JPS638387A

JPS638387A - セフエム化合物

Info

Publication number: JPS638387A
Application number: JP61151242A
Authority: JP
Inventors: Kazuhiko Araki; 和彦荒木; Takeshi Kuroda; 毅黒田; Satoru Uemori; 悟上森; Akihiko Moriguchi; 森口　明彦; Takashi Ikeda; 池田　敬史
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1986-06-27
Filing date: 1986-06-27
Publication date: 1988-01-14

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は抗菌活性を有する新規セフェム化合物およびそ
の塩に関する。

〔発明が解決しようとする問題点〕

セフェム系抗生物質は広い抗菌スペクトルを有し、ヒト
などの病原菌感染症治療薬として繁用されているが、β
−ラクタマーゼを産生する耐性菌の出現などの問題もあ
り、さらなる改良が望まれている。

ｃ問題点を解決するための手段〕本発明者らは、優れた抗菌活性を有するセフェム化合物
の開発を音図すべく、鋭意研究を行なった結果、一般式で表わされるセフェム化合物およびその塩に関する本発
明を完成するに至った。

上記式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環
または置換基を有していてもよい窒素含有複素環を、Ｘ
は酸素、硫黄または−ＮＲ基（ここで、Ｒは水素または
低級アルキルを示すか、またはＲ２と結合して単結合を
形成する基を示す。）を、Ｒ１，Ｒ１はそれぞれ水素ま
たは低級アルキルを、Ｒ３は水素、アニオンまたはカル
ボキシ保護基を、Ｒ４は水素、ハロゲン、低級アルキル
、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシメチル、カ
ルバモイルオキシメチル、第４級アンモニウムメチル、
置換基を有していてもよいピリジニウムメチル、置換基
を有していてもよい複素環メチルまたは置換基を有して
いてもよい複素環チオメチルを、およびｎは０または１
〜３の整数を示す。）上記定義中、ハロゲンとは塩素、
臭素、フッ素などを、低級アルキルとはメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３
級ブチルなどを、低級アルコキシとはメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第３級ブ
トキシなどを、低級アルカノイルオキシメチルとはアセ
トキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオ
キシメチルなどを、置換基を有していてもよいベンゼン
環とは置換基としてハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、水１１
５から選ばれる少なくとも１個を有していてもよいベン
ゼン環を、置換基を有していてもよい窒素含有複素環と
は置換基としてハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、トリフルオロメチル、ソトロ、アミノ、水酸基から
選ばれる少なくとも１個を有していてもよいピリジン環
、ピリミジン環またはピラジン環を、第４級アンモニウ
ムメチルとはＮ−メチルピロリジニウム、Ｎ−メチルピ
ペラジニウムなどを、置換基を有していてもよいピリジ
ニウムメチルとはピリジニウムメチル、４−カルバモイ
ルピリジニウムメチル、４−　（２−スルホエチル）ピ
リジニウムメチル、６，７−シヒドロー５１（−シクロ
ペンタピリジニウムメチルなどを、置換基を有していて
もよい複素環メチルおよび置換基を有していてもよい複
素環チオメチルとは置換基としてハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、ア
ミン、水酸基、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル（２
−ジメチルアミノエチルなど）、カルボキシ低級アルキ
ル、オキソから選ばれる少なくとも１個を有していても
よいチアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ト
リアジニル、チアジアゾリルチオメチル、トリアゾリル
チオメチル、トリアジニルチオメチルなど（５−メチル
テトラゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−チ
アジアゾール−２−イルチオメチル、２−アミノ−１，
３゜４−チアジアゾール−５−イルチオメチル、１゜３
．４−チアジアゾール−２−イルチオメチル、１．２．
３−チアジアゾール−５−イルチオメチル、１，２．３
−トリアゾール−５−イルチオメチル、１−メチルテト
ラゾール−５−イルチオメチル、５−カルボキシメチル
−４−メチルチアゾール−２−イルチオメチル、１，２
．５．６−テトラヒドロ−２−メチル−５，６−シオキ
ソー１゜２．４−）リアジン−３−イルチオメチルなど
）を、カルボキシ保護基とは低級アルキルエステル、Ｉ
ｎ　１０　、Ｍを有していてもよいフェニルアルキルエ
ステル（ベンズヒドリルエステル、４−二！−口ヘンジ
ルエステル、４−メトキシヘンシルエステル、トリチル
エステルなど）、低級アルカノイルオキシ低級アルキル
エステル（１−アセトキンエチルエステル、ピバロイル
オキシメチルエステルなど）、低級アルコキシカルボニ
ルオキシ低級アルキル（１−エトキンカルボニルオキシ
エチルなど）、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
−１−ソール−４−イルメチルなどの酸加水分解、接触
還元などにより、または生体内加水分解により容易に除
去される基を示す。

