JPWO2003055885A1 - 三環性トリアゾロベンゾアゼピン誘導体の新規結晶性物質 - Google Patents
三環性トリアゾロベンゾアゼピン誘導体の新規結晶性物質 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2003055885A1 JPWO2003055885A1 JP2003556415A JP2003556415A JPWO2003055885A1 JP WO2003055885 A1 JPWO2003055885 A1 JP WO2003055885A1 JP 2003556415 A JP2003556415 A JP 2003556415A JP 2003556415 A JP2003556415 A JP 2003556415A JP WO2003055885 A1 JPWO2003055885 A1 JP WO2003055885A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- crystalline substance
- compound
- crystalline
- present
- composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CC(C)OC(OC(C(C)C=N)[n](nc1C(c(cc(*)c(*)c2)c2N2)=O)nc1C2=O)=O Chemical compound CC(C)OC(OC(C(C)C=N)[n](nc1C(c(cc(*)c(*)c2)c2N2)=O)nc1C2=O)=O 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
2−(1−イソプロポキシカルボニルオキシ−2−メチルプロピル)−7,8−ジメトキシ−4(5H),10−ジオキソ−2H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−c][1]ベンゾアゼピンの結晶性物質およびこれを含んでなる医薬組成物が開示されている。
Description
[発明の背景]
発明の分野
本発明は、医薬品として有用な2−(1−イソプロポキシカルボニルオキシ−2−メチルプロピル)−7,8−ジメトキシ−4(5H),10−ジオキソ−2H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−c][1]ベンゾアゼピンの新規な結晶性物質に関する。
背景技術
2−(1−イソプロポキシカルボニルオキシ−2−メチルプロピル)−7,8−ジメトキシ−4(5H),10−ジオキソ−2H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−c][1]ベンゾアゼピン(以下、本明細書において「化合物A」と称する。)は、下記の化学構造を示す化合物であり、WO99/16770号公報(日本特許第3188482号公報、米国特許第6372735号公報)に記載されているように抗アレルギー剤としての利用が期待されている(これら公報の記式は引用することにより本明細書の開示の一部とされる。)。
化合物Aは、前記公報に記載の方法により製造した場合、HPLC面積百分率により評価される化合物A成分の純度の低い、淡黄色粉末状の物質として得られる。これは化合物Aと、分解物や類縁物等との混合物として得られるためと推定される。
医薬品製造においては、常に一定の作用効果が期待できるような同一品質の化合物を提供することが必要とされる。従って、医薬品製造原料として要求される均一な品質および一定の作用効果を確保するためには、単一の化合物を常に一定して提供することが必要であり、また保存上においても、同一品質を維持できる安定した結晶が望まれる。
[発明の概要]
本発明者らは、今般、化合物Aの高純度で安定な新規結晶性物質を得ることに成功した。また、本発明者らは化合物Aの新規な結晶性物質を高純度で安定に大量供給できる効率的な製造方法を見出した。本発明はこれらの知見に基づくものである。
従って、本発明は化合物Aの結晶性物質およびその製造方法の提供をその目的としている。
そして、本発明による結晶性物質である化合物Aは、粉末X線回折パターンにおいて、回折角(2θ):11.2±0.1°、14.4±0.1°、15.5±0.1°、25.3±0.1°に強い回折ピークを示すものである。
[発明の具体的説明]
本発明による化合物Aの結晶性物質は、粉末X線回折パターンにおいて、回折角(2θ):11.2±0.1°、14.4±0.1°、15.5±0.1°、25.3±0.1°に強い回折ピークを示す。また、示差走査熱量測定(DSC)によるDSCチャートの吸熱ピークから評価して、240〜246℃の範囲に融点(分解を伴う)を示すものである。本発明による化合物Aの結晶性物質は安定形である。このように同定された特定の物理化学的性質を示すような化合物A生成物は、これまでまったく知られておらず、化合物Aの新規な結晶性物質といえる。また、本発明による結晶性物質は、HPLC面積百分率により評価すると、化合物A成分について99%以上の純度をもつ。従って、本発明による化合物Aの新規な結晶性物質は高純度であり、医薬品の原末として有利である。具体的には、本発明による化合物Aの結晶性物質はアレルギー疾患の予防または治療に用いることが出来る。アレルギー疾患としては、例えば気管支喘息、湿疹、蕁麻疹、アレルギー性胃腸障害、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎などが挙げられる。従って、本発明の別の態様によれば、本発明による化合物Aの結晶性物質を含んでなる組成物、とりわけ医薬組成物が提供される。さらに、本発明の別の態様によれば、本発明による化合物Aの結晶性物質をヒトを含む動物に投与することを含んでなる、アレルギー疾患の予防または治療方法が提供される。また、本発明による別の態様によれば、抗アレルギー薬の製造のための、本発明による化合物Aの結晶性物質の使用が提供される。
