DK175022B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af en morfologisk homogen polymorf af Famotidin form B - Google Patents

Description

i DK 175022 B1

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af en morfologisk homogen polymorf af Famotidin form B som et farmaceutisk produkt.

Det er velkendt, at Famotidin (kemisk navn: N-sulfamoyl-3-(2-guanidinothiazol-4-yl-5 methylthio)-propionamidin), der i Chemical Abstracts kaldes 3-(((((2-diamino- methylenJaminoj^-thiazolylJmethyOthioj-sulfamoylpropionamidin, har en fortræffelig histamin-H2 receptorblokerende virkning. Det antydes imidlertid ikke i litteraturen, om Famotidin har polimorfe former eller ej.

10 Under nærværende opfinderes arbejde med de hidtil kendte fremgangsmåder til fremstilling af Famotidin er det blevet klart, når produkterne af disse forsøg blev analyseret ved DSC (differentialscannings kalorimetri), at Famotidin har to former, dvs. form "A" og "B". Stedet for de endotermiske maxima af disse former, som bestemmes ved anvendelse af en opvarmningshastighed af l°C/min., var i tilfælde af 15 form "A" 167°C og i tilfælde af form "B” 159°C.

Det har endvidere vist sig, at produkterne af parallelle forsøg sædvanligvis blev temmelig forskellige fra hinanden, især hvad angår bulk densitet og klæbeevne, og der var temmelig store forskelle i deres infrarøde spektre. Under forsøg, der blev 20 udført på sædvanlig måde, ændrede produkternes egenskaber sig tilfældigt inden for et bredt område. Denne iagttagelse underbygges af ES 536.803 (INKE Co.), hvor der vises infrarøde spektroskopidata, hvor absorptionsbåndene 3500, 3400 og 1600 cm'1 ifølge nærværende opfinderes målinger utvetydigt svarer til form "B“ med lavere smeltepunkt, og båndet ved 3240 cm'1 svarer til form "A" med et højere smeltepunkt.

25 Blandingskarakteren vises også ved absorptionsbåndet ved 1000 cm'1, som kan stamme fra sammensmeltninger af 1005 og 986 cm'1 båndene af form "A" og 1009 og 982 cm'1 båndene af form "B". Blandingskarakteren kan også påvises, hvis man sammenligner nærværende opfinderes DSC-data, der er angivet ovenfor, medsmeltepunktsdataene (162-164eC) i ovennævnte spanske patentskrift samt 30 smeltepunktet på 158-164°C, som er offentliggjort i EP 128.736. Det er således tilsyneladende klart, at forskerne i begge tilfælde har været i besiddelse af en blanding af form "A" og “B" med en udefineret sammensætning.

Γ

Inden for lægemiddelindustrien er producenterne ofte ikke særlig opmærksomme på 35 morfologi, da man i et overvældende flertal af sager går ud fra, at identiteten af strukturformlerne også betyder identiteten af forskellige former ud fra et farmaceutisk synspunkt. Dette gælder fx for de fleste steroidforbindelser. I visse tilfælde er der imidlertid overraskende forskelle i biotilgængeligheden af forskellige former, hvilket fx er tilfældet med mebendasol (Janssen Pharmaceutica: din. Res. Reports No. -40 R 17635/36 (1973)), eller også kan ekstreme forskelle detekteres med hensyn til andre parametre. Famotidin er et af de mest typiske eksempler på dette.

2 DK 175022 B1

Formålet med nærværende opfinderes forskningsarbejde har været at opklare årsagerne til de forskellige egenskaber af Famotidinprøver og endvidere udarbejde en fremgangsmåde til fremstilling af form "B" af Famotidin med en relevant morfologisk renhed.

5 I den første fase af forskningsarbejdet blev forholdet mellem de morfologiske egenskaber af produkter vundet ved krystallisation undersøgt, når der blev anvendt de almindeligste opløsningsmidler til fremstilling af lægemidler under hensyntagen til Famotidinets opløselighedsegenskaber. Oet lykkedes ikke at finde et 10 opløsningsmiddel, som kunne give en af formerne i alle tilfælde, men det kunne iagttages, at dannelsen af formen ”B" med lavere smeltepunkt sædvanligvis blev forhindret i nærværelse af organiske opløsningsmidler.