本発明の一般式（１）の化合物の塩としては、リチウム
塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネ
シウム塩などの金属塩、アンモニウム塩、トリエチルア
ミン塩、ピリジン塩、ジェタノールアミン塩、トリエタ
ノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、　　
Ｎ’　　−ジベンジルエチレンジアミン塩などの塩基と
の塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの
無機酸付加塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸付加
塩またはリジン、グルタミン酸などのアミノ酸との塩が
あげられる。

一般式（１）の化合物は、たとえば一般式一以下余白一０ＯＲｆｆ（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物、その反応性誘導体またはその塩と一般式（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物またはその反応性誘導体とを反応させることにより
製造される。

化合物（ＩＩ）の反応性誘導体としては、ビストリメチ
ルシリルアセタミド、トリメチルシリルアセタミドなど
を反応させて得られるシリル化合物があげられ、塩とし
ては無機塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、アンモ
ニウム塩、有機塩基塩（トリエチルアミン塩、ジシクロ
ヘキシルアミン塩など）があげられる。

化合物（ＩＩＩ）の反応性誘導体としては酸ハライド（
酸クロリドなど）、酸無水物、クロロ炭酸エチルなどの
ようなアルキル炭酸ハライドを反応させて得られる混合
酸無水物、活性アミド（イミダゾール、トリアゾールな
どとの活性アミド）、活性エステル（Ｎ−ヒドロキシス
クシンイミド、ｌ−ヒドロキシ−ＩＨ−ヘンズトリアゾ
ールなどとのエステル）などがあげられる。

この反応において、必要に応し縮合剤を使用することも
できる。縮合剤としては、ジシクロへキンル力ルポジイ
ミド、トリフェニルホスフィン−ジピリジルジスルフィ
ド、トリフェニルホスフィン−ジエチルアゾジカルボキ
シレートなどがあげられる。

この反応において水、エタノール、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テ
トラヒドロフランまたは反応に悪影響を与えない他の有
機）８媒が単独または混合溶媒として使用され、反応温
度、反応時間は特に限定されないが、反応温度は一２０
〜５０°Ｃ１反応時間は数分〜数十時間で行うのが好ま
しい。

また、−ａ式（１）の化合物中、Ｒ４が置換基を有して
いてもよい複素環チオメチル、置換基を有していてもよ
いピリジニウムメチルまたは第４級アンモニウムメチル
を示す化合物はＲｏが低級アルカノイルオキシメチルを
示す化合物（１’）に置換基を有していてもよい複素環
チオール類（２−メルカプト−５−メチル−１，３，４
−チアジアゾール、５−メルカプト−２−アミノ−１，
３゜４−チアジアゾール、２−メルカプト−１，３゜４
−チアジアゾール、５−メルカプト−１，２゜３−チア
ジアゾール、５−メルカプト−１，２゜３−トリアゾー
ル、５−メルカプト−１−メチルテトラゾール、２−メ
ルカプト−４−メチルチアゾール−５−イル酢酸、１．
２．５．６−テトラヒドロ−３−メルカプト−２−メチ
ル−５，６−シオキソー１．２．４−）リアジンなど）
、置換基を有していてもよいピリジン〔ピリジン、４−
カルバモイルピリジン、４−　（２−スルホエチル）ピ
リジン、６，７−シヒドロー５Ｈ−シクロペンタピリジ
ンなど〕または第３級アミン（Ｎ−メチルピロリドン、
Ｎ−メチルピペラジンなど）とを反応させることによっ
ても製造される。

複素環チオール類は遊離の形で使用してもよいが、ナト
リウム塩、カリウム塩などの無機塩として使用するのが
好ましい。

この反応において水、アセトン、エタノール、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、
または反応に悪影響を与えない他の有機溶媒が単独また
は混合溶媒として使用される。温度、時間またはｐＨな
どの反応条件は特に限定されないが、反応温度は０〜１
００℃、時間は数時間〜数日、反応は中性付近で行うの
が好ましい。

このようにして得られた本発明の一般式（１）中、Ｒ３
がカルボキシ保護基である化合物は所望により、その保
護基を除去することができる。保１１７Ｊの除去は常法
に従って行うことができる。たとえば、第３級ブチル、
ベンズヒドリルなどの保３！基は無溶媒または水、親水
性有Ｒ／８媒中、ギ酸、トリフルオロ酢酸または塩酸の
存在下に除（ことができる。この時、トリフルオロ酢酸
との反応はアニソールを加えて行ってもよい。また、４
−ニトロベンジルなどの保護基は水、エタノールなどの
反応に関与しない溶媒中、接触還元（水素／パラジウム
−炭素など）によって除くことができる。

