JPS6399065A - 形態学的に均質型のチアゾ−ル誘導体の製造方法 - Google Patents
形態学的に均質型のチアゾ−ル誘導体の製造方法Info
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- JPS6399065A JPS6399065A JP62193855A JP19385587A JPS6399065A JP S6399065 A JPS6399065 A JP S6399065A JP 62193855 A JP62193855 A JP 62193855A JP 19385587 A JP19385587 A JP 19385587A JP S6399065 A JPS6399065 A JP S6399065A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は形態学的に均一なファモチジン(Famo−t
idine)の製造方法に関する。
idine)の製造方法に関する。
そのケミカルアブストラクツによる名前が3−iiii
i 2−ジアミノ−メチレン/アミノ/−4=チアゾリ
ル/メチル/チオ/−スルファモイルプロピオンアミジ
ンであるファモチジン〔化学名:N−スルファモイル−
3−(2−7’アニジノーチアゾールー4−イル−メチ
ルチオ)−プロピオンアミジン]が優れたヒスタミン−
H2レセプタ遮断効果を有していることは良く知られて
いる。しかしながら、文献にはファモチジンが多形型を
もつかどうかについては示唆がない。
i 2−ジアミノ−メチレン/アミノ/−4=チアゾリ
ル/メチル/チオ/−スルファモイルプロピオンアミジ
ンであるファモチジン〔化学名:N−スルファモイル−
3−(2−7’アニジノーチアゾールー4−イル−メチ
ルチオ)−プロピオンアミジン]が優れたヒスタミン−
H2レセプタ遮断効果を有していることは良く知られて
いる。しかしながら、文献にはファモチジンが多形型を
もつかどうかについては示唆がない。
ファモチジンの従来公知の製造方法の我々の再現試験の
間に、これらの試験をDSC(示差走査熱量測定(di
fferential scanning calor
imetry) )により分析した際にファモチジンが
二つの型即ち「A」及び「B」型を有することがわかっ
た。
間に、これらの試験をDSC(示差走査熱量測定(di
fferential scanning calor
imetry) )により分析した際にファモチジンが
二つの型即ち「A」及び「B」型を有することがわかっ
た。
15°C/分の加熱速度を用いて測定されたこれらの型
の吸熱最大の場所は「A」型の場合においては167°
Cであり、及び「B」型の場合には159℃であった。
の吸熱最大の場所は「A」型の場合においては167°
Cであり、及び「B」型の場合には159℃であった。
我々の更に得た観察の一つは、平行実験の生成物はいつ
も特に嵩密度及び接着性の点で互にむしろ相違し、及び
それらの赤外スペクトルにおいてむしろ大きな相違があ
ったことである。通常の方法で行われた実験の間、生成
物の特性はランダムに広範囲に変化した。この陳述は、
我々の測定による3500 、3400及び1600c
m−’における吸収帯が明確に低融点の「B」型に対応
し、及び3240c+r’における吸収帯が高融点の「
A」型に対応するその赤外分光データに関してスペイン
特許明細四箇536.803号〔インヶ社(INKεC
o、)]により支持されている。この混合物−特性は又
、「A」型の1005及び9s6cm−’吸収帯及び「
B」型の1009及び982cm−’吸収帯の融合から
生じ得る100100O’における吸収帯によっても証
明される。この混合物−特性は又、冒頭で述べた我々の
DSC−データを上記スペイン特許明細書における融点
データ(162〜164°C)並びにヨーロッパ特許明
細書筒128,736号に公開された158〜164℃
の融点と比較することによっても証明することができる
。この様に、両者の場合において研究者達は、組成が規
定されない(明らかになっていない)「A」型及び「B
」型の混合物を得ていたことが明白と思われる。
も特に嵩密度及び接着性の点で互にむしろ相違し、及び
それらの赤外スペクトルにおいてむしろ大きな相違があ
ったことである。通常の方法で行われた実験の間、生成
物の特性はランダムに広範囲に変化した。この陳述は、
我々の測定による3500 、3400及び1600c
m−’における吸収帯が明確に低融点の「B」型に対応
し、及び3240c+r’における吸収帯が高融点の「
A」型に対応するその赤外分光データに関してスペイン
特許明細四箇536.803号〔インヶ社(INKεC
o、)]により支持されている。この混合物−特性は又
、「A」型の1005及び9s6cm−’吸収帯及び「
B」型の1009及び982cm−’吸収帯の融合から
生じ得る100100O’における吸収帯によっても証
明される。この混合物−特性は又、冒頭で述べた我々の
DSC−データを上記スペイン特許明細書における融点
データ(162〜164°C)並びにヨーロッパ特許明
細書筒128,736号に公開された158〜164℃
の融点と比較することによっても証明することができる
。この様に、両者の場合において研究者達は、組成が規
定されない(明らかになっていない)「A」型及び「B
」型の混合物を得ていたことが明白と思われる。
薬品製造の分野において、製造業者は、決定的に大多数
の場合において、構造式の同一性は又薬学的見地からの
異った形態の同一性も意味するとしているので、形態学
に余り注意を払わないことがほとんどである。これは例
えば殆んどのステロイド化合物に該当する。しかしなが
ら、ある場合において、例えばメベンダゾール(Jan
