DE3782576T3 - Morphologisch homogene Formen von Famotidin und Verfahren zu deren Herstellung. - Google Patents
Morphologisch homogene Formen von Famotidin und Verfahren zu deren Herstellung.Info
- Publication number
- DE3782576T3 DE3782576T3 DE3782576T DE3782576T DE3782576T3 DE 3782576 T3 DE3782576 T3 DE 3782576T3 DE 3782576 T DE3782576 T DE 3782576T DE 3782576 T DE3782576 T DE 3782576T DE 3782576 T3 DE3782576 T3 DE 3782576T3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- famotidine
- melting point
- solution
- melting
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 46
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 title claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 29
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 11
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 11
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- -1 2-guanidinothiazol-4-yl-methylthio Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- GNFWGDKKNWGGJY-UHFFFAOYSA-N propanimidamide Chemical compound CCC(N)=N GNFWGDKKNWGGJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- OPXLLQIJSORQAM-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 OPXLLQIJSORQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- WCASXYBKJHWFMY-NSCUHMNNSA-N 2-Buten-1-ol Chemical compound C\C=C\CO WCASXYBKJHWFMY-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000007786 electrostatic charging Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N gamma-methylallyl alcohol Natural products CC=CCO WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000024121 nodulation Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012536 packaging technology Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von morphologisch homogenem Famotidin als ein pharmazeutisches Produkt.
- Es ist allgemein bekannt, daß Famotidin [N-Sulfamoyl-3-(2-guanidino-thiazol-4-yl-methylthio)-propionamidin], dessen Name nach Chemical Abstracts 3-[[[[[2-Diamino-methylen]amino]-4-thiazolyl]methyl]thio]-sulfamoylpropionamidin ist, eine hervorragende Histamin-H&sub2;-Rezeptor-blokkierende Wirkung besitzt. Es gibt jedoch keinen Hinweis in der Literatur, ob Famotidin polymorphe Formen besitzt oder nicht.
- Während unserer Untersuchungen bei der Reproduzierung der bisher bekannten Herstellungsverfahren für Famotidin haben wir bei der Analyse der Produkte dieser Untersuchungen durch DSC (Differentialscanningkalorimetrie) gefunden, daß Famotidin zwei Formen besitzt, die wir die Formen "A" und "B" genannt haben. Das endotherme Maximum dieser Formen, bestimmt unter Verwendung einer Heizgeschwindigkeit von 1ºC/min. war im Falle der Form "A" bei 167ºC, und im Falle der Form "B" bei 159ºC.
- Eine unserer weiteren Beobachtungen war es, daß die Produkte paralleler Experimente häufig ziemlich verschieden voneinander waren, insbesondere vom Gesichtspunkt der Schüttdichte und Klebrigkeit, und daß große Unterschiede in ihren Infrarot-Spektren vorhanden waren. Während der auf üblichem Wege durchgeführten Experimente änderten sich die Charakteristika der Produkte stark, und offensichtlich zufällig. Diese Angabe wird gestützt durch die spanische Patentbeschreibung Nr. 536,803 (INKE Co.) mit ihren Infrarot-spektroskopischen Daten, in denen die Adsorptionsbanden 3500, 3400 und 1600 cm&supmin;¹ waren, die gemäß unseren Messungen unzweifelhaft der Form "B" mit dem niedrigeren Schmelzpunkt entsprechen, und die Bande bei 3240 cm&supmin;¹ der Form "A" mit dem höheren Schmelzpunkt entspricht. Der Mischungscharakter wird auch durch die Absorptionsbande bei 1000 cm&supmin;¹ bestätigt, die aus der Verschmelzung der 1005 und 986 cm&supmin;¹-Banden der Form "A" und der 1009 und 982 cm&supmin;¹-Banden der Form "B" stammen könnten. Der Mischungscharakter kann auch bestätigt werden, wenn man unsere DSC-Daten, die in der Einführung erwähnt wurden, mit den Daten des Schmelzpunkts (162-164ºC) der vorstehend erwähnten spanischen Patentbeschreibung vergleicht, sowie mit dem Schmelzpunkt von 158-164ºC, der in der europäischen Patentbeschreibung Nr. 128,736 veröffentlicht ist. Es scheint deshalb evident zu sein, daß in beiden Fällen die Forscher im Besitz einer Mischung der Formen "A" und "B" mit einer nicht definierten Zusammensetzung waren.
- Auf dem Gebiet der Herstellung pharmazeutischer Drogen schenken die Hersteller der Morphologie sehr oft keine große Aufmerksamkeit. In einem Großteil der Fälle wird angenommen, daß vom pharmazeutischen Gesichtspunkt her die Identität der Strukturformel auch Identität verschiedener Formen bedeuten. Dies gilt z. B. für die meisten Steroidverbindungen. In bestimmten Fällen existieren jedoch überraschende Unterschiede in den Bioverfügbarkeiten verschiedener Formen, wie z. B. im Fall von Mebendazol [Janssen Pharmaceutica: Clin. Res. Reports No. R 17635/36 (1973)], oder es können extreme Unterschiede im Hinblick auf andere Parameter festgestellt werden. Famotidin ist einer der besten typischen Vertreter für diesen letzteren Fall.
- Wir haben deshalb versucht, die Gründe für die verschiedenen Charakteristika von Famotidin-Proben aufzuklären, und ein Verfahren zur Herstellung der verschiedenen Formen von Famotidin mit geeigneter morphologischer Reinheit bereitzustellen.