さらに、本発明の化合物は金属、塩基、酸、アミノ酸な
どで常法により処理することにより、前述の塩とするこ
とができる。

一般式（１）の化合物はｐ　Ｈ調整、抽出、沈殿、再結
晶、分別結晶、カラムクロマトグラフィーなどの慣用手
段によって単離精製される。

〔作用および発明の効果〕

本発明の一般式（１）の化合物およびその製薬的に許容
される塩またはその生体内で加水分解を得るエステルは
ダラム陽性菌および陰性菌を含む広範囲の病原微生物の
発育を阻止する高い抗菌活性を示し、抗性物質として有
用である。

これら本発明の化合物を治療の目的で投与するに当たっ
ては、上記化合物を有効成分として含み、これに製薬的
に許容される（旦体、たとえば経口、非経口または外用
に通した有機または無機、固体またはｆ夜体の賦形薬を
加えた慣用製剤の形で投与することができる。

このような製剤としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセ
ル剤などの固体および液剤、懸濁剤、シロップ、乳剤、
レモネードなどの液剤が含まれる。

さらに、必要に応じて上記製剤中に補助剤、安定剤、湿
潤剤その他乳糖、ステアリン酸マグネシウム、白土、シ
ョ糖、コーンスターチ、タルク、ステアリン酸、ゼラチ
ン、寒天、ペクチン、ピーナツツ油、オリーブ油、カカ
オ脂、エチレングリコールなどの繁用される添加剤を含
有させることができる。

本発明の化合物の投与量は患者の年齢、症状によっであ
るいは疾病の種類および投与化合物の種類により異なる
が、一般に１日当たり１ｍ＋ｒないし約４０００■また
はそれ以上の量を患者に投与することができる。１回の
平均投与量としては、本発明の化合物を約５０　ｏｖ、
１００■、２５０■、５００　ｆｆｆ、１０００■、２
０００■使用し、病原微生物による疾病の治療に用いる
ことができる。

〔実　施　例〕

次に実施例により本発明を一層具体的に、さらに詳細に
説明するが、これによって何ら限定されるものではない
。

実施例１２．３−ジヒドロ−２−オキソ−Ｉ　Ｈ−ピリド（２，
３−ｂ）　　〔１，４）チアジン−３−カルボン酸３１
５１■、７−アミノ−３−（ｌ−メチルテトラゾール−
５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸
ヘンズヒドリルエステル７４１曙、１−ヒドロキシ−Ｉ
　Ｈ−ヘンズトリアゾール２０４ｗ、テトラヒドロフラ
ン３０ｍ１およびジメチルホルムアミド１０ｍ１の混合
物にジシクロへキシルカルボジイミド３０９ｎｖを水冷
下に加えた。

同温度で６時間撹拌し、さらに−夜冷蔵庫中に放置後、
テトラヒドロフランを減圧下に留去し、酢酸エチルを加
え不溶物を濾去し、飽和重曹水、さらに飽和食塩水で洗
浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧下に留去して得られた残香をシリカゲルを用いカラム
クロマトグラフィーに付して精製すると、？−（２，３
−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−ピリド（２，３−ｂ）
（１，４〕チアジン−３−カルボキサミド）−３−（１
−メチルテトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１８０
ｍｇが得られた。これをアニソール１ｍｌおよびトリフ
ルオロ酢酸２ｍｌに加え、室温で１時間撹拌した。溶媒
を減圧下に留去した後、エーテルを加えて固化させ、濾
取後、エーテルで洗浄すると、７−　（２，３−ジヒド
ロ−２−オキソ−Ｉ　Ｈ−ピリドＣ２，３−ｂ）Ｃ１，
４）チアジン−３−カルボキサミド’）−３−（１−メ
チルテトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩１００■が得
られた。融点１３４〜１７０’Ｃ（分解）ＩＲ（Ｃｍ−
’、臭化カリウム錠）　　：　１６９５　、１７８ＯＮ
ＭＲ（重ジメチルスルホキシド、δ値）；３．７０（ｂ
ｓ　、２１１）　、　３．９５（Ｓ、３１１）、　４．
２０　、４．４０（ＡＢｑ　、　Ｊ−１２＋１ｚ　、　
２１１）、　５．０−５．１（ｍ、ｌ１ｌ）　。

