DE3782576T3

DE3782576T3 - Morphologisch homogene Formen von Famotidin und Verfahren zu deren Herstellung.

Info

Publication number: DE3782576T3
Application number: DE3782576T
Authority: DE
Inventors: Zsuzsanna Aracs; Peter Bod; Erik Bogsch; Eva Fekecs; Kalman Harsanyi; Bela Hegedus; Sandor Miszori; Imre Peter; Maria Stiller
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1986-08-05
Filing date: 1987-08-04
Publication date: 2002-08-08
Anticipated expiration: 2007-08-05
Also published as: FI89917C; JP2708715B2; PH24069A; FI873346A; AU604040B2; AR243175A1; HUT45240A; CS579987A2; FI89917B; JPH07316141A; GR871216B; PT85473B; DK404187D0; AU7654287A; DE3782576T2; EP0256747B2; JP2644234B2; BG60496B2; EP0256747B1; KR880002847A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von morphologisch homogenem Famotidin als ein pharmazeutisches Produkt.
Es ist allgemein bekannt, daß Famotidin [N-Sulfamoyl-3-(2-guanidino-thiazol-4-yl-methylthio)-propionamidin], dessen Name nach Chemical Abstracts 3-[[[[[2-Diamino-methylen]amino]-4-thiazolyl]methyl]thio]-sulfamoylpropionamidin ist, eine hervorragende Histamin-H&sub2;-Rezeptor-blokkierende Wirkung besitzt. Es gibt jedoch keinen Hinweis in der Literatur, ob Famotidin polymorphe Formen besitzt oder nicht.
Während unserer Untersuchungen bei der Reproduzierung der bisher bekannten Herstellungsverfahren für Famotidin haben wir bei der Analyse der Produkte dieser Untersuchungen durch DSC (Differentialscanningkalorimetrie) gefunden, daß Famotidin zwei Formen besitzt, die wir die Formen "A" und "B" genannt haben. Das endotherme Maximum dieser Formen, bestimmt unter Verwendung einer Heizgeschwindigkeit von 1ºC/min. war im Falle der Form "A" bei 167ºC, und im Falle der Form "B" bei 159ºC.
Eine unserer weiteren Beobachtungen war es, daß die Produkte paralleler Experimente häufig ziemlich verschieden voneinander waren, insbesondere vom Gesichtspunkt der Schüttdichte und Klebrigkeit, und daß große Unterschiede in ihren Infrarot-Spektren vorhanden waren. Während der auf üblichem Wege durchgeführten Experimente änderten sich die Charakteristika der Produkte stark, und offensichtlich zufällig. Diese Angabe wird gestützt durch die spanische Patentbeschreibung Nr. 536,803 (INKE Co.) mit ihren Infrarot-spektroskopischen Daten, in denen die Adsorptionsbanden 3500, 3400 und 1600 cm&supmin;¹ waren, die gemäß unseren Messungen unzweifelhaft der Form "B" mit dem niedrigeren Schmelzpunkt entsprechen, und die Bande bei 3240 cm&supmin;¹ der Form "A" mit dem höheren Schmelzpunkt entspricht. Der Mischungscharakter wird auch durch die Absorptionsbande bei 1000 cm&supmin;¹ bestätigt, die aus der Verschmelzung der 1005 und 986 cm&supmin;¹-Banden der Form "A" und der 1009 und 982 cm&supmin;¹-Banden der Form "B" stammen könnten. Der Mischungscharakter kann auch bestätigt werden, wenn man unsere DSC-Daten, die in der Einführung erwähnt wurden, mit den Daten des Schmelzpunkts (162-164ºC) der vorstehend erwähnten spanischen Patentbeschreibung vergleicht, sowie mit dem Schmelzpunkt von 158-164ºC, der in der europäischen Patentbeschreibung Nr. 128,736 veröffentlicht ist. Es scheint deshalb evident zu sein, daß in beiden Fällen die Forscher im Besitz einer Mischung der Formen "A" und "B" mit einer nicht definierten Zusammensetzung waren.