ssen Phar−maceutica : C11
n、Res、Reports No、R17635/3
6(1973) )におけるように異った型では生体利
用可能性における驚くべき相違があり、或いはその他の
パラメータに関して極端な相違を検出し得る。
の場合において、構造式の同一性は又薬学的見地からの
異った形態の同一性も意味するとしているので、形態学
に余り注意を払わないことがほとんどである。これは例
えば殆んどのステロイド化合物に該当する。しかしなが
ら、ある場合において、例えばメベンダゾール(Jan
ssen Phar−maceutica : C11
n、Res、Reports No、R17635/3
6(1973) )におけるように異った型では生体利
用可能性における驚くべき相違があり、或いはその他の
パラメータに関して極端な相違を検出し得る。
ファモチジンはこの後者の場合の最良の代表例の一つで
ある。
ある。
我々の研究の目的はファモチジン試料の異った特性の理
由を明確にすること、及び更に適当な形態学的純度を有
する異なった型のファモチジンの製造方法を作り出すこ
とであった。
由を明確にすること、及び更に適当な形態学的純度を有
する異なった型のファモチジンの製造方法を作り出すこ
とであった。
我々の最初の研究段階において、我々はファモチジンの
溶解度特性を考慮に入れながら医薬品製造のための最も
9通の溶媒を使用する際の結晶化により得られた生成物
の形態学的特性間の相関関係を研究した。我々は全ての
状況において一方の型を提供し得る様な溶媒を見出すこ
とはできなかったが、しかし、我々は有機溶媒の存在下
において低融点の「B」型の製造が通常妨害されること
を観察することができた。
溶解度特性を考慮に入れながら医薬品製造のための最も
9通の溶媒を使用する際の結晶化により得られた生成物
の形態学的特性間の相関関係を研究した。我々は全ての
状況において一方の型を提供し得る様な溶媒を見出すこ
とはできなかったが、しかし、我々は有機溶媒の存在下
において低融点の「B」型の製造が通常妨害されること
を観察することができた。
これらの後に、我々は結晶化の動力学的条件の効果を研
究したところ、驚くべきことに、これが、得られる生成
物の形態学的特性を明確に決定付けるパラメータそのも
のであることを見出した。
究したところ、驚くべきことに、これが、得られる生成
物の形態学的特性を明確に決定付けるパラメータそのも
のであることを見出した。
得られたファモチジンの形態学的特性と製造の動力学的
条件との関係を研究したところ、我々は、「A」型の製
造のためには結晶化を熱溶液から出発して比較的小さい
冷却速度を用いることにより実施するのが最も好ましい
ことを見出した。これとは対照的に、結晶化の間迅速な
過飽和により引起される析出によって生成物を得る場合
には、この生成物は特性的に低融点の「B」型になる。
条件との関係を研究したところ、我々は、「A」型の製
造のためには結晶化を熱溶液から出発して比較的小さい
冷却速度を用いることにより実施するのが最も好ましい
ことを見出した。これとは対照的に、結晶化の間迅速な
過飽和により引起される析出によって生成物を得る場合
には、この生成物は特性的に低融点の「B」型になる。
迅速な過飽和はファモチジン溶液の極めて迅速な冷却或
いはファモチジン塩基のその塩からの迅速な遊離により
達成することができる。
いはファモチジン塩基のその塩からの迅速な遊離により
達成することができる。
迅速冷却の場合には、高容積を用いる際、不確実性要素
として「A」型及び「B」型の結晶核の形成速度が出発
物質の化学的純度に応じて異ることを考慮すべきである
。
として「A」型及び「B」型の結晶核の形成速度が出発
物質の化学的純度に応じて異ることを考慮すべきである
。
迅速過飽和即ちファモチジン塩基のその塩からの遊離を
達成するための他の可能性については、3より低いpl
+を有する媒体中においてはアミジノ基は極めて加水分
解可能であるので極めて注意を払わなければならない。
達成するための他の可能性については、3より低いpl
+を有する媒体中においてはアミジノ基は極めて加水分
解可能であるので極めて注意を払わなければならない。
我々は、カルボン酸、特に酢酸を用いる塩形成が最も好
ましく、又この塩からのNit塩基は逆投与方法を用い
て水酸化アンモニウムによって遊離させることができる
ことを見出した。
ましく、又この塩からのNit塩基は逆投与方法を用い
て水酸化アンモニウムによって遊離させることができる
ことを見出した。
従って、本発明は一方においてファモチジンの「A」型
に関する。この型は、その融解の吸熱最大がDSCで1
67℃にあり、その赤外スペクトルにおける特性吸収帯
が3450 、1670 、1138及び611cm−
1にあり、及びその融点が167〜170℃であるに関
する。この型はその融解の吸熱最大がDSCで159℃
にあり、その赤外線スペクトルにおける特性吸収帯が3
506 、3103及び777cm−1にあり、及びそ
の融点が159〜162℃であることにより特徴付けら
れる。
に関する。この型は、その融解の吸熱最大がDSCで1
67℃にあり、その赤外スペクトルにおける特性吸収帯
が3450 、1670 、1138及び611cm−
1にあり、及びその融点が167〜170℃であるに関
する。この型はその融解の吸熱最大がDSCで159℃
にあり、その赤外線スペクトルにおける特性吸収帯が3
506 、3103及び777cm−1にあり、及びそ
の融点が159〜162℃であることにより特徴付けら
れる。
本発明は更に形態学的に均質なファモチジンの製造方法
に関する。この方法は任意の形態学的組成のファモチジ
ンを加熱下に水及び/又は低級脂肪族アルコール中に溶
解し、及び a)「A」型の製造の場合には、熱飽和溶液を 。
に関する。この方法は任意の形態学的組成のファモチジ
ンを加熱下に水及び/又は低級脂肪族アルコール中に溶
解し、及び a)「A」型の製造の場合には、熱飽和溶液を 。
約り℃/分以下の冷却速度を用いて結晶化させ、或いは
b)「B」型の製造の場合には生成物を40℃以下の温
度で過飽和させたその過飽和溶液から沈澱させ、 及び両者の場合に目的生成物を、得られた結晶の懸濁液
から分離することにより特徴付けられる。
度で過飽和させたその過飽和溶液から沈澱させ、 及び両者の場合に目的生成物を、得られた結晶の懸濁液
から分離することにより特徴付けられる。
1〜8個の炭素原子数のアルコール類が低級アルコール
と考えられる。それらは直鎖或いは分岐炭素鎖及び0.
1、又は2個の二重結合を有していることができ、例と
してメタノール、エタノール、イソプロパツール、クロ
チルアルコールなどが挙げられる。
と考えられる。それらは直鎖或いは分岐炭素鎖及び0.
1、又は2個の二重結合を有していることができ、例と
してメタノール、エタノール、イソプロパツール、クロ
チルアルコールなどが挙げられる。
本発明の好都合な態様に従えば、過飽和溶液は熱溶液を
10℃/分より高い冷却速度で冷却するか或いはファモ
チジンのtrm塩基型をその塩から遊離させることによ
り得られる。
10℃/分より高い冷却速度で冷却するか或いはファモ
チジンのtrm塩基型をその塩から遊離させることによ
り得られる。
、本発明の方法により得られる生成物の濾過分離は一1
0℃〜+40℃の温度において行われ、最も有利な温度
は10〜20℃である。
0℃〜+40℃の温度において行われ、最も有利な温度
は10〜20℃である。
又、酢酸を用いて形成したファモチジンの塩を、遊離塩
基型を得るために水酸化アンモニウムに添加するように
操作することもできる。
基型を得るために水酸化アンモニウムに添加するように
操作することもできる。
必要な高冷却速度は氷或いはドライアイスの添加により
達成することができる。
達成することができる。
むしろ、結晶化開始前に系中に必要型の種晶を添加する
のが有利である。
のが有利である。
本発明の方法により製造されたファモチジンの「A」型
は167℃の値を有する融解の吸熱最大(DSC−曲線
上)を有し、そのIR−スペクトルの典型的な吸収帯は
3450 、1670 、1138及び611cm−’
にある。
は167℃の値を有する融解の吸熱最大(DSC−曲線
上)を有し、そのIR−スペクトルの典型的な吸収帯は
3450 、1670 、1138及び611cm−’
にある。
本発明の方法により製造されたファモチジンの「B」型
は159℃の値を有する融解吸熱最大(D S C−曲
線上)を有し、そのIR−スペクトルの典型的な吸収帯
は3506 、3103、及び777cm−’にある。
は159℃の値を有する融解吸熱最大(D S C−曲
線上)を有し、そのIR−スペクトルの典型的な吸収帯
は3506 、3103、及び777cm−’にある。
本発明の方法の最大の利点は、本方法が100%の形態
学的純度を有する異った型のファモチジンを製造するた
めの容易な、良く制御された技術を与え、及び正確にフ
ァモチジン多形を相互に並びに明らかにされていない組
成の多形混合物から区別することである。多形混合物の
代りに均質多形体を説明することの重要性を示すために
、純粋な「A」型および「B」型のファモチジンの測定
されたデータからの表を示す。これらのデータは全て実
施例115及びll15に記載の工業的規模の製造方法
から得た試料に対応するものである。
学的純度を有する異った型のファモチジンを製造するた
めの容易な、良く制御された技術を与え、及び正確にフ
ァモチジン多形を相互に並びに明らかにされていない組
成の多形混合物から区別することである。多形混合物の
代りに均質多形体を説明することの重要性を示すために
、純粋な「A」型および「B」型のファモチジンの測定
されたデータからの表を示す。これらのデータは全て実
施例115及びll15に記載の工業的規模の製造方法
から得た試料に対応するものである。
l−上
(A)赤外スペクトルデータ:
「A」型 113J型
3452.3408.3240,1670 3506
,3400,3337,3103゜1647.1549
,1138,1005 1637,1533.128
6,1149゜984、906.611及び 100
9.982.852.777546cm−’
638及び544crn−’(B)DSC測定
データ これらの測定は窒素雰囲気下にPerkin−E1me
r機器で実施した。予め定めた加熱速度を用いて得たD
SC曲線から、次のデータを測定した:最大の場所、曲
線の上昇側の変曲点に対して引かれた接線とベースライ
ンとの交点、「開始点」、及び曲線の下の面積から計算
された融解のエンタルピー値。rMax、J及び「開始
点」欄におけるデータの単位は℃であり、及びエンタル
ピーの欄における単位はJ/gである。
,3400,3337,3103゜1647.1549
,1138,1005 1637,1533.128
6,1149゜984、906.611及び 100
9.982.852.777546cm−’
638及び544crn−’(B)DSC測定
データ これらの測定は窒素雰囲気下にPerkin−E1me
r機器で実施した。予め定めた加熱速度を用いて得たD
SC曲線から、次のデータを測定した:最大の場所、曲
線の上昇側の変曲点に対して引かれた接線とベースライ
ンとの交点、「開始点」、及び曲線の下の面積から計算
された融解のエンタルピー値。rMax、J及び「開始
点」欄におけるデータの単位は℃であり、及びエンタル
ピーの欄における単位はJ/gである。
10℃/分 172.7 171.0 159.2 1
64.3 162.1 149.45℃/分 172.
2 170.8 159.0 163.5 161.9
147.91℃/分 166.6 165.4 13
8.6 158.7 157.5 138.1’A ”
C/分 164.3 163.3 132.9 165
.2 154.9 130.1’A”C7分 160.
3 159.6 113.1 152.8 152.0
128.9(C)X−線回折データ ここに示したデータはPhllips機器で測定したも
のであり、層距離を示し、単位は人である。
64.3 162.1 149.45℃/分 172.
2 170.8 159.0 163.5 161.9
147.91℃/分 166.6 165.4 13
8.6 158.7 157.5 138.1’A ”
C/分 164.3 163.3 132.9 165
.2 154.9 130.1’A”C7分 160.
3 159.6 113.1 152.8 152.0
128.9(C)X−線回折データ ここに示したデータはPhllips機器で測定したも
のであり、層距離を示し、単位は人である。
「A」型 「B」型
8.23.6.29.5.13. 14.0
3.7.47.5.79゜4.78.4.44.4.3
0 (基準)、 5.52.4.85.4.38゜4.
24.3.79.3.43. 3.66 (基
準”) 、2.952.790及び2.675
及び2.755(D)嵩密度 「A」型 「B」型 圧密(compaction)なし 695g//
340g/i!圧密有り 960g/
1 505g/ 1圧密比 1.38
1.47圧密は手動パイブレークを用いて5分
間行った。
3.7.47.5.79゜4.78.4.44.4.3
0 (基準)、 5.52.4.85.4.38゜4.
24.3.79.3.43. 3.66 (基
準”) 、2.952.790及び2.675
及び2.755(D)嵩密度 「A」型 「B」型 圧密(compaction)なし 695g//
340g/i!圧密有り 960g/
1 505g/ 1圧密比 1.38
1.47圧密は手動パイブレークを用いて5分
間行った。
(E)接着性及びアーチ形成(arching) l陥
没傾向 「Δ」型 「B」型 アーチ形成せず 著しくアーチ形成粉 末 様
こぶ状に凝集 (F’)ローリング角度データ ここに与えられるデータは次の方法に従って測定した。
没傾向 「Δ」型 「B」型 アーチ形成せず 著しくアーチ形成粉 末 様
こぶ状に凝集 (F’)ローリング角度データ ここに与えられるデータは次の方法に従って測定した。
試験すべき型を5酊直径の管を備えた漏斗中に充填し、
次いで漏斗をその流出穴がパンチ(banch)の水平
位置より10cm高い位置に位置するように設置した。
次いで漏斗をその流出穴がパンチ(banch)の水平
位置より10cm高い位置に位置するように設置した。
流出する粒子(grain)から形成される円錐体の基
本角度を以下に示す。
本角度を以下に示す。
rAj型 「B」型
41〜42’ 55°を越える1“ 「B」型の
場合には、開始時点において試料は80〜85″の傾斜
で堆積し、次いで1〜2龍の凝集体が壁を失ったので、
ローリング角度の正確なデータを測定することはできな
かった。示したデータはこの観察に対応するものである
。
場合には、開始時点において試料は80〜85″の傾斜
で堆積し、次いで1〜2龍の凝集体が壁を失ったので、
ローリング角度の正確なデータを測定することはできな
かった。示したデータはこの観察に対応するものである
。
(G)結晶の変形比(deformity ratio
)変形比とは結晶の縦軸と最大直径との比をいう。
)変形比とは結晶の縦軸と最大直径との比をいう。
データは250−250の粒子の測定値を平均すること
により求めた。
により求めた。
「A」型 「B」型
1.40 4.70
(H)溶解度データ
飽和溶解度
、次の様にして調べた。即ち各々の型を蒸留水中で5時
間攪拌し、そして溶液中の物質の濃度を277nra波
長において紫外線分光分析により求めた。
間攪拌し、そして溶液中の物質の濃度を277nra波
長において紫外線分光分析により求めた。
「A」型 「B」型
86h / 1 98h / I!動的溶解度
次の様にして調べた。被試験型の10−10mgを攪拌
下にLoom/の蒸留水中に秤量した。適当な時点で試
料を系から取出し、濾過及び適当な稀釈後、溶解したフ
ァモチジンの量を紫外線分光光度法により求めた。
下にLoom/の蒸留水中に秤量した。適当な時点で試
料を系から取出し、濾過及び適当な稀釈後、溶解したフ
ァモチジンの量を紫外線分光光度法により求めた。
時間 「A」型 「B」型
2分 19■/1 25■/1
5分 25■/1 40■/1
10分 42■/l 51■/11時間 7
2■/l 76■/1 (I)熱力学的安定性 試験を次の様に行なった。即ち、他の多形により汚染さ
れた両誘導体について95:5の比の異なった型の混合
物を調製し、次いで水のみが結晶を被覆するように系を
60℃で24時間マグネチソクスクーラーで攪拌した。
2■/l 76■/1 (I)熱力学的安定性 試験を次の様に行なった。即ち、他の多形により汚染さ
れた両誘導体について95:5の比の異なった型の混合
物を調製し、次いで水のみが結晶を被覆するように系を
60℃で24時間マグネチソクスクーラーで攪拌した。
次いで、結晶を濾過し、形態学的に調べた。いずれにお
いても生成物は「A」型であることが判明した。
いても生成物は「A」型であることが判明した。
「A」型 「B」型
安 定 準安定
上記観察に関して、より高い融点を有する型を「A」型
であると考えなければならない。
であると考えなければならない。
(J)静電荷電
有機化学実験室において行われる前車な方法がないので
、以下に示すデータは次の様にして測定した。120龍
直径のガラス血中に37gの一方の型を移し、次いで試
料を平らにした末端をもつガラス棒で1分間擦りながら
攪拌した。これに続いて、皿の内容物をゆすらずに注ぎ
出し、付着物質の量を天秤で測定した。次いで皿を1o
回ノックして測定を繰返した。
、以下に示すデータは次の様にして測定した。120龍
直径のガラス血中に37gの一方の型を移し、次いで試
料を平らにした末端をもつガラス棒で1分間擦りながら
攪拌した。これに続いて、皿の内容物をゆすらずに注ぎ
出し、付着物質の量を天秤で測定した。次いで皿を1o
回ノックして測定を繰返した。
「A」型 「B」型
ノックなし 2.8g 13gノック後
0.5g 10.0g上記表のデータは本発明
の重要性を明確に指摘するものであるが、しかし、幾つ
かの特性における結果は論する価値のあるものである。
0.5g 10.0g上記表のデータは本発明
の重要性を明確に指摘するものであるが、しかし、幾つ
かの特性における結果は論する価値のあるものである。
(1)赤外スペクトルの最良の評価可能領域において、
3500cm−’を越えると、「B」型のみが吸収帯を
有する。それは伝統的な光学配置の分光光度計を用いた
場合でさえもファモチジンの「A」型中の5%の「B」
型の存在を検出することを可能にするような特徴である
。
3500cm−’を越えると、「B」型のみが吸収帯を
有する。それは伝統的な光学配置の分光光度計を用いた
場合でさえもファモチジンの「A」型中の5%の「B」
型の存在を検出することを可能にするような特徴である
。
(2)嵩密度データにはおよそ2倍の相違があり、それ
は明らかになっていない形態の物質の場合には目盛のつ
いたジャーの助けによる回分処理は重大な誤差の可能性
を表わすことがあることを意味する。
は明らかになっていない形態の物質の場合には目盛のつ
いたジャーの助けによる回分処理は重大な誤差の可能性
を表わすことがあることを意味する。
(3)二つの型の静電荷電傾向には、−桁の大きさの相
違がある。強く付着する「B」型の量は形態Aの量より
20倍多い。
違がある。強く付着する「B」型の量は形態Aの量より
20倍多い。
(4)ローリング及びアーチ形成傾向データに関し、特
性データは値のみならず、徴候においても異る。一方の
型或いは他方の型のいずれか一方のみに対して包装技術
処理を信頼性をもって計画することが可能であるが、再
現性のない組成の混合物に対してはそれは不可能である
。
性データは値のみならず、徴候においても異る。一方の
型或いは他方の型のいずれか一方のみに対して包装技術
処理を信頼性をもって計画することが可能であるが、再
現性のない組成の混合物に対してはそれは不可能である
。
(5)結晶の形状の説明のために規定された変形比の値
は間接的にそれぞれ比表面積を示し、それらは結晶が一
緒に付着することがどの程度可能であるか即ちそれらが
接着性及びこぶ形成に反映するかを示している。これら
の値は「A」型の場合よりも「B」型の場合の方が3.
3倍高い。
は間接的にそれぞれ比表面積を示し、それらは結晶が一
緒に付着することがどの程度可能であるか即ちそれらが
接着性及びこぶ形成に反映するかを示している。これら
の値は「A」型の場合よりも「B」型の場合の方が3.
3倍高い。
(6)上記のより高い比表面積のために、rI3J型の
熔解速度は「A」型のそれよりも相当に高い。
熔解速度は「A」型のそれよりも相当に高い。
飽和溶解度データに関し、「B」型についての値も又有
意に高いものである。
意に高いものである。
ファモチジンは薬局方に未だ載っていなかったので、本
出願に記載された二つの型のいづれがより良好な治療的
値を有しているかについて明解な答を与えることは現在
のところできない。取扱い及び安定性の見地からは「A
」型の性質は明らかにより有利であるが、しかし、薬品
の場合においては溶解速度が極めて重要であり、この後
者は「B」型の場合の方がより高いことを忘れてはなら
ない。
出願に記載された二つの型のいづれがより良好な治療的
値を有しているかについて明解な答を与えることは現在
のところできない。取扱い及び安定性の見地からは「A
」型の性質は明らかにより有利であるが、しかし、薬品
の場合においては溶解速度が極めて重要であり、この後
者は「B」型の場合の方がより高いことを忘れてはなら
ない。
本発明を以下の限定的でない実施例により詳細に説明す
る。グループIの実施例は「A」型の製造に関し、そし
てグループHの実施例は「B」型の製造に関する。
る。グループIの実施例は「A」型の製造に関し、そし
てグループHの実施例は「B」型の製造に関する。
以下余白
ス圭」(シ乙1
任意の形態学的組成のファモチジン(以下、単にファモ
チジンと称する)10gを短時間煮沸することにより1
00−の水中に溶解した。この溶液を100℃から20
℃まで3時間以内に冷却させた。
チジンと称する)10gを短時間煮沸することにより1
00−の水中に溶解した。この溶液を100℃から20
℃まで3時間以内に冷却させた。
15〜20℃における30分間の攪拌に引続き、単斜柱
(monoclinal prismatic)型とし
て現われる、沈澱した結晶性生成物を濾過し、乾燥させ
た。
(monoclinal prismatic)型とし
て現われる、沈澱した結晶性生成物を濾過し、乾燥させ
た。
収量:9.4g(94%)、融点:167〜169℃。
生成物のその他の物理化学的パラメータ:DSC:16
7℃C1’c /分の加熱速度で〕。
7℃C1’c /分の加熱速度で〕。
最も特徴的な赤外吸収帯: 3452 、3408 、
3240 。
3240 。
1670 、1647 、1549 、1138 、1
005 、984.906 、611及び546Cff
i−’。
005 、984.906 、611及び546Cff
i−’。
粉末X線回折データ(人で表わされた層距離):8.2
3 、6.09 、5.13 、4.78 、4.44
、4.30 (基準)、4.24 、3.79 、3
.43 、2.790及び2.675゜天逼I鉗1/」
。
3 、6.09 、5.13 、4.78 、4.44
、4.30 (基準)、4.24 、3.79 、3
.43 、2.790及び2.675゜天逼I鉗1/」
。
10gのファモチジンを70mZの50%水性エタノー
ル中に攪拌下に煮沸によって溶解した。
ル中に攪拌下に煮沸によって溶解した。
78℃の溶液を清澄化し、濾過し、3時間以内に室温ま
で冷却した。この後30分間攪拌を行った。
で冷却した。この後30分間攪拌を行った。
この様にして8.4gの、167〜169℃の融点を有
する微結晶性の「A」型を得た。その他の物理学的パラ
メータは実施例1/1に示したものと同様である。
する微結晶性の「A」型を得た。その他の物理学的パラ
メータは実施例1/1に示したものと同様である。
実施■土/ユ ゛
10gのファモチジンを50mZの50%水性エタノー
ル中に攪拌下に熱溶解した。溶液を3時間以内に室温に
冷却させ、次いで再び1時間攪拌した。濾過及び乾燥後
、9.5g(95%)の、167〜169℃の融点を有
する「A」型を得た。その他の物理学的パラメータは実
施例1/1に示したものと同様である。
ル中に攪拌下に熱溶解した。溶液を3時間以内に室温に
冷却させ、次いで再び1時間攪拌した。濾過及び乾燥後
、9.5g(95%)の、167〜169℃の融点を有
する「A」型を得た。その他の物理学的パラメータは実
施例1/1に示したものと同様である。
災拒■上Z(
10gのファモチジンを60m1の50%水性イソプロ
パツール中に短時間の煮沸によって溶解した。溶液を3
時間以内に均一に冷却させた。得られた結晶を濾過し、
乾燥させた。
パツール中に短時間の煮沸によって溶解した。溶液を3
時間以内に均一に冷却させた。得られた結晶を濾過し、
乾燥させた。
生成物の重ffi:9.4g(94%)融点:167〜
169℃ その他の物理的パラメータは実施例I/1に示したもの
と同様である。
169℃ その他の物理的パラメータは実施例I/1に示したもの
と同様である。
次111/」−
10001容積の装置内において、煮沸及び攪拌下に溶
液を70kgのファモチジン、427.5kgの脱イオ
ン水、及び124kg(157,51)のエタノールか
ら調製した。得られた80℃のを容?夜をゆっくり5〜
6時間以内に連続的に攪拌しながら20℃まで冷却させ
た。15〜20℃において1時間攪拌後、遠心分離及び
乾燥を行い。67kgの、167〜170℃の融点を有
する「A」型を得た。その他の物理学的パラメータは実
施例1/1に示したものと同様である。
液を70kgのファモチジン、427.5kgの脱イオ
ン水、及び124kg(157,51)のエタノールか
ら調製した。得られた80℃のを容?夜をゆっくり5〜
6時間以内に連続的に攪拌しながら20℃まで冷却させ
た。15〜20℃において1時間攪拌後、遠心分離及び
乾燥を行い。67kgの、167〜170℃の融点を有
する「A」型を得た。その他の物理学的パラメータは実
施例1/1に示したものと同様である。
次1副わしへ1
任意の形態学的組成のファモチジン(以下、ファモチジ
ンと称する)10gを攪拌下に水中で短時間の煮沸によ
って溶解させた。溶解後直ちに、溶液の冷却を連続的攪
拌下に水浴を用いて開始した。針状結晶型で現われる「
B」型を濾過し、乾燥させた。生成物の重量は9.4g
(94%)であり、その融点は159〜161℃であっ
た。生成物のその他の物理化学的パラメータ: DSC:159℃(1”C/分の加熱速度で)最も特徴
的な赤外吸収帯: 3506 、3400 、3337
。
ンと称する)10gを攪拌下に水中で短時間の煮沸によ
って溶解させた。溶解後直ちに、溶液の冷却を連続的攪
拌下に水浴を用いて開始した。針状結晶型で現われる「
B」型を濾過し、乾燥させた。生成物の重量は9.4g
(94%)であり、その融点は159〜161℃であっ
た。生成物のその他の物理化学的パラメータ: DSC:159℃(1”C/分の加熱速度で)最も特徴
的な赤外吸収帯: 3506 、3400 、3337
。
3103.1637,1533.1286,1149,
1009. 982゜852、 777.638及び5
44cm−’。
1009. 982゜852、 777.638及び5
44cm−’。
粉末X線回折データ: (人で表わした層距離):14
.03.7.47.5.79.5.52.4.F(5,
4,3B、 4.13゜3.66 (基準) 、2,9
54.2.755゜実施M↓Z1 5gのファモチジンを連続的攪拌下に短時間の煮沸によ
って40a&の75%水性メタノール中に溶解した。熱
溶液を濾過し、この溶液を攪拌しながら氷上に注いだ。
.03.7.47.5.79.5.52.4.F(5,
4,3B、 4.13゜3.66 (基準) 、2,9
54.2.755゜実施M↓Z1 5gのファモチジンを連続的攪拌下に短時間の煮沸によ
って40a&の75%水性メタノール中に溶解した。熱
溶液を濾過し、この溶液を攪拌しながら氷上に注いだ。
これに引続いて、攪拌の1時間後、針状結晶型で現われ
る「B」型を溶液から濾瘍により取り出した。その重量
は4.55g(91%)であり、159〜161℃の融
点を有していた。この生成物のその他の物理的パラメー
タは実施例■/1に示したものと同様であった。
る「B」型を溶液から濾瘍により取り出した。その重量
は4.55g(91%)であり、159〜161℃の融
点を有していた。この生成物のその他の物理的パラメー
タは実施例■/1に示したものと同様であった。
次1」1し乙1
5gのファモチジンを短時間の煮沸によって30−の5
0%水性イソプロパツール中に溶解した。次いで氷水で
溶液を素速く冷却し、1時間の攪拌後に得られた「B」
型の結晶を分離した。乾燥後の生成物の重量は4.6g
(92%)であり、156〜162℃の融点を有してい
た。その他の物理的パラメータは実施例11/1に示し
たものと同様であった。
0%水性イソプロパツール中に溶解した。次いで氷水で
溶液を素速く冷却し、1時間の攪拌後に得られた「B」
型の結晶を分離した。乾燥後の生成物の重量は4.6g
(92%)であり、156〜162℃の融点を有してい
た。その他の物理的パラメータは実施例11/1に示し
たものと同様であった。
夫庭貫↓Z土
16.8・7gのファモチジンを数分間攪拌しながら1
25−の水及び6.0gの氷酢酸の混合物に溶解した。
25−の水及び6.0gの氷酢酸の混合物に溶解した。
得られた溶液を滴下漏斗中に注ぎ、20〜25℃の温度
において一定速度で10+nZ(25%)アンモニア及
び20m1の水の攪拌混合物中に滴下した。
において一定速度で10+nZ(25%)アンモニア及
び20m1の水の攪拌混合物中に滴下した。
10分間の攪拌に続き、生成物を濾過し、水洗し、及び
乾燥させた。15.8g (93,7%)の、融点15
9−162℃を有する「B」型が得られた。その他の物
理的パラメータは実施例n/1に示されたものと同様で
あった。
乾燥させた。15.8g (93,7%)の、融点15
9−162℃を有する「B」型が得られた。その他の物
理的パラメータは実施例n/1に示されたものと同様で
あった。
実W
110kgのファモチジンを816kgの脱イオン水及
び39.2kgの氷酢酸の混合物に溶屑した。得られた
濾過溶液を滴下溜めに吸込み、次いで120kgの脱イ
オン水及び60kgの25%アンモニアを、攪拌機を備
えた20001容積の装置に入れた。これに引続き、5
50gの「B」型の種晶をこの水酸化アンモニウム含有
水溶液に添加し、次いでファモチジン−アセテート溶液
を一定速度で15〜25℃において攪拌下に1〜1.5
時間以内にこの装置に供給した。30分の攪拌後、遠心
分離、洗浄及び乾燥を行なって99.4kg (90,
4%)の「B」型を得た。融点159〜162℃。その
他の物理的パラメータは実施例If/1に示したものと
同様であった。
び39.2kgの氷酢酸の混合物に溶屑した。得られた
濾過溶液を滴下溜めに吸込み、次いで120kgの脱イ
オン水及び60kgの25%アンモニアを、攪拌機を備
えた20001容積の装置に入れた。これに引続き、5
50gの「B」型の種晶をこの水酸化アンモニウム含有
水溶液に添加し、次いでファモチジン−アセテート溶液
を一定速度で15〜25℃において攪拌下に1〜1.5
時間以内にこの装置に供給した。30分の攪拌後、遠心
分離、洗浄及び乾燥を行なって99.4kg (90,
4%)の「B」型を得た。融点159〜162℃。その
他の物理的パラメータは実施例If/1に示したものと
同様であった。
以下全日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、その融解吸熱最大がDSCで167℃にあり、その
赤外スペクトルにおける特性吸収帯が3450、167
0、1138及び611cm^−^1にあり、及びその
融点が167〜170℃であることを特徴とする「A」
型のファモチジン。 2、その融解吸熱最大がDSCで159℃にあり、その
赤外スペクトルにおける特性吸収帯が3506、310
3及び777cm^−^1にあり、及びその融点が15
9〜162℃であることを特徴とする「B」型のファモ
チジン。 3、形態学的に均質なファモチジン〔化学名:N−スル
ファモイル−3−(2−グアニジノ−チアゾール−4−
イル−メチルチオ)−プロピオンアミジン〕の製造方法
において、任意の形態学的組成のファモチジンを加熱下
に水及び/又は低級脂肪族アルコール中に溶解し、及び a)「A」型の製造の場合には、熱飽和溶液を約1℃/
分以下の冷却速度を用いて結晶化させ、或いは b)「B」型の製造の場合には、生成物を、40℃以下
の温度で過飽和させたその過飽和溶液から沈澱させ、 及び両者の場合に目的生成物を、得られた結晶の懸濁液
から分離することを特徴とする方法。 4、目的の型の種晶を結晶系に添加することを特徴とす
る、特許請求の範囲第3項記載の方法。 5、分離を−10℃〜+40℃、好ましくは+10℃〜
+20℃の温度において行うことを特徴とする、特許請
求の範囲第3項記載の方法。 6、前記方法b)において、過飽和溶液を熱溶液からそ
れを10℃/分より高い冷却速度で冷却することにより
或いはファモチジンの遊離塩基をその塩から遊離させる
ことにより製造することを特徴とする、特許請求の範囲
第3項記載の方法。
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JP6196865A Expired - Lifetime JP2708715B2 (ja) | 1986-08-05 | 1994-08-22 | 形態学的に均質型のチアゾール誘導体の製造方法 |
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US6939873B2 (en) * | 2000-07-26 | 2005-09-06 | Taro Pharmaceuticals Industries Limited | Non-sedating barbituric acid derivatives |
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ES2315569T3 (es) | 2002-12-11 | 2009-04-01 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Procedimiento de tratamiento de trastornos del movimiento usando derivados de acido barbiturico. |
TW200510277A (en) * | 2003-05-27 | 2005-03-16 | Theravance Inc | Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist |
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US20070043097A1 (en) * | 2005-07-18 | 2007-02-22 | Horizon Therapeutics, Inc. | Medicaments containing famotidine and ibuprofen and administration of same |
NZ574200A (en) | 2006-07-18 | 2011-02-25 | Horizon Therapeutics Inc | Methods and medicaments for administration of ibuprofen and famotidine |
US8067033B2 (en) | 2007-11-30 | 2011-11-29 | Horizon Pharma Usa, Inc. | Stable compositions of famotidine and ibuprofen |
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EP2081576A4 (en) * | 2006-11-14 | 2010-06-30 | Taro Pharmaceuticals North Ame | METHOD FOR IMPROVING BIOAVAILABILITY FOR NON-EDMING BARBITURATES |
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