- Wir haben das Verhältnis zwischen den morphologischen Eigenschaften von durch Kristallisation erhaltenen Produkten untersucht, unter Verwendung der am meisten üblichen Lösungsmittel für die Herstellung pharmazeutischer Drogen, wobei die Löslichkeitseigenschaften von Famotidin berücksichtigt wurden. Obgleich wir kein Lösungsmittel finden konnten, das auf alle Fälle eine der Formen liefern würde, konnten wir beobachten, daß in Gegenwart organischer Lösungsmittel die Herstellung der Form "B" mit dem niedrigeren Schmelzpunkt üblicherweise behindert war.
- Wir haben auch den Effekt der kinetischen Kristallisationsbedingungen untersucht, und haben überraschenderweise gefunden, daß dies der Parameter ist, der definitiv die morphologischen Eigenschaften des erhaltenen Produktes bestimmt.
- Bei der Untersuchung des Verhältnisses zwischen den morphologischen Eigenschaften des erhaltenen Famotidins und den kinetischen Bedingungen der Herstellung haben wir gefunden, daß es für die Herstellung der Form "A" sehr günstig ist, wenn die Kristallisation ausgehend von einer heißen Lösung und unter Verwendung einer ziemlich langsamen Abkühlungsgeschwindigkeit durchgeführt wird. Wenn wir im Gegensatz dazu während der Kristallisation durch durch rasche Übersättigung verursachte Ausfällung das Produkt erhalten, erweist sich das Produkt als charakteristisch für die Form "B" mit niedrigerem Schmelzpunkt.
- Die rasche Übersättigung kann durch eine sehr rasche Abkühlung der Famotidin-Lösung oder durch rasche Freisetzung der Famotidin-Base aus seinen Salzen erreicht werden.
- Im Falle einer raschen Abkühlung sollte man, wenn man größere Volumina verwendet, als einen Unsicherheitsfaktor berücksichtigen, daß die Geschwindigkeit der Bildung des Kristallkernes der Formen "A" und "B" von der chemischen Reinheit der Ausgangsmaterialien abhängt.
- Was die anderen Möglichkeiten zur Erreichung einer raschen Übersättigung betrifft, d. h. die Freisetzung der Famotidin-Base aus ihrem Salz, muß man sehr vorsichtig sein, da in einem Medium mit einem pH-Wert von kleiner als 3 die Amidinogruppe leicht einer Hydrolyse unterliegt. Wir haben gefunden, daß die Salzbildung mit Carbonsäuren, insbesondere mit Essigsäure, die günstigste ist, und die freien Basen aus diesen Salzen können mit Ammoniumhydroxid, unter Verwendung der umgekehrten Dosierungsmethode, freigesetzt werden.
- Die Erfindung betrifft deshalb einerseits ein als Form "A" bezeichnetes Polymorph von Famotidin als ein pharmazeutisches Produkt. Diese Form ist dadurch charakterisiert, daß ihr endothermes Maximum des Schmelzens bei der DSC bei 167ºC liegt; ihre charakteristischen Absorptionsbanden im Infrarotspektrum sind bei 3450, 1670, 1138 und 611 cm&supmin;¹, und ihr Schmelzpunkt bei 167-170ºC.
- Die Form "B" von Famotidin ist dadurch charakterisiert, daß ihr endothermes Maximum des Schmelzens bei der DSC bei 159ºC liegt; ihre charakteristischen Absorptionsbanden im Infrarotspektrum sind bei 3506, 3103 und 777 cm&supmin;¹, und ihr Schmelzpunkt beträgt 159-162ºC.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von morphologisch homogenen Polymorphen von Famoditin als ein pharmazeutisches Produkt. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Famotidin mit zufälliger oder unspezifizierter morphologischer Zusammensetzung in Wasser und/oder einem niederen aliphatischen Alkohol unter Erhitzen löst und
- a) im Falle der Herstellung der Form "A" eine heißgesättigte Lösung unter Verwendung einer Abkühlgeschwindigkeit von ca. 1ºC/min oder weniger kristallisiert wird,
- b) im Falle der Herstellung der Form "B" das Produkt aus seiner übersättigten Lösung ausgefällt wird, die bei einer Temperatur unterhalb von 40ºC übersättigt war, wobei die übersättigte Lösung entweder durch Abkühlen einer heißen Lösung mit einer Abkühlgeschwindigkeit von mehr als 10ºC/min. oder durch Freisetzung der freien basischen Form von Famotidin aus seinem Salz durch Zugabe des Salzes in Ammoniumhydroxid erhalten wird; und in beiden Fällen das Produkt aus der erhaltenen Suspension der Kristalle abgetrennt wird.
- Als niedere Alkohole werden Alkohole mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden. Sie können geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffketten und 0, 1 oder 2 Doppelbindungen besitzen, und sind z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol und Crotylalkohol.
- Die Abtrennung durch Filtration der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkte wird bei einer Temperatur zwischen -10ºC und +40ºC durchgeführt; die vorteilhafteste Temperatur beträgt 10-20ºC.
- Die erforderliche hohe Abkühlgeschwindigkeit kann durch Zugabe von Eis oder Trockeneis erreicht werden.
- Es ist ziemlich vorteilhaft, Impfkristalle zu der gewünschten Form des Systems zuzufügen, bevor die Kristallisation beginnt.
- Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Form "A" von Famotidin hat ein endothermes Maximum des Schmelzens (auf der DSC-Kurve) mit einem Wert von 167ºC; typische Absorptionsbanden seines IR-Spektrums sind bei 3450, 1670, 1138 und 611 cm&supmin;¹.
- Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Form "B" von Famotidin hat ein endothermes Maximum des Schmelzens (auf der DSC-Kurve) mit einem Wert von 159ºC; typische Absorptionsbanden ihres IR-Spektrums sind bei 3506, 3103 und 777 cm&supmin;¹.
- Der größte Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß es eine einfache, gut kontrollierbare Technologie zur Herstellung der verschiedenen Formen von Famotidin mit einer morphologischen Reinheit von 100% bereitstellt, und die die Famotidin-Polymorphen voneinander sowie von polymorphen Mischungen unbestimmter Zusammensetzung genau auseinanderhält. Um die Bedeutung der Beschreibung homogener polymorpher Strukturen anstelle von polymorphen Mischungen zu zeigen, wird eine Tabelle mit den gemessenen Daten der reinen Formen "A" und "B" von Famotidin angegeben. Alle diese Daten entsprechen Beispielen, die aus Herstellungsverfahren im industriellen Maßstab, wie sie in den Beispielen I/5 und II/5 beschrieben sind, stammen.
- 3452, 3408, 3240, 1670, 3506, 3400, 3337, 3103, 1647, 1549, 1138, 1005, 1637, 1533, 1286, 1149, 984, 906, 611 und 546 cm&supmin;¹ 1009, 982, 852, 777, 638
- Die Messungen wurden an einem Perkin-Elmer-Instrument unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Aus den DSC-Kurven, die mit vorbestimmten Heizgeschwindigkeiten aufgenommen wurden, wurden die folgenden Daten bestimmt: Ort des Maximums, der Schnittpunkt der Tangente durch den Umkehrpunkt auf der ansteigenden Seite der Kurve und der Basislinie, der "Beginn" ("onset"), und der Schmelzenthalpiewert, berechnet aus der Fläche unter der Kurve. Die Dimensionen der Daten in den Spalten "Max." und "Onset" sind ºC und in der Spalte "Enthalpie" J/g.
- Die hier dargestellten Werte wurden mit einem Philips-Instrument gemessen, und geben die Schichtdistanzen an; ihre Dimension ist Angström.
- 8. 23, 6.29 5.13, 4.78, 4.44, 14.03, 7.47, 5.79, 5.52, 4.30 (Basis), 4.24, 3.79, 4.85, 4.38, 3.66 (Basis), 3.43, 2.790 und 2.675 2.95 und 2.755 (D) Schüttdichte
- Die Verdichtung wurde mittels eines Handvibrators während 5 min durchgeführt.
- bildet keine Brücken starke Brückenbildung
- pulverförmig agglutiniert zu Knollen
- Die hier angegebenen Daten wurden gemäß dem folgenden Schema gemessen:
- Die zu testende Form wurde in einen Trichter eingefüllt, der mit einem Rohr von 5 mm Durchmesser versehen war, dann wurde der Trichter in eine Stellung gebracht, bei der seine Ausflußöffnung in einer Höhe von 10 cm über der Unterlage liegt. Die Basiswinkel der von den durchfließenden Körnern gebildeten Kegel sind nachfolgend angegeben.
- 41-42º mehr als 55º*
- * Im Falle der Form "B" ist es uns nicht gelungen, die korrekten Daten für den Fließwinkel zu bestimmen, weil am Beginn die Probe sich mit einer Neigung von 80 bis 85º auftürmte und dann 1-2 mm-Koagulate nicht an der Wand hafteten. Die an gegebenen Daten entsprechen dieser Beobachtung.
- Das Deformationsverhältnis bedeutet das Verhältnis der longitudinalen Achse und des größten Durchmessers des Kristalles.
- Die Daten wurden aus Messungen mit 250-250 Körnern durch Mittelung bestimmt.
- 1.40 4.70
- Sättigungslöslichkeit
- Die Untersuchung wurde wie folgt durchgeführt: Die verschiedenen Formen wurden in destilliertem Wasser 5 h lang gerührt, und die Konzentration des in Lösung befindlichen Materials duch Ultraviolettspektroskopie bei einer Wellenlänge von 277 nm bestimmt.
- 860 g/l 980 g/l
- Dynamische Löslichkeit
- Die Untersuchung wurde wie folgt durchgeführt: 10-10 mg der zu testenden Form wurden in 100 ml destilliertes Wasser unter Rühren eingewogen. Zu geeigneten Zeiten wurden aus dem System Proben entnommen, und nach Filtration und geeigneter Verdünnung die Menge an gelöstem Famotidin durch Ultraviolettspektrophotometrie bestimmt.
- Der Test wurde wie folgt durchgeführt: eine Mischung der verschiedenen Formen in einem Verhältnis von 95 : 5 für beide Derivate, die mit der anderen polymorphen Form verunreinigt war, wurde hergestellt, dann wurde das System mit einem Magnetrührer 24 h lang bei 60ºC gerührt, so daß Wasser die Kristalle nur bedeckte. Die Kristalle wurden dann filtriert und morphologisch untersucht. In beiden Fällen zeigte sich, daß das Produkt die Form "A" war.
- stabil metastabil
- Im Hinblick auf die vorstehenden Beobachtungen ist die Form mit dem höheren Schmelzpunkt als Form "A" zu betrachten.