Auf dem Gebiet der Herstellung pharmazeutischer Drogen schenken die Hersteller der Morphologie sehr oft keine große Aufmerksamkeit. In einem Großteil der Fälle wird angenommen, daß vom pharmazeutischen Gesichtspunkt her die Identität der Strukturformel auch Identität verschiedener Formen bedeuten. Dies gilt z. B. für die meisten Steroidverbindungen. In bestimmten Fällen existieren jedoch überraschende Unterschiede in den Bioverfügbarkeiten verschiedener Formen, wie z. B. im Fall von Mebendazol [Janssen Pharmaceutica: Clin. Res. Reports No. R 17635/36 (1973)], oder es können extreme Unterschiede im Hinblick auf andere Parameter festgestellt werden. Famotidin ist einer der besten typischen Vertreter für diesen letzteren Fall.
Wir haben deshalb versucht, die Gründe für die verschiedenen Charakteristika von Famotidin-Proben aufzuklären, und ein Verfahren zur Herstellung der verschiedenen Formen von Famotidin mit geeigneter morphologischer Reinheit bereitzustellen.
Wir haben das Verhältnis zwischen den morphologischen Eigenschaften von durch Kristallisation erhaltenen Produkten untersucht, unter Verwendung der am meisten üblichen Lösungsmittel für die Herstellung pharmazeutischer Drogen, wobei die Löslichkeitseigenschaften von Famotidin berücksichtigt wurden. Obgleich wir kein Lösungsmittel finden konnten, das auf alle Fälle eine der Formen liefern würde, konnten wir beobachten, daß in Gegenwart organischer Lösungsmittel die Herstellung der Form "B" mit dem niedrigeren Schmelzpunkt üblicherweise behindert war.
Wir haben auch den Effekt der kinetischen Kristallisationsbedingungen untersucht, und haben überraschenderweise gefunden, daß dies der Parameter ist, der definitiv die morphologischen Eigenschaften des erhaltenen Produktes bestimmt.
Bei der Untersuchung des Verhältnisses zwischen den morphologischen Eigenschaften des erhaltenen Famotidins und den kinetischen Bedingungen der Herstellung haben wir gefunden, daß es für die Herstellung der Form "A" sehr günstig ist, wenn die Kristallisation ausgehend von einer heißen Lösung und unter Verwendung einer ziemlich langsamen Abkühlungsgeschwindigkeit durchgeführt wird. Wenn wir im Gegensatz dazu während der Kristallisation durch durch rasche Übersättigung verursachte Ausfällung das Produkt erhalten, erweist sich das Produkt als charakteristisch für die Form "B" mit niedrigerem Schmelzpunkt.
Die rasche Übersättigung kann durch eine sehr rasche Abkühlung der Famotidin-Lösung oder durch rasche Freisetzung der Famotidin-Base aus seinen Salzen erreicht werden.
Im Falle einer raschen Abkühlung sollte man, wenn man größere Volumina verwendet, als einen Unsicherheitsfaktor berücksichtigen, daß die Geschwindigkeit der Bildung des Kristallkernes der Formen "A" und "B" von der chemischen Reinheit der Ausgangsmaterialien abhängt.
Was die anderen Möglichkeiten zur Erreichung einer raschen Übersättigung betrifft, d. h. die Freisetzung der Famotidin-Base aus ihrem Salz, muß man sehr vorsichtig sein, da in einem Medium mit einem pH-Wert von kleiner als 3 die Amidinogruppe leicht einer Hydrolyse unterliegt. Wir haben gefunden, daß die Salzbildung mit Carbonsäuren, insbesondere mit Essigsäure, die günstigste ist, und die freien Basen aus diesen Salzen können mit Ammoniumhydroxid, unter Verwendung der umgekehrten Dosierungsmethode, freigesetzt werden.
Die Erfindung betrifft deshalb einerseits ein als Form "A" bezeichnetes Polymorph von Famotidin als ein pharmazeutisches Produkt. Diese Form ist dadurch charakterisiert, daß ihr endothermes Maximum des Schmelzens bei der DSC bei 167ºC liegt; ihre charakteristischen Absorptionsbanden im Infrarotspektrum sind bei 3450, 1670, 1138 und 611 cm&supmin;¹, und ihr Schmelzpunkt bei 167-170ºC.
