyridine in 50 ml of dimethylformamide. Furthermore, 12.15 g (80.65 mmol) of t-butyldimethylsilyl chloride was added under ice cooling, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ether. The organic layer was washed with water and then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 20: 1 (v / v)) to obtain 3.68 g of the desired product. It was.
4-Bromo-2- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -6-trifluoromethyl-pyridine 3.68 g (9.94 mmol), triethylamine 1.20 g (11.93 mmol), PdCl2(PPh3) A mixed solution of 20.43 g (0.64 mmol) and 20 ml of ethanol was stirred in an autoclave under a pressure of carbon monoxide (40 atm) at 80 ° C. for 20 hours. After the reaction, ethanol was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate. This was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 10: 1 (v / v)) to obtain 3.41 g of the desired product.
ii) Preparation of 2- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -4-hydroxymethyl-6-trifluoromethylpyridine
Figure 2003087056
2- (tert-Butyldimethylsilyloxymethyl) -6-trifluoromethyl-4-pyridinecarboxylic acid ethyl ester 3.41 g (9.38 mmol) was dissolved in 20 ml of ethanol, and NaBH under ice-cooling.40.78 g (20.63 mmol) was added, and the mixture was stirred at reflux temperature for 2 hours. The obtained reaction mixture was cooled with ice water, neutralized with 1N hydrochloric acid under ice cooling, insoluble matters were filtered through Celite, and the filtrate was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 2.80 g of the desired product. iii) Preparation of 2- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -4-fluoromethyl-6-trifluoromethylpyridine
Figure 2003087056
0.8 g (2.49 mmol) of 2- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -4-hydroxymethyl-6-trifluoromethylpyridine was dissolved in 10 ml of chloroform, and Et.2NSF3(DAST) 0.48 g (2.98 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and then dried over anhydrous magnesium sulfate. This was concentrated under reduced pressure to obtain 0.8 g of the desired product.
iv) Preparation of 4-fluoromethyl-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde
Figure 2003087056
0.80 g (2.49 mmol) of 2- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -4-fluoromethyl-6-trifluoromethylpyridine was dissolved in 6 ml of THF, and tetrabutylammonium fluoride (1 mol / l, THF) was dissolved at room temperature. Solution) 3 ml (3.0 mmol) was added and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. This was concentrated under reduced pressure to obtain 2-hydroxymethyl-4-fluoromethyl-6-trifluoromethylpyridine.
The obtained crude 2-hydroxymethyl-4-fluoromethyl-6-trifluoromethylpyridine was dissolved in 10 ml of benzene, 0.7 g of activated manganese dioxide was added, and the mixture was heated to reflux for 8 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, insolubles were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 0.32 g of the desired product.
Example 16
Production of 4-difluoromethyl-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde (Compound No. 2-27)
i) Preparation of 2- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -6-trifluoromethyl-4-pyridinecarboxaldehyde
Figure 2003087056
Dissolve 1.07 g (3.33 mmol) of 2- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -4-hydroxymethyl-6-trifluoromethylpyridine in 10 ml of benzene and add 1.5 g of activated manganese dioxide. And refluxed for 8 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, insolubles were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 1.05 g of the desired product.
ii) Preparation of 2-acetoxymethyl-4-formyl-6-trifluoromethylpyridine
Figure 2003087056
0.60 g (1.87 mmol) of 2- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -4-formyl-6-trifluoromethylpyridine was dissolved in 5 ml of THF, and tetrabutylammonium fluoride (1 mol / l, THF solution) was dissolved at room temperature. ) 2.2 ml (2.2 mmol) was added and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. This was concentrated under reduced pressure to obtain 2-hydroxymethyl-4-formyl-6-trifluoromethylpyridine.