本発明による化合物Aの結晶性物質は以下の製造方法により好ましく製造することができる。
その第一の方法は以下の通りである。この第一の方法は、化合物Aを塩化メチレンに懸濁または溶解し、この懸濁液または溶液から粉末を得て、この粉末から2−プロパノールにて少なくとも1回結晶化することを基本とする。さらに詳細には、化合物Aに、塩化メチレンを加え、撹拌して懸濁液とし、ロータリーエバポレータを用いて溶媒を留去する。残留物に2−プロパノールを加えて懸濁液とし、1〜5時間撹拌する。これを濾過し、再度2−プロパノールを加えて懸濁液とし、1〜5時間撹拌する。さらに濾過した後、濾取した試料に10%2−プロパノール水溶液を加えて懸濁液とし、1〜2日撹拌する。濾過後、濾取した試料を室温で減圧乾燥することにより、本発明による化合物Aの結晶性物質を得ることができる。
また、その第二の方法は以下の通りである。この第二の方法は5−(2−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾイル)−2−(1−イソプロポキシルカルボニルオキシ−2−メチルプロピル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸エチルと酢酸とを反応させて化合物Aを含む混合物を得て、この混合物に塩化メチレンを加え、水、重曹水、食塩水にて洗浄し、有機層を濃縮後、得られた濃縮物中の塩化メチレンをメタノールに置換して結晶化することを基本とする。さらに詳細には、5−(2−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾイル)−2−(1−イソプロポキシカルボニルオキシ−2−メチルプロピル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸エチル(WO99/16770号公報の実施例20bの方法に従って得ることができる)を酢酸中で懸濁し、10〜40℃(好ましくは20〜30℃)で15〜18時間、次いで90〜110℃(好ましくは95〜105℃)で4〜6時間撹拌する。反応終了後、反応液に塩化メチレンを加え、この混液を水、5〜8%重曹水、更に20%食塩水にて洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸マグネシウムにて脱水した後、減圧下濃縮する。濃縮液にメタノールを加えて再び濃縮する。この操作をもう一度繰り返し、0〜10℃(好ましくは3〜7℃)で10〜20時間(好ましくは15〜18時間)撹拌して結晶化する。結晶を濾取し、0〜10℃に冷却したメタノールにて洗浄後、40〜50℃で減圧下乾燥することにより、本発明の化合物Aの結晶性物質を得ることができる。この反応において用いる酢酸等の量は、5−(2−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾイル)−2−(1−イソプロポキシカルボニルオキシ−2−メチルプロピル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸エチル1gに対して、以下の量であることが好ましい。酢酸の量は3〜10mLであるのが好ましく、反応終了後に加える塩化メチレンの量は10〜20mLが好ましく、有機層の洗浄に用いる水の量は10〜20mLが好ましく、5〜8%重曹水の量は5〜10mLが好ましく、食塩水の量は10〜20mLが好ましく、脱水後の減圧濃縮は溶液の量が3〜5mLになるまで濃縮するのが好ましく、濃縮後に加えるメタノールの量は5〜20mLが好ましく、この後の減圧濃縮は溶液の量が3〜10mLになるまで濃縮するのが好ましい。とりわけ、この第二の方法は、化合物Aの結晶性物質の大量供給に適したものである。
[実 施 例]
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例1:化合物Aの製造法1
WO99/16770号公報の実施例20に記載の方法により得られた化合物A10.01gに塩化メチレン0.2Lを加え、撹拌して懸濁液とした。ロータリーエバポレータを用いて溶媒を留去し、残留物に2−プロパノール0.2Lを加えて懸濁液とし、3時間撹拌を行った。これを濾過し、濾取した試料に、再度、2−プロパノール0.2Lを加えて懸濁液とし、3時間撹拌を行った。さらに濾過した後、濾取した試料に10%2−プロパノール水溶液を0.2L加えて懸濁液とし、1日撹拌を行った。濾過後、濾取した試料を約18時間室温で減圧乾燥させ、化合物Aの結晶性物質を得た(9.79g、収率97.8%)。
実施例2:化合物Aの製造法2
5−(2−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾイル)−2−(1−イソプロポキシカルボニルオキシ−2−メチルプロピル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸エチル6kgを酢酸60Lに懸濁し、17〜30℃で15時間、次いで92〜97℃で4.5時間撹拌した。反応液に塩化メチレン120Lを加え、水120Lにて2回、7%重曹水60Lにて2回、更に20%食塩水120Lにて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム2kgにて脱水した後、減圧下30Lまで濃縮した。濃縮液にメタノール60Lを加え、再び30Lまで減圧下濃縮した。同様の操作を繰り返し、濃縮液を5℃にて18時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、3℃に冷却したメタノールにて洗浄した後、40℃で減圧下乾燥して化合物Aの結晶性物質を得た(5.08kg、収率93.7%)。