Die Form "B" von Famotidin ist dadurch charakterisiert, daß ihr endothermes Maximum des Schmelzens bei der DSC bei 159ºC liegt; ihre charakteristischen Absorptionsbanden im Infrarotspektrum sind bei 3506, 3103 und 777 cm&supmin;¹, und ihr Schmelzpunkt beträgt 159-162ºC.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von morphologisch homogenen Polymorphen von Famoditin als ein pharmazeutisches Produkt. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Famotidin mit zufälliger oder unspezifizierter morphologischer Zusammensetzung in Wasser und/oder einem niederen aliphatischen Alkohol unter Erhitzen löst und
a) im Falle der Herstellung der Form "A" eine heißgesättigte Lösung unter Verwendung einer Abkühlgeschwindigkeit von ca. 1ºC/min oder weniger kristallisiert wird,
b) im Falle der Herstellung der Form "B" das Produkt aus seiner übersättigten Lösung ausgefällt wird, die bei einer Temperatur unterhalb von 40ºC übersättigt war, wobei die übersättigte Lösung entweder durch Abkühlen einer heißen Lösung mit einer Abkühlgeschwindigkeit von mehr als 10ºC/min. oder durch Freisetzung der freien basischen Form von Famotidin aus seinem Salz durch Zugabe des Salzes in Ammoniumhydroxid erhalten wird; und in beiden Fällen das Produkt aus der erhaltenen Suspension der Kristalle abgetrennt wird.
Als niedere Alkohole werden Alkohole mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden. Sie können geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffketten und 0, 1 oder 2 Doppelbindungen besitzen, und sind z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol und Crotylalkohol.
Die Abtrennung durch Filtration der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkte wird bei einer Temperatur zwischen -10ºC und +40ºC durchgeführt; die vorteilhafteste Temperatur beträgt 10-20ºC.
Die erforderliche hohe Abkühlgeschwindigkeit kann durch Zugabe von Eis oder Trockeneis erreicht werden.
Es ist ziemlich vorteilhaft, Impfkristalle zu der gewünschten Form des Systems zuzufügen, bevor die Kristallisation beginnt.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Form "A" von Famotidin hat ein endothermes Maximum des Schmelzens (auf der DSC-Kurve) mit einem Wert von 167ºC; typische Absorptionsbanden seines IR-Spektrums sind bei 3450, 1670, 1138 und 611 cm&supmin;¹.
Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Form "B" von Famotidin hat ein endothermes Maximum des Schmelzens (auf der DSC-Kurve) mit einem Wert von 159ºC; typische Absorptionsbanden ihres IR-Spektrums sind bei 3506, 3103 und 777 cm&supmin;¹.
Der größte Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß es eine einfache, gut kontrollierbare Technologie zur Herstellung der verschiedenen Formen von Famotidin mit einer morphologischen Reinheit von 100% bereitstellt, und die die Famotidin-Polymorphen voneinander sowie von polymorphen Mischungen unbestimmter Zusammensetzung genau auseinanderhält. Um die Bedeutung der Beschreibung homogener polymorpher Strukturen anstelle von polymorphen Mischungen zu zeigen, wird eine Tabelle mit den gemessenen Daten der reinen Formen "A" und "B" von Famotidin angegeben. Alle diese Daten entsprechen Beispielen, die aus Herstellungsverfahren im industriellen Maßstab, wie sie in den Beispielen I/5 und II/5 beschrieben sind, stammen.

Tabelle I

(A) Infrarot-Spektraldaten:

Form"A" Form "B"

3452, 3408, 3240, 1670, 3506, 3400, 3337, 3103, 1647, 1549, 1138, 1005, 1637, 1533, 1286, 1149, 984, 906, 611 und 546 cm&supmin;¹ 1009, 982, 852, 777, 638

(B) DSC-Messdaten

Die Messungen wurden an einem Perkin-Elmer-Instrument unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Aus den DSC-Kurven, die mit vorbestimmten Heizgeschwindigkeiten aufgenommen wurden, wurden die folgenden Daten bestimmt: Ort des Maximums, der Schnittpunkt der Tangente durch den Umkehrpunkt auf der ansteigenden Seite der Kurve und der Basislinie, der "Beginn" ("onset"), und der Schmelzenthalpiewert, berechnet aus der Fläche unter der Kurve. Die Dimensionen der Daten in den Spalten "Max." und "Onset" sind ºC und in der Spalte "Enthalpie" J/g.

(C) Werte der Röntgenstrahlenbeugung:

Die hier dargestellten Werte wurden mit einem Philips-Instrument gemessen, und geben die Schichtdistanzen an; ihre Dimension ist Angström.

Form "A" Form "B"

8. 23, 6.29 5.13, 4.78, 4.44, 14.03, 7.47, 5.79, 5.52, 4.30 (Basis), 4.24, 3.79, 4.85, 4.38, 3.66 (Basis), 3.43, 2.790 und 2.675 2.95 und 2.755 (D) Schüttdichte
Die Verdichtung wurde mittels eines Handvibrators während 5 min durchgeführt.

(E) Klebrigkeit und Brückenbildungs(arching)/Einbruchs(caving)-Tendenz

Form "A" Form "B"

bildet keine Brücken starke Brückenbildung
pulverförmig agglutiniert zu Knollen

(F) Fließwinkelwerte

Die hier angegebenen Daten wurden gemäß dem folgenden Schema gemessen:
Die zu testende Form wurde in einen Trichter eingefüllt, der mit einem Rohr von 5 mm Durchmesser versehen war, dann wurde der Trichter in eine Stellung gebracht, bei der seine Ausflußöffnung in einer Höhe von 10 cm über der Unterlage liegt. Die Basiswinkel der von den durchfließenden Körnern gebildeten Kegel sind nachfolgend angegeben.

Form "A" Form "B"

41-42º mehr als 55º*
* Im Falle der Form "B" ist es uns nicht gelungen, die korrekten Daten für den Fließwinkel zu bestimmen, weil am Beginn die Probe sich mit einer Neigung von 80 bis 85º auftürmte und dann 1-2 mm-Koagulate nicht an der Wand hafteten. Die an gegebenen Daten entsprechen dieser Beobachtung.

(G) Deformationsverhältnis der Kristalle

Das Deformationsverhältnis bedeutet das Verhältnis der longitudinalen Achse und des größten Durchmessers des Kristalles.
Die Daten wurden aus Messungen mit 250-250 Körnern durch Mittelung bestimmt.

Form "A" Form "B"

1.40 4.70

(H) Löslichkeitsdaten

Sättigungslöslichkeit
Die Untersuchung wurde wie folgt durchgeführt: Die verschiedenen Formen wurden in destilliertem Wasser 5 h lang gerührt, und die Konzentration des in Lösung befindlichen Materials duch Ultraviolettspektroskopie bei einer Wellenlänge von 277 nm bestimmt.

Form "A" Form "B"

860 g/l 980 g/l
Dynamische Löslichkeit
Die Untersuchung wurde wie folgt durchgeführt: 10-10 mg der zu testenden Form wurden in 100 ml destilliertes Wasser unter Rühren eingewogen. Zu geeigneten Zeiten wurden aus dem System Proben entnommen, und nach Filtration und geeigneter Verdünnung die Menge an gelöstem Famotidin durch Ultraviolettspektrophotometrie bestimmt.

(I) Thermodynamische Stabilität

Der Test wurde wie folgt durchgeführt: eine Mischung der verschiedenen Formen in einem Verhältnis von 95 : 5 für beide Derivate, die mit der anderen polymorphen Form verunreinigt war, wurde hergestellt, dann wurde das System mit einem Magnetrührer 24 h lang bei 60ºC gerührt, so daß Wasser die Kristalle nur bedeckte. Die Kristalle wurden dann filtriert und morphologisch untersucht. In beiden Fällen zeigte sich, daß das Produkt die Form "A" war.

Form "A" Form "B"

stabil metastabil
Im Hinblick auf die vorstehenden Beobachtungen ist die Form mit dem höheren Schmelzpunkt als Form "A" zu betrachten.

(J) Elektrostatische Aufladung

Da es kein einfaches Verfahren gibt, das in einem organisch-chemischen Laboratorium durchgeführt werden kann, wurden die nachfolgend angegebenen Daten wie folgt gemessen:
In eine Glasschale von 120 mm Durchmesser wurden 37 g einer der Formen gegeben und dann die Probe 1 min lang unter Reiben mit einem Glasstab mit abgeflachtem Ende gerührt. Danach wurde der Inhalt der Schale ohne Schütteln ausgegossen, und die Menge an elektrostatisch zurückgehaltenem Material auf einer Waage bestimmt. Die Messung wurde dann wiederholt, wobei die Schale zehnmal beklopft wurde. Form "A" Form "B"
Die Werte der vorstehenden Tabelle zeigen klar die Bedeutung der vorliegenden Erfindung, aber die Ergebnisse verschiedener Eigenschaften sind es Wert, diskutiert zu werden.
(1) In dem am leichtesten auswertbaren Bereich des Infrarotspektrums, oberhalb 3500 cm&supmin;¹, hat nur die form "B" eine Absorptionsbande. Sie ist so charakteristisch, da es sogar mit einem Spektrophotometer mit einer traditionellen optischen Anordnung möglich ist, die Gegenwart von 5% der Form "B" in der Form "A" von Famotidin zu bestimmen.
(2) Es existiert ungefähr eine zweifache Differenz in den Werten der Schüttdichte, was bedeutet, daß im Falle von Material mit undefinierter Morphologie eine Dosierung mit Hilfe eines Meßgefäßes die Möglichkeit großer Fehler darstellen könnte. Dies kann gemäß der folgenden Erfindung korrigiert werden.
(3) In der Tendenz der elektrischen Aufladung besteht für die beiden Formen ein Größenordnungs-Unterschied. Die Menge der elektrostatisch zurückgehaltenen Form "B" ist zwangigmal größer als die Menge der Form "A".
(4) Im Hinblick auf Werte der Fließ- und Brückenbildungstendenz unterscheiden sich die charakteristischen Daten nicht nur in ihren Werten, sondern auch in ihrer Bedeutung. Nur für eine oder die andere Form allein, die erfindungsgemäß herstellbar ist, ist es möglich, eine Verpackungstechnologie auszuarbeiten, die verläßlich ist für Mischungen einer nichtreproduzierbaren Zusammensetzung ist dies unmöglich.
(5) Die Werte des Deformationsverhältnisses, die zur Beschreibung der Kristallgestalt definiert sind, zeigen indirekt die spezifische Oberfläche, bzw. sie zeigen, wie weit es möglich ist, daß die Kristalle zusammenhaften, d. h., sie sind relevant im Hinblick auf die Klebrigkeit und Knollenbildung. Diese Werte sind im Fall der Form "B" 3.3 mal größer als im Fall der Form "A".
(6) Aufgrund der vorstehend erwähnten höheren spezifischen Oberfläche ist die Lösungsgeschwindigkeit der Form "B" beträchtlich höher als die der Form "A". Im Hinblick auf die Werte der Sättigungslöslichkeit ist der Wert für die Form "B" ebenfalls beträchtlich höher.
Da Famotidin bis jetzt in der Pharmakopöe noch nicht veröffentlicht ist, ist es zur Zeit nicht möglich, eine klare Meinung darüber abzugeben, welche der beiden in dieser Anmeldung beschriebenen Formen den besseren therapeutischen Wert besitzt, obwohl wir meinen, daß es klar ist, daß, abhängig von den Umständen, eine der Formen einen solchen besitzt.
Im Hinblick auf die Handhabung und Stabilität sind die Eigenschaften der Form "A" unzweifelhaft vorteilhafter, aber man sollte nicht vergessen, daß im Falle pharmazeutischer Produkte die Auflösungsgeschwindigkeit von entscheidender Bedeutung ist, und diese ist im Falle der Form "B" höher.
Mit Hilfe der folgenden Beispiele, die nicht beschränkend sind, wird die Erfindung detailliert veranschaulicht. Die Beispiele der Gruppe I beziehen sich auf die Herstellung der Form "A", und die Beispiele der Gruppe TI beziehen sich auf die Herstellung der Form "B".