The obtained crude 2-hydroxymethyl-4-formyl-6-trifluoromethylpyridine was dissolved in 10 ml of dichloromethane, and 0.44 g (3.33 mmol) of triethylamine was added under ice-cooling, followed by 0.23 g (3 of acetyl chloride). .33 mmol) and then stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with chloroform, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. This was concentrated under reduced pressure to obtain 2-acetoxymethyl-4-formyl-6-trifluoromethylpyridine.
iii) Preparation of 4-difluoromethyl-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde
Figure 2003087056
The obtained crude 2-acetoxymethyl-4-formyl-6-trifluoromethylpyridine was added to Et.2NSF3(DAST) 1.07 g (6.66 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was poured into ice water, neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and then dried over anhydrous magnesium sulfate. This was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 4: 1 (v / v)) to give 2-acetoxymethyl-4-difluoromethyl- 0.12 g of 6-trifluoromethylpyridine was obtained.
The obtained 2-acetoxymethyl-4-difluoromethyl-6-trifluoromethylpyridine (0.12 g, 0.44 mmol) was dissolved in 3 ml of methanol and 3 ml of water, and 0.12 g (0.88 mmol) of potassium carbonate was dissolved at room temperature. ) Was added and stirred for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. This was concentrated under reduced pressure to obtain 2-hydroxymethyl-4-difluoromethyl-6-trifluoromethylpyridine.
The obtained crude 2-hydroxymethyl-4-difluoromethyl-6-trifluoromethylpyridine was dissolved in 6 ml of benzene, 0.2 g of activated manganese dioxide was added, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, insoluble matters were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 0.09 g of 4-difluoromethyl-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde.
Example 17
Production of 4,6-bis (trifluoromethyl) -2-pyridinecarboxaldehyde (Compound No. 2-28)
i) Preparation of 2-hydroxymethyl-4,6-bis (trifluoromethyl) pyridine
Figure 2003087056
In 55 ml of ethanol, 4.30 g (14.63 mmol) of 2-bromo-4,6-bis (trifluoromethyl) pyridine, 4.43 g (43.88 mmol) of triethylamine, PdCl2(PPh3)20.26 g (0.37 mmol) was dissolved and stirred in an autoclave under carbon monoxide pressure (about 50 atm) at 100 ° C. for 15 and a half hours. After cooling to normal pressure, the reaction mixture was removed from the autoclave and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane: ethyl acetate = 95: 5 (v / v)) to obtain 4,6-bis (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester. Obtained.
The total amount of 4,6-bis (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester obtained was dissolved in 100 ml of ethanol, and NaBH was dissolved.40.61 g (14.63 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to complete the reaction, and after neutralization with 2N hydrochloric acid, ethanol was distilled off under reduced pressure and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 20: 1 (v / v)) to obtain 1.25 g of the desired product.
ii) Preparation of 4,6-bis (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxaldehyde
Figure 2003087056
Dissolve 1.3 g (5.1 mmol) of 2-hydroxymethyl-4,6-bis (trifluoromethyl) pyridine in 50 ml of benzene, add 1.3 g (15.3 mmol) of manganese dioxide, and heat to reflux for 4 hours. did. After cooling, the reaction mixture was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 5: 1 (v / v)) to obtain 0.6 g (2.47 mmol) of the desired product.
Example 18
Production of 4-cyano-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde (Compound No. 2-31)
i) Preparation of 2- (tert-butyldimethylsiloxymethyl) -4-cyano-6-trifluoromethylpyridine
Figure 2003087056
2- (tert-Butyldimethylsilyloxymethyl) -4-methyl-6-trifluoromethylpyridine (3.35 g, 10.99 mmol) was dissolved in THF (20 ml) and t-butoxypotassium (1.35 g, 12.09 mmol). Was added at −5 ° C. and stirred at the same temperature for 40 minutes. Thereafter, 1.24 g (12.09 mmol) of t-butyl nitrite was added at −5 ° C., stirred at the same temperature for 30 minutes, and further stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 4: 1 (v / v)) to give 2- (tert-butyldimethyl). 0.41 g of silyloxymethyl) -6-trifluoromethyl-4-pyridinecarboxyaldoxime was obtained.
