HU196775B - Process for production of morfologically unique new modifications of famotidin and medical compositions containing such substances - Google Patents
Process for production of morfologically unique new modifications of famotidin and medical compositions containing such substances Download PDFInfo
- Publication number
- HU196775B HU196775B HU863370A HU337086A HU196775B HU 196775 B HU196775 B HU 196775B HU 863370 A HU863370 A HU 863370A HU 337086 A HU337086 A HU 337086A HU 196775 B HU196775 B HU 196775B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- famotidine
- famotidin
- morfologically
- substances
- production
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 title description 14
- 230000004048 modification Effects 0.000 title description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- -1 2-guanidino-thiazol-4-ylmethyl-thio Chemical group 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás a Famotidin egy új morfológiailag egységes módosulatának, nevezetesen a Famotidin-A-nak előállítására.
Ismert, hogy a Famotidin [kémiai neve: N-szulfam jl-3 -(2-guanidino-tiazol-4-iI-metil-tio)-propion -amidőn, C.A. szerinti neve: 3-[(2-diaminomethyleneamino4-thiazolyl)-methyl-thio]-N-sulfamoyl-propion-amidine] kiváló hisztamin H2-receptor-blokkoló hatással rendelkezik. Arról azonban, hogy a Famotidinnek vannak-e polimorf módosulatai, az irodalomban nem találunk utalást.
Saját DSC (differential scanning calorimetrja) vizsgálataink során megállapítottuk, hogy a Famotidinnek legalább két, A és B módosulata létezik. Az egyes módosulatokra meghatározott endotermás maximumok helye 1 °C/perc felfűtési sebesség alkalmazása mellett az A esetében 167 °C-nak, a B esetében 159 °C-nak adódott.
Megállapítható, hogy az eddig ismert Famotidin-szintézisek végső lépését követő szokásos kípreparálási módszerek alkalmazása eseten a fenti módosulatok egymással keveredve jelennek meg a végtermékben. Ezen állítást igazolja a spanyol INKE cég 536 803 sz. spanyol szabadalmi leírásában található infravörös spektroszkópiai adatsor, melyben a megadott 3500, 3400 és 1600 cm-es elnyelési sávok — vizsgálataink szerint — egyértelműen az alacsonyabb olvadáspontú B módosulathoz, míg a 3240 cnf'-es sáv a magasabb olvadáspontú A módosulathoz rendelhető. A keverék-jelleget igazolja az 1000 cm1-nél jelzett elnyelési sáv is, ami az A módosulat 1005 és 986 cm1-esés a B módosulat 1009 és 982 cm1-es sávjainak összeolvadásából származhat.
A fenti spanyol szabadalmi leírás szerint a Famotidin olvadáspontja 162-164 °C, míg a 128 736 sz. európai szabadalmi leírás szerint 158-164 °C. Nyilvánvaló tehát, hogy mindkét esetben az A és B módosulat nem tisztázott összetételű keveréke volt a kutatók birtokában.
A fenti szabadalmi leírásokban ismertetett eljárások reprodukálása során egyértelműen tapasztaltuk, hogy a kinyert termék morfológiai szempontból nem volt egységes és fizikai-kémiai jellemzői meglepően széles határok között ingadoztak.
Mivel a sokéves tapasztalat azt mutatja, hogy gyógyászati, illetve gyógyszertechnológiai megfontolások alapján egy adott gyógyszeralapanyagból tartósan piacképes csakis morfológiailag egységes termék lehet, célul tűztük ki olyan eljárás kidolgozását, mely lehetővé teszi a Famotidin egyes módosulatainak — ezen belül az A módosulatnak — megfelelő morfológiai tisztaságban történő kinyerését.
A kezdeti kísérleteinkben a Famotidin oldhatósági tulajdonságait figyelembevéve vizsgáltuk a gyógyszeralapanyagok előállításánál használatos oldószerek körében a kristályosítással nyerhető termék morfológiai tulajdonságainak és az alkalmazott oldószer anyagi minőségének összefüggéseit.
