DK175022B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af en morfologisk homogen polymorf af Famotidin form B - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af en morfologisk homogen polymorf af Famotidin form B Download PDFInfo
- Publication number
- DK175022B1 DK175022B1 DK198704041A DK404187A DK175022B1 DK 175022 B1 DK175022 B1 DK 175022B1 DK 198704041 A DK198704041 A DK 198704041A DK 404187 A DK404187 A DK 404187A DK 175022 B1 DK175022 B1 DK 175022B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- famotidine
- solution
- data
- preparing
- salt
- Prior art date
Links
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical group NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 claims description 26
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 9
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- WCASXYBKJHWFMY-NSCUHMNNSA-N 2-Buten-1-ol Chemical compound C\C=C\CO WCASXYBKJHWFMY-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N gamma-methylallyl alcohol Natural products CC=CCO WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000024121 nodulation Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012536 packaging technology Methods 0.000 description 1
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- -1 steroid compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i DK 175022 B1
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af en morfologisk homogen polymorf af Famotidin form B som et farmaceutisk produkt.
Det er velkendt, at Famotidin (kemisk navn: N-sulfamoyl-3-(2-guanidinothiazol-4-yl-5 methylthio)-propionamidin), der i Chemical Abstracts kaldes 3-(((((2-diamino- methylenJaminoj^-thiazolylJmethyOthioj-sulfamoylpropionamidin, har en fortræffelig histamin-H2 receptorblokerende virkning. Det antydes imidlertid ikke i litteraturen, om Famotidin har polimorfe former eller ej.
10 Under nærværende opfinderes arbejde med de hidtil kendte fremgangsmåder til fremstilling af Famotidin er det blevet klart, når produkterne af disse forsøg blev analyseret ved DSC (differentialscannings kalorimetri), at Famotidin har to former, dvs. form "A" og "B". Stedet for de endotermiske maxima af disse former, som bestemmes ved anvendelse af en opvarmningshastighed af l°C/min., var i tilfælde af 15 form "A" 167°C og i tilfælde af form "B” 159°C.
Det har endvidere vist sig, at produkterne af parallelle forsøg sædvanligvis blev temmelig forskellige fra hinanden, især hvad angår bulk densitet og klæbeevne, og der var temmelig store forskelle i deres infrarøde spektre. Under forsøg, der blev 20 udført på sædvanlig måde, ændrede produkternes egenskaber sig tilfældigt inden for et bredt område. Denne iagttagelse underbygges af ES 536.803 (INKE Co.), hvor der vises infrarøde spektroskopidata, hvor absorptionsbåndene 3500, 3400 og 1600 cm'1 ifølge nærværende opfinderes målinger utvetydigt svarer til form "B“ med lavere smeltepunkt, og båndet ved 3240 cm'1 svarer til form "A" med et højere smeltepunkt.
25 Blandingskarakteren vises også ved absorptionsbåndet ved 1000 cm'1, som kan stamme fra sammensmeltninger af 1005 og 986 cm'1 båndene af form "A" og 1009 og 982 cm'1 båndene af form "B". Blandingskarakteren kan også påvises, hvis man sammenligner nærværende opfinderes DSC-data, der er angivet ovenfor, medsmeltepunktsdataene (162-164eC) i ovennævnte spanske patentskrift samt 30 smeltepunktet på 158-164°C, som er offentliggjort i EP 128.736. Det er således tilsyneladende klart, at forskerne i begge tilfælde har været i besiddelse af en blanding af form "A" og “B" med en udefineret sammensætning.
Γ
Inden for lægemiddelindustrien er producenterne ofte ikke særlig opmærksomme på 35 morfologi, da man i et overvældende flertal af sager går ud fra, at identiteten af strukturformlerne også betyder identiteten af forskellige former ud fra et farmaceutisk synspunkt. Dette gælder fx for de fleste steroidforbindelser. I visse tilfælde er der imidlertid overraskende forskelle i biotilgængeligheden af forskellige former, hvilket fx er tilfældet med mebendasol (Janssen Pharmaceutica: din. Res. Reports No. -40 R 17635/36 (1973)), eller også kan ekstreme forskelle detekteres med hensyn til andre parametre. Famotidin er et af de mest typiske eksempler på dette.