The obtained 2- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -6-trifluoromethyl-4-pyridinecarboxaldehyde oxime 0.41 g (1.22 mmol) and pyridine 0.19 g (2.44 mmol) were added to dioxane 4 ml. Then, 0.28 g (1.34 mmol) of trifluoroacetic anhydride was added under ice-cooling, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 2 hours. To the reaction solution was further added 2.56 g (12.22 mmol) of trifluoroacetic anhydride, and the mixture was further stirred for 2 days. Water was added to the reaction solution, and neutralized by adding an aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. This was concentrated under reduced pressure to obtain the obtained crude product as a target product.
ii) Preparation of 4-cyano-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde
Figure 2003087056
The obtained crude 2- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -4-cyano-6-trifluoromethylpyridine was dissolved in 3 ml of THF, and 1.5 ml of tetrabutylammonium fluoride (1 mol / l, THF solution) at room temperature ( 1.5 mmol) was added and stirred for 10 minutes. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. This was concentrated under reduced pressure to obtain 0.22 g of 4-cyano-2-hydroxymethyl-6-trifluoromethylpyridine.
0.22 g of the obtained crude 4-cyano-2-hydroxymethyl-6-trifluoromethylpyridine was dissolved in 3 ml of benzene, 0.5 g of activated manganese dioxide was added, and the mixture was heated to reflux for 8 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, insolubles were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 0.15 g of the desired product.
Example 19
Production of 4-fluoro-6-trifluoromethyl-2-pyridinecarboxaldehyde (Compound No. 2-34)
Figure 2003087056
4.31 g (11.64 mmol) of 4-bromo-2- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -6-trifluoromethylpyridine was dissolved in 23 ml of dimethylformamide, and 0.83 g (12.80 mmol) of sodium azide was dissolved. ) At room temperature, heated to 150 ° C. and stirred for 20 hours. The reaction mixture was added to water and extracted with ether. The organic layer was washed with water and then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 2.97 g of 4-amino-2- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -6-trifluoromethylpyridine. 0.48 g (1.56 mmol) of the obtained crude 4-amino-2- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -6-trifluoromethylpyridine was dissolved in 7 ml of 42% tetrafluoroboric acid aqueous solution, and nitrous acid was added. Sodium (0.13 g, 1.87 mmol) was added under ice cooling and stirred for 30 minutes. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was neutralized with 10% aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 0.05 g of 4-fluoro-2-hydroxymethyl-6-trifluoromethylpyridine.
0.08 g of the resulting crude 4-fluoro-2-hydroxymethyl-6-trifluoromethylpyridine was dissolved in 5 ml of benzene, 0.15 g of activated manganese dioxide was added, and the mixture was heated to reflux for 8 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, insolubles were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 0.04 g of the desired product.
Representative examples of the compounds of the present invention including the above examples are shown in Tables 1 to 4.
Figure 2003087056
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* 1 to * 161H-NMR (CDCl3, TMS, δ ppm) data.
* 1 2.49 (s, 3H), 5.55 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 10.07 (s, 1H)
* 2 2.53 (s, 3H), 6.70 (t, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 10.02 (s, 1H)
* 3 2.55 (s, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 10.10 (s, 1H)
* 4 2.47 (s, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.26 (s, 1H)
* 5 2.51 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 7.67 (s, 1H), 8.02 (s, 1H)
* 6 0.91 (t, 3H), 1.30-1.35 (m, 4H), 1.65-1.75 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 7.48 ( s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.29 (s, 1H)
* 7 5.59 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 10.13 (s, 1H)
* 8 6.79 (t, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 10.16 (s, 1H)
* 9 8.12 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 10.16 (s, 1H)
* 10 8.12 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 10.14 (s, 1H)
* 11 7.64 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 10.10 (s, 1H)
* 12 7.91 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 10.09 (s, 1H)
* 13 8.06 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 10.08 (s, 1H)
* 14 2.09 (t, 3H), 2.52 (s, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 10.06 (s, 1H)
* 15 2.55 (s, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 10.09 (s, 1H)
* 16 2.56 (s, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 10.04 (s, 1H)
Embodiment of the invention (agricultural and horticultural fungicide):
The compound represented by the formula [1] of the present invention or a salt thereof is a wide variety of filamentous fungi such as oomycetes (Omycetes), Baby sac fungus (Ascomycetes), Incomplete fungi (Deuteromycetes), Basidiomycetes (BasidiomycetesIt has excellent bactericidal power against bacteria belonging to).
