JPS5852995B2 - フルフラ−ル誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬品などとして有用な一般式 （式中、Ｒ１はニトロ基を、Ｘは酸素原子を示す）で表
わされる化合物（Ｉ）の合成中間体として用いられれる
一般式 （式中、Ｒ’ 、 Ｒ２，Ｘは前記と同意義を有する）
で表わされる新規化合物の製造法に関するものである。

上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物は筋弛緩作用を有
する薬剤としてきわめて有効であり、その製造法として
アメリガ特許４３４１５８２１（１９６８年）記載の方
法があるが、その製法は一般に収率が悪く工業的に有利
な方法とはいい難い。

本発明者等は、種々検討の結果、一般式 （式中、Ｒ１は前記と同意義を有する）で表わされる化
合物と一般式 ％式％ （） （式中、Ｒ２は低級アノ＋４ｙし基を示し、Ｘは前記と
同意義を有する）で表わされる化合物を反応させるか、
または化合物（ＩＩ）と一般式 ％式％（） （式中、Ｒ２は前記と同意義を有する）で表わされる化
合物を反応させて一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同意義を有する）で表わさ
れる化合物とし、ついでイソシアン酸を反応させること
によって得られる化合物（ト）を加熱環化させると、化
合物（Ｉ）が高収率で製造し得ることを見出し、これに
基づいて本発明を完成した。

即ち、本発明は、 （１）化合物（ｎ）と化合物（ｌ［）を反応させること
を特徴とする、化合物（ト）の製造法、 （２）化合物（ｎ）とヒドラジノ酢酸エステル類（イ）
を反応させて化合物（Ｖ）を製造し、これにイソシアン
酸を反応させることを特徴とする、化合物（ト）の製造
法に関するものである。

本願の目的化合物（ト）は、化合物（ＩＩ）と化合物（
Ｉ）とを反応させることにより製造できる。

この反応は、一般式（■）１モルに対し、（Ｉ）の過剰
モル量、一般に約１〜５モル量が好んで用いられる。

反応は通常反応自体に不活性の適宜の溶剤、たとえばア
ルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパツー
ルなと）あるいはジアルキルホルムアミド類（例、ジメ
チルホルムアミド、ジエチルホルムアミドなど）などが
用いられるが、必ずしも溶剤の要はなく、直接両者を反
応させてもよい。

反応温度は００〜２００℃の間の適宜の温度が選ばれる
。

また、目的化合物（Ｖｌ）は、化合物（ＩＩ）とヒドラ
ジノ酢酸エステル類（ＩＶ）を反応させて化合物（Ｖ）
を製造し、これにイソシアン酸を反応させることにより
製造することができる。

この反応に於いては、（■）１モルに対しＧＶ）１〜５
モル使用し得るが、通常約１〜２モルが好んで用いられ
る。

反応は反応自体に不活性の溶媒、たとえば（ＩＩ）と（
１）の反応で記載した溶媒などが用いられるが、必ずし
も溶媒使用の必要はなく直接両者を反応させてもよい。

反応温度は０°〜２００°Ｃの間で適宜の温度を用いる
のが好ましい。

このようにして製造した■）に、イソシアン酸を反応さ
せて化合物（ＶＩ）を製造する。

この反応で用いられるイソシアン酸は一般式 ％式％（） 〔式中、Ｍはアルカリ金属（例、ナトリウム、カリウム
）またはアルカリ土類金属（例、カルシウム、バリウム
）を示し、Ｘは前記と同意義を有する〕で表わされる化
合物を酸性とすることにより生成するものであってもよ
い。

通常■）と−を酸性条件で反応させるのが好ましく、そ
のために用いられる酸としてはたとえば酢酸あるいはプ
ロピオン酸のような有機酸、あるいは塩酸、硫酸のよう
な鉱酸等が繁用される。

一般に（Ｖ）１モルに対しくＶＩ［１１〜１０モルを用
いて反応させるのがよい。

通常本反応は反応自体に不活性な溶媒、たとえば水、（
Ｉｔ）と（Ｉ）の反応で記載した溶媒等またはこれらの
混合物中で行なわれる。

あるいはこれら溶媒と上記酸類の混合溶媒を用いること
もできるし、酸自体を溶媒とすることもできる。

反応温度は通常２００〜１５０℃の間の適宜の温度が選
ばれる。

このようにして製造された（口）は、反応液を中性とす
ると通常結晶性物質として採取することができる。

本化合物（ト）は必要に応じて、たとえばクロマトグラ
フィー、再結晶法などそれ自体公知の精製手段により、
より高純変のものとすることもできるが、一般にそのま
ま次工程の原料としても使用できる。