Olyan oldószert nem találtunk, mely minden körülmények köpött valamely morfológiailag egységes módosulatot szolgáltatott volna.
Ezek után a kristályosítás kinetikai viszonyainak hatását vizsgáltuk és meglepő módon azt találtuk, hogy ez az a paraméter, amely döntő mértékben meghatározza a kinyerhető termék morfológiai sajátságait.
A találmány tehát azon a felismerésen alapul, hogy a magasabb olvadáspontú A módosulat keletkezésének az kedvez, ha a kristályosítást forró oldatból kí’ndulva lassan, csekély hűtési sebesség alkalmazásával re '.etjük.
A találmány továbbá azon a felismerésen alapul, hegy a megfelelően lassú hűtési sebességgel kapott A-módosuIat kitűnően tablettázható és kapszulázható
A találmány tárgya tehát eljárás a Famotidin [kémiai nevén: N-szulfamil-3-(2-guanidino-tiazoI-4-il-metil tio)-propion-amidin] jól tablettázható, kapszulázható A-jelű morfológiai módosulatának (IR-színképben 3450, 1670, 1138 és 611 cm'1-nél jellegzetes elnyelési sáv, olvadáspont: 167-170 °C) előállítására, olyan módon, hogy a Famotidin tetszőleges arányú morfológiai keverékét 3—20-szoros tömegű vízben és,vagy rövid szénláncú alifás alkanolban melegítéssel 50-100 °C-on feloldjuk, a forrón telített oldatot 1 ’C/perc vagy annél kisebb sebességgel hűtjük, kristályosítjuk, kívánt esetben oltókristállyal beoltjuk és a terméket -10 °C és <40 °C közötti hőmérséklet-tartó nányban, előnyösen 10-20 <kC-on izoláljuk.
A találmány szerinti eljárás továbbfejlesztése révév Famotidin-A-t tartalmazó gyógyszerkészítmény(e’ce)t állíthatunk elő. Az eljárás során a morfológiailag tiszt Famotidin-A-t kapszulázzuk vagy önmagában ismert segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé al< tójuk, fornvuláljuk.
A találmány egy előnyös kivitelezési módja szerii t a tetszőleges morfológiai összetételű Famotidint rövid forralással vízbenvagy víz és metanolvagy etanol vagy izopropanol elegyében oldjuk. A kapott oldatot a forráspontról egyenletesen, lassan (3—4 óra alatt) szobahőmérsékletre hűtjük keverés közben. Megjegyezzük, hogy az ipari méretű (50 vagy 100 kgos kiindulási keveréket tartalmazó) gyártásban 5—6 ón időtartamú egyenletes hűtés látszik a legkedvezőbbnek.
A szobahőmérsékletre lehűlt kristályosodási-elegyet utókeverés után 10—20 °C-os hőmérsékleten sz írjük, a kristályokat izoláljuk.
Eljárhatunk úgy is, hogy a kristályosodás megindulása előtt a Famotidin-A módosulatból néhány oltóxristályt helyezünk a hűtés alatt álló oldatba.
A találmány szerinti eljárás legfőbb előnye az, hegy jól közbentartható, egyszerű technológiát ad a Famotidin-A módosulatának 100%-os morfológiai tisztaságban történő előállítására. Az eljárással olyan Famotidin-módosulatot kapunk, mely kitűnően kapszulázható, tablettázható.
A találmány szerinti eljárással kapott morfológiailag tiszta Famotidin-A módosulat magas olvadáspontját meg sem közelítik azok az adatok, amelyek az jroda'omban eddig megismerhetők voltak. Az eljárásunkkal előállított új módosulatot fizikai-kémiai adatokkal az alábbi módon jellemezzük:
Az adatok részletesen:
I. TÁBLÁZAT
A. A Famotidin-A legjellemzőbb infravörös-spektrum adatai:
3450, 3408, 3240, 1670, 1647, 1549, 1138, 1005, 984,906,611 és 546 cm1
B. A Famotidin-A DSC vizsgálati adatai:
196.7 75
A méréseket Perkin-Elmer berendezésen végeztük Nj áramban. Az előre megállapított felfűtést sebességgel felvett DSC-görbéken a maximum helyét a görbe emelkedő szakaszának inflekciós pontjába húzott érintőnek és az alapvonalnak a metszéspontját (az onset-et), illetve a görbe alatti területből az olvadási entalpia értékét határoztuk meg. A feltüntetett adatok dimenziója a Max. ilj. az Onset oszlopokban °C, az Entalpia oszlopben: J/g.