- Da es kein einfaches Verfahren gibt, das in einem organisch-chemischen Laboratorium durchgeführt werden kann, wurden die nachfolgend angegebenen Daten wie folgt gemessen:
- In eine Glasschale von 120 mm Durchmesser wurden 37 g einer der Formen gegeben und dann die Probe 1 min lang unter Reiben mit einem Glasstab mit abgeflachtem Ende gerührt. Danach wurde der Inhalt der Schale ohne Schütteln ausgegossen, und die Menge an elektrostatisch zurückgehaltenem Material auf einer Waage bestimmt. Die Messung wurde dann wiederholt, wobei die Schale zehnmal beklopft wurde. Form "A" Form "B"
- Die Werte der vorstehenden Tabelle zeigen klar die Bedeutung der vorliegenden Erfindung, aber die Ergebnisse verschiedener Eigenschaften sind es Wert, diskutiert zu werden.
- (1) In dem am leichtesten auswertbaren Bereich des Infrarotspektrums, oberhalb 3500 cm&supmin;¹, hat nur die form "B" eine Absorptionsbande. Sie ist so charakteristisch, da es sogar mit einem Spektrophotometer mit einer traditionellen optischen Anordnung möglich ist, die Gegenwart von 5% der Form "B" in der Form "A" von Famotidin zu bestimmen.
- (2) Es existiert ungefähr eine zweifache Differenz in den Werten der Schüttdichte, was bedeutet, daß im Falle von Material mit undefinierter Morphologie eine Dosierung mit Hilfe eines Meßgefäßes die Möglichkeit großer Fehler darstellen könnte. Dies kann gemäß der folgenden Erfindung korrigiert werden.
- (3) In der Tendenz der elektrischen Aufladung besteht für die beiden Formen ein Größenordnungs-Unterschied. Die Menge der elektrostatisch zurückgehaltenen Form "B" ist zwangigmal größer als die Menge der Form "A".
- (4) Im Hinblick auf Werte der Fließ- und Brückenbildungstendenz unterscheiden sich die charakteristischen Daten nicht nur in ihren Werten, sondern auch in ihrer Bedeutung. Nur für eine oder die andere Form allein, die erfindungsgemäß herstellbar ist, ist es möglich, eine Verpackungstechnologie auszuarbeiten, die verläßlich ist für Mischungen einer nichtreproduzierbaren Zusammensetzung ist dies unmöglich.
- (5) Die Werte des Deformationsverhältnisses, die zur Beschreibung der Kristallgestalt definiert sind, zeigen indirekt die spezifische Oberfläche, bzw. sie zeigen, wie weit es möglich ist, daß die Kristalle zusammenhaften, d. h., sie sind relevant im Hinblick auf die Klebrigkeit und Knollenbildung. Diese Werte sind im Fall der Form "B" 3.3 mal größer als im Fall der Form "A".
- (6) Aufgrund der vorstehend erwähnten höheren spezifischen Oberfläche ist die Lösungsgeschwindigkeit der Form "B" beträchtlich höher als die der Form "A". Im Hinblick auf die Werte der Sättigungslöslichkeit ist der Wert für die Form "B" ebenfalls beträchtlich höher.
- Da Famotidin bis jetzt in der Pharmakopöe noch nicht veröffentlicht ist, ist es zur Zeit nicht möglich, eine klare Meinung darüber abzugeben, welche der beiden in dieser Anmeldung beschriebenen Formen den besseren therapeutischen Wert besitzt, obwohl wir meinen, daß es klar ist, daß, abhängig von den Umständen, eine der Formen einen solchen besitzt.
- Im Hinblick auf die Handhabung und Stabilität sind die Eigenschaften der Form "A" unzweifelhaft vorteilhafter, aber man sollte nicht vergessen, daß im Falle pharmazeutischer Produkte die Auflösungsgeschwindigkeit von entscheidender Bedeutung ist, und diese ist im Falle der Form "B" höher.
- Mit Hilfe der folgenden Beispiele, die nicht beschränkend sind, wird die Erfindung detailliert veranschaulicht. Die Beispiele der Gruppe I beziehen sich auf die Herstellung der Form "A", und die Beispiele der Gruppe TI beziehen sich auf die Herstellung der Form "B".
- 10 g Famotidin einer beliebig ausgewählten morphologischen Zusammensetzung (nachfolgend einfach als Famotidin bezeichnet) werden in 100 ml Wasser durch kurzes Kochen gelöst. Die Lösung wird innerhalb von 3 h von 100ºC auf 20ºC abkühlen gelassen. Nach 30-minütigem Rühren bei 15-20ºC wird das aufgefallene kristalline Produkt, das in monoklonaler prismatischer Form vorliegt, filtriert und getrocknet.
- Ausbeute: 9.4 g (94%), Schmelzpunkt: 167-169ºC.
- Weitere physikalisch-chemische Parameter des Produktes:
- DSC: 167ºC [bei einer Heizgeschwindigkeit von 1ºC/min].
- Die charakteristischsten Infrarot-Absorptionsbanden:
- 3452, 3408, 3240, 1670, 1647, 1549, 1138, 1005, 984, 906, 611 und 546 cm 1.
- Pulver-Röntgenstrahlenbeugungswerte (Schichtdistanz in Angström):
- 8.23, 6.09, 5.13, 4.78, 4.44, 4.30 (Basis), 4.24, 3.79, 3.43, 2.790 und 2.675.
- 10 g Famotidin werden in 70 ml 50%igem wäßrigen Methanol unter Rühren durch Kochen gelöst. Die Lösung von 78ºC wird geklärt, filtriert und während 3 h auf Raumtemperatur abgekühlt. Danach folgt 30-minütiges Rühren. Auf diesem Weg werden 8.4 g mikrokristalline Form "A" mit einem Schmelzpunkt von 167-169ºC erhalten. Die weiteren physikalischen Parameter sind die gleichen wie die in Beispiel I/l angegebenen.
- 10 g Famotidin werden in 50 ml heißem 50%igen wäßrigen Ethanol unter Rühren gelöst. Die Lösung wird innerhalb von 3 h auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann nochmals 1 h lang gerührt. Nach Filtration und Trocknung werden 9.5 g (95%) der Form "A" mit einem Schmelzpunkt von 167-169ºC erhalten. Die weiteren physikalischen Parameter sind die gleichen wie in Beispiel I/l angegeben.
- 10 g Famotidin werden in 60 ml 50%igem wäßrigen Isopropanol unter kurzem Kochen gelöst. Die Lösung wird innerhalb von 3 h gleichmäßig abgekühlt. Die resultierenden Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Gewicht des Produktes: 9.4 g (94%)
- Schmelzpunkt: 167-169ºC
- Die weiteren physikalischen Parameter sind die gleichen, wie sie in Beispiel I/l angegeben sind.
- In einem Gefäß mit 1000 l Volumen wird unter Kochen und Rühren eine Lösung aus 70 kg Famotidin, 427.5 kg entionisiertem Wasser und 124 kg (157.5 l) Ethanol hergestellt. Die resultierende Lösung von 80ºC wird innerhalb von 5 bis 6 h langsam unter kontinuierlichem Rühren auf 20ºC abgekühlt. Nach Rühren bei 15 bis 20ºC während 1 h und nachfolgendem Zentrifugieren und Trocknen werden 67 kg der Form "A" mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 170ºC erhalten. Die weiteren physikalischen Parameter sind die gleichen, wie sie in Beispiel I/l angegeben sind.
- 10 g Famotidin einer beliebig gewählten morphologischen Zusammensetzung (nachfolgend Famotidin bezeichnet) werden unter kurzem Kochen und unter Rühren in Wasser gelöst. Sofort nach der Auflösung wird die Lösung in einem Eisbad unter kontinuierlichem Rühren gekühlt. Die Form "B", die die Gestalt nadelförmiger Kristalle besitzt, wird abfiltriert und getrocknet. Das Gewicht des Produktes beträgt 9.4 g (94%), sein Schmelzpunkt beträgt 159-161ºC. Weitere physikalisch-chemische Parameter des Produktes sind:
- DSC: 159ºC [bei einer Heizgeschwindigkeit von 1ºC/min]
- Die charakteristischsten Infrarot-Absorptionsbanden sind:
- 3506, 3400, 3337, 3103, 1637, 1533, 1286, 1149, 1009, 982, 852, 777, 638 und 544 cm 1.
- Pulver-Röntgenstrahlbeugungswerte: (Schichtdistanz in Angström):
- 14. 03, 7.47, 5.79, 5.52, 4.85, 4.38, 4.13, 3.66 (Basis), 2.954, 2.755.
- 5 g Famotidin werden in 40 ml 75%igem wäßrigen Methanol unter kurzem Kochen und kontinuierlichem Rühren gelöst. Die heiße Lösung wird filtriert, und die Lösung unter Rühren auf Eis gegossen. Danach folgt ein Nachrühren während 1 h, und die Form "B" wird in Gestalt nadelförmiger Kristalle durch Filtrieren aus der Lösung entfernt. Ihr Gewicht beträgt 4.55 g (91%), und der Schmelzpunkt 159-161ºC. Die weiteren physikalischen Parameter des Produktes sind die gleichen, wie sie im Beispiel II/1 angegeben sind.
- 5 g Famotidin werden in 30 ml 50%igem wäßrigen Isopropanol unter kurzem Kochen gelöst. Die Lösung wird rasch mit Eiswasser abgekühlt und nach 1-stündigem Rühren werden die resultierenden Kristalle der Form "B" abgetrennt. Das Gewicht des Produktes nach dem Trocknen beträgt 4.6 g (92%), und der Schmelzpunkt beträgt 156-162ºC. Die weiteren physikalischen Parameter sind die gleichen wie sie im Beispiel II/1 angegeben sind.
- 16.87 g Famotidin werden in einer Mischung von 125 ml Wasser und 6.0 g Eisessig unter Rühren während einiger Minuten gelöst. Die resultierende Lösung wird in einen Tropftrichter gegossen, und in eine gerührte Mischung aus 10 ml (25%) Ammoniak und 20 ml Wasser bei einer Temperatur von 20 bis 25ºC mit einer konstanten Geschwindigkeit eingetropft. Nach einem Nachrühren während 10 min wird das Produkt filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 15.8 g der Form "B" (93.7%) erhalten, mit einem Schmelzpunkt von 159-162ºC. Die weiteren physikalischen Parameter sind die gleichen, wie sie im Beispiel II/1 angegeben sind.