５．５０−５．７０（ｍ、１ｌｌ）　、　７．１　７．
４（ｍ、２１１）　、　８．０５−８．１５（ｍ、ｌ１
ｌ）　、　９．３（ｄ　、　Ｊ　＝５１１ｚ　　　）　
。

１１．０　（ｂｓ、ＩＩＩ）同様にして７−アミツセフアロスボラン酸を用いること
によって、７−（２，３−ジヒドロ−２＝オキソ−１Ｈ
−ピリド（２，３−ｂ）（１，４〕チアジン−３−カル
ボキサミド）セファロスポラン酸、融点９０〜９５℃（
分解）が得られた。

ｌ　Ｒ（ｃｍ−１，臭化カリウム錠）　　：　１６９５
　、１７４０゜１７８５．３２８ＯＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド、δ値）：２．０４（
Ｓ、３１１）、３．５６（ｂｓ、２Ｈ）、４．６６．５
．０１（ＡＢｑ、　Ｊ＝１３１１ｚ、２１１）、７．１
−７．３　（ａ＋＋３Ｈ）、ｓ、ｏ　−８，０ｍ。

１ｌｌ）　、　９．２３（ｄ、Ｊ＝７１１ｚ、ＩＨ）、
１０．７１　（Ｓ、１ｔｌ）実施例２２．３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−ＩＨ−ピ
リド（２，３−ｂ）（１，４）チアジン−３−カルボン
酸および７−アミノ−３−（１−メチルテトラゾール−
５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステルを実施例１と同様に反応処理す
ることにより、？−（２，３−ジヒドロ−３−メチル−
２−オキソ−Ｉ　Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）（１，４〕
チアジン−３−カルボキサミド）−３−（１−メチルテ
トラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４
−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩が得られた。融点１
３３〜１５５℃（分解）［Ｒ（ａｍ−’、臭化カリウム
錠’）　　：　１６９５　、１７８ＯＮＭＲ（トリフル
オロ酢酸、δ値）　　：　２．１（ｉ（Ｓ、３＋１）３
．８０（ｂｓ、２１１）　　、　　４．２　　（Ｓ、３
１１）　　、　　４．３０．　４．７５　　（ＡＢｑ　
　、　　Ｊ　　＝１４Ｈｚ　　、　　２１１）、　　５
．１０−５．２５（ｍ、１ｌｌ）。

５．５５−５．７５（ｍ、ｌ１ｌ）、　　７．８０−８
．６５（ｍ、４１１）、　　１０．４５（ｂｓ、１ｌｌ
）実施例３２．３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−Ｉ　Ｈ−
ピリド（２，３−ｂ）（１，４）チアジン−３−カルボ
ン酸および７−アミノ−３−（１−メチルテトラゾール
−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステルを実施例１と同様に反応処理
することにより？−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−
２−オキソ−ＩＨ−ピリド（２，３−ｂ）（１，４）チ
アジン−３−カルボキサミド’）−３−（１−メチルテ
トラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４
−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩が得　６られた。融
点１３５〜１６５℃（分解）Ｉ　Ｒ（ｃｆｆｉ”、臭化
カリウム錠）二１６８５　、１７８５ＮＭＲ（重ジメチ
ルスルホキシド、δ値）：３．４０（Ｓ、３１（）、　
　３．７２（ｂｓ、２１１）、　３．９６（Ｓ、３１（
）、４．２６゜４．４３（＾Ｂｑ　、　　Ｊ＝１２１１
ｚ　、　　２１１）、　　４．６４（Ｓ、ＩＩＩ）、５
．０−５．１　　（＋ｎ、１ｔＯ，５，５５，７（ｍ、
１ｌｌ）、　　７．３４（ｄｄ、Ｊ−５１１ｚ　、　　
Ｊ　　＝８Ｌｚ　、　　１ｔｌ）、　　７．６５　　（
ｄ、Ｊ＝Ｈｚ、１８）８．１４（ｄ、Ｊ　　＝５１１ｚ
、ＩＨ）、　　９．３０　　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、　　Ｉ
ＩＩ）実施例４６−クロロ−２３３−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−ピ
リド（２，３−−ｂ）（１，４）チアジン−３−カルボ
ン酸および７−アミノセフ１０スポラン酸ベンズヒドリ
ルエステルを実施例１と同様に反応処理することにより
、７−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−
ＩＨ−ピリド（２，３−ｂ）（１，４）チアジン−３−
カルボキサミド）セファロスポラン酸・トリフルオロ酢
酸塩が得られた。融点１６１〜１６３℃（分解）ＩＲ（
ｃ「’、臭化カリウム錠）　　：　１６９５　、１７８
ＯＮＭＲ（）リフルオロ酢酸、δ値）　　：２．３　（
Ｓ。

３１１）、　３．６５　（ｂｓ、２ｔｌ）、　５．０．
５．３８（ＡＢｑ　、　Ｊ＝８１１ｚ　、　２ｔｌ）、
　５．３２　（Ｓ、ｆｉｌ）、　５．２　（ｍ、ＩＨ）
、　５．８（ｍ、ＩＩＩ）、　　７．５　−８．７　（
ｍ、３１１）、　　１０．２（ｂｓ、１１１）同様にし
て次の化合物を得た。

７−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オ、　　キ
ソ−Ｉ　Ｈ−ピリド（，２，３−ｂ）（１，４）チアジ
ン−３−カルボキサミド）−３−（１−メチルテトラゾ
ール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸・トリフルオロ酢酸塩、融点１７２〜１７４℃（
分解）ＩＲ（ａｍ−’、臭化カリウム錠）　　：　１６９５　
、１７８ＯＮＭＲ（）リフルオロ酢酸、δ値）、　３．
８（ｂｓ、２Ｈ）、　４．１５　（Ｓ、３１１）、　４
．３．４．８２　（Ａ［ｌｑ　、　Ｊ＝１２１１２゜２
１１）、　５．０（Ｓ、ＩＩＩ）、　５．２　（ｍ、Ｉ
ＩＩ）、　５．７（ｍ、ＩＩＩ）、　７．５−８．７　
（ｍ、３１１）、　１０．２（ｂｓ、ＩＩＩ）７−（６
−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−ピリ
ド（２，３−ｂ）（１，４）チアジン−３−カルボキサ
ミド）−３〜（１，２゜３−トリアゾール−５−イルチ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸・トリフル
オロ酢酸塩、融点１９７℃（分解）ＩＲ（ｃｍ−’、臭化カリウム錠）　　：　１６９５　
、１７８ＯＮＭＲ（）リフルオロ酢酸、δ値）　　：３
．８　（ｂｓ。

２１り、　３．９４．４．７２　（ＡＢｑ　、　Ｊ＝２
１１１ｚ　、　２１１）、５．２（ｍ、ＩＩＩ）、　５
．７　（ｍ、１ｌｌ）、　７．５　７．９５（ｍ、２１
１）、８．５（Ｓ、１＋１）実施例５６−アミノ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−ピ
リド（３，２−ｂ）（１，４）チアジン−２−カルボン
酸および７−アミノ−３−（１−メチルテトラゾール−
５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステルを実施例１と同様に反応処理す
ることにより７−（６−アミノ−２，３−ジヒドロ−３
−オキソ−４Ｈ−ピリド（３，２−ｂ）（１，４）チア
ジン−２−カルボキサミド）−３−（１−メチル０　テ
トラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４
−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩が得られた。融点１
１７〜１８７℃（分解）Ｉ　Ｒ（ｃｍ−’、臭化カリウ
ム錠）　　：　１６８０　、１７８ＯＮＭＲ（トリフル
オロ酢酸、δ値）　　：３．８　（ｂｓ。

２Ｈ）、　４．１５　（Ｓ、３Ｈ）、　４．３．４．８
２　（ＡＢｑ　、　Ｊ＝１２Ｈｚ　、　２１１）、　５
．０　（Ｓ、１８）、　５．２　（ｍ、ＩＩＩ）、　５
．７　（ｍ、１ｌｌ）、　？、＼５−８．７　（ｍ、３
１）、　１０．２（ｂｓ、１１１）実施例６３．４−ジヒドロ−３−オキソ−ピリド〔２，３−ｂ）
ピラジン−２−カルボン酸および７−アミノ−３−（１
−メチルテトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルを実施
例１と同様に反応処理することにより、？−（３，４−
ジヒドロ−３−オキソ−ピリド（２，３−ｂ）ピラジン
−２−カルボキサミド）−３−（１−メチルテトラゾー
ル−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルホ
ン酸・トリフルオロ酢酸塩が得られた。融点１３８〜１
８８℃（分解）ＩＲ（ｃｍ−’、臭化カリウム錠）　　：　１６９５　
、１７８ＯＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド、δ値）：
３．７５（ｄ、Ｊ＝　　ＩＩｚ、１ｌｌ）、　３．９５
（Ｓ、３１１）、　４．２５　。

４．４５（ＡＢｑ　　、　　Ｊ−１３ｔｌｚ　　、　　
２８）、　　５．２２（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ。

１！ｌ）、　　５．９５（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　　Ｊ＝
８ｔｌｚ、　　ｌ１ｌ）、　　７．４５（ｄｄ、Ｊ　　
＝５１１ｚ、　　Ｊ＝８１１ｚ　　、　　ＩＩＩ）、　
　８．３２　　（ｄ、Ｊ　　＝８１１４、．１Ｉｌ）、
　８．６５　（ｄ、Ｊ＝５ｔｌｚ、ＩＩＩ）、　９．８
８　（ｄ、Ｊ＝８１１ｚ、１！ｌ）実施例７３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド（４，３
−ｂ）（１，４］チアジン−２−カルボン酸および７−
アミノ−３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオ
メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステルを実施例１と同様に反応処理することにより
、７−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド
〔４，３−ｂ）Ｃ１，４）チアジン−２−カルボキサミ
ド）−３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオメ
チル）−３−セフェム−４−カルボン酸・トリフルオロ
酢酸塩が得られた。融点１０５〜１１０“Ｃ（分解）ＪＲ（ｃｍ−’、臭化カリウム錠）　　：　１６９５　
、１７８ＯＮＭＲ（トリフルオロ酢酸、δ値）　　：　
３．８７（ｂｓ。

２１１）、　　４．２２　　（Ｓ、３Ｈ）、　　４．２
９．　４．７９（ＡＢｑ　　、　　Ｊ＝１４１１ｚ　　
、　　２１１）、　　８．０　　８．６　　（ｍ、４ｔ
ｌ）実施例８６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−ピ
リミド（４，５−ｂ）（１，４）チアジン−３−カルボ
ン酸および７−アミノ−３−（１−メチルテトラゾール
−５−イルチオメチル）＝３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステルを実施例１と同様に反応処理
することにより、７−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ
−２−オキソ−ＩＨ−ピリミド（４，５−ｂ）（１，４
〕チアジン−３−カルボキサミド）−３−（１−メチル
テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−
４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩が得られた。融点
１５５°Ｃ・（分解）ＩＲ（ｃｍ−’、臭化カリウム！
２）　　：　１７００　、１７８ＯＮＭＲ（重ジメチル
スルホキシド、δ値）：３．７　（ｂｓ、２＋１）、　
３．９２　（Ｓ、３）１）、　４．１６．４．４６　（
ＡＢｑ　　、　　Ｊ　　＝６１１ｚ　　、　　２１１）
、　　４．５８　　（Ｓ、１８）、　　５．０６（ｍ、
ＩＩＩ）、　　５．６　　（ｍ、ｌ１ｌ）、　　８．１
４（Ｓ、ＩＨ）、　　９．５　　（ｂｓ。

ＩＨ）実施例９３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピラジノ　（２
，３−ｂ）（１４）チアジン−２−カルボン酸および７
−アミノ−３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステルを実施例１と同様に反応処理することによ
り、７−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ヒラ
ジノ〔２，３−ｂ）（１，４）チアジン−２−カルボキ
サミド”Ｉ　−３−（１−メチルテトラゾール−５−イ
ルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸・トリ
フルオロ酢酸塩が得られた。

Ｉ　Ｒ（ｃｏ＋−’、臭化カリウム錠）　　：　１６９
５　、１７８ＯＮＭＲ（）リフルオロ酢酸、δ値）　　
：　３．８２（ｂｓ。

２＋１）、　４．１５　（Ｓ、３１１）、　４．３０．
４．７５（ＡＢｑ　、　Ｊ＝１２１１ｚ　、　２１１）
、　５．０２　（Ｓ、ＩＩＩ）、　８．１５　８．２７
（ｍ。

２Ｈ）実施例１０３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド（３，２
−ｂ）（１，４）オキサジン−２−カルボン酸および７
−アミノ−３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステルを実施例１と同様に反応処理することによ
り、７−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリ
ド〔３，２−ｂ）（１，４）オキサジン−２−カルボキ
サミド”）３−　（１−メチルテトラゾール−５＝イル
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸・トリフ
ルオロ酢酸塩が得られた。融点８５〜９０°Ｃ（分解）ＩＲ（ｃｍ−’、臭化カリウムｆｆ１）　　：　１７１
０　、１７８ＯＮＭＲ（ｆｆｉジメチルスルホキシド、
δ値）；３．６０（Ｓ、３１１）、　３．９４（３，３
１１）、　５．４４（Ｓ、ｌ１１）実施例１１２．３−ジヒドロ−２−オキソ−Ｌ　Ｈ−ピリド（２，
３−ｂ）（１，４）チアジン−３−イル酢酸および７−
アミノ−３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオ
メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステルを実施例１と同様に反応処理することにより
、？−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−ピリド
〔２，３−ｂ）Ｃ１，４）チアジン−３−イルアセタミ
ド）−３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオメ
チル）−３−セフェム−４−カルボン酸が得られた。融
点１７５〜１８０℃（分解）ＩＲ（ｃａ＋−’、臭化カ
リウム錠）　　：　１７１０　、１７８ＯＮＭＲ（トリ
フルオロ酢酸、δ値）　　：３．０ａ−３，５０（ｍ、
２１１）、　４．２２（Ｓ、３１１）、　３．７６（ｍ
、ＩＩＩ）’、３．８８（ｂｓ、２１１）実施例１２２．３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−１，４＝ヘンゾ
チアジン−２−カルボン酸および７−アミノ−３−（１
−メチルテトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルを実施
例１と同様に反応処理することにより、７−（２，３−
ジヒドロ−３−オキソ−４８−１，４−ベンゾチアジン
−２−カルボキサミド）−３−（１−メチルテトラゾー
ル−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸が得られた。融点１５０〜１７０℃（分解）ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド、δ値）＝３．７０（
ｂｓ、２１１）、　３．９４　（Ｓ、３１１）、　４．
１　４．５　（ｍ。

３、ｆｌ）、　４．９８　５．１５（ｍ、１０）、　５
．５　５．７　（ｍ、１）１）。

６．８４−７．４０（ｍ、５Ｈ）、　９．１８（ｄ、Ｊ
＝８１１ｚ、Ｉ）ｌ）、１１．０（ｍ、１ｉｔ）実施例１３２．３−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−ピリド（２，３
−ｂ）（１，４）チアジン−３−カルボン酸１．０ｇ、
？−アミノー３〜クロロメチルー３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル２．０ｇ、１−ヒドロ
キシ−Ｉ　Ｈ−ヘンシトリアゾール６８０■、ジシクロ
へキシルカルボジイミド１．０９　ｇおよびジメチルホ
ルムアミドの混合物を水冷下に１時間攪拌した。酢酸エ
チル５０ｍｌを加え、不溶物を濾過して除き、飽和食塩
水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。乾燥後、
溶媒を減圧下に留去し、残香をシリカゲルを用いカラム
クロマトグラフィーに付した。クロロホルム−酢酸エチ
ルで溶出し、目的物の両分を集め、溶媒を減圧下に留去
すると、３−クロロメチル−７−（２．３−ジヒドロ−
２−オキソ−ＩＨ−ピリドＣ２．３−ｂ）（１．４）チ
アジン−３−カルボキサミド）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル２．　０　６　ｇが得
られた。

このようにして得られたベンズヒドリルエステル６０７
ｍｇ、ヨウ化カリウム１６６ｍｇおよびアセトン１５ｍ
ｌの混合物を加熱し２０分間還流させた。

冷却後、不溶物をｌ１２遇して除き、濾液に５−メルカ
プト−１．２．３−チアジアゾールのナトリウム塩１５
４噌を加え、室温で２時間攪拌した。アセトンを減圧下
に留去し、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィ
ーに付した。クロロホルム−メタノールで溶出し、目的
物の両分を集めン容媒を減圧下に留去すると、？−　（
２．３−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−ピリド（２，３
−ｂ）（１、４〕チアジン−３−カルボキサミド）−３
−（１，２．３−チアジアゾール−５−イルチオメチル
）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル５００ｑが得られた。

このようにして得られたベンズヒドリルエステル４５０
１１ｖ，アニソール０．５ｍｌおよびトリフルオロ酢酸
２ｍｌの混合物を室温で１時間ＰＲ性した。溶媒を減圧
下に留去し、エーテルを加えて固化させた。これを濾取
し、エーテルで洗浄すると、７−（２，３−ジヒドロ−
２−オキソ−ＩＨ−ピリド（２．３−ｂ）（１．４）チ
アジン−３−カルボキサミド）−３−　（１．２．３−
チアジアゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩３５０■が得ら
れた。

ＩＲ（ａｍ−’、臭化カリウムｌ）　　：　１６９５　
、３２９ＯＮＭＲ（）リフルオロ酢酸、δ値）　　：　
３．８４（ｂｓ。

２１１）、　４．１９．４．７２　（ＡＢｑ　、　Ｊ−
１３Ｈｚ　、　２Ｈ）。

５．１６．５．２３（Ｓ、ＩＩＩ）、　５．２７（ｄ、
Ｊ＝５ｔｌｚ、１ｔｌ）、５．８０（ｄｄ、Ｊ　＝５Ｈ
ｚ、　Ｊ＝８１１ｚ）、　７．８−８．７　（ｍ、４１
１）。

９．０９（Ｓ、　ＩＨ）同様にして次の化合物が得られた。

７−　（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−ピリド
（２，３−ｂ）（１，４）チアジン−３−カルボキサミ
ド）　−３−（１，２，３−）リアゾール−５−イルチ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸・トリフル
オロ酢酸塩、融点１５５℃（分解）ｌ　ＲＣｃｍ−’、臭化カリウム錠’）　　：　１７０
０　、１７７ＯＮＭＲ（トリフルオロ酢酸、δ値’）　
　：３．７７、４．０（ＡＢｑ　、　Ｊ＝４１１ｚ　、
　２１１）、　４．１（ｍ、Ｉｔｌ）、　５．３　（Ｓ
。

１１０、　　７．８−　　　　　　　（ｍ、３ｉ１ン、
　　８．６　　（５，１１１）？−（２，３−ジヒドロ
−２−オキソ−ＬＨ−ピリド（２，３−ｂ）（１，４］
チアジン−３−力ルポキサミド）−３−（５−カルボキ
シメチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸・トリフ
ルオロ酢酸塩、融点１５０℃（分解）ＩＲ（ｃｍ−’、
臭化カリウム錠）　　：　１６９５　、１７８ＯＮＭＲ
（重ジメチルスルホキシド、δ値）：２．２４（Ｓ、３
Ｈ）、　３．７　（ｂｓ、２１１）、　３．８（３，１
１１）、４．０４゜４．６　（ＡＢｑ　、　Ｊ＝１２１
１ｚ　、　２ｔｌ）、　４．５２（Ｓ、ｌ１ｌ）。

５．０５（ｍ、１８）、　５．６　（ｍ、ＩＩＩ）、　
６．９−８．２　（ｍ、４ｔｌ）。

９．３　（ｍ、１ｌｌ）３−（２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−
イルチオメチル）−７−（２，３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−Ｌ　Ｈ−ピリドＣ２，３−ｂ）（１，４）チアジン
−３−カルボキサミド）〜３−セフヱムー４−カルボン
酸ナトリウム塩、融点２４２℃（分解）ＩＲ（ｅｎ＋−’、臭化カリウム錠）　　：　１６９５
　、１７７ＯＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド３、８８（ｂｓ，ＩＨ）　　、　　４．３．　　４．９
（ＡＢｑ　、　　Ｊ＝１０１１ｚ　　。

２１１）、　　４．６（Ｓ，ｌｔｌ）、　　５．２　　
（ｍ，ｌｔｌ）、　　６．１６（ｍ，ｉｌｌ）。

７、２　　−８．２　　（ｍ，５１１）実施例１４実施例１で得られた？−　（２．３−ジヒドロ−２−オ
キソーＩＨーピリド（２，３−ｂ）（１，４〕チアジン
−３−カルボキサミド）セファロスポラン酸９２８１■
、炭酸水素ナトリウム１６８ｍｇ、ヨウ化ナトリウム２
．４ｇ，ピリジン０．３２ｍｌ、水０、２５ｍｌおよび
アセトニトリル０．７５ｍｌの混合物を７０℃、１時間
攪拌した。冷却後、アセトンを加え生じた不溶物を濾取
し、アセトンで洗浄した。

この不溶物を水に溶解させ、ＨＰ−２０を用いてカラム
クロマトグラフィーに付し、水、１５％メタノール−水
、３０％メタノール−水で順次溶出させた。目的物の両
分を集め、メタノールを減圧下に留去し、凍結乾燥させ
ると、７−　（２．３−ジヒドロ−２−オキソ−Ｉ　Ｈ
−ピリド（２，３−ｂ）（１．４）チアジン−３−カル
ボキサミド）−３−　（１−ピリジニオメチル）−３−
セフェム−４−カルボキシレート２００■が得られた。

融点１２８℃（分解）ＩＲ（ａｍ−’，臭化カリウム錠）　　：　１６８５　
、　１７７５ＮＭＲ（トリフルオロ酢酸，δ値）　　：
３．４０。

３、８９（ＡＢｑ　、　Ｊ＝１９１１ｚ　、　２１１）
、　５．１６　　５．３２（　ｍ。

２１１）、　５．４２，　６．２６　（ＡＢｑ　、　Ｊ
＝１６１１ｚ　、　２１１）。

Claims

【特許請求の範囲】　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるセフェム化合物およびその塩。上記式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環
または置換基を有していてもよい窒素含有複素環を、Ｘ
は酸素、硫黄または−ＮＲ基（ここで、Ｒは水素または
低級アルキルを示すか、またはＲ＾２と結合して単結合
を形成する基を示す。）を、Ｒ＾１、Ｒ＾２はそれぞれ
水素または低級アルキルを、Ｒ＾３は水素、アニオンま
たはカルボキシ保護基を、Ｒ＾４は水素、ハロゲン、低
級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ
メチル、カルバモイルオキシメチル、第４級アンモニウ
ムメチル、置換基を有していてもよいピリジニウムメチ
ル、置換基を有していてもよい複素環メチルまたは置換
基を有していてもよい複素環チオメチルを、およびｎは
０または１〜３の整数を示す。