Felfűtési sebesség 10 °C/perc 5 °C/perc 1 °C/perc 1 /2 °C/perc 1 /4 °C/peTc
| Max, | Onset | Entalpia |
| 172,7 | 171,0 | 159,2 |
| 172,2 | 170,8 | 159,0 |
| 166,6 | 165,4 | 138,6 |
| 164,3 | 163,3 | 132,9 |
| 160,3 | 159,6 | 113,1 |
C. A famotidin-A Röntgen-pordiffrakciós adatai:
A bemutatásra kerülő adatokat Philips-berendezésen mértük és azok rétegtávolságokat jelölnek, dimenziójuk A(angstrÖm)
8,23,6,09, 5,13, 4,78, 4,44, 4,30(bázis), 4,24, 3,79,
3.43.2.790 és 2,675
Az ismertetett jellemzőkön kívül ki kell emelnünk azt, hogy az eddig ismert Famotidin-(morfológiai)-keverékhez viszonyítva az eljárásunkkal előállított Famotidin-A,lényegesen előnyösebb sajátságokkal rendelkezik. így a Famotidin-A nem mutat boltozódási hajlamot, illetve gyakorlatilag elhanyagolható mértékű az elektrosztatikus töltödése. Ennek következménye az is, hogy a morfológiailag egységes A-módosulatnak reprodukálható legördülési szöge van, mely méréseink szerint — 41—42°. A fenti előnyös tulajdonságok, a nagyobb térfogatsúly, biztosítják a termék kiváló kapszulázhatóságát.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be. A példák egy az A módosulat gyógyszertechnológiai formulálását mutatja be:
1. példa
Famotidin-A előállítása g tetszőleges morfológiai összetételű Famotidlnt (a továbbiakban Famotidint) rövid forralással oldunk 100 ml vízben. A kapott oldatot 100 °C-ról 20 °C-ra 3 óra alatt hagyjuk lehűlni. 15-20 °C-on történő fél órai kevertetést követően a kivált monoklin hasábocskák formájában megjelenő kristályos terméket kiszűijük, szárítjuk.
Kitermelés 9,4 g (94%).
Op. 167-169 °C.
A kapott termék további fizikai-kémiai jellemzői: DSC: 167 °C (l°C/perc felfűtési sebességnél) Legjellemzőbb infravörös elnyelési sávok: 3452, 3408,3240, 1670, 1647,1549, 1138, 100^984,906, 611 és 546 cm .
Porfelvételi röntgendiffrakciós adatok (rétegtávolságok Á-ban): 8,23, 6,09, 5,13,4,78,4,44,4,30(bázis),
4.24.3.79.3.43.2.790 és 2,675.
2. példa
Famotidin-A előállítása g Famotidint kevertetés közben forralással oldunk 70 ml 50%-os vizes metanolban. A kapott 78 °C-os oldatot derítjük, élesre szűrjük és 3 óra alatt szobahőmérsékletre hűtjük, majd fél órán át utánkevertetjük 20 °C-on. így 8,4 g mikrokristályos Famotldin A-t kapunk, melynek olvadáspontja 167-169 °C. További fizikai mutatói megegyeznek az 1. példában leírtakkal.
3. példa
Famotidin-A előállítása g Famotidint kevertetés közben forrón oldunk 50 ml 50%-os vizes etilalkoholban. A kapott oldatot 3 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd további 1 órán át kevertetjük. Szűrve és szárítva 9,5 g Famotidin A-t kapunk (95%), melynek olvadáspontja: 167-169 °C. További fizikai mutatói megegyeznek az 1. példában leírtakkal.