The composition containing the compound of the present invention as an active ingredient should be used by seed treatment, foliage application, soil application or water surface application, etc. Can do.
For example,
Figure 2003087056
Figure 2003087056
Figure 2003087056
It can be used for the control of etc.
In recent years, resistance to benzimidazole fungicides, dicarboximide fungicides and the like has developed in various pathogenic bacteria, resulting in insufficient efficacy of these drugs, and drugs effective against resistant bacteria are desired. The compound of the present invention is a drug having an excellent bactericidal effect not only against pathogenic bacteria sensitive to these drugs but also resistant bacteria.
In addition, a gray mold fungus that is resistant to dicarboximide fungicides (eg, vinclozolin, procymidone, iprodione) (Botrytis  cinereaThe compound of the present invention is also effective against).
The compound of the present invention can also be used as an antifouling agent for preventing aquatic organisms from adhering to underwater contact objects such as ship bottoms and fish nets.
The fungicide of the present invention contains one or more compounds of the present invention as active ingredients.
When the compound of the present invention is actually applied, it can be used in a pure form without adding other components, and for the purpose of use as an agrochemical, it can be used in the form of a general agrochemical, that is, a wettable powder, a granule, a powder, It can also be used in the form of emulsion, aqueous solvent, suspending agent, flowable and the like.
Additives and carriers that can be added to the agrochemical formulation include plant powders such as soybean flour and wheat flour, diatomaceous earth, apatite, gypsum, talc, bentonite, pyrophyllite, Mineral fine powders such as clay, organic and inorganic compounds such as sodium benzoate, urea, and mirabilite are used. For liquid dosage forms, petroleum fractions such as kerosene, xylene and solvent naphtha, cyclohexane, cyclohexanone, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, alcohol, acetone, trichloroethylene, methyl isobutyl ketone, mineral oil, vegetable oil, water Etc. can be used as solvents.
In order to obtain a uniform and stable form in these preparations, a surfactant may be added as necessary. Examples of the surfactant include alkyl phenyl ether added with polyoxyethylene, alkyl ether added with polyoxyethylene, higher fatty acid ester added with polyoxyethylene, sorbitan higher fatty acid ester added with polyoxyethylene, polyoxyethylene Nonionic surfactants such as tristyrylphenyl ether with addition of polyoxyethylene, sulfates of alkylphenyl ethers with addition of polyoxyethylene, alkylbenzene sulfonates, sulfates of higher alcohols, alkylnaphthalene sulfonates, polycarboxylic acids Examples include acid salt, lignin sulfonate, formaldehyde condensate of alkyl naphthalene sulfonate, and a copolymer of isobutylene-maleic anhydride.
The amount of the active ingredient is usually preferably 0.01 to 90% by weight and more preferably 0.05 to 85% by weight with respect to the entire composition (formulation).
The fungicidal composition of the present invention thus formulated is applied to plants, seeds, water surface or soil as it is or diluted with water or the like. Wet powders, emulsions and flowables are diluted with water to a predetermined concentration and used as a suspension or emulsion, and powders and granules are used as they are on plants.
The application amount varies depending on weather conditions, formulation form, application time, application method, application place, disease to be controlled, target crop, etc., ”usually 1 to 1000 g, preferably 10 to 100 g as active ingredient compound amount per hectare. It is.
When wettable powders, emulsions, flowables, suspensions, liquids and the like are diluted with water and applied, the application concentration is 1-1000 ppm, preferably 10-250 ppm.
It goes without saying that the compound of the present invention is sufficiently effective when used alone, but it can also be used by mixing with one or more of various fungicides, insecticides / acaricides, or synergists.
Typical examples of fungicides, insecticides, acaricides, and plant growth regulators that can be used in combination with the compounds of the present invention are shown below.
Fungicide:
Copper agent; basic copper chloride, basic copper sulfate and the like.
Sulfur agent; thiuram, dineb, manneb, mancozeb, ziram, propineb, polycarbamate, etc.
Polyhaloalkylthio agents; captan, phorpet, dichlorofluanide, etc.
Organochlorine agents; chlorothalonil, fusalide, etc.
Organophosphorus agent; IBP, EDDP, triclofosmethyl, pyrazophos, fosetyl and the like.
Benzimidazole agents; thiophanate methyl, benomyl, carbendazim, thiabendazole and the like.
Dicarboximide agents; iprodione, procymidone, vinclozolin, fluorimide, etc.
Carboxamide agents; oxycarboxin, mepronil, flutolanil, teclophthalam, trichlamide, pencyclon and the like.
Acylalanine agents; metalaxyl, oxadixyl, furaxyl and the like.
Methoxy acrylate agent; Cresoxime methyl, azoxystrobin, metminostrobin, etc.
Anilinopyrimidine agents; and purine, mepanipyrim, pyrimethanil, diprodinil and the like.
SBI agents; triadimethone, triadimenol, vitertanol, microbutanyl, hexaconazole, propiconazole, triflumizole, prochloraz, pefazoate, phenalimol, pyrifenox, trifolin, flusilazole, etaconazole, diclobutrazole, fluotrimazole, Flutriaphen, penconazole, diniconazole, imazalyl, tridemorph, fenpropimorph, butiobate, epoxiconazole, metconazole and the like.
Antibiotic agents; polyoxins, blasticidin S, kasugamycin, validamycin, dihydrostreptomycin sulfate, etc.
Other: propamocarb hydrochloride, quintozene, hydroxyisoxazole, metasulfocarb, anilazine, isoprothiolane, probenazole, quinomethionate, dithianone, dinocab, diclomedin, fermzone, fluazinam, pyroxylone, tricyclazole, oxolinic acid, dithianone, iminotazine acetate, simoxanyl acetate, Pyrrolnitrin, metasulfocarb, dietofencarb, binapacryl, lecithin, sodium bicarbonate, phenaminosulfur, dodine, dimethomorph, phenazine oxide, carpropamide, fursulfamide, fludioxonil, famoxadone and the like.
Insecticides and acaricides:
Organophosphorus and carbamate insecticides;
Fenthion, fenitrothion, diazinon, chlorpyrifos, ESP, bamidthione, phentoate, dimethoate, formothione, marathon, trichlorfone, thiomethone, phosmet, dichlorvos, acephate, EPBP, methyl parathion, oxydimethone methyl, ethion, salithione, cyanophos, isoxathione, cyanophos, isoxathione Methidathione, Sulprophos, Chlorfenvinphos, Tetrachlorbinphos, Dimethylvinphos, Propafos, Isophenphos, Ethylthiomethone, Profenofos, Piracrofos, Monocrotophos, Adinfosmethyl, Aldicarb, Mesomil, Thiodicarb, Carbofuran, Carbosulfan, Benhracarb, Furatiocarb Propoxur, BPMC, M MC, MIPC, carbaryl, pirimicarb, ethiofencarb, fenoxycarb, and the like.
Pyrethroid insecticides;
Permethrin, cypermethrin, deltamethrin, fenvalerate, fenpropatoline, pyrethrin, allethrin, tetramethrin, resmethrin, dimethrin, propraslin, phenothrin, protorin, fulvalinate, cyfluthrin, cyhalothrin, flucitrinate, etofenprox, cycloprotorin, thoramethrin , Silafluophene, brofenprox, aclinasrin, etc.
Benzoylurea and other insecticides;
Diflubenzuron, Chlorfluazuron, Hexaflumuron, Triflumuron, Tetrabenzuron, Flufenoxuron, Flucycloxuron, Buprofezin, Pyriproxyfen, Metoprene, Benzoepine, Diafenthiuron, Acetamiprid, Imidacloprid, Nitenpyram, Fipronil, Cartap , Thiocyclam, bensultap, nicotine sulfate, rotenone, metaldehyde, machine oil, microbial pesticides such as BT and entomopathogenic viruses.
Nematicides; phenamifos, phostiazates, etc.
Acaricide;
Chlorbenzilate, phenisobromolate, dicophore, amitraz, BPPS, benzomate, hexithazox, fenbutazin oxide, polynactin, quinomethionate, CPCBS, tetradiphone, avermectin, milbemectin, clofentedin, cihexatin, pyridaben, fenpyroximate, tebufenpyrad, thiomidibene Dienochlor etc.
Plant growth regulator:
Gibberellins (eg, gibberellin A3, gibberellin A4, gibberellin A7), IAA, NAA and the like.
Best Mode for Carrying Out the Invention (Agricultural and Horticultural Fungicide):
Next, some examples of the composition of the present invention will be shown. However, the additive and the addition ratio are not limited to these examples, and can be varied in a wide range. The part in a formulation example shows a weight part.
Example 20 wettable powder
40 parts of the present compound
48 parts of clay
Dioctyl sulfosuccinate sodium salt 4 parts
Lignin sulfonic acid sodium salt 8 parts
When the above is uniformly mixed and finely pulverized, a 40% active ingredient wettable powder is obtained.
Example 21 Emulsion
10 parts of the compound of the present invention
Solvesso 200 53 parts
26 parts of cyclohexanone
1 part calcium dodecylbenzenesulfonate
10 parts of polyoxyethylene alkyl allyl ether
When the above is mixed and dissolved, an emulsion containing 10% of the active ingredient is obtained.
Example 22 Powder
10 parts of the compound of the present invention
90 parts of clay
When the above is uniformly mixed and finely pulverized, a powder of 10% active ingredient is obtained.
Example 23 Granules
Compound of the present invention 5 parts
73 parts of clay
20 parts of bentonite
Dioctylsulfosuccinate sodium salt 1 part
1 part potassium phosphate
The above is pulverized and mixed well, and after adding water and kneading well, granulation and drying are performed to obtain a granule of 5% active ingredient.
Example 24 Suspending Agent
10 parts of the compound of the present invention
4 parts of polyoxyethylene alkyl allyl ether
Polycarboxylic acid sodium salt 2 parts
Glycerin 10 parts
Xanthan gum 0.2 parts
73.8 parts of water
If the above is mixed and wet pulverized until the particle size becomes 3 microns or less, a suspension of 10% active ingredient is obtained.
Example 25 Granule wettable powder
40 parts of the present compound
36 parts of clay
Potassium chloride 10 parts
Alkylbenzenesulfonic acid sodium salt 1 part
Lignin sulfonic acid sodium salt 8 parts
Of alkylbenzenesulfonic acid sodium salt
Formaldehyde condensate 5 parts
Mix the above uniformly and pulverize finely, add an appropriate amount of water and knead to make a clay. If the clay-like product is granulated and then dried, a granular wettable powder containing 40% of the active ingredient is obtained.
Industrial applicability:
Next, test examples show that the compounds of the present invention are useful as active ingredients of various plant disease control agents. The control effect was determined by visually observing the disease state of the plant at the time of the survey, that is, the degree of growth of the lesions and fungi that appear on the leaves, stems, etc., and comparing with no treatment.
Moreover, the compound A (Table 1 compound number 1-196) represented by the following structural formula of WO00 / 07744 was used as a comparative compound.
Figure 2003087056
Test Example 1 Green Bean Mold Control Test
The kidney beans (variety “Naga Uzura”) cultivated with the seedling bat were excised, and the emulsion of the compound of the present invention was immersed in a chemical solution adjusted to a concentration of 200 ppm of the active ingredient. After soaking, it is air-dried at room temperature.Botrytis  cinerea) Was spray-inoculated. The inoculated flower was placed on an untreated bean leaf and kept for 7 days in a high humidity constant temperature room (20 ° C.) where light and darkness was repeated every 12 hours. The lesion diameter on the leaves was compared with no treatment, and the control value was determined. As a result, the following compounds showed a control value of 100%. The compound numbers correspond to the compound numbers in Tables 1 to 3. Moreover, the compound A used for the comparison also showed a control value of 100%. 1-1, 1-17, 1-80, 1-95, 1-111, 1-195, 1-247, 1-249, 1-256, 1-267, 1-289, 1-293, 1- 337, 1-343, 1-352, 1-432, 1-441, 1-442, 1-446, 1-450, 1-457, 1-466, 1-466, 1-484, 1-490, 1-494. 1-522, 1-545, 1-600
Test Example 2 Kidney gray mold residual effect test
A medicinal solution in which the emulsion of the compound 1-267 of the present invention or the comparative compound A was adjusted to a concentration of 200 ppm of the active ingredient was sprayed on the first true leaves of the green beans grown in a pot (variety “Naga Uzura”). After air drying, the green beans pot was left in a glass greenhouse. Seven days later, the first true leaf was cut out and green kidney fungus (Botrytis  cinerea) Was placed on the leaves. After maintaining in a high humidity constant temperature room (20 ° C.) for 5 days, the lesion diameter formed on the leaves was compared with no treatment to determine the control value. As a result, the present compound 1-267 showed a control value of 100%, while the comparative compound A was 59%.
From this result, it was found that the compound of the present invention is a compound that is remarkably superior in activity in practical use compared to known compounds.

Claims (5)

式〔Ｉ〕
Figure 2003087056
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、Ｃ１〜６アルキルチオ基、アミノ基、モノ若しくはジＣ１〜６アルキルアミノ基、Ｃ１〜６アシルオキシ基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基又はハロゲン原子を表す。
ｍは０〜３の整数を表し、ｍが２以上のとき、Ｒ１は同一でも相異なっていてもよい。
Ｒ２は、Ｃ１〜６ハロアルキル基を表す。
Ｒ３は水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基を表す。
Ｒ４、Ｒ５は、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基を表す。
ＸはＲ６で置換されても良いフェニル基または窒素、イオウ、酸素を１〜３原子含み、Ｒ６で置換されてもよい５〜６員の芳香族ヘテロ環基を示す。
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ基、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ基、Ｃ１〜６ハロアルコキシ基、Ｃ２〜６アルケニルオキシ基、Ｃ２〜６アルキニルオキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基、モノ若しくはジＣ１〜６アルキルカルバモイルオキシ基、Ｃ１〜６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニルオキシ基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、Ｃ１〜６アルキルチオ基、アミノ基、モノ若しくはジＣ１〜６アルキルアミノ基、ヒドロキシ基又はハロゲン原子を表し、Ｒ６が２〜６個あるときＲ６は同一でも相異なっていてよく、又、２つのＲ６でヘテロ原子を含むアルキレン鎖となって５から７員の縮合環を形成してもよい。）
で表されるオキシムＯ−エーテル化合物又はその塩。Formula [I]
Figure 2003087056
(In the formula, R 1 is a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 haloalkyl group. C 1-6 alkylthio group, amino group, mono or di C 1-6 alkylamino group, C 1-6 acyloxy group, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, nitro group, cyano group, hydroxy group or Represents a halogen atom.
m represents an integer of 0 to 3, and when m is 2 or more, R 1 may be the same or different.
R 2 represents a C 1-6 haloalkyl group.
R 3 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a C 3-6 cycloalkyl group.
R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group.
X comprises 1-3 atoms a phenyl group or a nitrogen may be substituted with R 6, sulfur, oxygen, an aromatic heterocyclic group 5-6 membered optionally substituted by R 6.
R 6 is a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl. group, C 1 to 6 alkoxy C 1 to 6 alkoxy groups, C 3 to 6 cycloalkyl group, C 1 to 6 haloalkoxy group, C 2 to 6 alkenyloxy group, C 2 to 6 alkynyloxy group, C. 1 to 6 alkylcarbonyloxy group, mono or di C 1-6 alkylcarbamoyloxy group, C 1-6 alkylsulfonyloxy group, C 1-6 haloalkylsulfonyloxy group, C 1-6 haloalkyl group, C 1-6 alkylthio group, amino groups, mono- or di-C 1 to 6 alkyl amino group, a hydroxy group or a halogen atom, R 6 is differences be the same when R 6 is 2 to 6 May have I, also may form a condensed ring 7 membered 5 is an alkylene chain containing hetero atoms in the two R 6. )
Or an oxime O-ether compound or a salt thereof. 式〔ＩＩ〕
Figure 2003087056
（式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３およびｍは請求項１と同じ意味を表す。）で表される化合物と、式〔ＩＩＩ〕
Figure 2003087056
（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＸは請求項１と同じ意味を表す。Ｌはハロゲン原子、スルホニルオキシ基などの脱離基を表す。）で表される化合物を塩基存在下、反応させることを特徴とする式〔Ｉ〕
Figure 2003087056
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｘおよびｍは前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物の製造方法。Formula [II]
Figure 2003087056
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and m represent the same meaning as in claim 1), and the formula [III]
Figure 2003087056
(Wherein R 4 , R 5 and X represent the same meaning as in claim 1. L represents a leaving group such as a halogen atom or a sulfonyloxy group) and is reacted in the presence of a base. Formula [I]
Figure 2003087056
(In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X and m have the same meaning as described above.)
The manufacturing method of the compound represented by these. 式〔ＩＶ〕
Figure 2003087056
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３、およびｍは請求項１と同じ意味を表す。）で表される化合物と、式〔Ｖ〕
Figure 2003087056
（式中、Ｒ４，Ｒ５およびＸは請求項１と同じ意味を表す。）で表される化合物またはその塩を反応させることを特徴とする式［Ｉ］
Figure 2003087056
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｘおよびｍは前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物の製造方法。Formula [IV]
Figure 2003087056
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , and m represent the same meaning as in claim 1), and a compound represented by formula [V]
Figure 2003087056
(Wherein R 4 , R 5 and X represent the same meaning as in claim 1) or a salt thereof is reacted.
Figure 2003087056
(In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X and m have the same meaning as described above.)
The manufacturing method of the compound represented by these. 式〔ＶＩ〕
Figure 2003087056
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は請求項１と同じ意味を表す。Ｗは酸素原子またはＮ−ＯＨを表す。ｎは１〜３の整数を表わす。）
で表される化合物。Formula [VI]
Figure 2003087056
(Wherein R 1 , R 2 and R 3 represent the same meaning as in claim 1. W represents an oxygen atom or N—OH. N represents an integer of 1 to 3)
A compound represented by 式〔Ｉ〕
Figure 2003087056
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ及びｍは請求項１と同じ意味を表す）で表されるオキシムＯ−エーテル化合物もしくはその塩の１種または２種以上を有効成分として含有することを特徴とする農園芸用殺菌剤。Formula [I]
Figure 2003087056
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X and m represent the same meaning as in claim 1), one or two of oxime O-ether compounds or salts thereof The agricultural and horticultural fungicide characterized by containing the above as an active ingredient.
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