Herefter blev kinetiske betingelsers virkning på krystallisationen undersøgt, og det 15 viste sig overraskende, at det er netop denne parameter, som definitivt bestemmer de morfologiske egenskaber ved det vundne produkt.

Ved undersøgelse af forholdet mellem de morfologiske egenskaber ved det vundne Famotidin og de kinetiske fremstillingsbetingelser viste det sig, at det til fremstilling af 20 form "A" var mest fordelagtigt, hvis krystallisationen udføres ved at starte med en varm opløsning og anvende en temmelig lav afkølingshastighed. Hvis der fås et produkt under krystallisation ved udfældning forårsaget af hurtig overmætning, viser produktet sig modsætningsvis karakteristisk at være form "B" med et lavere smeltepunkt.

25

Den hurtige overmætning kan opnås ved meget hurtig afkøling af Famotidinopløsningen eller ved hurtig frigivelse af Famotidin-base fra dens salt.

I tilfælde af hurtig afkøling under anvendelse af højere volumener bør man som 30 usikkerhedsfaktor tage med i betragtning, at den hastighed, hvormed krystalkernen af form "A" og "B" dannes, afhænger af udgangsmaterialernes kemiske renhed.

Hvad angår den anden mulighed til opnåelse af hurtig overmætning, dvs. frigivelse af Famotidin-base fra dens salt, må man være meget forsigtig, da amidinogruppen i et 35 medium med en pH, som er lavere end 3, er særdeles følsom over for hydrolyse. Det har vist sig, at saltdannelse med carboxylsyrer, især eddikesyre, er mest fordelagtig, og de frie baser kan frigøres fra dette salt ved hjælp af ammoniumhydroxid under anvendelse af den omvendte doseringsmetode.

40 “B"-formen af Famotidin er karakteristisk ved, at dens endotermiske smeltemaximum er ved 159°C ved DSC; dens karakteristiske absorptionsbånd i det infrarøde spektrum er ved 3506, 3103 og 777 cm1, og den har et smeltepunkt på 159-162°C.

DK 175022 B1 3

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af en morfologisk homogen polymorf af Famotidin i form "B” som et farmaceutisk produkt. Denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at Famotidin med en vilkårlig morfologisk 5 sammensætning opløses i vand og/eller en lavere aliphatisk alkohol under opvarmning, og at "BMormen udfældes fra den overmættede opløsning, som blev overmættet ved en temperatur på under 40°C, idet den overmættede opløsning fremstilles ud fra en varm opløsning ved afkølning deraf ved en afkølningshastighed, som er højere end 10°C/min., eller ved at frigøre den frie Famotidinbase fra dens salt 10 ved tilsætning af dens salt i ammoniumhydroxid, og at produktet adskilles fra den vundne suspension af krystaller.

Alkoholer med 1-8 carbonatomer anses for lavere alkoholer. De kan have en lineær eller forgrenet carbonkæde og 0, 1 eller 2 dobbeltbindinger, fx methanol, ethanol, 15 isopropanol, crotylalkohol, etc.

Fraskillelsen ved filtrering af de produkter, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, udføres ved en temperatur på mellem -10°C og 40°C; især 10-20°C.

20 Den ønskede høje afkølingshastighed kan opnås ved tilsætning af is eller tøris.

Det er særlig fordelagtigt at sætte podekrystaller med den ønskede form til systemet, før krystallisationen påbegyndes.

25 ,,B”-formen af Famotidin fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen har et endotermisk smeltemaximum (tages på DSC-kurven) med en værdi på 159°C; typiske absorptionsbånd i dens IR-spektrum er ved 3506, 3103 og 777-cm1.

Den største fordel ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er, at den udgør en let, 30 velkontrolleret teknologi til fremstilling af form "B" af Famotidin med en morfologisk renhed på 100%, og at den nøje differentierer Famotidins polymorfe former fra hinanden samt fra polymorfe blandinger med en udefineret sammensætning. For at r vise vigtigheden af at beskrive homogene polymorfe former i stedet for polymorfe blandinger vises en tabel med de målte data for de rene ''A"- og ”B"-former af 35 Famotidin. Alle disse data svarer til prøver taget fra fremstillingsprocesser i industriel målestok som beskrevet i eksempel 1/5.