2 DK 175022 B1
Formålet med nærværende opfinderes forskningsarbejde har været at opklare årsagerne til de forskellige egenskaber af Famotidinprøver og endvidere udarbejde en fremgangsmåde til fremstilling af form "B" af Famotidin med en relevant morfologisk renhed.
5 I den første fase af forskningsarbejdet blev forholdet mellem de morfologiske egenskaber af produkter vundet ved krystallisation undersøgt, når der blev anvendt de almindeligste opløsningsmidler til fremstilling af lægemidler under hensyntagen til Famotidinets opløselighedsegenskaber. Oet lykkedes ikke at finde et 10 opløsningsmiddel, som kunne give en af formerne i alle tilfælde, men det kunne iagttages, at dannelsen af formen ”B" med lavere smeltepunkt sædvanligvis blev forhindret i nærværelse af organiske opløsningsmidler.
Herefter blev kinetiske betingelsers virkning på krystallisationen undersøgt, og det 15 viste sig overraskende, at det er netop denne parameter, som definitivt bestemmer de morfologiske egenskaber ved det vundne produkt.
Ved undersøgelse af forholdet mellem de morfologiske egenskaber ved det vundne Famotidin og de kinetiske fremstillingsbetingelser viste det sig, at det til fremstilling af 20 form "A" var mest fordelagtigt, hvis krystallisationen udføres ved at starte med en varm opløsning og anvende en temmelig lav afkølingshastighed. Hvis der fås et produkt under krystallisation ved udfældning forårsaget af hurtig overmætning, viser produktet sig modsætningsvis karakteristisk at være form "B" med et lavere smeltepunkt.
25
Den hurtige overmætning kan opnås ved meget hurtig afkøling af Famotidinopløsningen eller ved hurtig frigivelse af Famotidin-base fra dens salt.
I tilfælde af hurtig afkøling under anvendelse af højere volumener bør man som 30 usikkerhedsfaktor tage med i betragtning, at den hastighed, hvormed krystalkernen af form "A" og "B" dannes, afhænger af udgangsmaterialernes kemiske renhed.
Hvad angår den anden mulighed til opnåelse af hurtig overmætning, dvs. frigivelse af Famotidin-base fra dens salt, må man være meget forsigtig, da amidinogruppen i et 35 medium med en pH, som er lavere end 3, er særdeles følsom over for hydrolyse. Det har vist sig, at saltdannelse med carboxylsyrer, især eddikesyre, er mest fordelagtig, og de frie baser kan frigøres fra dette salt ved hjælp af ammoniumhydroxid under anvendelse af den omvendte doseringsmetode.
40 “B"-formen af Famotidin er karakteristisk ved, at dens endotermiske smeltemaximum er ved 159°C ved DSC; dens karakteristiske absorptionsbånd i det infrarøde spektrum er ved 3506, 3103 og 777 cm1, og den har et smeltepunkt på 159-162°C.
DK 175022 B1 3
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af en morfologisk homogen polymorf af Famotidin i form "B” som et farmaceutisk produkt. Denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at Famotidin med en vilkårlig morfologisk 5 sammensætning opløses i vand og/eller en lavere aliphatisk alkohol under opvarmning, og at "BMormen udfældes fra den overmættede opløsning, som blev overmættet ved en temperatur på under 40°C, idet den overmættede opløsning fremstilles ud fra en varm opløsning ved afkølning deraf ved en afkølningshastighed, som er højere end 10°C/min., eller ved at frigøre den frie Famotidinbase fra dens salt 10 ved tilsætning af dens salt i ammoniumhydroxid, og at produktet adskilles fra den vundne suspension af krystaller.
Alkoholer med 1-8 carbonatomer anses for lavere alkoholer. De kan have en lineær eller forgrenet carbonkæde og 0, 1 eller 2 dobbeltbindinger, fx methanol, ethanol, 15 isopropanol, crotylalkohol, etc.
Fraskillelsen ved filtrering af de produkter, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, udføres ved en temperatur på mellem -10°C og 40°C; især 10-20°C.
20 Den ønskede høje afkølingshastighed kan opnås ved tilsætning af is eller tøris.
Det er særlig fordelagtigt at sætte podekrystaller med den ønskede form til systemet, før krystallisationen påbegyndes.