試験例1:粉末X線回折
実施例1で得られた結晶性物質を粉末X線回折装置により評価した。その測定条件は下記の通りとした。
装置:RINT 2100(理学電機(株)製)
測定条件:X線;CuKα1、管電圧;40kV、管電流;20mA、単色化;グラファイトモノクロメータ、スキャンスピード;4°/min、スキャンステップ;0.02°、走査軸;2θ/θ、発散スリット;1°、散乱スリット;1°、受光スリット;0.3mm、走査範囲;2θ=3〜40°
実施例1で得られた本発明の結晶性物質の粉末X線回折パターンは図1に示される通りであった。
実施例1で得られた結晶性物質の粉末X線回折パターンにおける回折角(2θ)は11.2±0.1°、14.4±0.1°、15.5±0.1°、25.3±0.1°で特徴的なピークを示し、結晶性物質であることを示している。
試験例2:DSC
実施例1で得られた結晶性物質を示差走査熱量計により評価した。その測定条件は下記の通りとした。
装置:DSC220U(セイコーインスツルメンツ製)
測定条件:アルミニウム製開放パンに試料(3〜5mg)を充填し、窒素雰囲気下(ガス流量20mL/min)、昇温速度5℃/min、測定温度範囲50〜280℃
実施例1で得られた結晶性物質のDSCチャートは図2に示される通りであった。
DSCチャートにおいて、実施例1で得られた本発明の結晶性物質は244℃に一つの吸熱ピークを有し、その開始温度は240℃、終了温度は246℃である。これは、実施例1で得られた本発明の結晶性物質の融点が240〜246℃の範囲(分解を伴う)であることを示している。
試験例3:純度
実施例1で得られた結晶性物質についてHPLCにより純度を測定した。
実施例1で得られた結晶性物質0.01gにアセトニトリル10mLを加えた後、超音波で処理して溶解し、試料溶液とした。この液5μLにつき、次の条件でHPLCによる分析を行った。バックグラウンド補正を行った後、各々のピーク面積を自動積分法により求めた。なお、HPLCの測定条件は下記の通りとした。
装置:アジレント製 1100シリーズ
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:246nm)
カラム:内径4.6mm、長さ25cmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする(関東化学製 Mightysil RP−18 GP 4.6×250mmを用いた)。
カラム温度:40℃付近の一定温度
移動相:A液 5mmol/Lギ酸アンモニウム緩衝液(pH3.8)
B液 メタノール
A液及びB液の送液は下記の表に従った。
流量:1mL/min
面積測定範囲:3〜62分
実施例1で得られた結晶性物質は、HPLC面積百分率により評価すると、99%の純度を有していた。
【図面の簡単な説明】
図1は、実施例1で得られた結晶性物質の粉末X線回折パターンである。
図2は、実施例1で得られた結晶性物質のDSCチャートである。
発明の分野
本発明は、医薬品として有用な2−(1−イソプロポキシカルボニルオキシ−2−メチルプロピル)−7,8−ジメトキシ−4(5H),10−ジオキソ−2H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−c][1]ベンゾアゼピンの新規な結晶性物質に関する。
背景技術
2−(1−イソプロポキシカルボニルオキシ−2−メチルプロピル)−7,8−ジメトキシ−4(5H),10−ジオキソ−2H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−c][1]ベンゾアゼピン(以下、本明細書において「化合物A」と称する。)は、下記の化学構造を示す化合物であり、WO99/16770号公報(日本特許第3188482号公報、米国特許第6372735号公報)に記載されているように抗アレルギー剤としての利用が期待されている(これら公報の記式は引用することにより本明細書の開示の一部とされる。)。
化合物Aは、前記公報に記載の方法により製造した場合、HPLC面積百分率により評価される化合物A成分の純度の低い、淡黄色粉末状の物質として得られる。これは化合物Aと、分解物や類縁物等との混合物として得られるためと推定される。
医薬品製造においては、常に一定の作用効果が期待できるような同一品質の化合物を提供することが必要とされる。従って、医薬品製造原料として要求される均一な品質および一定の作用効果を確保するためには、単一の化合物を常に一定して提供することが必要であり、また保存上においても、同一品質を維持できる安定した結晶が望まれる。
[発明の概要]
本発明者らは、今般、化合物Aの高純度で安定な新規結晶性物質を得ることに成功した。また、本発明者らは化合物Aの新規な結晶性物質を高純度で安定に大量供給できる効率的な製造方法を見出した。本発明はこれらの知見に基づくものである。
従って、本発明は化合物Aの結晶性物質およびその製造方法の提供をその目的としている。
そして、本発明による結晶性物質である化合物Aは、粉末X線回折パターンにおいて、回折角(2θ):11.2±0.1°、14.4±0.1°、15.5±0.1°、25.3±0.1°に強い回折ピークを示すものである。
[発明の具体的説明]
本発明による化合物Aの結晶性物質は、粉末X線回折パターンにおいて、回折角(2θ):11.2±0.1°、14.4±0.1°、15.5±0.1°、25.3±0.1°に強い回折ピークを示す。また、示差走査熱量測定(DSC)によるDSCチャートの吸熱ピークから評価して、240〜246℃の範囲に融点(分解を伴う)を示すものである。本発明による化合物Aの結晶性物質は安定形である。このように同定された特定の物理化学的性質を示すような化合物A生成物は、これまでまったく知られておらず、化合物Aの新規な結晶性物質といえる。また、本発明による結晶性物質は、HPLC面積百分率により評価すると、化合物A成分について99%以上の純度をもつ。従って、本発明による化合物Aの新規な結晶性物質は高純度であり、医薬品の原末として有利である。具体的には、本発明による化合物Aの結晶性物質はアレルギー疾患の予防または治療に用いることが出来る。アレルギー疾患としては、例えば気管支喘息、湿疹、蕁麻疹、アレルギー性胃腸障害、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎などが挙げられる。従って、本発明の別の態様によれば、本発明による化合物Aの結晶性物質を含んでなる組成物、とりわけ医薬組成物が提供される。さらに、本発明の別の態様によれば、本発明による化合物Aの結晶性物質をヒトを含む動物に投与することを含んでなる、アレルギー疾患の予防または治療方法が提供される。また、本発明による別の態様によれば、抗アレルギー薬の製造のための、本発明による化合物Aの結晶性物質の使用が提供される。
本発明による化合物Aの結晶性物質は以下の製造方法により好ましく製造することができる。
その第一の方法は以下の通りである。この第一の方法は、化合物Aを塩化メチレンに懸濁または溶解し、この懸濁液または溶液から粉末を得て、この粉末から2−プロパノールにて少なくとも1回結晶化することを基本とする。さらに詳細には、化合物Aに、塩化メチレンを加え、撹拌して懸濁液とし、ロータリーエバポレータを用いて溶媒を留去する。残留物に2−プロパノールを加えて懸濁液とし、1〜5時間撹拌する。これを濾過し、再度2−プロパノールを加えて懸濁液とし、1〜5時間撹拌する。さらに濾過した後、濾取した試料に10%2−プロパノール水溶液を加えて懸濁液とし、1〜2日撹拌する。濾過後、濾取した試料を室温で減圧乾燥することにより、本発明による化合物Aの結晶性物質を得ることができる。
また、その第二の方法は以下の通りである。この第二の方法は5−(2−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾイル)−2−(1−イソプロポキシルカルボニルオキシ−2−メチルプロピル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸エチルと酢酸とを反応させて化合物Aを含む混合物を得て、この混合物に塩化メチレンを加え、水、重曹水、食塩水にて洗浄し、有機層を濃縮後、得られた濃縮物中の塩化メチレンをメタノールに置換して結晶化することを基本とする。さらに詳細には、5−(2−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾイル)−2−(1−イソプロポキシカルボニルオキシ−2−メチルプロピル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸エチル(WO99/16770号公報の実施例20bの方法に従って得ることができる)を酢酸中で懸濁し、10〜40℃(好ましくは20〜30℃)で15〜18時間、次いで90〜110℃(好ましくは95〜105℃)で4〜6時間撹拌する。反応終了後、反応液に塩化メチレンを加え、この混液を水、5〜8%重曹水、更に20%食塩水にて洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸マグネシウムにて脱水した後、減圧下濃縮する。濃縮液にメタノールを加えて再び濃縮する。この操作をもう一度繰り返し、0〜10℃(好ましくは3〜7℃)で10〜20時間(好ましくは15〜18時間)撹拌して結晶化する。結晶を濾取し、0〜10℃に冷却したメタノールにて洗浄後、40〜50℃で減圧下乾燥することにより、本発明の化合物Aの結晶性物質を得ることができる。この反応において用いる酢酸等の量は、5−(2−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾイル)−2−(1−イソプロポキシカルボニルオキシ−2−メチルプロピル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸エチル1gに対して、以下の量であることが好ましい。酢酸の量は3〜10mLであるのが好ましく、反応終了後に加える塩化メチレンの量は10〜20mLが好ましく、有機層の洗浄に用いる水の量は10〜20mLが好ましく、5〜8%重曹水の量は5〜10mLが好ましく、食塩水の量は10〜20mLが好ましく、脱水後の減圧濃縮は溶液の量が3〜5mLになるまで濃縮するのが好ましく、濃縮後に加えるメタノールの量は5〜20mLが好ましく、この後の減圧濃縮は溶液の量が3〜10mLになるまで濃縮するのが好ましい。とりわけ、この第二の方法は、化合物Aの結晶性物質の大量供給に適したものである。
[実 施 例]
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例1:化合物Aの製造法1
WO99/16770号公報の実施例20に記載の方法により得られた化合物A10.01gに塩化メチレン0.2Lを加え、撹拌して懸濁液とした。ロータリーエバポレータを用いて溶媒を留去し、残留物に2−プロパノール0.2Lを加えて懸濁液とし、3時間撹拌を行った。これを濾過し、濾取した試料に、再度、2−プロパノール0.2Lを加えて懸濁液とし、3時間撹拌を行った。さらに濾過した後、濾取した試料に10%2−プロパノール水溶液を0.2L加えて懸濁液とし、1日撹拌を行った。濾過後、濾取した試料を約18時間室温で減圧乾燥させ、化合物Aの結晶性物質を得た(9.79g、収率97.8%)。
実施例2:化合物Aの製造法2
5−(2−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾイル)−2−(1−イソプロポキシカルボニルオキシ−2−メチルプロピル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸エチル6kgを酢酸60Lに懸濁し、17〜30℃で15時間、次いで92〜97℃で4.5時間撹拌した。反応液に塩化メチレン120Lを加え、水120Lにて2回、7%重曹水60Lにて2回、更に20%食塩水120Lにて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム2kgにて脱水した後、減圧下30Lまで濃縮した。濃縮液にメタノール60Lを加え、再び30Lまで減圧下濃縮した。同様の操作を繰り返し、濃縮液を5℃にて18時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、3℃に冷却したメタノールにて洗浄した後、40℃で減圧下乾燥して化合物Aの結晶性物質を得た(5.08kg、収率93.7%)。
試験例1:粉末X線回折
実施例1で得られた結晶性物質を粉末X線回折装置により評価した。その測定条件は下記の通りとした。
装置:RINT 2100(理学電機(株)製)
測定条件:X線;CuKα1、管電圧;40kV、管電流;20mA、単色化;グラファイトモノクロメータ、スキャンスピード;4°/min、スキャンステップ;0.02°、走査軸;2θ/θ、発散スリット;1°、散乱スリット;1°、受光スリット;0.3mm、走査範囲;2θ=3〜40°
実施例1で得られた本発明の結晶性物質の粉末X線回折パターンは図1に示される通りであった。
実施例1で得られた結晶性物質の粉末X線回折パターンにおける回折角(2θ)は11.2±0.1°、14.4±0.1°、15.5±0.1°、25.3±0.1°で特徴的なピークを示し、結晶性物質であることを示している。
試験例2:DSC
実施例1で得られた結晶性物質を示差走査熱量計により評価した。その測定条件は下記の通りとした。
装置:DSC220U(セイコーインスツルメンツ製)
測定条件:アルミニウム製開放パンに試料(3〜5mg)を充填し、窒素雰囲気下(ガス流量20mL/min)、昇温速度5℃/min、測定温度範囲50〜280℃
実施例1で得られた結晶性物質のDSCチャートは図2に示される通りであった。
DSCチャートにおいて、実施例1で得られた本発明の結晶性物質は244℃に一つの吸熱ピークを有し、その開始温度は240℃、終了温度は246℃である。これは、実施例1で得られた本発明の結晶性物質の融点が240〜246℃の範囲(分解を伴う)であることを示している。
試験例3:純度
実施例1で得られた結晶性物質についてHPLCにより純度を測定した。
実施例1で得られた結晶性物質0.01gにアセトニトリル10mLを加えた後、超音波で処理して溶解し、試料溶液とした。この液5μLにつき、次の条件でHPLCによる分析を行った。バックグラウンド補正を行った後、各々のピーク面積を自動積分法により求めた。なお、HPLCの測定条件は下記の通りとした。
装置:アジレント製 1100シリーズ
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:246nm)
カラム:内径4.6mm、長さ25cmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする(関東化学製 Mightysil RP−18 GP 4.6×250mmを用いた)。
カラム温度:40℃付近の一定温度
移動相:A液 5mmol/Lギ酸アンモニウム緩衝液(pH3.8)
B液 メタノール
A液及びB液の送液は下記の表に従った。
流量:1mL/min
面積測定範囲:3〜62分
実施例1で得られた結晶性物質は、HPLC面積百分率により評価すると、99%の純度を有していた。
【図面の簡単な説明】
図1は、実施例1で得られた結晶性物質の粉末X線回折パターンである。
図2は、実施例1で得られた結晶性物質のDSCチャートである。
Claims (9)
- 粉末X線回折パターンにおいて、回折角(2θ):11.2±0.1°、14.4±0.1°、15.5±0.1°、25.3±0.1°に回折ピークを示す、2−(1−イソプロポキシカルボニルオキシ−2−メチルプロピル)−7,8−ジメトキシ−4(5H),10−ジオキソ−2H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−c][1]ベンゾアゼピンの結晶性物質。
- HPLC面積百分率により評価したとき、99%以上の純度を示す、請求項1記載の結晶性物質。
- 示差走査熱量測定(DSC)によるDSCチャートの吸熱ピークから、240〜246℃の範囲に融点(分解を伴う)を示す、請求項1または2記載の結晶性物質。
- 請求項1から3いずれか一項に記載の結晶性物質を含んでなる、組成物。
- 医薬として用いられる、請求項4に記載の組成物。
- 抗アレルギー薬として用いられる、請求項5に記載の組成物。
- 医薬組成物の製造のための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の結晶性組成物の使用。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の結晶性物質をヒトを含む動物に投与することを含んでなる、アレルギー疾患の予防または治療方法。
- 抗アレルギー薬の製造のための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の結晶性物質の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001393016 | 2001-12-26 | ||
JP2001393016 | 2001-12-26 | ||
PCT/JP2002/013557 WO2003055885A1 (fr) | 2001-12-26 | 2002-12-25 | Nouveau derive de triazolobenzazepine tricyclique cristalline |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2003055885A1 true JPWO2003055885A1 (ja) | 2005-05-12 |
Family
ID=19188739
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003556415A Pending JPWO2003055885A1 (ja) | 2001-12-26 | 2002-12-25 | 三環性トリアゾロベンゾアゼピン誘導体の新規結晶性物質 |
JP2003556416A Expired - Fee Related JP4376628B2 (ja) | 2001-12-26 | 2002-12-25 | 三環性トリアゾロベンゾアゼピン誘導体の非晶質物質 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003556416A Expired - Fee Related JP4376628B2 (ja) | 2001-12-26 | 2002-12-25 | 三環性トリアゾロベンゾアゼピン誘導体の非晶質物質 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7229985B2 (ja) |
EP (2) | EP1469000B1 (ja) |
JP (2) | JPWO2003055885A1 (ja) |
KR (1) | KR100848724B1 (ja) |
CN (1) | CN1275968C (ja) |
AT (2) | ATE410427T1 (ja) |
AU (2) | AU2002367110A1 (ja) |
CA (1) | CA2471651C (ja) |
DE (2) | DE60236623D1 (ja) |
ES (2) | ES2312650T3 (ja) |
WO (2) | WO2003055885A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004113343A1 (ja) * | 2003-06-19 | 2004-12-29 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | 三環性トリアゾロベンゾアゼピン誘導体の新規結晶性物質 |
WO2004113451A1 (ja) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | 難溶性物質と水溶性高分子との共沈物およびその製造方法 |
BRPI0708448A2 (pt) * | 2006-03-02 | 2011-06-07 | Meiji Seika Kaisha | composição farmacêutica, método para a profilaxia ou tratamento de doenças oftálmicas alérgicas ou doenças nasais alérgicas, e, uso de um composto |
TW200843903A (en) * | 2007-05-03 | 2008-11-16 | Univ Nat Central | Abrasives with function of sliding grinding and its manufacturing method |
EP2123277B1 (en) * | 2007-12-18 | 2011-02-02 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Preventive or therapeutic agent for inflammatory bowel disease |
WO2009123169A1 (ja) * | 2008-04-02 | 2009-10-08 | アステラス製薬株式会社 | アミド誘導体含有医薬組成物 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL126095A0 (en) * | 1996-03-08 | 1999-05-09 | Zeneca Ltd | Azolobenzazepine derivatives as neurogically active agents |
US6574603B1 (en) * | 1997-09-26 | 2003-06-03 | Gilbarco Inc. | In-vehicle ordering |
EP1026167B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-03-05 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Tricyclic triazolobenzazepine derivatives, process for producing the same and antiallergic agents |
-
2002
- 2002-12-25 WO PCT/JP2002/013557 patent/WO2003055885A1/ja active Application Filing
- 2002-12-25 AT AT02790870T patent/ATE410427T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-12-25 DE DE60236623T patent/DE60236623D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-25 JP JP2003556415A patent/JPWO2003055885A1/ja active Pending
- 2002-12-25 EP EP02790870A patent/EP1469000B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-25 AU AU2002367110A patent/AU2002367110A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-25 CN CNB028275470A patent/CN1275968C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-25 EP EP02790871A patent/EP1466914B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-25 US US10/500,071 patent/US7229985B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-25 DE DE60229298T patent/DE60229298D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-25 AT AT02790871T patent/ATE469902T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-12-25 AU AU2002367109A patent/AU2002367109A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-25 ES ES02790870T patent/ES2312650T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-25 KR KR1020047010203A patent/KR100848724B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-12-25 JP JP2003556416A patent/JP4376628B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-25 CA CA2471651A patent/CA2471651C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-25 ES ES02790871T patent/ES2346858T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-25 US US10/500,157 patent/US7002009B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-25 WO PCT/JP2002/013558 patent/WO2003055886A1/ja active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1466914A1 (en) | 2004-10-13 |
CA2471651C (en) | 2010-01-26 |
AU2002367110A1 (en) | 2003-07-15 |
US20050130955A1 (en) | 2005-06-16 |
DE60236623D1 (de) | 2010-07-15 |
EP1469000A1 (en) | 2004-10-20 |
ES2346858T3 (es) | 2010-10-21 |
JP4376628B2 (ja) | 2009-12-02 |
ATE469902T1 (de) | 2010-06-15 |
CA2471651A1 (en) | 2003-07-10 |
EP1469000A4 (en) | 2005-12-07 |
EP1466914A4 (en) | 2005-12-07 |
US20050020579A1 (en) | 2005-01-27 |
CN1275968C (zh) | 2006-09-20 |
DE60229298D1 (de) | 2008-11-20 |
EP1469000B1 (en) | 2008-10-08 |
ES2312650T3 (es) | 2009-03-01 |
AU2002367109A1 (en) | 2003-07-15 |
WO2003055886A1 (fr) | 2003-07-10 |
US7002009B2 (en) | 2006-02-21 |
ATE410427T1 (de) | 2008-10-15 |
CN1617872A (zh) | 2005-05-18 |
JPWO2003055886A1 (ja) | 2005-09-02 |
KR100848724B1 (ko) | 2008-07-25 |
WO2003055885A1 (fr) | 2003-07-10 |
KR20040072682A (ko) | 2004-08-18 |
EP1466914B1 (en) | 2010-06-02 |
US7229985B2 (en) | 2007-06-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20070093458A1 (en) | Preparation of paricalcitol and crystalline forms thereof | |
JP2020535193A (ja) | 結晶のリナグリプチン中間体およびリナグリプチンの調製のためのプロセス | |
JPWO2003055885A1 (ja) | 三環性トリアゾロベンゾアゼピン誘導体の新規結晶性物質 | |
JP2020530497A (ja) | 3−(5−フルオロベンゾフラン−3−イル)−4−(5−メチル−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]インドール−7−イル)ピロール−2,5−ジオンの固体形態 | |
CN111315748B (zh) | 3-(5-氟苯并呋喃-3-基)-4-(5-甲基-5H-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-f]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮晶体 | |
KR20120098745A (ko) | 치환된 피라졸로피리미딘의 결정질 형태 | |
EP0547646B1 (en) | Crystalline form of a cephalosporin antibiotic | |
GB2421024A (en) | Cefdinir crystalline form C | |
JP6748329B1 (ja) | ソフピロニウム臭化物の結晶形態及びその製造方法 | |
EP3795565A1 (en) | Improved process for the purification of methylene blue | |
WO2000029383A1 (fr) | Formes cristallines du 3-(2,4-dichlorobenzyl)-2-methyl-n-(pentylsulfonyl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide | |
EP3819296B1 (en) | Method for producing diarylpyridine derivatives | |
JP5743474B2 (ja) | 4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−n−〔[4−(4−フルオロベンジル)−2−モルホリニル]メチル〕ベンズアミドクエン酸塩2水和物の製造方法 | |
CA2584918A1 (en) | Cyanothiophenes, the production thereof and their use as medicaments | |
JP7426832B2 (ja) | 新規結晶構造を有するイグラチモド及びその製造方法 | |
JP5234856B2 (ja) | Npyy5受容体拮抗作用を有する化合物の結晶 | |
KR20090044694A (ko) | 모사프리드의 신규한 동질이상체 및 유사동질이상체 | |
JP2009526030A (ja) | カベルゴリンおよびその新規多形形態の製造方法 | |
JPWO2006080484A1 (ja) | セフカペンピボキシルのメタンスルホン酸塩 | |
JP4402361B2 (ja) | 塩酸エピナスチンの結晶多形 | |
KR101158517B1 (ko) | 고 순도 피타바스타틴 칼슘염 결정형 a의 제조방법 | |
JPH05222041A (ja) | アデニン誘導体の精製法 | |
KR100537385B1 (ko) | 소듐 티오퓨로에이트의 제조방법 | |
JP2009102249A (ja) | ジベンゾオキセピン化合物の結晶の製造方法 | |
JPH0356482A (ja) | 光学活性な2―フタルイミドオキシーフェニル酢酸誘導体およびその製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051011 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090515 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090709 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090811 |