かくして得られる化合物（ト）を加熱することにより化
合物（Ｉ）を製造することができる。

本反応は、（ト）を約３０°Ｃ〜２００°Ｃの間から選
ばれた適宜の温度に加熱することにより目的を達成でき
る。

この際溶媒は用いないか、または必要により反応自体に
不活性な溶媒、たとえばジアルキルホルムアミド類（例
、ジメチル−またはジエチル−ホルムアミド等）、ジア
ルキルスルホキシド（例、ジメチル−またはジエチル−
スルホキシドなど）などの中で行なうこともできる。

通常（ＶＩ）１モルに対し縮合剤１〜１０モル程度の添
加が好結果をもたらす。

このようにして製造された（Ｉ）はそれ自体公知の分離
精製手段、たとえば再結晶法、クロマトグラフ法などに
より任意線区のものとして採取できる。

通常（ＩＩ）からの通算収率は７０％以上９０％程庇で
ある。

実施例 １ ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩Ｑ、９２８．９の水２ｍｌ
溶液にイソシアン酸カリウム０．５３ｉを加えて溶解、
１５分間放置し、Ｎ′−力ルバモイルヒドラジノ酢酸エ
チルの溶液とする、この溶液に４Ｎ−塩酸を加えＰＨ２
〜３に調整し、ついでエタノール１０ｍ４Ｐ−ニトロフ
ェニルフルフラール０．４３４ｇを加え、１０分間加熱
還流後水を加え析出結晶を沢取するとＮ−（５−（Ｐ−
ニトロフェニル）フルフリリデンアミノ〕−Ｎ−力ルバ
モイルグリシンエチルエステルの結晶が得られる。

収率９７．２％ 本島は含水ジメチルホルムアミドから
再結晶すると、融点２３４−２３６℃を示す黄色針状晶
が得られる。

元素分析 Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４０６ 計算値 Ｃ５３，３３，’Ｈ４，４８，Ｎ １５．５
５実験値 Ｃ５３，４７，Ｈ４，３９，Ｎ １５．５３
実施例 ２ （１） ５−（Ｐ−ニトロフェニル）フルフラール０
．４４ｇのエタノール１０ｍ１液に、ヒドラジノ酢酸エ
チルエステル塩酸塩０．３４ｇを加え数分間加熱して溶
液とし、しばらく室温に放置、これに飽和炭酸水素すＩ
−ＩＪウム液を加え酢酸エチルで抽出する。

酢酸エチル層は水洗、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後溶媒を留
去すると、Ｎ−（５−（ｐ−ニトロフェニル）フルフリ
リデンアミノ〕グリ針エチルエステルの結晶が得られる
。

赤橙色針状晶、融点１２０−１２２℃。

（２）上記で製造したＮ −（５−（Ｐ−ニトロフェニ
ル）フルフリリデンアミノ〕グリシンエチルエステル０
．３２．？の酢酸５ｍｌ液に、氷冷下イソシアン酸カリ
ウム０．４８ｇを３回に分けて加えた後、１０分間かき
混ぜてから水を加え析出結晶を済取する。

水、アセトンで順次洗浄、乾燥ｔルトＮ−（５−（Ｐ−
ニトロフェニル）フルフリリデンアミノ〕−Ｎ−カルバ
モイルグリシンエチルエステルの結晶が得られる。

融点２３３−２３６°Ｃ０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒ１はニトロ基を示す）で表わされる化合物と
   一般式 ＮＨ２−Ｎ−ＣＨ，Ｃ００Ｒ２ Ｘ＝Ｃ−ＮＨ２ （式中、Ｒ２は低級アルキル基を、Ｘは酸素原子を示す
   ）で表わされる化合物を反応させることを特徴とする、
   一般式 （式中、Ｉ（１，Ｒ２，Ｘは前記と同意義を有する）で
   表わされる化合物の製造法。 ２ 一般式 （式中、Ｒ１はニトロ基を示す）で表わされる化合物と
   一般式 ％式％ （式中、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表わされるヒ
   ドラジノ酢酸エステル類を反応させて一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同意義を有する）で表わさ
   れる化合物を製造し、これにイソシアン酸を反応させる
   ことを特徴とする、一般式 （式中、Ｒ’ ｊ Ｒ２は前記と同意義を有し、Ｘは酸
   素原子を示す。 ）で表わされる化合物の製造法。