25 ,,B”-formen af Famotidin fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen har et endotermisk smeltemaximum (tages på DSC-kurven) med en værdi på 159°C; typiske absorptionsbånd i dens IR-spektrum er ved 3506, 3103 og 777-cm1.
Den største fordel ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er, at den udgør en let, 30 velkontrolleret teknologi til fremstilling af form "B" af Famotidin med en morfologisk renhed på 100%, og at den nøje differentierer Famotidins polymorfe former fra hinanden samt fra polymorfe blandinger med en udefineret sammensætning. For at r vise vigtigheden af at beskrive homogene polymorfe former i stedet for polymorfe blandinger vises en tabel med de målte data for de rene ''A"- og ”B"-former af 35 Famotidin. Alle disse data svarer til prøver taget fra fremstillingsprocesser i industriel målestok som beskrevet i eksempel 1/5.
40 4 DK 175022 B1 TABEL 1 (A) Infrarødt spektrumdata: 5 Form "A" Form "B" 3452, 3408, 3240, 1670, 3506, 3400, 3337, 3103, 1647, 1549, 1138, 1005, 1637, 1533, 1286, 1149, 984, 906, 611 og 546 cm’1 1009, 982, 852, 777, 638 10 og 544 cm'1 (B) DSC-målingsdata 15 Målingerne blev udført på et Perkin-Elmer instrument under nitrogenatmosfære. Ud fra de DSC-kurver, som blev optegnet ved en forud defineret opvarmningshastighed, blev følgende data bestemt: stedet for maximum, gennemskæringspunktet for den tangent, som er tegnet til infleksionspunktet mellem kurvens stigning og grundlinjen, "indtræden" og enthalpiværdien afsmeltning beregnet ud fra arealet under kurven.
20 Dimensionen af de i kolonnerne "Max" og "Indtræden" viste data er °C og i kolonnen "Enthalpi" 3/g.
Opvarm- Form "A" Form "B" nings- 25 hastighed Max. Indtræden Enthalpi Max. Indtræden Enthalpi 10°C/min. 172,7 171,0 159,2 164,3 162,1 149,4 5°C/min. 172,2 170,8 159,0 163,5 161,9 147,9 l°C/min. 166,6 165,4 138,6 158,7 157,5 138,1 30 l/2°C/min. 164,3 163,3 132,9 165,2 154,9 130,1 l/4°C/min. 160,3 159,6 113,1 152,8 152,0 128,9 (C) Røntgendiffraktionsdata: 35
De her viste data blev målt på et Philips-instrument og viser lagafstande i Å.
Form "A" Form nB” 40 8,23, 6,29, 5,13, 4,78, 4,44, 14,03, 7,47, 5,79, 5,52, 4,30 (basis), 4,24, 3,79, 4,85, 4,38, 3,66 (basis), 3,43, 2,790 og 2,675 2,95 og 2,755 5 DK 175022 B1 (D) Rumvægt 5 Form "A" Form "B”
Uden komprimering 695 g/l 340 g/l
Med komprimering 960 g/l 505 g/l
Komprimeringsforhold 1,38 1,47 10
Komprimeringen blev foretaget med en håndvibrator i 5 minutter.
(E) Klæbeegenskab og krumnings/hulnings-tendens 15
Form MA” Form "B"
Krummer ikke Kraftig krumning
Pudderagtig Agglutinerer til noduler 20 (F) Faldvinkeldata
De her viste data blev målt i henhold til følgende protokol: 25
Den form, som skulle testes, blev fyldt i en tragt forsynet med et rør med en diameter på 5 mm, hvorefter tragten blev anbragt således, at dens udstrømningshul var 10 cm over bænkens horisontale plan. Vinklerne ved grundlinjen af de konuser, som blev dannet af de gennemstrømmende korn, er anført nedenfor.
30
Form "A” Form "B" 41-42° over 55°’ 35 Ί tilfælde af form "B” var det ikke muligt at måle de korrekte data for faldvinklen, for i begyndelsen samlede prøven sig med en hældning på 80-85°, hvorefter 1-2 mm koageler bevæger sig uden for væggen. De anførte data svarer til denne iagttagelse.
6 DK 175022 B1 (G) Krystallernes deformitetsforhold
Deformitetsforholdet betyder forholdet mellem krystallens længdeakse og største diameter.
5
Dataene blev bestemt ud fra gennemsnittet af målinger af 200-250 korn.
Form "A" Form ”B" 10 1,40 4,70 (H) Opløselighedsdata 15 Mætningsopløselighed
Undersøgelsen blev udført som følger: De forskellige former blev omrørt i destilleret vand i 5 timer, og koncentrationen af materialet i opløsningen blev bestemt ved ultraviolet spektroskopi ved en bølgelængde på 277 nm.
20
Form "A" Form “B" 860 mg/l 980 mg/l 25 Dynamisk opløselighed
Undersøgelsen blev udført som følger: 10 mg af den form, som skulle testes, blev vejet over i 100 ml destilleret vand under omrøring. På hensigtsmæssige tidspunkter blev prøver taget fra systemet, og efter filtrering og passende fortynding blev 30 mængden af opløst Famotidin bestemt ved ultraviolet spectrofotometri.
Tid Form "A" Form ”B" 2 minutter 19 mg/l 25 mg/l 35 5 minutter 25 mg/l 40 mg/l 10 minutter 42 mg/l 51 mg/l 1 time 72 mg/l 76 mg/l 7 DK 175022 B1 (I) Termodynamisk stabilitet
Testen biev udført som følger: en blanding af de forskellige former i et forhold på 95:5 for begge derivater kontamineret med den anden polymorf blev fremstillet, hvorefter 5 systemet blev omrørt med en magnetomrører i 24 timer ved 60°C, således at vandet lige netop dækkede krystallerne. Krystallerne blev derefter filtreret og undersøgt morfologisk. I begge tilfælde viste produktet sig at være form "A".
Form "A" Form "B" 10 stabil metastabil
Hvad angår de ovennævnte iagttagelser må man anse formen med højere smeltepunkt som ίοπτΓΑ".
15 (J) Elektrostatisk ladning
Da der ikke kan udføres nogen enkel procedure i et organisk kemisk laboratorium, 20 blev nedenstående data målt som følger: 37 g afen af formerne blev overført til en glasskål med en diameter på 120 mm, hvorefter prøven blev omrørt i 1 minut under gnidning med en glasspatel. Herefter blev skålens indhold hældt ud uden omrystning, og mængden af fastsiddende materiale blev målt på en vægt. Derefter blev målingen gentaget, således at skålen blev banket 10 gange.
25
Form "A" Form ”B"
Uden bankning 2,8 g 13 g
Efter bankning 0,5 g 10,0 g 30
De i ovenstående tabel viste data viser tydeligt betydningen af den foreliggende opfindelse, men resultaterne af flere undersøgelser af egenskaber er værd at drøfte.
(1) I det område af det infrarøde spektrum, som er lettest at bedømme, nemlig over . 35 3500 cm'1, har kun "B"-formen et absorptionsbånd. Dette er så karakteristisk, at det bliver muligt at detektere tilstedeværelsen af 5% af form "B" i form ”A"
Famotidin selv med et spektrofotometer med et traditionelt optisk arrangement.
(2) Der er stort set to ganges forskel i rumvægtsdataene, hvilket betyder, at 40 afmåling ved hjælp afen gradueret krukke giver risiko for alvorlige fejltagelser i tilfælde af et materiale med udefineret morfologi.
DK 175022 B1 8 (3) Der er en forskel på en størrelsesorden i den elektrostatiske ladningstendens af de to former. Mængden af den kraftigt fasthængende form "B” er 20 gange større end mængden af form "A".
5 (4) Hvad angår faldvinkel- og krumningstendensdataene er de karakteristiske data ikke blot kvantitativt, men også kvalitativt forskellige. Det er kun muligt at planlægge en pålideligt virkende pakningsteknologi for den ene eller for den anden form hver for sig; det er umuligt for blandinger af ikke-reproducerbar sammensætning.
10 (5) Deformitetsforholds-værdierne, som er defineret for beskrivelsen af krystallernes form, viser indirekte den specifikke overflade, henholdsvis viser, hvor meget det er muligt, at krystallerne vil hænge sammen, dvs. de afspejler klæbeegenskab og noduldannelse. Disse værdier er 3,3 gange højere i tilfælde af form "B" end i 15 tilfælde af form "A".
(6) På grund af den ovenfor nævnte højere specifikke overflade er opløsningshastigheden af form "B" betydeligt højere end af form "A". Hvad angår mætningsopløselighedsdata, er værdien for form "B” også betydeligt højere.
20
Da Famotidin endnu ikke er publiceret i nogen farmakope, er det umuligt i øjeblikket at give et tydeligt svar på, hvilken af de to i nærværende ansøgning beskrevne former, som har en bedre terapeutisk værdi. Ud fra et håndterings- og stabilitetsynspunkt er egenskaberne hos form "A" utvetydig mere fordelagtige, men 25 man må ikke glemme, at i tilfælde af farmaceutiske produkter er opløsningshastigheden af afgørende betydning, og denne er højere i tilfælde af form “B".
Eksemplerne vedrører fremstillingen af form ”B".
30 EKSEMPEL 1/1 10 g Famotidin med en vilkårlig morfologisk sammensætning (i det følgende benævnt Famotidin) opløses under kort tids kogning i vand under omrøring. Umiddelbart efter opløsning påbegyndes afkøling af opløsningen i isbad under stadig omrøring. Form 35 "B", som fremstår i nåleformet krystallinsk form, filtreres fra og tørres. Produktets vægt er 9,4 g (94%), dets smeltepunkt 159-161°C. Yderligere fysisk-kemiske parametre for produktet: DSC: 159°C (ved en opvarmningshastighed på l°C/min.).
40 -, DK 175022 B1 9
De mest karakteristiske infrarøde absorptionsbånd: 3506, 3400, 3337, 3103, 1637, 1533, 1286, 1149, 1009, 982, 852, 777, 638 og 544 cm1.
5 Pulver-røntgendiffraktionsdata (lag-afstande i Å): 14,03, 7,47, 5,79, 5,52, 4,85, 4,38, 4,13, 3,66 (basis), 2,954, 2,755.
EKSEMPEL 1/2 10 5 g Famotidin opløses i 40 ml 75% vandigt methanol under kort tids kogning og under stadig omrøring. Den varme opløsning filtreres, og opløsningen hældes under omrøring ud på is, efterfulgt af éen times omrøring. Form "B", som fremstår i nåleformet krystalform, fjernes ved filtrering fra opløsningen. Dens vægt er 4,55 g 15 (91%), smeltepunkt 159-161°C. De andre fysiske parametre af produktet er de samme som anført i eksempel 1/1.
EKSEMPEL 1/3 20 5 g Famotidin opløses i 30 ml 50% vandig isopropanol under kort tids kogning.
Derefter afkøles opløsningen hurtigt med isvand, og efter éen times omrøring fraskilles de resulterende form MB"-krystaller. Produktets vægt efter tørring er 4,6 g (92%), smeltepunkt 156-162°C. De andre fysiske parametre er de samme som anført 25 i eksempel 1/1.
EKSEMPEL 1/4 30 16,87 g Famotidin opløses i en blanding af 125 ml vand og 6,0 g iseddike under få minutters omrøring. Den resulterende opløsning hældes i en dryppetragt og dryppes ind i en omrørt blanding af 10 ml (25%) ammoniak 20 ml vand ved en konstant . hastighed og 20-25°C. Efter yderligere omrøring i 10 minutter filtreres produktet, vaskes med vand og tørres. Der fås 15,8 g af form "B" (93,7%), smeltepunkt 159-, 35 162°C. De andre fysiske parametre er de samme som anført i eksempel 1/1.
EKSEMPEL 1/5 40 110 kg Famotidin opløses i en blanding af 816 kg deioniseret vand og 39,2 kg iseddike. Den vundne filtrerede opløsning suges ind i et dryppereservoir, og derefter anbringes 120 kg deioniseret vand og 60 kg 25% ammoniak i et apparat med et 10 DK 175022 B1 volumen på 2000 I, som er forsynet med en omrører. Derefter tilsættes 550 g podekrystaller af form "B" til det vand, som indeholder ammoniumhydroxidopløsningen, hvorefter Famotidin-acetatopløsningen ved en konstant hastighed føres til apparatet ved 15-25°C under omrøring i løbet af 1-1,5 5 time. Efter yderligere 30 minutters omrøring, centrifugering, vask og tørring fås 99,4 kg (90,4%) af form "B", smeltepunkt 159-162DC. De andre fysiske parametre er de samme som anført i eksempel 1/1.
Claims (1)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af en morfologisk homogen polymorf af Famotidin 5 (N-sulfamoyl-3-(2-guanidinothia2ol-4-yl-methylthio)-propionamidin), benævnt form "B", som et farmaceutisk produkt, for hvilken form det gælder at dets endotermiske smeltningsmaximum ved en opvarmningshastighed på leC/min er 159°C på DSC; dets karakteristiske absorptionsbånd i det infrarøde spektrum er 3506, 3103 og 777 cm'1; , dets smeltepunkt er 159-162°C; og det har en nålelignende krystalstruktur, 10 kendetegnet ved at Famotidin med en vilkårlig morfologisk sammensætning opløses i vand og/eller en lavere aliphatisk alkohol under opvarmning, og at en opløsning overmættet ved en temperatur på under 40®C fremstilles, idet den overmættede opløsning fremstilles ud fra en varm opløsning ved afkølning deraf ved en afkølningshastighed, som er højere end 10°C/min., eller ved at frigøre den frie 15 Famotidinbase fra dens salt ved tilsætning af dens salt i ammoniumhydroxid, og at krystaller af form "B" udfældes og adskilles derfra. «
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU337086 | 1986-08-05 | ||
HU863370A HU196775B (en) | 1986-08-05 | 1986-08-05 | Process for production of morfologically unique new modifications of famotidin and medical compositions containing such substances |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK404187D0 DK404187D0 (da) | 1987-08-03 |
DK404187A DK404187A (da) | 1988-02-06 |
DK175022B1 true DK175022B1 (da) | 2004-04-26 |
Family
ID=10963778
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK198704041A DK175022B1 (da) | 1986-08-05 | 1987-08-03 | Fremgangsmåde til fremstilling af en morfologisk homogen polymorf af Famotidin form B |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4894459A (da) |
EP (1) | EP0256747B2 (da) |
JP (2) | JP2644234B2 (da) |
KR (1) | KR940003954B1 (da) |
CN (1) | CN1024275C (da) |
AR (1) | AR243175A1 (da) |
AT (1) | ATE82274T1 (da) |
AU (1) | AU604040B2 (da) |
BG (1) | BG60496B2 (da) |
CA (1) | CA1265809A (da) |
CS (1) | CS268188B2 (da) |
DE (2) | DE256747T1 (da) |
DK (1) | DK175022B1 (da) |
FI (1) | FI89917C (da) |
GR (1) | GR871216B (da) |
HU (1) | HU196775B (da) |
PH (1) | PH24069A (da) |
PT (1) | PT85473B (da) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NO882037L (no) * | 1987-06-22 | 1988-12-23 | Marga Para La Investigacion Sa | Famotidin, polymerte former og fremstilling derav. |
CA2166891C (en) * | 1993-07-09 | 2001-07-03 | Sang K. Wong | Method for making freeze dried drug dosage forms |
US6756379B2 (en) | 2001-07-26 | 2004-06-29 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Non-sedating barbiturate compounds as neuroprotective agents |
US7683071B2 (en) * | 2000-07-26 | 2010-03-23 | Taro Pharmaceuticals Industries Ltd. | Composition and method for improved bioavailability and enhanced brain delivery of 5,5-diphenyl barbituric acid |
US6939873B2 (en) * | 2000-07-26 | 2005-09-06 | Taro Pharmaceuticals Industries Limited | Non-sedating barbituric acid derivatives |
TWI353979B (en) * | 2002-04-10 | 2011-12-11 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Novel crystal form of 5-hydroxy-1-methylhydantoin |
CA2426122A1 (en) * | 2002-05-02 | 2003-11-02 | M/S Tonira Pharma Limited | A process for the preparation of a combination of famotidine polymorphis a and b |
TW200409746A (en) * | 2002-07-26 | 2004-06-16 | Theravance Inc | Crystalline β2 adrenergic receptor agonist |
ES2315569T3 (es) | 2002-12-11 | 2009-04-01 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Procedimiento de tratamiento de trastornos del movimiento usando derivados de acido barbiturico. |
TW200510277A (en) * | 2003-05-27 | 2005-03-16 | Theravance Inc | Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist |
EP1781624A4 (en) * | 2004-07-02 | 2010-06-23 | Taro Pharma Ind | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1-METHOXYMETHYL-5,5-DIPHENYLBARBITURIC ACID |
US20080021078A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Horizon Therapeutics, Inc. | Methods and medicaments for administration of ibuprofen |
US8067451B2 (en) * | 2006-07-18 | 2011-11-29 | Horizon Pharma Usa, Inc. | Methods and medicaments for administration of ibuprofen |
US20080020040A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Horizon Therapeutics, Inc. | Unit dose form for administration of ibuprofen |
US20070043097A1 (en) * | 2005-07-18 | 2007-02-22 | Horizon Therapeutics, Inc. | Medicaments containing famotidine and ibuprofen and administration of same |
NZ574200A (en) | 2006-07-18 | 2011-02-25 | Horizon Therapeutics Inc | Methods and medicaments for administration of ibuprofen and famotidine |
US8067033B2 (en) | 2007-11-30 | 2011-11-29 | Horizon Pharma Usa, Inc. | Stable compositions of famotidine and ibuprofen |
WO2008027963A2 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Horizon Therapeutics, Inc. | Nsaid dose unit formulations with h2-receptor antagonists and methods of use |
US7718649B1 (en) | 2006-11-10 | 2010-05-18 | Pisgah Labs, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
US8039461B1 (en) | 2006-11-10 | 2011-10-18 | Pisgah Laboratories, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
EP2081576A4 (en) * | 2006-11-14 | 2010-06-30 | Taro Pharmaceuticals North Ame | METHOD FOR IMPROVING BIOAVAILABILITY FOR NON-EDMING BARBITURATES |
US8883863B1 (en) | 2008-04-03 | 2014-11-11 | Pisgah Laboratories, Inc. | Safety of psuedoephedrine drug products |
TW201011043A (en) * | 2008-06-20 | 2010-03-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Crystal of spiroketal derivatives and process for preparation of spiroketal derivatives |
WO2015163832A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Pharmacti̇ve İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. | An ibuprofen and famotidine combined composition having improved stability |
TR201618765A2 (tr) | 2016-12-16 | 2018-07-23 | Imuneks Farma Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Ağrı ve enflamasyonun tedavisi için steroid olmayan anti-enflamatuvar ilaçlar ve H2 reseptörü antagonisti kombinasyonları. |
JP2023534810A (ja) | 2020-07-15 | 2023-08-14 | シャバー リサーチ アソシエイツ エルエルシー | 急性痛の処置並びに胸やけの重症度及び/又はリスクの低減のための、イブプロフェン及びファモチジンから構成される単位経口用量組成物 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1543238A (en) * | 1976-09-21 | 1979-03-28 | Smith Kline French Lab | Polymorph of cimetidine |
JPS6056143B2 (ja) * | 1979-08-02 | 1985-12-09 | 山之内製薬株式会社 | アミジン誘導体ならびにその製造法 |
JPS5655383A (en) * | 1979-10-12 | 1981-05-15 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Amizine derivative and its preparation |
HU185457B (en) * | 1981-09-25 | 1985-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparating cimetidine-z |
US4496737A (en) * | 1982-09-27 | 1985-01-29 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing sulfamylamidine antisecretory agents |
JPS59227870A (ja) * | 1983-06-07 | 1984-12-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規2−グアニジノチアゾリン誘導体ならびにその製造法 |
HU194845B (en) * | 1985-09-11 | 1988-03-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of n-sulphamil-3-/2-guanidintiazolil-4-methil-tio/-propion-amidin |
DE3644246A1 (de) * | 1986-06-20 | 1987-12-23 | Uriach & Cia Sa J | Verfahren zur herstelung von 3-(((2-((aminoiminomethyl)-amino)-4-thiazolyl)-methyl)-thio)-n-(aminosulfonyl)-propanimidamid |
GB8618847D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutical formulations |
NO882037L (no) * | 1987-06-22 | 1988-12-23 | Marga Para La Investigacion Sa | Famotidin, polymerte former og fremstilling derav. |
-
1986
- 1986-08-05 HU HU863370A patent/HU196775B/hu unknown
-
1987
- 1987-07-29 GR GR871216A patent/GR871216B/el unknown
- 1987-07-30 PH PH35602A patent/PH24069A/en unknown
- 1987-08-03 PT PT85473A patent/PT85473B/pt unknown
- 1987-08-03 FI FI873346A patent/FI89917C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-03 DK DK198704041A patent/DK175022B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-04 DE DE198787306882T patent/DE256747T1/de active Pending
- 1987-08-04 AT AT87306882T patent/ATE82274T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-04 AR AR87308333A patent/AR243175A1/es active
- 1987-08-04 CS CS875799A patent/CS268188B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-08-04 CA CA000543728A patent/CA1265809A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 EP EP87306882A patent/EP0256747B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 AU AU76542/87A patent/AU604040B2/en not_active Expired
- 1987-08-04 JP JP62193855A patent/JP2644234B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 CN CN87105373A patent/CN1024275C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 US US07/081,423 patent/US4894459A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 DE DE3782576T patent/DE3782576T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 KR KR1019870008563A patent/KR940003954B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-04-27 US US07/515,191 patent/US5120850A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-07-11 US US07/728,805 patent/US5128477A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-01-18 BG BG98384A patent/BG60496B2/bg unknown
- 1994-08-22 JP JP6196865A patent/JP2708715B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK175022B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af en morfologisk homogen polymorf af Famotidin form B | |
CN114886852A (zh) | 抗癌组合物 | |
UA78295C2 (en) | Micronized crystalline thiopropium bromide | |
US20230120311A1 (en) | Salts and crystalline forms of a taar1 agonist | |
CN115974803B (zh) | 一种普赛莫德的晶型及其制备方法和用途 | |
JP2022525125A (ja) | ブレイアコニチンaのe結晶形及びその製造方法と応用 | |
CN112778290B (zh) | 一种s1p1受体激动剂的加成盐及其晶型和药物组合物 | |
JP7466642B2 (ja) | レンバチニブメシル酸塩結晶形xi及びその調製方法 | |
KR20240047402A (ko) | 라니피브라노르의 결정형, 이의 제조 방법 및 이의 용도 | |
CN114644681B (zh) | 一种奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型及其制备方法 | |
CN115768753B (zh) | 一种gaba抑制剂的晶型及其制备方法 | |
CN110582279A (zh) | 2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-基-[6-酰胺基-喹啉-4-基]-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑的共晶,其制备方法和药物组合物 | |
FI82457B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar kristallform çaçav 1-benzhydyl-4 -allylpiperazindihydroklorid. | |
RU2737721C2 (ru) | Способ получения фармацевтической субстанции на основе пирибедила | |
CN108341818A (zh) | 巴瑞克替尼及其磷酸盐的新晶型及其制备方法 | |
CA2591670A1 (en) | Process of preparing ziprasidone mesylate | |
CN110384673A (zh) | 右旋奥拉西坦胶囊及其制备方法 | |
MXPA06006838A (es) | Sintesis de un polimorfo de clorhidrato hidratado de 4-amino- 5-cloro-2 -metoxi-n -(1-azabiciclo [3.3.1]non -4-benzamida. | |
WO2000069417A1 (en) | Process for preparing pharmaceutical bulk material having uniform dissolution | |
CN105168176A (zh) | 一种血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物胶囊 | |
CN105055332A (zh) | 一种治疗缺血性脑血管疾病的药物盐酸法舒地尔组合物干混悬剂 | |
CN105125500A (zh) | 治疗缺血性脑血管病的药物盐酸法舒地尔组合物干混悬剂 | |
CN105055425A (zh) | 一种治疗脑缺血的药物盐酸法舒地尔组合物颗粒剂 | |
CN105125561A (zh) | 一种治疗脑血管疾病的盐酸法舒地尔组合物冻干粉针剂 | |
CN105193711A (zh) | 一种治疗脑血管疾病的药物盐酸法舒地尔组合物水针剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |