CN1275968C - 三环型***并苯并氮杂䓬衍生物的非晶态物质 - Google Patents
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Abstract
公开了非晶态的、具有改善了的吸收性和溶解性的2-(1-异丙氧基羰基氧基-2-甲基丙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二氧代-2H-1，2，3-***并[4，5-c][1]苯并氮杂䓬，以及含有该化合物的药物组合物。还公开了制备非晶态的2-(1-异丙氧基羰基氧-2-甲基丙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二氧代-2H-1，2，3-***并[4，5-c][1]苯并氮杂䓬以及含有该化合物的药物组合物的方法。
Description
发明背景
发明领域
本发明涉及非晶态形式的、具有改善了的溶解性和吸收性的2-(1-异丙氧基羰基氧基-2-甲基丙基)-7，8-二甲氧基-4(5
H)，10-二氧代-2
H-1，2，3-***并[4，5-c][1]苯并氮杂，以及含有该物质的药物组合物。
背景技术
2-(1-异丙氧基羰基氧基-2-甲基丙基)-7，8-二甲氧基-4(5
H)，10-二氧代-2
H-1，2，3-***并[4，5-c][1]苯并氮杂(此后称之为“化合物A”)是一种具有下述化学结构式的化合物，其公开于WO99/16770(日本专利号3188482和美国专利号6372735)(在此每个公开文本均并入本申请作为参考)。
该化合物用于口服给药时表现出肥大细胞膜稳定作用，并且对过敏性炎症具有抑制活性，因此期望其能作为口服抗过敏药应用于临床。然而，尽管如此，当使用结晶形式的化合物A时(此后称之为“结晶态化合物A”)，它的水溶性很差，包含在制剂中的化合物很难通过消化道吸收，而且也不太可能在体内吸收。因此，有必要为设计和生产口服制剂而提高结晶态化合物A的溶解度和生物利用度。
本申请的发明人已经尝试了多种方法来提高结晶态化合物A的溶解性。结果发现，由于化合物A的结构中缺少在药学上可接受的pH值范围内可以解离或质子化的功能基，因此很难借助于酸性或碱性加成物来溶解结晶态化合物A。另外，即使将结晶态化合物A与例如环糊精形成包和物，或加入不同的表面活性剂、聚合物等，其也不能毫不费力地充分溶解。此外，结晶态化合物A在甘油、丙二醇、聚乙烯二醇400等中的溶解度也不能达到药学用量的水平。另外，还进行了一项实验，在该实验中按照日本专利公开号185013/1987说明书(该专利中公开了一种通过粉碎而使其易于吸收的药物)的记载制备结晶态化合物A的粉碎晶体。将处理过的药物通过口服给予实验动物，例如狗。结果发现，使用结晶态化合物A的制剂没有如人们所期望的那样提高了吸收度。
一种已知的提高难溶结晶态化合物溶解性的方法是通过将结晶态化合物转化为非晶态化合物来实现的(例如，Yu L.，Advanced DrugDelivery Reviews，48卷29页，2001)。其具体的实例包括有，热熔，通过加入难溶性溶剂快速结晶，冻干，喷雾干燥，制备固体分散体，机械化学转变(如粉碎)以及从结晶水合物中脱水。然而，大多数使药物转变为非晶态的一般方法都不能用于结晶态化合物A，因为其出现了不利的现象，这包括有，由于结晶态化合物A的熔点接近于其分解点，因此其在加热熔解时会分解；即使采用快速结晶法也会有结晶析出；没有合适的冻干溶剂；即使在热塑性物质中结晶态化合物A也不会热熔，以及当其与各种添加剂一同溶解在溶剂中时，在通过减压蒸馏除去溶剂时，也会出现结晶(也就是说，不能通熔解和蒸馏除去溶剂的方法来制备固体分散体)；粉碎或挤压处理不能使结晶态化合物A变为非晶态，或导致生成分解产物；并且不能形成水合物。
发明概述
如今，本申请的发明人已经发现，当化合物A溶解在溶剂中形成溶液然后再进行喷雾干燥时，喷雾干燥所得产物的结晶度显著降低。然而，尽管如此，结晶态化合物A很难溶解在水和各种溶剂中，这种方法引出了要选择合适的喷雾干燥溶剂这一问题。本申请的发明人发现，结晶态化合物A能够通过将其溶解在特定的溶剂中，然后再对溶液进行喷雾干燥而使其变为非晶态物质。他们还发现，加入甲基纤维素和/或羟丙甲基纤维素可以抑制非晶态化合物A形成结晶。本发明是在这种发现的基础上完成的。
因此，本发明的一个目的就是提供一种已经转变为非晶态且提高了溶解度和生物利用度的化合物A，含有该物质的组合物，以及制备化合物A和组合物的方法。
根据本发明，我们提供了在粉末X-射线衍射图中没有任何衍射峰的非结晶态化合物A，其在37℃、1重量％甲基纤维素溶液中的溶解度为15到20μg/ml。
根据本发明，我们还提供了一种能够抑制非晶态化合物A形成结晶的组合物。该组合物包含本发明所述的非晶态化合物A以及甲基纤维素和/或羟丙甲基纤维素。
此外，根据本发明，我们提供了一种制备非晶态化合物A的方法。该方法包括以下步骤：将2-(1-异丙氧基羰基氧基-2-甲基丙基)-7，8-二甲氧基-4(5
H)，10-二氧代-2
H-1，2，3-***并[4，5-c][1]苯并氮杂溶解在二氯甲烷中制成溶液；然后将该溶液进行喷雾干燥。
附图简述
图1是分别由实施例1和实施例2制备的非晶态化合物A以及非晶态组合物和对比例1制备的结晶态化合物A的粉末X-射线衍射图。
图2是实施例1制备的非晶态化合物A，实施例2和3制备的非晶态组合物，以及对比例1制备的结晶态化合物A在水中的溶解度图。
图3是实施例1制备的非晶态化合物A以及对比例1制备的结晶态化合物A在1重量％甲基纤维素水溶液中的溶解度图。
图4是包含实施例14制备的非晶态化合物A的胶囊剂在水中的溶解度图；以及
图5是实验中血浆内药物水平的变化图，在该实验中，分别将实施例1制备的非晶态化合物A和对比例1制备的结晶态化合物A混悬于1重量％甲基纤维素水溶液中制成混悬液，然后将其口服给予小猎兔犬。
发明详述
非晶态化合物A及其制备方法
本发明所述的非晶态化合物A是指在粉末X-射线衍射图中没有任何特征衍射峰的固态化合物。另外，本发明所述的非晶态化合物A在37℃ 1重量％甲基纤维素溶液中的溶解度为15到20μg/ml。
本发明所述的非晶态化合物A能够通过将化合物A溶解在二氯甲烷中，然后对溶液进行喷雾干燥来制备。
结晶态化合物A在水和其它各种一般意义上的溶剂中很难溶解，其在二氯甲烷中的溶解度也低至约1％(重量比)。然而，一旦结晶态化合物A溶于二氯甲烷中，化合物A就不再形成结晶沉淀，即使将溶液浓缩到化合物A的浓度超过15％(重量比)也不会。另外，无论是否进行浓缩，我们均可以通过对化合物A的二氯甲烷溶液进行喷雾干燥获得非晶态化合物A。出于提高喷雾干燥产品的回收效率或缩短进行喷雾干燥的时间的目的，我们优选将用于喷雾干燥的溶液浓度调到一个比较高的值。因此，在本发明的一个优选实施方案中，在进行浓缩步骤后，我们对化合物A的二氯甲烷溶液进行喷雾干燥。进行喷雾干燥的化合物A的二氯甲烷溶液的浓度优选在重量比为1到15％的范围内，更优选在重量比为3到10％的范围内。喷雾干燥的细节以及具体的喷雾干燥方法将在后面描述。
本发明所述的非晶态化合物A与结晶态化合物A相比，其溶解度，特别是在水中的溶解度得到了改善，因此其优选被用作制药原料粉末，尤其是作为制备用于口服的药物组合物的制药原料粉末。化合物A能够用于预防或治疗过敏性疾病。过敏性疾病包括，例如支气管哮喘、湿疹、麻疹、过敏性胃肠损伤、过敏性鼻炎以及过敏性结膜炎。
本发明所述的非晶态化合物A可直接用于口服。然而，一般来说，我们通常将本发明所述的非晶态化合物A与常规的药学上可接受的载体一起制成口服制剂。本发明所述的非晶态化合物A可以通过使用如载体、赋形剂(例如，乳糖、结晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙)、粘合剂(例如淀粉、羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素)、崩解剂(例如羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠)、润滑剂(例如硬脂酸镁和滑石粉)等，制成医药领域通常使用的剂量形式，也就是片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆以及用常规方法制备的各种液体制剂(包括糖浆)。另外，这些制剂可以是能在长时间内保持药效的缓释形式。
根据本发明的另一个方面，我们提供了一种预防或治疗过敏性疾病的方法，所述方法包括给予动物(包括人类)本发明所述的非晶态化合物A。另外，根据本发明的再一个方面，我们提供了本发明所述的非晶态化合物A在制备抗过敏药物中的应用。
包含非晶态化合物A的组合物
根据本发明，我们提供了一种包含非晶态化合物A的组合物，尤其是药物组合物。在本发明的一个优选实施方案中，我们提供了一种特别是用于口服的药物组合物。
在本发明的一个优选实施方案中，我们将本发明所述的非晶态化合物A与甲基纤维素和/或羟丙甲基纤维素一同制成组合物。该组合物中含有的化合物A能够长时间地保持在溶剂例如水中的良好溶解度。尽管不想受以下理论的约束，但我们相信甲基纤维素和羟丙甲基纤维素能够抑制非晶态化合物A形成结晶，使非晶态化合物A能长时间地保持良好的溶解度。即使甲基纤维素和羟丙甲基纤维素的量比较小，其也出人意料地使化合物A保持良好的非结晶状态。然而，在本发明的一个更优选的实施方案中，假设非晶态化合物A的量为1，其与甲基纤维素和/或羟丙甲基纤维素总量的混合比率(基于重量)优选在0.01到2的范围内。混合比率的下限更优选为0.05，上限更优选为1。
在本发明的另一个方面中，我们提供了一种含有本发明所述非晶态化合物A和聚合物的组合物，其中聚合物一般是药学上可接受的。聚合物可以选自下列物质：乙基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯缩醛二乙基氨基醋酸酯、甲基丙烯酸共聚物L、氨基烷基甲基丙烯酸丙烯酸酯共聚物E和乙烯醋酸酯-乙烯吡咯烷酮共聚物。可以使用两种或多种这些聚合物的混合物。
本发明所述的组合物能够通过制备非晶态化合物A，然后再将其与甲基纤维素或羟丙甲基纤维素或聚合物进行物理混合来制备。
在本发明的另一个实施方案中，本发明所述的组合物能够通过将化合物A和甲基纤维素或羟丙甲基纤维素或聚合物同时溶于二氯甲烷中然后再对溶液进行喷雾干燥来制备。
当仅使用二氯甲烷时，一些聚合物不能溶解或溶解速率很低。例如，甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素和甲基丙烯酸共聚物L就有这种趋势。当使用这些聚合物时，通过在二氯甲烷中加入低级醇例如甲醇或乙醇形成混合溶剂，可以解决这一问题，使它们溶解。在本发明的一个优选实施方案中，低级醇为具有1到3个碳原子的烷基醇。
在本发明的一个优选实施方案中，组合物是通过以下步骤制备的：将结晶态化合物A溶于二氯甲烷中形成溶液，然后任选地将溶液浓缩，在溶液或浓缩液中加入低级醇形成混合溶液，将上述聚合物溶于混合溶液中制成溶液，对溶液进行喷雾干燥，或将化合物A的二氯甲烷溶液与另外制备的上述聚合物的低级醇溶液或混悬液混合，搅拌该混合物形成溶液，并对溶液进行喷雾干燥。
对二氯甲烷和低级醇的混合比率没有特别的限制，只要该混合物能与化合物A和甲基纤维素或羟丙甲基纤维素或聚合物形成溶液就可以。然而，低级醇与二氯甲烷的重量比优选为，低级醇的量最多不超过二氯甲烷的三倍，更优选不超过1.5倍。
由此得到的本发明组合物可以用于口服。然而，一般来说，我们是将本发明所述的组合物与药学上可接受的常规载体混合制成口服制剂。此处使用的载体包括那些上文中关于非晶态化合物A所描述的物质。
此外，根据本发明的另一个方面，我们提供了一种预防或治疗过敏性疾病的方法，所述方法包括以下步骤：给予动物、包括人类含有非晶态化合物A的本发明所述的组合物。根据本发明的再一个方面，我们提供了含有非晶态化合物A的本发明所述的药物组合物在制备抗过敏药物中的应用。
喷雾干燥
在本发明中，可以使用例如食品生产、药物生产以及各种化学工业领域中常用的装置进行喷雾干燥。然而，当在溶液中加入低级醇进行喷雾干燥时，优选使用防爆类型的喷雾干燥器。
不利的是，当喷雾干燥过程中从形成雾到干燥所需的时间过长时，出现结晶态化合物A和非晶态化合物A的混合物的趋势就比较大。为了得到不合结晶态化合物的非晶态化合物，我们优选将喷雾(spray mist)的半径减到最小。最后，除了喷雾干燥器的以下操作条件外，溶液喷雾装置的规格和容量也是至关重要的。喷雾装置优选具有两个液体喷嘴(fluid nozzle)或四个液体喷嘴，而非旋转喷雾器。然而，既然使用的装置也依赖于操作条件，那么喷雾装置就不必限于两个液体喷嘴和四个液体喷嘴。
在如上所述的喷雾干燥中，由于喷雾的直径被减小，那么喷雾干燥产物的粒径也相应减小。除了本领域常用的离心式除尘器外，还可以使用各种过滤器收集喷雾干燥产物。
当所用溶剂为二氯甲烷时，考虑到喷雾干燥器的操作条件，我们可在干燥室中充入喷雾干燥中常用的气体包括压缩空气。当溶剂是二氯甲烷和低级醇的混合溶剂时，可以使用防爆的不含氧的气体，例如氮气。所用气体的温度优选在40到120℃的范围内，更优选在50到100℃的范围内。当使用喷嘴进行喷雾时，从降低上述喷雾直径的角度来考虑，所用气压优选在0.05到1.5MPa的范围内，更优选在0.1到0.7MPa的范围内。对含有化合物A的溶液的加入速度没有特别限制，因为其可以随着不同的喷雾形成方法、所用气压以及喷雾干燥器的大小而改变。
实施例
通过下述实施例对本发明作进一步说明，但所述实施例并不对本发明构成限制。
在以下实施例和对比例中，我们使用粉末X-射线衍射装置以下述检测条件进行测定。
装置：RINT 2200(理学电机(株)制)
检测条件：灯；Cu，管电压；40kV，管电流；20mA，单色器；石墨，扫描速率；4°/分钟，扫描步长；0.02°，扫描轴；2θ/θ，发散狭缝；1°，散射狭缝；1°，光接收狭缝；0.30mm，扫描范围；3到40°。
对比例1
将按照WO99/16770实施例20记载的方法制备的淡黄色粉末溶解在二氯甲烷中制成溶液，然后将此溶液在甲醇中重结晶，得到结晶态化合物A。结晶态化合物A在粉末X-射线衍射分析中呈现特征衍射峰。
实施例1
将对比例1中制备的结晶态化合物A(30g)溶解于2000g二氯甲烷中制成溶液，然后将此溶液在减压条件下浓缩成5重量％的溶液。在喷雾干燥器(GS 31型，YAMATO科学社制)中对浓缩液进行处理(空气输送温度：70℃，液体输送速度：每分钟10g溶液)得到23g淡黄色非晶态粉末。该粉末在粉末X-射线衍射分析中没有任何特征衍射峰。
实施例2
将对比例1中制备的结晶态化合物A(360g)溶解于2600g二氯甲烷中制成溶液，然后将此溶液在减压条件下浓缩成8重量％的浓缩液。将浓缩液与溶解在2700g甲醇中的72g甲基纤维素(Metlose SM15，信越化学制)溶液混合。在喷雾干燥器(CL-8型，大川原化工机制)中对混合溶液进行处理(空气输送温度：90℃，液体输送速度：每分钟20g溶液)得到290g淡黄色粉末。该粉末在粉末X-射线衍射分析中没有任何特征衍射峰。
实施例3
将对比例1中制备的结晶态化合物A(20g)溶解于1400g二氯甲烷中制成溶液，然后将此溶液在减压条件下浓缩成4重量％的浓缩液。在浓缩液中加入甲醇(320g)，再加入4g羟丙甲基纤维素(TC-5R，信越化学制)溶解在其中制成溶液。在喷雾干燥器(GS 31型)中对混合溶液进行处理(空气输送温度：90℃，液体输送速度：每分钟10g溶液)得到13g淡黄色粉末。该粉末在粉末X-射线衍射分析中没有任何特征衍射峰。
实施例4
将对比例1中制备的结晶态化合物A(8g)溶解于560g二氯甲烷中制成溶液，然后将此溶液在减压条件下浓缩成4重量％的浓缩液。在浓缩液中加入甲醇(120g)，再加入1.6g甲基纤维素(Metlose SM15)以及1.6g羟丙甲基纤维素(TC-5R)溶解在其中制成溶液。在喷雾干燥器(GS 31型)中对混合溶液进行处理(空气输送温度：90℃，液体输送速度：每分钟10g溶液)得到7g淡黄色粉末。该粉末在粉末X-射线衍射分析中没有任何特征衍射峰。
实施例5到13
在实施例5到13中，用上述相同的方法制备化合物，仅改变其中所用的聚合物。
具体地讲，将对比例1中制备的结晶态化合物A(8g)溶解在560g二氯甲烷中制成溶液，然后将此溶液在减压条件下浓缩成4重量％的浓缩液。在浓缩液中加入甲醇(120g)，再加入1.6g下述聚合物溶解在其中制成溶液。
实施例5：乙基纤维素(信越乙基纤维素，信越化学制)
实施例6：羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP，信越化学制)
实施例7：羟丙基纤维素(日曹HPC-L，日本曹达制)
实施例8：羧甲基乙基纤维素(CMEC，Freund Industrial Co.，Ltd.生产)
实施例9：聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K30，Basf Japan生产)
实施例10：聚乙烯缩醛二乙基氨基醋酸酯(AEA三共，三共制)
实施例11：甲基丙烯酸共聚物L(Eudragit L，Roehm Pharma生产)
实施例12：氨基烷基甲基丙烯酸丙烯酸酯共聚物E(Eudragit E，RoehmPharma生产)
实施例13：乙烯醋酸酯-乙烯吡咯烷酮共聚物(Plasdone S-630，ISP生产)
然后在喷雾干燥器(GS 31型)中对所得溶液进行处理(空气输送温度：90℃，液体输送速度：每分钟10g溶液)得到淡黄色粉末。所有的粉末在粉末X-射线衍射分析中均没有任何特征衍射峰。
实施例14
将实施例1制备的非晶态化合物(10.0g)、甘露醇(10.0g)、羟丙甲基纤维素(2.0g)、羧甲基淀粉钠(5.0g)和硬脂酸镁(0.135g)混合，经旋转压片机将此混合物制成片剂(片压：2吨/片)。用研钵/杵对片剂进行研磨，然后用筛子(No.JP30)调节粒径。加入羧甲基淀粉钠(10.0g)，并与得到的上述颗粒混合，将371.35mg混合物装入到羟丙甲基纤维素胶囊(0号)中制成胶囊剂，每个制剂中含有100mg实施例1制备的非晶态化合物。
试验例1：粉末X-射线衍射
测定实施例1和2制备的粉末以及对比例1制备的结晶态化合物A的结晶度(结晶程度)。结果见图1。
粉末X-射线衍射分析表明，对比例1制备的结晶态化合物A呈现出特征衍射峰，这是因为构成晶格的分子具有规则的空间构型。与此相反，本发明实施例1制备的非晶态化合物以及实施例2制备的非晶态组合物在粉末X-射线衍射分析中均没有任何特征衍射峰。实施例3到13制备的化合物所得结果也是一样的。这些事实表明，本发明实施例中所有的非晶态化合物以及非晶态组合物均是非晶态的。
试验例2：溶解性试验(1)
以水或1重量％甲基纤维素水溶液作为检测液，在检测液中测定各样本的溶解度。每个样本中均含有100mg的化合物A，将样本加入500ml保持在37℃的检测液中，然后用搅拌桨以200rpm的速度对混合物进行搅拌。在每个预定的时间间隔取样，样本经膜过滤器(Sumplep LCR 13-LG，Millipore公司生产)过滤。用HPLC分析每个滤液中化合物A的浓度。结果见图2和图3。
在试验例2中，HPLC在以下检测条下进行。
检测器：紫外吸收测定器(检测波长：240nm)
色谱柱：Inertsil ODS 24.6×250mm，其中不锈钢管的内径为4.6mm，长25cm，其内装有5-μm用于液相色谱的十八烷基甲硅烷硅胶。
柱温：约40℃
流动相：0.1重量％醋酸铵∶甲醇(45∶55)
流速：1ml/分钟
当检测液为水时(图2)，此体系中对比例1制备的结晶态化合物A的溶解浓度不高于1μg/ml。对实施例2和3制备的粉末(非晶态组合物)来说，其溶解浓度为约18μg/ml，且这个浓度可以保持4个小时。对实施例1制备的非晶态化合物来说，其溶解浓度能达到约5μg/ml，然后降低至约3μg/ml。该浓度的降低被认为是非晶态化合物在水中形成结晶的结果。另一方面，当检测液是1重量％的甲基纤维素水溶液时(图3)，对比例1制备的结晶态化合物A的溶解浓度不超过1μg/ml，其与检测液是水的结果相同，而实施例1制备的非晶态化合物的溶解浓度则不低于约18μg/ml，且这个浓度可以保持4个小时。从这些结果来看，似乎甲基纤维素对实施例1制备的非晶态化合物形成结晶的抑制作用要比对结晶态化合物A的增溶作用的贡献大。
试验例3：溶解性试验(2)
以水作为检测液，用溶出测试仪(NT-6100型，富山产业制，通过紫外吸光光度法进行自动检测，检测波长：246nm)测定实施例14制备的胶囊剂的溶解性。具体地讲，将实施例14制备的胶囊剂(含有100mg实施例1制备的非晶态化合物A)加入900ml水中(37℃)，然后用搅拌桨以100rpm的速度搅拌。结果见图4。
对实施例1制备的非晶态化合物来说，其在水中的溶解浓度迅速降低(图2)，而在甲基纤维素水溶液中则不会出现这种情况(图3)。实施例2和3制备的非晶态组合物出现了同样的溶解情况。从以上结果来看，我们认为甲基纤维素和/或羟丙甲基纤维素可以作为生产非晶态化合物制剂的一种成分。
在水中对实施例14制备的胶囊剂进行溶出能力实验，同时考虑上述实际情况(图4)，结果发现将实施例1制备的非晶态化合物制成胶囊剂，就不会出现如图2所示的溶解浓度迅速降低的情况(见图2)。这些结果表明，实施例1制备的非晶态化合物也可以作为药物制剂的原材料，而且可以分别通过加入甲基纤维素和/或羟丙甲基纤维素作为药物添加剂来保持非晶态化合物的溶解性。
试验例4：吸收性试验
化合物A在吸收进入活体内时将会转化为具有药理活性的物质，也就是7，8-二甲氧基-4(5
H)，10-二氧代-2
H-1，2，3-***并[4，5-c1[1]苯并氮杂(WO95/18130，此后称之为“化合物B”)。
将对比例1或实施例1制备的样品混悬在1重量％的甲基纤维素水溶液中。将此混悬液口服给予已禁食一夜的小猎兔犬(n＝6)。化合物B的血药浓度随时间变化的结果见图5。通过对比血药浓度-时间曲线下的面积(AUC)来评定各样本的吸收差异。
大体按照以下方法定量测定采集血液中的血药浓度。
将加入肝素、采集自头静脉的血液(约0.7ml)离心(4℃，约9000×g，10分钟)，得到血浆。在血浆(100μL)中加入甲醇(400μL)和内标物溶液(7-甲基-4(5
H)，10-二氧代-2
H-1，2，3-***并[4，5-c][1]苯并氮杂的钠盐，100ng/ml，100μL)，对该混合物进行搅拌，并离心(4℃，约9000×g，10分钟)。
在室温下，在氮气流下将上清液蒸干，在剩余物中加入150μL10mmol/L磷酸盐缓冲液(pH7.0)和甲醇(8∶2)的混合溶液以再次进行溶解。然后用离心过滤器(Centricut Uitra-Mmini(KURABOINDUSTRIES LTD.)，4℃，约9000×g，10分钟)过滤，以滤液为样本进行HPLC检测。在试验例4中，HPLC的检测条件如下。
HPLC泵：PU-980(日本分光)
脱气装置：DG-980-50(昭和电工)
自动进样器：AS-950-10(日本分光)
检测器：FP-920(日本分光)
荧光检测波长：Ex 270nm，Em 466nm(GAIN＝100，响应＝标准)
色谱柱：CAPCELLPAC C18 UG 120(4.6×250mm，5μm，资生堂)
柱温：40℃
流动相：使用线性梯度的10mmol/L磷酸盐缓冲液(pH 7.0)和甲醇(8∶2→2∶8)
流速：1.0mL/分钟
进样体积：20μL
与口服给予对比例1制备的结晶态化合物相比，给予实施例1制备的非晶态化合物后，化合物B的血药浓度显著提高。此外，在化合物B的血药浓度随时间变化期间，即使实施例1制备的非晶态化合物的给药量是对比例1制备的结晶态化合物的八分之一，给予实施例1制备的非晶态化合物后其化合物B的血药浓度也要比给予对比例1制备的结晶态化合物后动物组的化合物B的血药浓度高得多。这些事实说明，本发明制备的非晶态化合物的吸收性得到了显著提高。在猕猴中得到的实验结果也是一样。
Claims (9)
1.2-(1-异丙氧基-羰基氧基-2-甲基丙基)-7，8-二甲氧基-4(5
H)，10-二氧代-2
H-1，2，3-***并[4，5-c][1]苯并氮杂的非晶态化合物，其在粉末X-射线衍射图中没有衍射峰，在37℃1重量％的甲基纤维素溶液中的溶解度为15到20μg/mL。
2.一种含有如权利要求1所述的非晶态化合物和甲基纤维素和/或羟丙甲基纤维素的组合物。
3.如权利要求2所述的组合物，其中如权利要求1所述的非晶态化合物与甲基纤维素和/或羟丙甲基纤维素的总量的混合比率在1∶0.01到2的范围内。
4.一种含有如权利要求1所述的非晶态化合物和聚合物的组合物，其中的聚合物是一种或至少两种选自下列物质的化合物：乙基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯缩醛二乙基氨基醋酸酯、甲基丙烯酸共聚物L、氨基烷基甲基丙烯酸丙烯酸酯共聚物E和乙烯醋酸酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物。
5.制备如权利要求1所述的非晶态化合物的方法，所述方法包括以下步骤：将2-(1-异丙氧基羰基氧基-2-甲基丙基)-7，8-二甲氧基-4(5
H)，10-二氧代-2
H-1，2，3-***并[4，5-c][1]苯并氮杂溶解在二氯甲烷中制成溶液；然后对溶液进行喷雾干燥。
6.制备如权利要求2或3所述组合物的方法，所述方法包括以下步骤：将2-(1-异丙氧基羰基氧基-2-甲基丙基)-7，8-二甲氧基-4(5
H)，10-二氧代-2
H-1，2，3-***并[4，5-c][1]苯并氮杂和甲基纤维素和/或羟丙甲基纤维素溶解在二氯甲烷中制成溶液；然后对溶液进行喷雾干燥。
7.制备如权利要求4所述组合物的方法，所述方法包括以下步骤：将2-(1-异丙氧基羰基氧基-2-甲基丙基)-7，8-二甲氧基-4(5
H)，10-二氧代-2
H-1，2，3-***并[4，5-c][1]苯并氮杂和聚合物溶解在二氯甲烷或二氯甲烷/具有1到3个碳原子的低级醇的混合溶剂中制成溶液；然后对溶液进行喷雾干燥。
8.用于口服的药物组合物，其包含权利要求1所述的非晶态化合物或权利要求2到4任意一项所述的组合物，和药学上可接受的载体。
9.如权利要求1所述的非晶态化合物或权利要求2到4任意一项所述的组合物在制备抗过敏药物中的应用。
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