40 4 DK 175022 B1 TABEL 1 (A) Infrarødt spektrumdata: 5 Form "A" Form "B" 3452, 3408, 3240, 1670, 3506, 3400, 3337, 3103, 1647, 1549, 1138, 1005, 1637, 1533, 1286, 1149, 984, 906, 611 og 546 cm’1 1009, 982, 852, 777, 638 10 og 544 cm'1 (B) DSC-målingsdata 15 Målingerne blev udført på et Perkin-Elmer instrument under nitrogenatmosfære. Ud fra de DSC-kurver, som blev optegnet ved en forud defineret opvarmningshastighed, blev følgende data bestemt: stedet for maximum, gennemskæringspunktet for den tangent, som er tegnet til infleksionspunktet mellem kurvens stigning og grundlinjen, "indtræden" og enthalpiværdien afsmeltning beregnet ud fra arealet under kurven.

20 Dimensionen af de i kolonnerne "Max" og "Indtræden" viste data er °C og i kolonnen "Enthalpi" 3/g.

Opvarm- Form "A" Form "B" nings- 25 hastighed Max. Indtræden Enthalpi Max. Indtræden Enthalpi 10°C/min. 172,7 171,0 159,2 164,3 162,1 149,4 5°C/min. 172,2 170,8 159,0 163,5 161,9 147,9 l°C/min. 166,6 165,4 138,6 158,7 157,5 138,1 30 l/2°C/min. 164,3 163,3 132,9 165,2 154,9 130,1 l/4°C/min. 160,3 159,6 113,1 152,8 152,0 128,9 (C) Røntgendiffraktionsdata: 35

De her viste data blev målt på et Philips-instrument og viser lagafstande i Å.

Form "A" Form nB” 40 8,23, 6,29, 5,13, 4,78, 4,44, 14,03, 7,47, 5,79, 5,52, 4,30 (basis), 4,24, 3,79, 4,85, 4,38, 3,66 (basis), 3,43, 2,790 og 2,675 2,95 og 2,755 5 DK 175022 B1 (D) Rumvægt 5 Form "A" Form "B”

Uden komprimering 695 g/l 340 g/l

Med komprimering 960 g/l 505 g/l

Komprimeringsforhold 1,38 1,47 10

Komprimeringen blev foretaget med en håndvibrator i 5 minutter.

(E) Klæbeegenskab og krumnings/hulnings-tendens 15

Form MA” Form "B"

Krummer ikke Kraftig krumning

Pudderagtig Agglutinerer til noduler 20 (F) Faldvinkeldata

De her viste data blev målt i henhold til følgende protokol: 25

Den form, som skulle testes, blev fyldt i en tragt forsynet med et rør med en diameter på 5 mm, hvorefter tragten blev anbragt således, at dens udstrømningshul var 10 cm over bænkens horisontale plan. Vinklerne ved grundlinjen af de konuser, som blev dannet af de gennemstrømmende korn, er anført nedenfor.

30

Form "A” Form "B" 41-42° over 55°’ 35 Ί tilfælde af form "B” var det ikke muligt at måle de korrekte data for faldvinklen, for i begyndelsen samlede prøven sig med en hældning på 80-85°, hvorefter 1-2 mm koageler bevæger sig uden for væggen. De anførte data svarer til denne iagttagelse.

6 DK 175022 B1 (G) Krystallernes deformitetsforhold

Deformitetsforholdet betyder forholdet mellem krystallens længdeakse og største diameter.

5

Dataene blev bestemt ud fra gennemsnittet af målinger af 200-250 korn.

Form "A" Form ”B" 10 1,40 4,70 (H) Opløselighedsdata 15 Mætningsopløselighed

Undersøgelsen blev udført som følger: De forskellige former blev omrørt i destilleret vand i 5 timer, og koncentrationen af materialet i opløsningen blev bestemt ved ultraviolet spektroskopi ved en bølgelængde på 277 nm.

20

Form "A" Form “B" 860 mg/l 980 mg/l 25 Dynamisk opløselighed

Undersøgelsen blev udført som følger: 10 mg af den form, som skulle testes, blev vejet over i 100 ml destilleret vand under omrøring. På hensigtsmæssige tidspunkter blev prøver taget fra systemet, og efter filtrering og passende fortynding blev 30 mængden af opløst Famotidin bestemt ved ultraviolet spectrofotometri.

Tid Form "A" Form ”B" 2 minutter 19 mg/l 25 mg/l 35 5 minutter 25 mg/l 40 mg/l 10 minutter 42 mg/l 51 mg/l 1 time 72 mg/l 76 mg/l 7 DK 175022 B1 (I) Termodynamisk stabilitet

Testen biev udført som følger: en blanding af de forskellige former i et forhold på 95:5 for begge derivater kontamineret med den anden polymorf blev fremstillet, hvorefter 5 systemet blev omrørt med en magnetomrører i 24 timer ved 60°C, således at vandet lige netop dækkede krystallerne. Krystallerne blev derefter filtreret og undersøgt morfologisk. I begge tilfælde viste produktet sig at være form "A".

Form "A" Form "B" 10 stabil metastabil

Hvad angår de ovennævnte iagttagelser må man anse formen med højere smeltepunkt som ίοπτΓΑ".

15 (J) Elektrostatisk ladning

Da der ikke kan udføres nogen enkel procedure i et organisk kemisk laboratorium, 20 blev nedenstående data målt som følger: 37 g afen af formerne blev overført til en glasskål med en diameter på 120 mm, hvorefter prøven blev omrørt i 1 minut under gnidning med en glasspatel. Herefter blev skålens indhold hældt ud uden omrystning, og mængden af fastsiddende materiale blev målt på en vægt. Derefter blev målingen gentaget, således at skålen blev banket 10 gange.

25

Form "A" Form ”B"

Uden bankning 2,8 g 13 g

Efter bankning 0,5 g 10,0 g 30

De i ovenstående tabel viste data viser tydeligt betydningen af den foreliggende opfindelse, men resultaterne af flere undersøgelser af egenskaber er værd at drøfte.

(1) I det område af det infrarøde spektrum, som er lettest at bedømme, nemlig over . 35 3500 cm'1, har kun "B"-formen et absorptionsbånd. Dette er så karakteristisk, at det bliver muligt at detektere tilstedeværelsen af 5% af form "B" i form ”A"

Famotidin selv med et spektrofotometer med et traditionelt optisk arrangement.

(2) Der er stort set to ganges forskel i rumvægtsdataene, hvilket betyder, at 40 afmåling ved hjælp afen gradueret krukke giver risiko for alvorlige fejltagelser i tilfælde af et materiale med udefineret morfologi.

DK 175022 B1 8 (3) Der er en forskel på en størrelsesorden i den elektrostatiske ladningstendens af de to former. Mængden af den kraftigt fasthængende form "B” er 20 gange større end mængden af form "A".

5 (4) Hvad angår faldvinkel- og krumningstendensdataene er de karakteristiske data ikke blot kvantitativt, men også kvalitativt forskellige. Det er kun muligt at planlægge en pålideligt virkende pakningsteknologi for den ene eller for den anden form hver for sig; det er umuligt for blandinger af ikke-reproducerbar sammensætning.

10 (5) Deformitetsforholds-værdierne, som er defineret for beskrivelsen af krystallernes form, viser indirekte den specifikke overflade, henholdsvis viser, hvor meget det er muligt, at krystallerne vil hænge sammen, dvs. de afspejler klæbeegenskab og noduldannelse. Disse værdier er 3,3 gange højere i tilfælde af form "B" end i 15 tilfælde af form "A".

(6) På grund af den ovenfor nævnte højere specifikke overflade er opløsningshastigheden af form "B" betydeligt højere end af form "A". Hvad angår mætningsopløselighedsdata, er værdien for form "B” også betydeligt højere.

20

Da Famotidin endnu ikke er publiceret i nogen farmakope, er det umuligt i øjeblikket at give et tydeligt svar på, hvilken af de to i nærværende ansøgning beskrevne former, som har en bedre terapeutisk værdi. Ud fra et håndterings- og stabilitetsynspunkt er egenskaberne hos form "A" utvetydig mere fordelagtige, men 25 man må ikke glemme, at i tilfælde af farmaceutiske produkter er opløsningshastigheden af afgørende betydning, og denne er højere i tilfælde af form “B".

Eksemplerne vedrører fremstillingen af form ”B".

30 EKSEMPEL 1/1 10 g Famotidin med en vilkårlig morfologisk sammensætning (i det følgende benævnt Famotidin) opløses under kort tids kogning i vand under omrøring. Umiddelbart efter opløsning påbegyndes afkøling af opløsningen i isbad under stadig omrøring. Form 35 "B", som fremstår i nåleformet krystallinsk form, filtreres fra og tørres. Produktets vægt er 9,4 g (94%), dets smeltepunkt 159-161°C. Yderligere fysisk-kemiske parametre for produktet: DSC: 159°C (ved en opvarmningshastighed på l°C/min.).

40 -, DK 175022 B1 9

De mest karakteristiske infrarøde absorptionsbånd: 3506, 3400, 3337, 3103, 1637, 1533, 1286, 1149, 1009, 982, 852, 777, 638 og 544 cm1.

5 Pulver-røntgendiffraktionsdata (lag-afstande i Å): 14,03, 7,47, 5,79, 5,52, 4,85, 4,38, 4,13, 3,66 (basis), 2,954, 2,755.

EKSEMPEL 1/2 10 5 g Famotidin opløses i 40 ml 75% vandigt methanol under kort tids kogning og under stadig omrøring. Den varme opløsning filtreres, og opløsningen hældes under omrøring ud på is, efterfulgt af éen times omrøring. Form "B", som fremstår i nåleformet krystalform, fjernes ved filtrering fra opløsningen. Dens vægt er 4,55 g 15 (91%), smeltepunkt 159-161°C. De andre fysiske parametre af produktet er de samme som anført i eksempel 1/1.

EKSEMPEL 1/3 20 5 g Famotidin opløses i 30 ml 50% vandig isopropanol under kort tids kogning.

Derefter afkøles opløsningen hurtigt med isvand, og efter éen times omrøring fraskilles de resulterende form MB"-krystaller. Produktets vægt efter tørring er 4,6 g (92%), smeltepunkt 156-162°C. De andre fysiske parametre er de samme som anført 25 i eksempel 1/1.

EKSEMPEL 1/4 30 16,87 g Famotidin opløses i en blanding af 125 ml vand og 6,0 g iseddike under få minutters omrøring. Den resulterende opløsning hældes i en dryppetragt og dryppes ind i en omrørt blanding af 10 ml (25%) ammoniak 20 ml vand ved en konstant . hastighed og 20-25°C. Efter yderligere omrøring i 10 minutter filtreres produktet, vaskes med vand og tørres. Der fås 15,8 g af form "B" (93,7%), smeltepunkt 159-, 35 162°C. De andre fysiske parametre er de samme som anført i eksempel 1/1.

EKSEMPEL 1/5 40 110 kg Famotidin opløses i en blanding af 816 kg deioniseret vand og 39,2 kg iseddike. Den vundne filtrerede opløsning suges ind i et dryppereservoir, og derefter anbringes 120 kg deioniseret vand og 60 kg 25% ammoniak i et apparat med et 10 DK 175022 B1 volumen på 2000 I, som er forsynet med en omrører. Derefter tilsættes 550 g podekrystaller af form "B" til det vand, som indeholder ammoniumhydroxidopløsningen, hvorefter Famotidin-acetatopløsningen ved en konstant hastighed føres til apparatet ved 15-25°C under omrøring i løbet af 1-1,5 5 time. Efter yderligere 30 minutters omrøring, centrifugering, vask og tørring fås 99,4 kg (90,4%) af form "B", smeltepunkt 159-162DC. De andre fysiske parametre er de samme som anført i eksempel 1/1.

Claims (1)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en morfologisk homogen polymorf af Famotidin 5 (N-sulfamoyl-3-(2-guanidinothia2ol-4-yl-methylthio)-propionamidin), benævnt form "B", som et farmaceutisk produkt, for hvilken form det gælder at dets endotermiske smeltningsmaximum ved en opvarmningshastighed på leC/min er 159°C på DSC; dets karakteristiske absorptionsbånd i det infrarøde spektrum er 3506, 3103 og 777 cm'1; , dets smeltepunkt er 159-162°C; og det har en nålelignende krystalstruktur, 10 kendetegnet ved at Famotidin med en vilkårlig morfologisk sammensætning opløses i vand og/eller en lavere aliphatisk alkohol under opvarmning, og at en opløsning overmættet ved en temperatur på under 40®C fremstilles, idet den overmættede opløsning fremstilles ud fra en varm opløsning ved afkølning deraf ved en afkølningshastighed, som er højere end 10°C/min., eller ved at frigøre den frie 15 Famotidinbase fra dens salt ved tilsætning af dens salt i ammoniumhydroxid, og at krystaller af form "B" udfældes og adskilles derfra. «