- 110 kg Famotidin werden in einer Mischung von 816 kg deionisiertem Wasser und 39.2 kg Eisessig gelöst. Die erhaltene filtrierte Lösung wird in einen Tropf-Vorratsbehälter gesaugt, und dann 120 kg deionisiertes Wasser und 60 kg 25%iger Ammoniak in einen Behälter von 2000 l Volumen eingebracht, der mit einem Rührer versehen ist. Danach werden 550 g Impfkristalle der Form "B" der Wasser-enthaltenden Ammoniumhydroxidlösung zugegeben, und dann wird die Famotidin-Acetatlösung mit konstanter Geschwindigkeit in den Behälter unter Rühren während 1 bis 1.5 h bei 15-25ºC eingespeist. Nach einem Nachrühren von 30 min. Zentrifugieren, Waschen und Trocknen werden 99.4 kg (90.4%) Form "B" erhalten. Schmelzpunkt: 159-162ºC. Die weiteren physikalischen Parameter sind die gleichen, wie sie im Beispiel II/1 angegeben sind.
Claims (7)
1. Ein Polymorph, als Form "A" bezeichnet, von
Famotidin als pharmazeutisches Produkt, das bei der
"Differential Scanning Calorimetry" ein endothermes
Maximum des Schmelzens von 1ºC/min bei 167ºC
besitzt; ihre charakteristischen Absorptionsbanden
im Infrarotspektrum bei 3450, 1670, 1138 und 611 cm&supmin;
¹ liegen; ihr Schmelzpunkt 167-170ºC beträgt, und
mit monoklinischer Kristallstruktur.
2. Verfahren zur Herstellung eines morphologisch-
homogenen Polymorphes von Famotidin [N-sulfamoyl-3-
(2-guanidinothiazol-4-yl-methylthio)propionamidin], als Form "A" bezeichnet, als
pharmazeutisches Produkt, das bei der "Differential
Scanning Calorimetry" ein endothermes Maximum des
Schmelzens von 1ºC/min bei 167ºC besitzt, deren
charakteristischen Absorptionsbanden im
Infrarotspektrum bei 3450, 1670, 1138 und 611 cm&supmin;¹
liegen, dessen Schmelzpunkt 167-170ºC beträgt, und
mit monoklinischer Kristallstruktur, durch Auflösen
von Famotidin einer unspezifischen morphologischen
Zusammensetzung in Wasser und/oder einem niederen
aliphatischen Alkohol unter Erhitzen, und eine
heißgesättigte Lösung mit einer Geschwindigkeit von
ca. 1ºC/ min oder weniger abgekühlt wird, um
Kristalle der Form "A" zu erhalten, die davon
abgetrennt werden.
3. Verfahren zur Herstellung eines
morphologischhomogenen Polymorphes von Famotidin [N-sulfamoyl-3-
(2-guanidinothiazol-4-yl-methylthio)-
propionamidin], als Form "B" bezeichnet, als
pharmazeutisches Produkt, die bei der "Differential
Scanning Calorimetry" ein endothermes Maximum des
Schmelzens von 1ºC/min bei 159ºC besitzt, deren
charakteristischen Absorptionsbanden im
Infrarotspektrum bei 3506, 3103 und 777 cm&supmin;¹ liegen,
dessen Schmelzpunkt 159-162ºC beträgt, und mit
nadelförmiger Kristallstruktur, worin Famotidin
einer unspezifischen morphologischen
Zusammensetzung in Wasser und/oder einem niederen
aliphatischen Alkohol unter Erhitzen gelöst wird,
und eine bei einer Temperatur von weniger als 40ºC
übergesättigte Lösung hergestellt wird, wobei die
übergesättigte Lösung aus einer heißen Lösung durch
Kühlen mit einer Abkühlgeschwindigkeit von mehr als
10ºC/ min oder durch Freisetzung der freien Base
von Famotidin aus ihrem Salz durch Addition des
Salzes in Ammoniumhydroxid hergestellt wird, und
Kristalle der Form "B" ausgefällt und daraus
abgetrennt werden.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch
gekennzeichnet, daß Impfkristalle der gewünschten
Form dem Kristallisationssystem zugefügt werden.
5. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch
gekennzeichnet, daß die Abtrennung bei einer
Temperatur zwischen -10ºC und +40ºC durchgeführt
wird.
6. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch
gekennzeichnet, daß die Abtrennung bei einer
Temperatur zwischen +10ºC und +20ºC durchgeführt
wird.
7. Eine morphologisch homogene Form "A" von Famotidin
nach Anspruch 1.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU863370A HU196775B (en) | 1986-08-05 | 1986-08-05 | Process for production of morfologically unique new modifications of famotidin and medical compositions containing such substances |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3782576D1 DE3782576D1 (de) | 1992-12-17 |
DE3782576T2 DE3782576T2 (de) | 1993-03-25 |
DE3782576T3 true DE3782576T3 (de) | 2002-08-08 |
Family
ID=10963778
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE198787306882T Pending DE256747T1 (de) | 1986-08-05 | 1987-08-04 | Morphologisch homogene formen von famotidine und verfahren zu deren herstellung. |
DE3782576T Expired - Lifetime DE3782576T3 (de) | 1986-08-05 | 1987-08-04 | Morphologisch homogene Formen von Famotidin und Verfahren zu deren Herstellung. |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE198787306882T Pending DE256747T1 (de) | 1986-08-05 | 1987-08-04 | Morphologisch homogene formen von famotidine und verfahren zu deren herstellung. |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4894459A (de) |
EP (1) | EP0256747B2 (de) |
JP (2) | JP2644234B2 (de) |
KR (1) | KR940003954B1 (de) |
CN (1) | CN1024275C (de) |
AR (1) | AR243175A1 (de) |
AT (1) | ATE82274T1 (de) |
AU (1) | AU604040B2 (de) |
BG (1) | BG60496B2 (de) |
CA (1) | CA1265809A (de) |
CS (1) | CS268188B2 (de) |
DE (2) | DE256747T1 (de) |
DK (1) | DK175022B1 (de) |
FI (1) | FI89917C (de) |
GR (1) | GR871216B (de) |
HU (1) | HU196775B (de) |
PH (1) | PH24069A (de) |
PT (1) | PT85473B (de) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NO882037L (no) * | 1987-06-22 | 1988-12-23 | Marga Para La Investigacion Sa | Famotidin, polymerte former og fremstilling derav. |
CA2166891C (en) * | 1993-07-09 | 2001-07-03 | Sang K. Wong | Method for making freeze dried drug dosage forms |
US6756379B2 (en) | 2001-07-26 | 2004-06-29 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Non-sedating barbiturate compounds as neuroprotective agents |
US7683071B2 (en) * | 2000-07-26 | 2010-03-23 | Taro Pharmaceuticals Industries Ltd. | Composition and method for improved bioavailability and enhanced brain delivery of 5,5-diphenyl barbituric acid |
US6939873B2 (en) * | 2000-07-26 | 2005-09-06 | Taro Pharmaceuticals Industries Limited | Non-sedating barbituric acid derivatives |
TWI353979B (en) * | 2002-04-10 | 2011-12-11 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Novel crystal form of 5-hydroxy-1-methylhydantoin |
CA2426122A1 (en) * | 2002-05-02 | 2003-11-02 | M/S Tonira Pharma Limited | A process for the preparation of a combination of famotidine polymorphis a and b |
TW200409746A (en) * | 2002-07-26 | 2004-06-16 | Theravance Inc | Crystalline β2 adrenergic receptor agonist |
ES2315569T3 (es) | 2002-12-11 | 2009-04-01 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Procedimiento de tratamiento de trastornos del movimiento usando derivados de acido barbiturico. |
TW200510277A (en) * | 2003-05-27 | 2005-03-16 | Theravance Inc | Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist |
EP1781624A4 (de) * | 2004-07-02 | 2010-06-23 | Taro Pharma Ind | Verfahren zur herstellung von 1-methoxymethyl-5,5-diphenylbarbitursäure |
US20080021078A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Horizon Therapeutics, Inc. | Methods and medicaments for administration of ibuprofen |
US8067451B2 (en) * | 2006-07-18 | 2011-11-29 | Horizon Pharma Usa, Inc. | Methods and medicaments for administration of ibuprofen |
US20080020040A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Horizon Therapeutics, Inc. | Unit dose form for administration of ibuprofen |
US20070043097A1 (en) * | 2005-07-18 | 2007-02-22 | Horizon Therapeutics, Inc. | Medicaments containing famotidine and ibuprofen and administration of same |
NZ574200A (en) | 2006-07-18 | 2011-02-25 | Horizon Therapeutics Inc | Methods and medicaments for administration of ibuprofen and famotidine |
US8067033B2 (en) | 2007-11-30 | 2011-11-29 | Horizon Pharma Usa, Inc. | Stable compositions of famotidine and ibuprofen |
WO2008027963A2 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Horizon Therapeutics, Inc. | Nsaid dose unit formulations with h2-receptor antagonists and methods of use |
US7718649B1 (en) | 2006-11-10 | 2010-05-18 | Pisgah Labs, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
US8039461B1 (en) | 2006-11-10 | 2011-10-18 | Pisgah Laboratories, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
EP2081576A4 (de) * | 2006-11-14 | 2010-06-30 | Taro Pharmaceuticals North Ame | Verfahren zur verbesserung der bioverfügbarkeit für nichtsedierende barbiturate |
US8883863B1 (en) | 2008-04-03 | 2014-11-11 | Pisgah Laboratories, Inc. | Safety of psuedoephedrine drug products |
TW201011043A (en) * | 2008-06-20 | 2010-03-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Crystal of spiroketal derivatives and process for preparation of spiroketal derivatives |
WO2015163832A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Pharmacti̇ve İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. | An ibuprofen and famotidine combined composition having improved stability |
TR201618765A2 (tr) | 2016-12-16 | 2018-07-23 | Imuneks Farma Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Ağrı ve enflamasyonun tedavisi için steroid olmayan anti-enflamatuvar ilaçlar ve H2 reseptörü antagonisti kombinasyonları. |
JP2023534810A (ja) | 2020-07-15 | 2023-08-14 | シャバー リサーチ アソシエイツ エルエルシー | 急性痛の処置並びに胸やけの重症度及び/又はリスクの低減のための、イブプロフェン及びファモチジンから構成される単位経口用量組成物 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1543238A (en) * | 1976-09-21 | 1979-03-28 | Smith Kline French Lab | Polymorph of cimetidine |
JPS6056143B2 (ja) * | 1979-08-02 | 1985-12-09 | 山之内製薬株式会社 | アミジン誘導体ならびにその製造法 |
JPS5655383A (en) * | 1979-10-12 | 1981-05-15 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Amizine derivative and its preparation |
HU185457B (en) * | 1981-09-25 | 1985-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparating cimetidine-z |
US4496737A (en) * | 1982-09-27 | 1985-01-29 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing sulfamylamidine antisecretory agents |
JPS59227870A (ja) * | 1983-06-07 | 1984-12-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規2−グアニジノチアゾリン誘導体ならびにその製造法 |
HU194845B (en) * | 1985-09-11 | 1988-03-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of n-sulphamil-3-/2-guanidintiazolil-4-methil-tio/-propion-amidin |
DE3644246A1 (de) * | 1986-06-20 | 1987-12-23 | Uriach & Cia Sa J | Verfahren zur herstelung von 3-(((2-((aminoiminomethyl)-amino)-4-thiazolyl)-methyl)-thio)-n-(aminosulfonyl)-propanimidamid |
GB8618847D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutical formulations |
NO882037L (no) * | 1987-06-22 | 1988-12-23 | Marga Para La Investigacion Sa | Famotidin, polymerte former og fremstilling derav. |
-
1986
- 1986-08-05 HU HU863370A patent/HU196775B/hu unknown
-
1987
- 1987-07-29 GR GR871216A patent/GR871216B/el unknown
- 1987-07-30 PH PH35602A patent/PH24069A/en unknown
- 1987-08-03 PT PT85473A patent/PT85473B/pt unknown
- 1987-08-03 FI FI873346A patent/FI89917C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-03 DK DK198704041A patent/DK175022B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-04 DE DE198787306882T patent/DE256747T1/de active Pending
- 1987-08-04 AT AT87306882T patent/ATE82274T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-04 AR AR87308333A patent/AR243175A1/es active
- 1987-08-04 CS CS875799A patent/CS268188B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-08-04 CA CA000543728A patent/CA1265809A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 EP EP87306882A patent/EP0256747B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 AU AU76542/87A patent/AU604040B2/en not_active Expired
- 1987-08-04 JP JP62193855A patent/JP2644234B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 CN CN87105373A patent/CN1024275C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 US US07/081,423 patent/US4894459A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 DE DE3782576T patent/DE3782576T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 KR KR1019870008563A patent/KR940003954B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-04-27 US US07/515,191 patent/US5120850A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-07-11 US US07/728,805 patent/US5128477A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-01-18 BG BG98384A patent/BG60496B2/bg unknown
- 1994-08-22 JP JP6196865A patent/JP2708715B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3782576T3 (de) | Morphologisch homogene Formen von Famotidin und Verfahren zu deren Herstellung. | |
DE69217762T2 (de) | Kristalle von N-(Trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl)-D-phenylalanin und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE3853901T2 (de) | Kristalline 7-(2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxyl-Säure (syn Isomer). | |
EP2464648B1 (de) | Kristalline Verbindung von 7-[(3R)-3-Amino-1-oxo-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butyl]-5,6,7,8-tetrahydro-3-(trifluormethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin | |
DE69610374T2 (de) | Verfahren zur Herstellung einer Kristallinen Sonderform von Zilpaterolhydrochlorid, und benutze Zwischenprodukte | |
DE69525839T2 (de) | Kristallisierung von alpha-L-aspartyl-L-phenylalaninmethylester aus wässerigen Lösungen | |
DE69202483T2 (de) | Stabil fest 2-octynyladenozin und Verfahren zu ihrer Herstellung. | |
DE60131416T2 (de) | Chirale fluochinolon-argininsalzformen | |
AT398204B (de) | Mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol (2r,cis)-1,2-epoxypropylphosphonat und verfahren zu dessen herstellung sowie pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE69331003T2 (de) | Kristalle von derivaten von chinozon carbonsäure-hydraten | |
WO2011067236A2 (de) | Raltegravir-polymorphe | |
EP2407467A1 (de) | Kristalline Verbindung von 1-[4-(2-azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol und Milchsäure | |
DE69917282T2 (de) | Verfahren zur herstellung von zofenopril-calciumsalz | |
DE112004001191T5 (de) | Aztreonam L-Lysin und Verfahren für dessen Herstellung | |
DE112020001265T5 (de) | Kristalline form e von bulleyaconitin a, verfahren zu seiner herstellung und anwendung davon | |
DE69614936T2 (de) | d4T polymorphe Form I Verfahren | |
DE2019308C3 (de) | Kristallines Cytidin-5'-diphosphatcholinmonohydrat und Verfahren zu seiner Herstellung | |
DE60017399T2 (de) | Diphosphat-salz von einem 4"-substitutierte-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromyin-derivat und seine pharmazeutische zubereitung | |
DE2423048C2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines kristallinen Solvats eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes von Amoxicillin mit einem Amid | |
DE69401163T2 (de) | Umwandlungsverfahren von Lorabef Dihydrate in Loracarbef Monohydrate | |
DE602004008919T2 (de) | 4-(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino-2-phenyl-7h-pyrroloä2,3-düpyrimidin hydrogenmesylat und seine polymorphen formen | |
DE69006105T2 (de) | Kristallines Deoxyspergualin und Verfahren zu seiner Herstellung. | |
DE1811808C2 (de) | 3-trans-Dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbaethoxy-delta1-cyclobexen-hydrochloridsemihydrat und Verfahren zu dessen Herstellung | |
AT329556B (de) | Verfahren zur herstellung einer neuen stabilen polymorphen kristallinen form von 1-hydroxy-3-(1',1'-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9h-dibenzo(b,d)pyran-9-on | |
DE69116272T2 (de) | Hochreine kristalline Formen der Peptide Arg-Lys-Asp und Arg-Lys-Asp-Val, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8363 | Opposition against the patent | ||
8366 | Restricted maintained after opposition proceedings |