4. példa
Famotidin-A előállítása g Famotidint feloldunk 60 ml 50%-os vizes izopropanolban rövid forralással, A kapott oldatot 3 órán át hagyjuk egyenletesen lehűlni. A kapott kristályokat kiszűrjük és szárítjuk.
A termék súlya 9,4 g (94%).
Op. 167 -169 °C.
További fizikai mutatói megegyeznek az 1. példában leírtakkal.
5. példa
Famotidin-A előállítása (üzemi léptékben)
1000 1-es készülékben 70 kg Famotidinből, 427,5 kg ionmentes vízből és 124 kg (l 57,5 1) etilalkoholból forralva és keverve oldatot készítünk. A kapott 80 °Cos oldatot lassan, 5-6 óra alatt keverés közben 20 “’Cra hűtjük. 15-20 °C-on történő 1 órás utánkevertetést, centrifugálást, majd szárítást követően 67 kg mikrokristályos Famotidin A-t kapunk, melynek olvadáspontja 167-170 °C. További fizikai mutatói megegyeznek az 1. példában leírtakkal.
6. példa
Famotjdin-A-tartalmú tabletta előállítása
Bemérések:
Famotidin-A módosulat 10,0 g hidrofil kolloidális kovasav 1,0 g magnézium-sztearát 2,0 g poli-vinil-pirrolidon 4,0 g karboxi-metil-keményítő 6,0 g talkum 6,0 g keményítő 61,0 g tejcukor 100,0 g
A fenit anyagok összemérése révén kapott 200 g tömegű keverékhez 40 ml vizet adunk és gyúrógép segítségével homogenizáljuk. Ezt követően a masszából megfelelő tablettázógép segítségével 1000 db tablettát készítünk, melyeknek kiszáradás utáni egyedi tömege 200 mg, tablettánként hatóanyagtartalma 10 mg Famotidin-A.
7. példa
Famotidin-A-tartalmú kapszula előállítása
| Bemérések: | |
| Famotidin-A | 40,0 g |
| hidrofil kolloidális kovasav | 0,5 g |
| magnézium-sztearát | i.og |
| talkum | 3,0 g |
| poli-vinil-pirrolidon | 3,0 g |
| tejcukor | 20,5 g |
| keményítő | 16,0 g |
| mikroszemcsés cellulóz | 16,0 g |
196.775
A fenti anyagokat alaposan homogenizáljuk keveréssel, majd megfelelő célgép alkalmazásával letöltjük az anyagot 1000 db No, 4-es nagyságú önzáró kemény zselatin kapszulába. A kapott kész kapszulák egyedi töltőtömege: 100 mg.
8. példa
Famotjdin-A-tartalmú tabletta előállítása
Famotjdin-A módosulatú anyagból közvetlen préseléses módszerrel tablettát készítünk a következők szerint.
Bemérések:
Famotidin-A 20,0 g hidrofil kolloidális kovasav 0,5 g magnézium-sztearát 1,5 g talkum 4,5 g poli-vinil-pirrolidon 6,0 g keményítő 37,0 g mikroszemcsés cellulóz 37,0 g tejcukor 43,5 g
Az így készített 150 g tömegű keveréket por formában homogenizáljuk, majd a tablettázógépbe töltjük és ezután préseléssel elkészítünk 1000 db tablettát, melyeknek egyedi tömege 150 mg, a hatóanyagtaralma pedig 20 g Famotidin-A/tablettánként.
Claims (1)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás a Famotidin [kémiai nevén: N-szulfamil-3J2 -guanidino-tiazoM -il-me til-tio)-propin -amidin ] . jól tablettázható, kapszulázható A-jelű morfológiai ’θ módosulatának [IR-színképben 3450, 1670, 1138 és 611 cm -nél jellegzetes elnyelési sáv, olvadáspont: 167-170 °C] előállítására, azzal jellemezve, hogy a Famotidin tetszőleges arányú morfológiai keverékét 3-20 -szoros tömegű vízben és/vagy rövid ^5 szénláncú alifás alkanolban melegítéssel 50-100 °Con feloldjuk, a forrón telített oldatot 1 °C/perc vagy ennél kisebb sebességgel hűtjük, kristályosítjuk, kívánt esetben oltókristállyal beoltjuk és a terméket -10 °C és *40 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen 10-20 °C-on izoláljuk.20 2. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, a z z a 1 jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított Famotidin A-t kapszulázzuk vagy önmagában ismert segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé abkítjuk.
Priority Applications (23)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU863370A HU196775B (en) | 1986-08-05 | 1986-08-05 | Process for production of morfologically unique new modifications of famotidin and medical compositions containing such substances |
| GR871216A GR871216B (en) | 1986-08-05 | 1987-07-29 | Process for the preparation of morphologically homogeneous forms of thiazole derivatives |
| PH35602A PH24069A (en) | 1986-08-05 | 1987-07-30 | Process for the preparation of morphologically homogeneous forms of thiazole derivatives |
| DK198704041A DK175022B1 (da) | 1986-08-05 | 1987-08-03 | Fremgangsmåde til fremstilling af en morfologisk homogen polymorf af Famotidin form B |
| PT85473A PT85473B (pt) | 1986-08-05 | 1987-08-03 | Processo para a preparacao de formas morfologicamente homogeneas de n-sulfamoil-3-(2-guanidino-tiazol-4-il-metiltio)-propionamidina (famotidine) |
| FI873346A FI89917C (fi) | 1986-08-05 | 1987-08-03 | Foerfarande foer framstaellning av de morfologiskt homogena formerna av famotidin |
| KR1019870008563A KR940003954B1 (ko) | 1986-08-05 | 1987-08-04 | 형태학적으로 균일한 형태를 갖는 티아졸 유도체의 제조방법 |
| AR87308333A AR243175A1 (es) | 1986-08-05 | 1987-08-04 | Procedimiento para la preparacion de famotidina morfologicamente homogenea. |
| CA000543728A CA1265809A (en) | 1986-08-05 | 1987-08-04 | Process for the preparation of morphologically homogeneous forms of thiazole derivatives |
| US07/081,423 US4894459A (en) | 1986-08-05 | 1987-08-04 | Process for the preparation of morphologically homogeneous forms of thiazole derivatives |
| EP87306882A EP0256747B2 (en) | 1986-08-05 | 1987-08-04 | Morphologically homogenous forms of famotidine and processes for their preparation |
| AT87306882T ATE82274T1 (de) | 1986-08-05 | 1987-08-04 | Morphologisch homogene formen von famotidin und verfahren zu deren herstellung. |
| CN87105373A CN1024275C (zh) | 1986-08-05 | 1987-08-04 | 制备形态均匀的噻唑衍生物方法 |
| DE3782576T DE3782576T3 (de) | 1986-08-05 | 1987-08-04 | Morphologisch homogene Formen von Famotidin und Verfahren zu deren Herstellung. |
| JP62193855A JP2644234B2 (ja) | 1986-08-05 | 1987-08-04 | 形態学的に均質型のチアゾール誘導体の製造方法 |
| DE198787306882T DE256747T1 (de) | 1986-08-05 | 1987-08-04 | Morphologisch homogene formen von famotidine und verfahren zu deren herstellung. |
| AU76542/87A AU604040B2 (en) | 1986-08-05 | 1987-08-04 | Process for the preparation of morphologically homogeneous forms of thiazole derivatives |
| CS875799A CS268188B2 (en) | 1986-08-05 | 1987-08-04 | Method of a and b phamotidine's pure forms winning |
| US07/515,191 US5120850A (en) | 1986-08-05 | 1990-04-27 | Process for the preparation of morphologically homogeneous forms of thiazole derivatives |
| US07/728,805 US5128477A (en) | 1986-08-05 | 1991-07-11 | Process for the preparation of morphologically homogeneous forms of thiazole derivatives |
| BG98384A BG60496B2 (bg) | 1986-08-05 | 1994-01-18 | Метод за получаване на структурно хомогенни форми на производни на тиазола |
| JP6196865A JP2708715B2 (ja) | 1986-08-05 | 1994-08-22 | 形態学的に均質型のチアゾール誘導体の製造方法 |
| LV960227A LV5774B4 (lv) | 1986-08-05 | 1996-07-09 | Tiazola atvasinajumu morfologiski viendabigu formu iegusanas metode |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU863370A HU196775B (en) | 1986-08-05 | 1986-08-05 | Process for production of morfologically unique new modifications of famotidin and medical compositions containing such substances |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT45240A HUT45240A (en) | 1988-06-28 |
| HU196775B true HU196775B (en) | 1989-01-30 |
Family
ID=10963778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU863370A HU196775B (en) | 1986-08-05 | 1986-08-05 | Process for production of morfologically unique new modifications of famotidin and medical compositions containing such substances |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4894459A (hu) |
| EP (1) | EP0256747B2 (hu) |
| JP (2) | JP2644234B2 (hu) |
| KR (1) | KR940003954B1 (hu) |
| CN (1) | CN1024275C (hu) |
| AR (1) | AR243175A1 (hu) |
| AT (1) | ATE82274T1 (hu) |
| AU (1) | AU604040B2 (hu) |
| BG (1) | BG60496B2 (hu) |
| CA (1) | CA1265809A (hu) |
| CS (1) | CS268188B2 (hu) |
| DE (2) | DE256747T1 (hu) |
| DK (1) | DK175022B1 (hu) |
| FI (1) | FI89917C (hu) |
| GR (1) | GR871216B (hu) |
| HU (1) | HU196775B (hu) |
| PH (1) | PH24069A (hu) |
| PT (1) | PT85473B (hu) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO882037L (no) * | 1987-06-22 | 1988-12-23 | Marga Para La Investigacion Sa | Famotidin, polymerte former og fremstilling derav. |
| CA2166891C (en) * | 1993-07-09 | 2001-07-03 | Sang K. Wong | Method for making freeze dried drug dosage forms |
| US6756379B2 (en) | 2001-07-26 | 2004-06-29 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Non-sedating barbiturate compounds as neuroprotective agents |
| US7683071B2 (en) * | 2000-07-26 | 2010-03-23 | Taro Pharmaceuticals Industries Ltd. | Composition and method for improved bioavailability and enhanced brain delivery of 5,5-diphenyl barbituric acid |
| US6939873B2 (en) * | 2000-07-26 | 2005-09-06 | Taro Pharmaceuticals Industries Limited | Non-sedating barbituric acid derivatives |
| TWI353979B (en) * | 2002-04-10 | 2011-12-11 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Novel crystal form of 5-hydroxy-1-methylhydantoin |
| CA2426122A1 (en) * | 2002-05-02 | 2003-11-02 | M/S Tonira Pharma Limited | A process for the preparation of a combination of famotidine polymorphis a and b |
| TW200409746A (en) * | 2002-07-26 | 2004-06-16 | Theravance Inc | Crystalline β2 adrenergic receptor agonist |
| ES2315569T3 (es) | 2002-12-11 | 2009-04-01 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Procedimiento de tratamiento de trastornos del movimiento usando derivados de acido barbiturico. |
| TW200510277A (en) * | 2003-05-27 | 2005-03-16 | Theravance Inc | Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist |
| EP1781624A4 (en) * | 2004-07-02 | 2010-06-23 | Taro Pharma Ind | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1-METHOXYMETHYL-5,5-DIPHENYLBARBITURIC ACID |
| US20080021078A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Horizon Therapeutics, Inc. | Methods and medicaments for administration of ibuprofen |
| US8067451B2 (en) * | 2006-07-18 | 2011-11-29 | Horizon Pharma Usa, Inc. | Methods and medicaments for administration of ibuprofen |
| US20080020040A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Horizon Therapeutics, Inc. | Unit dose form for administration of ibuprofen |
| US20070043097A1 (en) * | 2005-07-18 | 2007-02-22 | Horizon Therapeutics, Inc. | Medicaments containing famotidine and ibuprofen and administration of same |
| NZ574200A (en) | 2006-07-18 | 2011-02-25 | Horizon Therapeutics Inc | Methods and medicaments for administration of ibuprofen and famotidine |
| US8067033B2 (en) | 2007-11-30 | 2011-11-29 | Horizon Pharma Usa, Inc. | Stable compositions of famotidine and ibuprofen |
| WO2008027963A2 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Horizon Therapeutics, Inc. | Nsaid dose unit formulations with h2-receptor antagonists and methods of use |
| US7718649B1 (en) | 2006-11-10 | 2010-05-18 | Pisgah Labs, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
| US8039461B1 (en) | 2006-11-10 | 2011-10-18 | Pisgah Laboratories, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
| EP2081576A4 (en) * | 2006-11-14 | 2010-06-30 | Taro Pharmaceuticals North Ame | METHOD FOR IMPROVING BIOAVAILABILITY FOR NON-EDMING BARBITURATES |
| US8883863B1 (en) | 2008-04-03 | 2014-11-11 | Pisgah Laboratories, Inc. | Safety of psuedoephedrine drug products |
| TW201011043A (en) * | 2008-06-20 | 2010-03-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Crystal of spiroketal derivatives and process for preparation of spiroketal derivatives |
| WO2015163832A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Pharmacti̇ve İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. | An ibuprofen and famotidine combined composition having improved stability |
| TR201618765A2 (tr) | 2016-12-16 | 2018-07-23 | Imuneks Farma Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Ağrı ve enflamasyonun tedavisi için steroid olmayan anti-enflamatuvar ilaçlar ve H2 reseptörü antagonisti kombinasyonları. |
| JP2023534810A (ja) | 2020-07-15 | 2023-08-14 | シャバー リサーチ アソシエイツ エルエルシー | 急性痛の処置並びに胸やけの重症度及び／又はリスクの低減のための、イブプロフェン及びファモチジンから構成される単位経口用量組成物 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1543238A (en) * | 1976-09-21 | 1979-03-28 | Smith Kline French Lab | Polymorph of cimetidine |
| JPS6056143B2 (ja) * | 1979-08-02 | 1985-12-09 | 山之内製薬株式会社 | アミジン誘導体ならびにその製造法 |
| JPS5655383A (en) * | 1979-10-12 | 1981-05-15 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Amizine derivative and its preparation |
| HU185457B (en) * | 1981-09-25 | 1985-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparating cimetidine-z |
| US4496737A (en) * | 1982-09-27 | 1985-01-29 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing sulfamylamidine antisecretory agents |
| JPS59227870A (ja) * | 1983-06-07 | 1984-12-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規２−グアニジノチアゾリン誘導体ならびにその製造法 |
| HU194845B (en) * | 1985-09-11 | 1988-03-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of n-sulphamil-3-/2-guanidintiazolil-4-methil-tio/-propion-amidin |
| DE3644246A1 (de) * | 1986-06-20 | 1987-12-23 | Uriach & Cia Sa J | Verfahren zur herstelung von 3-(((2-((aminoiminomethyl)-amino)-4-thiazolyl)-methyl)-thio)-n-(aminosulfonyl)-propanimidamid |
| GB8618847D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutical formulations |
| NO882037L (no) * | 1987-06-22 | 1988-12-23 | Marga Para La Investigacion Sa | Famotidin, polymerte former og fremstilling derav. |
-
1986
- 1986-08-05 HU HU863370A patent/HU196775B/hu unknown
-
1987
- 1987-07-29 GR GR871216A patent/GR871216B/el unknown
- 1987-07-30 PH PH35602A patent/PH24069A/en unknown
- 1987-08-03 PT PT85473A patent/PT85473B/pt unknown
- 1987-08-03 FI FI873346A patent/FI89917C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-03 DK DK198704041A patent/DK175022B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-04 DE DE198787306882T patent/DE256747T1/de active Pending
- 1987-08-04 AT AT87306882T patent/ATE82274T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-04 AR AR87308333A patent/AR243175A1/es active
- 1987-08-04 CS CS875799A patent/CS268188B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-08-04 CA CA000543728A patent/CA1265809A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 EP EP87306882A patent/EP0256747B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 AU AU76542/87A patent/AU604040B2/en not_active Expired
