JPS633864B2

JPS633864B2 -

Info

Publication number: JPS633864B2
Application number: JP10222178A
Authority: JP
Inventors: Akira Nohara; Hirosada Sugihara; Kyoshi Ugawa
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-02-27
Filing date: 1978-08-21
Publication date: 1988-01-26
Also published as: JPS54115398A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（）〔式中、R₁はアルコキシまたはモノアルキル
アミノを、R₂はアルキルを、ｍは０，１または
２をそれぞれ表わす〕で示される１−アザキサン
トン−３−カルボン酸誘導体及びその製造法に関
する。さらに詳しくは、一般式（）で示される化合
物は一般式（）〔式中、R₁，R₂およびｍは前記と同意義を、
R₃はシアノまたはアルコキシカルボニル基をそ
れぞれ表わす〕で示される化合物を加水分解する
ことによつて製造される。本発明の一般式（）で示される１−アザキサ
ントン−３−カルボン酸誘導体は抗アレルギー作
用を有し、抗アレルギー剤などの医薬として有用
である。前記各式中、置換基R₁はアルコキシまたはモ
ノアルキルアミノ基を表わし、それらのアルキル
部分としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの炭素数１〜６の
アルキル基があげられる。置換基R₂で表わされるアルキル基としては、
たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル
基などの炭素数１〜６の直鎖、分枝、環状アルキ
ル基があげられ、なかでも炭素数１〜３の低級ア
ルキル基が実用上好ましい。置換基R₃で表わされるアルコキシカルボニル
基のアルキル部分としては、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの炭
素数１〜６のアルキル基があげられる。本発明の一般式（）で示される化合物は一般
式（）で示される化合物を加水分解することに
より製造される。加水分解の条件としては、通常
の酸性加水分解が用いられる。たとえば、硫酸、
塩酸、りん酸等を過剰に用い、その酸のみで、あ
るいは、有機溶媒たとえば、ギ酸、酢酸等の有機
酸類、あるいはメタノール、エタノール、プロパ
ノール等のアルコール類と共に、通常50〜150℃
付近で加熱することにより行なわれる。反応時間
は化合物により異なるが、通常１時間−数日間程
度である。本願発明の方法によつて、例えば次のような化
合物を製造することもできる。７−メチル−２−メチルアミノ−１−アザキサン
トン−３−カルボン酸７−エチル−２−メチルアミノ−１−アザキサン
トン−３−カルボン酸７−イソプロピル−２−メチルアミノ−１−アザ
キサントン−３−カルボン酸７−ｎ−ブチル−２−メチルアミノ−１−アザキ
サントン−３−カルボン酸７，９−ジメチル−２−メチルアミノ−１−アザ
キサントン−３−カルボン酸７−メトオキシ−２−メチルアミノ−１−アザキ
サントン−３−カルボン酸９−メトオキシ−２−メチルアミノ−１−アザキ
サントン−３−カルボン酸７−クロロ−２−メチルアミノ−１−アザキサン
トン−３−カルボン酸７−ニトロ−２−メチルアミノ−１−アザキサン
トン−３−カルボン酸２−メチルアミノ−ベンゾ〔ｈ〕−１−アザキサ
ントン−３−カルボン酸７−メチル−２−メトオキシ−１−アザキサント
ン−３−カルボン酸７−エチル−２−メトオキシ−１−アザキサント
ン−３−カルボン酸７−ｎ−ブチル−２−メトオキシ−１−アザキサ
ントン−３−カルボン酸２，７−ジメトオキシ−１−アザキサントン−３
−カルボン酸２，９−ジメトオキシ−１−アザキサントン−３
−カルボン酸７−クロロ−２−メトオキシ−１−アザキサント
ン−３−カルボン酸２−メトオキシ−ベンゾ〔ｈ〕−１−アザキサン
トン−３−カルボン酸かくして製造される一般式（）の化合物は抗
アレルギー作用を有し、たとえばアレルギー性喘
息、アレルギー性皮フ炎、枯草熱などのアレルギ
ー性疾患の予防、治療剤として有用である。一般式（）の化合物をたとえば前記のアレル
ギー疾患の予防、治療剤として用いる場合は、成
人投与量として通常約１〜500mg／日程度を錠剤、
カプセル剤、散剤、水剤などとして経口投与する
ほか、注射剤、噴霧吸入剤、軟膏剤などの適宜の
剤型で投与することができる。なお、本発明の原料化合物である一般式（）
の化合物は下記の方法によつて製造することがで
きる。すなわち、特公昭51−18955に開示された
方法あるいはそれと同様の方法によつて製造され
る一般式（）〔式中、R₂およびｍは前記と同意義を表わす〕
の化合物に塩基の存在下に水を反応させることに
より、一般式（）〔式中、R₂およびｍは前記と同意義を表わす〕
で示される化合物が製造される。反応に用いられ
る塩基としては有機アミン類が、例えばエチルア
ミン、ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、
ベンジルアミン、アニリン等の一級アミンや、ジ
メチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミ
ン、ジブチルアミン、モルホリン、ピペリジン、
ピロリジン等の二級アミンや、トリエチルアミン
のような三級アミン、イミダゾール、２−メチル
イミダゾール、ピリジンのような異項環塩基や、
アンモニア水、酢酸アンモニウム、炭酸アンモニ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムのよ
うな無機の塩基があげられる。これらの塩基は触
媒量から大過剰まで使用することができ、特に制
限はない。反応は一般に水と混和する溶媒中で行うのが好
ましく、例えばジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド
や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類や、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類
があげられる。反応温度、反応時間などその他の
反応条件に特に制限はないが、室温〜100℃程度
で数分間〜３時間程度反応させるのが一般的であ
る。かくして製造された一般式（）の化合物に、
活性メチレン化合物を反応させることにより、一
般式（）〔式中、R₂，R₃およびｍは前記と同意義を、
またR₁′は水酸基あるいはアミノ基を表わす〕で
示される化合物が製造される。反応に用いられる
活性メチレン化合物としては、マロン酸ジエチル
エステル、マロン酸ジメチルエステル、シアン酢
酸エチル、シアン酢酸メチル、マロンニトリル等
があげられる。これらの活性メチレン化合物の使
用量は、通常一般式（）の原料化合物１モルに
対し、実用上１〜10倍モル程度である。上記の反応は一般に塩基の存在が望ましく、用
いられる塩基としては有機アミン類が、例えば、
１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウ
ンデセンやトリエチルアミンのような三級アミ
ン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ジエ
チルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミン
等の二級アミン、ｎ−ブチルアミン、ベンジルア
ミン、アニリン等の一級アミンや、イミダゾー
ル、２−メチルイミダゾールのような異項環塩基
があげられる。これらの有機塩基の使用量は、通
常一般式（）の原料化合物１モルに対し、触媒
量〜５倍モル程度である。反応は一般に有機溶媒中で行なうのが好まし
く、この溶媒としては、たとえばメタノール、エ
タノール、プロパノール、ブタノール等のアルコ
ール類や、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水
素類や、ジメチルホルムアミド等があげられる。
反応温度、反応時間など、その他の反応条件に特
に制限はないが、室温〜用いた溶媒の沸点付近で
約１時間〜24時間程度反応させるのが一般的であ
る。かくして得られた一般式（）でR₁′がアミノ
基の化合物は、亜硝酸との反応により、R₁′が水
酸基の化合物に導かれる。反応に用いられる亜硝
酸はアルカリ塩として用いるのが好適であり、亜
硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等があげられ、
その使用量は通常一般式（）の化合物１モルに
対し、実用上１〜20倍モル程度である。反応は一
般に含水の有機酸中で行うのが好ましく、有機酸
としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等があげら
れ、通常（）の化合物に対し大過剰が用いられ
る。反応温度、反応時間に特に制限はないが、通
常60−100℃で１−数時間反応を行うのが一般的
である。かくして得られた一般式（）でR₁′が水酸基
の化合物にジアゾメタンを、あるいはアルキルハ
ライド、例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨ
ウ化プロピル、ヨウ化イソプロピル、ヨウ化ブチ
ル、ヨウ化イソブチル等を、炭酸カリウムのよう
な塩基の存在下に反応させることにより一般式
（）でR₁がアルコキシ基の原料化合物が製造さ
れる。反応は有機溶媒中で行うのが好ましく、例
えばエーテル、クロロホルム、ジクロルメタン、
アセトン、メチルエチルケトン等の有機溶媒があ
げられる。反応は一般に０℃から用いた溶媒の沸
点付近の温度で、数分から数時間が行われる。また、一般式（）でR₁がアルキルアミノ基
の原料化合物は次の操作により製造される。即
ち、一般式（）でR₁′が水酸基の化合物にオキ
シ塩化リンと五塩化リンの混合物を100−120℃で
数時間〜数日間反応させるとR₁′が塩素に変つた
化合物が得られる。これをクロロホルム、あるい
はジクロルメタンのような有機溶媒に溶かし、メ
チルアミン、エチルアミン、プロピルアミン等の
モノアルキルアミンの溶液と反応させることによ
り、一般式（）でＲがアルキルアミノ基の原料
化合物が製造される。モノアルキルアミンの溶媒
としてはメタノール、エタノール、プロパノー
ル、クロロホルム等があげられる。反応温度、時
間、その他の条件に特に制限はないが、０℃から
室温で、数分から約３時間程度反応させるのが一
般的である。参考例１モルホリン２ml、ジメチルホルムアミド３ml、
水10mlの混液を60℃に加温し、かきまぜながら粉
末化した４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−
３−カルボニトリル1.71gを５分間かかつて添加
した。そのまま１時間加温したのち、析出物をろ
取し、水洗後、酢酸から再結晶し、クロロホルム
で洗滌すると、２−アミノ−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピラン−３−カルボキサアルデヒドの
結晶1.32gが得られた。融点252−255℃（分解）核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）δ： 10.19（1H，Ｓ），9.67（Ca1.5H，br，ｓ），8.11
（1H，dd，Ｊ＝2.8Hz），7.97−7.30（3H，ｍ）元素分析 C₁₀H₇NO₃として計算値：C63.49；H3.73；N7.41 実測値：C63.59；H3.44；N7.45 以下同様にして次の化合物を得た。

【表】

【表】参考例２２−アミノ−６−エチル−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピラン−３−カルボキサアルデヒド
2.17g、シアン酢酸エチルエステル4.0ml、エタノ
ール50ml、ピペリジン5.0mlの混合物を30分間加
熱還流し、冷後析出結晶をろ取し、クロロホルム
で洗滌すると、エチル２−アミノ−７−エチル
−１−アザキサントン−３−カルボキシレートの
無色針状晶2.07gが得られた。融点279−280℃ 元素分析 C₁₇H₁₆N₂O₄として計算値：C65.37；H5.16；N8.97 実測値：C65.24；H5.08；N8.86 以下同様にして次の化合物を製造した。

【表】

【表】参考例３２−アミノ−６−エチル−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピラン−３−カルボキサアルデヒド
3.17g、マロン酸ジエチル8g、ピリジン15ml、１，
８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデ
セン１ml、エタノール50mlの混合物を15時間かき
混ぜながら加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、
残渣に希塩酸を加え酸性とした。析出物をろ取し
水洗後、エタノールから再結晶しエチル７−エ
チル−２−ヒドロキシ−１−アザキサントン−３
−カルボキシレートの淡黄色針状晶1.23gを得た。
融点200−204℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm^-1： 1675，1610 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ： 1.35（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.53（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），2.87（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），8.23（1H，
ｑ，Ｊ＝２Hz），9.30（1H，ｓ），4.58（2H，ｑ，
Ｊ＝７Hz），7.4−7.8（2H）参考例４２−アミノ−６，８−ジメチル−４−オキソ−
4H−１−ベンゾピラン−３−カルボキサアルデ
ヒド326mg、エタノール7.5ml、ピリジン2.0ml、
マロン酸ジエチルエステル2.0ml、１，８−ジア
ザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン0.1ml
の混合物を４時間加熱還流した。溶媒を留去し、
残留物に1N塩酸を加えて難溶物をろ取し、これ
をクロロホルムに溶かし、シリカゲルクロマトに
かけ、クロロホルム−アセトン−ギ酸（９：１：
0.1）で溶出精製し、エタノールから再結晶し、
エチル２−ヒドロキシ−７，９−ジメチル−１
−アザキサントン−３−カルボキシレートの微黄
色結晶20mgを得た。融点251〜253℃ 赤外線吸収スペクトル（Nujol）cm^-1： 1700，1675，1650 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ： 12.30（1H，br），9.22（1H，ｓ），7.93（1H，
ｓ），7.45（1H，ｓ），4.55（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz），2.57（3H，ｓ），2.43（3H，ｓ），1.50（3H，
ｔ）。以下同様にして次の化合物を製造した。

【表】参考例５２−アミノ−６−エチル−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピラン−３−カルボキサアルデヒド
217mg、マロンニトリル300mg、エタノール55ml、
ピペリジン0.5mlの混合物をかきまぜながら、15
分間加熱還流し、冷後難溶物をろ取した。ジメチ
ルホルムアミドから再結晶すると、２−アミノ−
７−エチル−１−アザキサントン−３−カルボニ
トリルの無色針状晶160mgが得られた。融点＞300
℃ 赤外線吸収スペクトル（Nujol）cm^-1： 3325，3125，2225，1660 核磁気共鳴スペクトル（CF₃COOD）δ： 9.07（1H，ｓ），8.16（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），
7.88（1H，dd），7.63（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），
2.92（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），1.39（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz）元素分析 C₁₅H₁₁N₃O₂として計算値：C67.91；H4.18；N15.84 実測値：C67.75；H4.01；N16.00 以下同様にして、次の化合物が製造された。

【表】

【表】参考例６エチル２−アミノ−７−エチル−１−アザキ
サントン−３−カルボキシレート2.5gを90％酢酸
250mlに懸濁、75℃に加温しながら、亜硝酸ナト
リウム4.0gを30分かけて加え、更に２時間かきま
ぜた。溶媒を留去後、水150mlを加え、80℃で30
分間かきまぜたのち、氷冷、析出した結晶をろ
取、水洗後、エタノールから再結晶し、エチル
７−エチル−２−ヒドロキシ−１−アザキサント
ン−３−カルボキシレートの無色針状晶2.41gを
得た。融点200−204℃ 参考例７エチル７−エチル−２−ヒドロキシ−１−ア
ザキサントン−３−カルボキシレート1.0gをクロ
ロホルム20mlに溶かし、室温でかきまぜながら過
剰のジアゾメタンのエーテル溶液を15分間かけて
滴下。室温で45分間かきまぜたのち、少量の酢酸
を加えてジアゾメタンを分解、溶媒を留去後、残
留物をシリカゲル100gのカラムにかけ、クロロ
ホルム・アセトン・ギ酸（20：１：0.1）で溶出。
第一フラクシヨンをアセトンから再結晶し、エチ
ル７−エチル−２−メトオキシ−１−アザキサ
ントン−３−カルボキシレートの無色針状晶615
mgを得た。融点145−146℃ 元素分析 C₁₈H₁₇NO₅として計算値：C66.05；H5.42；N4.28 実測値：C66.12；H5.23；N4.21 赤外線吸収スペクトル（Nujol）cm^-1： 1730，1670，1605，1590，1310，1240，1220，
815，790 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ： 9.17（1H，ｓ），8.13（1H，bs），7.55（2H，ｍ），
4.43（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.20（3H，ｓ），
2.82（2H，ｑ，ｊ＝７Hz），1.43（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），1.32（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）参考例８エチル７−エチル−２−ヒドロキシ−１−ア
ザキサントン−３−カルボキシレート974mgをオ
キシ塩化リン25ml、五塩化リン3gの混合物に加
え、120℃で12時間加熱撹拌したのち、減圧下オ
キシ塩化リンを留去。残留物に、氷冷下少しずつ
エタノールを加えて溶かしたのち、溶媒を留去。
残留物をシリカゲルクロマトに付し、ベンゼンで
溶出し、イソプロピルエーテルから再結晶した。
エチル２−クロロ−７−エチル−１−アザキサ
ントン−３−カルボキシレートの無色結晶658mg
を得。融点160−161℃ 元素分析値 C₁₇H₁₄NO₄Clとして計算値：C61.54；H4.25；N4.22 実測値：C61.46；H3.98；N4.27 赤外線吸収スペクトル（Nujol）cm^-1： 1720，1658，1585，1265，1210，1130 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ： 9.06（1H，ｓ），8.03（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），
7.63（1H，dd，Ｊ＝２ and ８Hz），7.43（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz），4.46（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），
2.73（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），1.43（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），1.30（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）参考例９エチル２−クロロ−７−エチル−１−アザキ
サントン−３−カルボキシレート884mgをクロロ
ホルム20mlに溶かし、30％メチルアミンのメタノ
ール溶液３mlを加え、室温で２時間かきまぜたの
ち溶媒を留去。残留物に水を加え、析出物をろ
取、ジメチルホルムアミドから再結晶し、エチル
７−エチル−２−メチルアミノ−１−アザキサ
ントン−３−カルボキシレートの無色結晶730mg
を得。融点205−207℃ 元素分析値 C₁₈H₁₈N₂O₄として計算値：C66.24；H5.56；N8.58 実測値：C66.22；H5.47；N8.74 赤外線吸収スペクトル（Nujol）cm^-1： 3250，1660，1610，1582，1280，1240 核磁気共鳴スペクトル（CF₃CO₂D）δ： 9.43（1H，ｓ），8.20（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），
7.90（1H，dd，Ｊ＝２ and ８Hz），7.60（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz），4.60（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），
3.50（3H，ｓ），2.90（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），
1.53（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.36（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz）実施例１エチル７−エチル−２−メトオキシ−１−ア
ザキサントン−３−カルボキシレート500mgに酢
酸10ml、55％硫酸５mlを加え、80℃で２時間かき
まぜ、水20mlを加え、さらに10分間かきまぜた。
冷後析出物をろ取、水洗、乾燥後、ジメチルホル
ムアミド３mlに溶かし、シリカゲル3gを加え、
よくかきまぜたのちジメチルホルムアミドを留
去。これをシリカゲル50gのカラム上に層積し、
クロロホルム・アセトン・ギ酸（９：１：0.1）
で溶出後、ジメチルホルムアミド−エタノールか
ら再結晶し、７−エチル−２−メトオキシ−１−
アザキサントン−３−カルボン酸の無色針状晶
358mgを得。融点226−228℃ 元素分析値 C₁₆H₁₃NO₅として計算値：C64.21；H4.38；N4.68 実測値：C64.10；H4.24；N4.71 赤外線吸収スペクトル（Nujol）cm^-1： 1690，1660，1600，1590，1290，825，790 核磁気共鳴スペクトル（d₆−DMSO）δ： 8.70（1H，ｓ），7.80（1H，ｍ），7.40−7.63
（2H，ｍ），4.05（3H，ｓ），2.73（2H，ｑ，Ｊ
＝7.5Hz），1.23（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）実施例２エチル７−エチル−２−メチルアミノ−１−
アザキサントン−３−カルボキシレート681mgを
50％硫酸−酢酸（１：１）3.5mlに溶かし、100℃
で６時間加熱後、10％水酸化ナトリウム水溶液で
PH５とし、沈殿をろ取、水洗。メチルホルムアミ
ド−エタノールから再結晶し、７−エチル−２−
メチルアミノ−１−アザキサントン−３−カルボ
ン酸の結晶488mgを得。融点＞300℃ 元素分析値 C₁₆H₁₄N₂O₄として計算値：C64.42；H4.73；N9.39 実測値：C64.24；H4.50；N9.19 赤外線吸収スペクトル（Nujol）cm^-1： 3270，1690，1605，1570，1300，1127 核磁気共鳴吸収スペクトル（d₆−DMSO）δ： 8.70（1H，ｓ）7.80（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），7.2
−7.8（2H，ｍ），3.03（3H，ｄ，Ｊ＝４Hz），
2.73（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz），1.25（3H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［式中、R₁はアルコキシまたはモノアルキル
アミノを、R₂はアルキルを、ｍは０，１または
２をそれぞれ表す］で示される１−アザキサント
ン−３−カルボン酸誘導体。２一般式［式中、R₁はアルコキシまたはモノアルキル
アミノを、R₂はアルキルを、R₃はシアノまたは
アルコキシカルボニルを、ｍは０，１または２を
それぞれ表わす］で示される化合物を加水分解反
応に付すことを特徴とする一般式［式中、R₁，R₂およびｍは前記と同意義を有
する］で示される１−アザキサントン−３−カル
ボン酸誘導体の製造法。