Beispiel I/l

10 g Famotidin einer beliebig ausgewählten morphologischen Zusammensetzung (nachfolgend einfach als Famotidin bezeichnet) werden in 100 ml Wasser durch kurzes Kochen gelöst. Die Lösung wird innerhalb von 3 h von 100ºC auf 20ºC abkühlen gelassen. Nach 30-minütigem Rühren bei 15-20ºC wird das aufgefallene kristalline Produkt, das in monoklonaler prismatischer Form vorliegt, filtriert und getrocknet.
Ausbeute: 9.4 g (94%), Schmelzpunkt: 167-169ºC.
Weitere physikalisch-chemische Parameter des Produktes:
DSC: 167ºC [bei einer Heizgeschwindigkeit von 1ºC/min].
Die charakteristischsten Infrarot-Absorptionsbanden:
3452, 3408, 3240, 1670, 1647, 1549, 1138, 1005, 984, 906, 611 und 546 cm 1.
Pulver-Röntgenstrahlenbeugungswerte (Schichtdistanz in Angström):
8.23, 6.09, 5.13, 4.78, 4.44, 4.30 (Basis), 4.24, 3.79, 3.43, 2.790 und 2.675.

Beispiel I/2

10 g Famotidin werden in 70 ml 50%igem wäßrigen Methanol unter Rühren durch Kochen gelöst. Die Lösung von 78ºC wird geklärt, filtriert und während 3 h auf Raumtemperatur abgekühlt. Danach folgt 30-minütiges Rühren. Auf diesem Weg werden 8.4 g mikrokristalline Form "A" mit einem Schmelzpunkt von 167-169ºC erhalten. Die weiteren physikalischen Parameter sind die gleichen wie die in Beispiel I/l angegebenen.

Beispiel I/3

10 g Famotidin werden in 50 ml heißem 50%igen wäßrigen Ethanol unter Rühren gelöst. Die Lösung wird innerhalb von 3 h auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann nochmals 1 h lang gerührt. Nach Filtration und Trocknung werden 9.5 g (95%) der Form "A" mit einem Schmelzpunkt von 167-169ºC erhalten. Die weiteren physikalischen Parameter sind die gleichen wie in Beispiel I/l angegeben.

Beispiel I/4

10 g Famotidin werden in 60 ml 50%igem wäßrigen Isopropanol unter kurzem Kochen gelöst. Die Lösung wird innerhalb von 3 h gleichmäßig abgekühlt. Die resultierenden Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Gewicht des Produktes: 9.4 g (94%)
Schmelzpunkt: 167-169ºC
Die weiteren physikalischen Parameter sind die gleichen, wie sie in Beispiel I/l angegeben sind.

Beispiel I/5

In einem Gefäß mit 1000 l Volumen wird unter Kochen und Rühren eine Lösung aus 70 kg Famotidin, 427.5 kg entionisiertem Wasser und 124 kg (157.5 l) Ethanol hergestellt. Die resultierende Lösung von 80ºC wird innerhalb von 5 bis 6 h langsam unter kontinuierlichem Rühren auf 20ºC abgekühlt. Nach Rühren bei 15 bis 20ºC während 1 h und nachfolgendem Zentrifugieren und Trocknen werden 67 kg der Form "A" mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 170ºC erhalten. Die weiteren physikalischen Parameter sind die gleichen, wie sie in Beispiel I/l angegeben sind.

Beispiel II/1

10 g Famotidin einer beliebig gewählten morphologischen Zusammensetzung (nachfolgend Famotidin bezeichnet) werden unter kurzem Kochen und unter Rühren in Wasser gelöst. Sofort nach der Auflösung wird die Lösung in einem Eisbad unter kontinuierlichem Rühren gekühlt. Die Form "B", die die Gestalt nadelförmiger Kristalle besitzt, wird abfiltriert und getrocknet. Das Gewicht des Produktes beträgt 9.4 g (94%), sein Schmelzpunkt beträgt 159-161ºC. Weitere physikalisch-chemische Parameter des Produktes sind:
DSC: 159ºC [bei einer Heizgeschwindigkeit von 1ºC/min]
Die charakteristischsten Infrarot-Absorptionsbanden sind:
3506, 3400, 3337, 3103, 1637, 1533, 1286, 1149, 1009, 982, 852, 777, 638 und 544 cm 1.
Pulver-Röntgenstrahlbeugungswerte: (Schichtdistanz in Angström):
14. 03, 7.47, 5.79, 5.52, 4.85, 4.38, 4.13, 3.66 (Basis), 2.954, 2.755.

Beispiel II/2

5 g Famotidin werden in 40 ml 75%igem wäßrigen Methanol unter kurzem Kochen und kontinuierlichem Rühren gelöst. Die heiße Lösung wird filtriert, und die Lösung unter Rühren auf Eis gegossen. Danach folgt ein Nachrühren während 1 h, und die Form "B" wird in Gestalt nadelförmiger Kristalle durch Filtrieren aus der Lösung entfernt. Ihr Gewicht beträgt 4.55 g (91%), und der Schmelzpunkt 159-161ºC. Die weiteren physikalischen Parameter des Produktes sind die gleichen, wie sie im Beispiel II/1 angegeben sind.

Beispiel II/3

5 g Famotidin werden in 30 ml 50%igem wäßrigen Isopropanol unter kurzem Kochen gelöst. Die Lösung wird rasch mit Eiswasser abgekühlt und nach 1-stündigem Rühren werden die resultierenden Kristalle der Form "B" abgetrennt. Das Gewicht des Produktes nach dem Trocknen beträgt 4.6 g (92%), und der Schmelzpunkt beträgt 156-162ºC. Die weiteren physikalischen Parameter sind die gleichen wie sie im Beispiel II/1 angegeben sind.

Beispiel II/4

16.87 g Famotidin werden in einer Mischung von 125 ml Wasser und 6.0 g Eisessig unter Rühren während einiger Minuten gelöst. Die resultierende Lösung wird in einen Tropftrichter gegossen, und in eine gerührte Mischung aus 10 ml (25%) Ammoniak und 20 ml Wasser bei einer Temperatur von 20 bis 25ºC mit einer konstanten Geschwindigkeit eingetropft. Nach einem Nachrühren während 10 min wird das Produkt filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 15.8 g der Form "B" (93.7%) erhalten, mit einem Schmelzpunkt von 159-162ºC. Die weiteren physikalischen Parameter sind die gleichen, wie sie im Beispiel II/1 angegeben sind.

Beispiel II/5

110 kg Famotidin werden in einer Mischung von 816 kg deionisiertem Wasser und 39.2 kg Eisessig gelöst. Die erhaltene filtrierte Lösung wird in einen Tropf-Vorratsbehälter gesaugt, und dann 120 kg deionisiertes Wasser und 60 kg 25%iger Ammoniak in einen Behälter von 2000 l Volumen eingebracht, der mit einem Rührer versehen ist. Danach werden 550 g Impfkristalle der Form "B" der Wasser-enthaltenden Ammoniumhydroxidlösung zugegeben, und dann wird die Famotidin-Acetatlösung mit konstanter Geschwindigkeit in den Behälter unter Rühren während 1 bis 1.5 h bei 15-25ºC eingespeist. Nach einem Nachrühren von 30 min. Zentrifugieren, Waschen und Trocknen werden 99.4 kg (90.4%) Form "B" erhalten. Schmelzpunkt: 159-162ºC. Die weiteren physikalischen Parameter sind die gleichen, wie sie im Beispiel II/1 angegeben sind.

Claims

1. Ein Polymorph, als Form "A" bezeichnet, von Famotidin als pharmazeutisches Produkt, das bei der "Differential Scanning Calorimetry" ein endothermes Maximum des Schmelzens von 1ºC/min bei 167ºC besitzt; ihre charakteristischen Absorptionsbanden im Infrarotspektrum bei 3450, 1670, 1138 und 611 cm&supmin; ¹ liegen; ihr Schmelzpunkt 167-170ºC beträgt, und mit monoklinischer Kristallstruktur.

2. Verfahren zur Herstellung eines morphologisch- homogenen Polymorphes von Famotidin [N-sulfamoyl-3- (2-guanidinothiazol-4-yl-methylthio)propionamidin], als Form "A" bezeichnet, als pharmazeutisches Produkt, das bei der "Differential Scanning Calorimetry" ein endothermes Maximum des Schmelzens von 1ºC/min bei 167ºC besitzt, deren charakteristischen Absorptionsbanden im Infrarotspektrum bei 3450, 1670, 1138 und 611 cm&supmin;¹ liegen, dessen Schmelzpunkt 167-170ºC beträgt, und mit monoklinischer Kristallstruktur, durch Auflösen von Famotidin einer unspezifischen morphologischen Zusammensetzung in Wasser und/oder einem niederen aliphatischen Alkohol unter Erhitzen, und eine heißgesättigte Lösung mit einer Geschwindigkeit von ca. 1ºC/ min oder weniger abgekühlt wird, um Kristalle der Form "A" zu erhalten, die davon abgetrennt werden.

3. Verfahren zur Herstellung eines morphologischhomogenen Polymorphes von Famotidin [N-sulfamoyl-3- (2-guanidinothiazol-4-yl-methylthio)- propionamidin], als Form "B" bezeichnet, als pharmazeutisches Produkt, die bei der "Differential Scanning Calorimetry" ein endothermes Maximum des Schmelzens von 1ºC/min bei 159ºC besitzt, deren charakteristischen Absorptionsbanden im Infrarotspektrum bei 3506, 3103 und 777 cm&supmin;¹ liegen, dessen Schmelzpunkt 159-162ºC beträgt, und mit nadelförmiger Kristallstruktur, worin Famotidin einer unspezifischen morphologischen Zusammensetzung in Wasser und/oder einem niederen aliphatischen Alkohol unter Erhitzen gelöst wird, und eine bei einer Temperatur von weniger als 40ºC übergesättigte Lösung hergestellt wird, wobei die übergesättigte Lösung aus einer heißen Lösung durch Kühlen mit einer Abkühlgeschwindigkeit von mehr als 10ºC/ min oder durch Freisetzung der freien Base von Famotidin aus ihrem Salz durch Addition des Salzes in Ammoniumhydroxid hergestellt wird, und Kristalle der Form "B" ausgefällt und daraus abgetrennt werden.

4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß Impfkristalle der gewünschten Form dem Kristallisationssystem zugefügt werden.

5. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Abtrennung bei einer Temperatur zwischen -10ºC und +40ºC durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Abtrennung bei einer Temperatur zwischen +10ºC und +20ºC durchgeführt wird.

7. Eine morphologisch homogene Form "A" von Famotidin nach Anspruch 1.