- 1987-08-04 JP JP62193855A patent/JP2644234B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 CN CN87105373A patent/CN1024275C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 US US07/081,423 patent/US4894459A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 DE DE3782576T patent/DE3782576T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 KR KR1019870008563A patent/KR940003954B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-04-27 US US07/515,191 patent/US5120850A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-07-11 US US07/728,805 patent/US5128477A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-01-18 BG BG98384A patent/BG60496B2/bg unknown
- 1994-08-22 JP JP6196865A patent/JP2708715B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU196775B (en) | Process for production of morfologically unique new modifications of famotidin and medical compositions containing such substances | |
| RU2270200C2 (ru) | Полиморфные формы рифаксимина, способы их получения и их применение в медицинских препаратах | |
| KR100207802B1 (ko) | N-[4-(5-시클로펜틸옥시카르보닐)아미노-1-메틸인돌-3-일-메틸]-3-메톡시벤조일]-2-메틸벤젠설폰아미드 화합물 및 이것의 제조 방법 | |
| KR100588254B1 (ko) | 결정 형태의ｎ-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드 | |
| US20040087640A1 (en) | Polymorphic crystalline forms of celecoxib | |
| JP2008514558A (ja) | （３−シアノ−１ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン塩酸塩の新規な結晶形 | |
| MXPA04010313A (es) | Polimorfo del acido 4- [2-[4 -[1(2- etoxietil) -1h- bencimidazol -2-il]-1 -piperidinil] etil]- alfa, alfa- dimetil -bencenoacetico. | |
| JPS58185578A (ja) | 新規結晶形の（＋）―カテキン１水和物，その製造方法及びそれを含有する固形製剤 | |
| EP3135666B1 (en) | (s)-oxiracetam crystal form iii, preparation method therefor, and application thereof | |
| UA68402C2 (en) | Eletriptan hydrobromide monohydrate, pharmaceutical composition, method of treatment (variants), method for synthesis of eletriptan hydrobromide monohydrate (variants) and method for preparing anhydrous eletriptan hydrobromide | |
| US20030203937A1 (en) | Novel compound | |
| CN101597272A (zh) | 艾拉莫德的钾盐化合物,其制备方法和药物应用 | |
| MXPA06006731A (es) | Forma polimorfica de dexcetoprofeno trometamol, su preparacion y composiciones que lo contienen. | |
| KR20010013127A (ko) | 신규 염 | |
| JPS6231714B2 (hu) | ||
| JP3279707B2 (ja) | エンド−２，３−ジヒドロ−ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ−３−イル）−２−オキソ−１ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸アミド及びエンド−３−エチル−２，３−ジヒドロ−ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ−３−イル）−２−オキソ−１ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸アミド・塩酸塩の結晶１水和物 | |
| RU2337102C2 (ru) | Синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида | |
| RU2772222C2 (ru) | Кристаллические формы биластина и способы их получения | |
| KR100256148B1 (ko) | 결정 형태의 엔도-2,3-디하이드로-n-(8-메틸-8-아자비사이클로(3.2.1)옥트-3-일)-2-옥트-1h-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 하이드로클로라이드 1수화물 및 엔도-3-에틸-2,3-디하이드로-n-(8-메틸-8-아자비시클로(3.2.1)옥트-3-일)-2옥소-1h-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 하이드로클로라이드 1수화물 | |
| JPH10503532A (ja) | レソピトロン二塩酸塩の新規多形およびその水和形その製造方法およびそれを含有する組成物 | |
| KR20010033497A (ko) | 1-메틸-5-ｐ-톨루오일피롤-2-아세트아미도아세트산과이아실 에스테르(ＭＥＤ 15) 화합물의 신규 결정동질이상 형태 | |
| PL205568B1 (pl) | Polimorf 1 bilastyny, sposoby jego wytwarzania, preparaty farmaceutyczne go zawierające oraz jego zastosowanie |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |