JPS63264580A - ３−（２−ハロアルキル）−１，４−オキサチインおよび２−（２−ハロアルキル）−１，４−ジチイン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、新規な６−（２−ハロアルキル）−１，４−
オキサチインおよび２−（２−ハロアルキル）−１，４
−ジチインに関する。さらに詳しくは、本発明は、抗白
血病および抗腫瘍活性を有する新規な３−（２−ハロア
ルキル）−１，４−オキサチインおよび２−（２−ハロ
アルキル）−１，４−ジチイン類縁体、このような類縁
体を治僚有効成分として含有する医薬組成物、ならびに
哨乳類動物において白血病の退行および／または腫瘍の
生長阻止を誘導するためのそれを使用する方法に関する
。

発明の背景 オキサチンおよびジチインの２−ハロアルキル類縁体は
こ１まで化学文献に記載されていない。

各種の５員へテロ項システムにはハキエチル類縁体が知
られている。たとえば、式 （式中、Ｘはハ＊　Ｊ７”　７、ＹはＮ、Ｚは０、Ｓ、
ＪＮＲ，Ｒ１およびＲ３は水素、アルキルまたはアリー
ルである）、また式 〔式中、Ｘはハロゲン、Ｘおよび２は０、ＮＨ。

ＮＲ，Ｓ（ただしＹと２両者がｓ−ｃ’ｕない）、Ｒ１
およびＲ３は水素、アルキルまたはアリールである〕で
示されるような化合物が公知である。

このような化合物の１例としてはクロロエチアゾール、
すなわち次式で示される５−（２−クロロエチル）−４
−メチルチアゾールがある。

この化合物は試験されているが、抗癌剤としては不活性
であることが明らかにされている。また、文献にみられ
るＣＩ）および（ＩＩ）の化合物で、これまでに抗癌活
性が認められたとの報告はない。

発明の要約 本発明は、式 〔式中、Ｒ１は４個までの炭素原子を有するアルキル基
、シクロヘキシルまたはフェニルで、ｌ）、Ｒ２は水素
またはエチルであり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素、
メチルもしくはエチルであって、Ｒ３もしくはＲ４の一
方がメチルもしくはエチルでめる場合は他方は水素であ
り、ｘはハロゲン（好ましくは塩素）であり、Ｙは酸素
または硫黄であるがＹが硫黄の場合にはＲ３およびＲ４
はいずれも水素である〕で示される６−（２−ハロアル
キ→−１，４−オキサチインおよび２−（２−ハロアル
キル）−１，４−ジチインを提供する。

とくに、本発明の化合物は、式 で示される６−（２−ハロ低級アルキル）−１゜４−オ
キサチイン、および式 で示される２−（２−ハロ低級アルキル）−１゜４−ジ
チインを包含する（両式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４お
よびＸは先に定義したと同意義である）。

以下の記載において、本発明の化合物の製造および試ｄ
Ｋ関しては、好ましい塩素置換化合物（Ｘ＝（Ｊ）につ
いて述べる。しかしながら、本発明はハロ置換オキサチ
インおよびジチイン類縁体を同様に包含するものである
ことを理解すべきであるＯ 本発明のオキサチインおよびジチイン誘導体は６連続工
程によって容易に製造することができる。

第１工程では、式 で示される適当な２−アシルブチロラクトンまたは２−
アシル−４−エチルブチロラクトンを、塩基の存在下に
ハロゲン（たとえば塩素ガス）と反応させる。反応は、
約５℃から３０℃、好ましくは約１０℃から２０℃の温
度で実施される。得られた２−アシル−２−ハロブチロ
ラクトンまたは２−アシル−４−エチル−２−ハロブチ
ロラクトン を酸たとえばＥＣＵと反応させて開環するとハロケトン
：　Ｒ，Ｃ０ＣＨ（Ｘ）ＣＨ２ＣＨ（Ｒ２）Ｘ　（■）
が生成する。

この化合物を水蒸気蒸留、抽出、ついで再蒸留して回収
する。

合成の最終工程は、ハロケトンと適当なメルカプトｆ−
タンール：　Ｈ８（Ｒ３）ＣＨＣＨ（Ｒ，）ＯＨ（ＩＸ
）　（７）混合物の反応、ついで酸触媒による化合物（
１）への閉環である。ハロケトンとメルカプトエタノー
ルは、望ましくはほぼ等モルを、５℃から６０℃の温度
で反応させる。酸触媒としてはＰＴＳＡ　（ｐ−）ルエ
ンスルホン酸）を用い、閉環は還流下に水を除去しなが
ら行われる。

本発明の化合物は、リンパ系およびリンパ球性白血病の
ような悪性腫瘍の退行の誘導ならびに各種の癌たとえば
色素癌、肉腫および異種移植乳癌の生育阻止に有用な細
胞毒性剤である。本発明の化合物は単独で、またはこれ
らの目的で活性な他の化学療法剤と一緒に使用すること
ができる。本明細畜に用いられる「退行」および「阻止
」の語は、悪性腫瘍の生育またはこの疾患の他の表出を
、処置が行われなかった場合の疾患の経過に比べて静止
または遅延させることを意味する。

本発明の化合物をマウスに、約５０〜８００ｍ９／に９
体重、好ましくは約２００〜４００η／ｋｌｉ’体重の
範囲の量を投与すると、白血病の退行および腫瘍の生育
阻止の誘導に有効であることが明らかにされた。他の大
きさ、種の哨乳類動物に対する投与量の相互関係につい
ては、Ｆｒｅｉａｒｅｉｃｈ、　Ｆ、Ｊ。

ほか：　Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　Ｃｏｍｐａｒｉｓ
ｏｎ　ｏｆ　Ｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆ　Ａｎｔｉ−Ｃａｎ
ｃｅｒ　Ａｇｅｎｔｓ　ｉｎ　Ｍｏｕｓｅ、　Ｒａｔ、
　Ｈａｍｓｔｅｒ。

Ｄｏｇ、　Ｍｏｎｋｅｙ　ａｎｄ　Ｍａｎ、　Ｃａｎｃ
ｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ。

Ｒｅｇ、５０．Ａ４．２１９−２４４．Ｍａｙ１９６６
に記載されている。

投与量レベルはもちろん、至適応答が得られるように調
整することができる。たとえば１日数回に分割投与する
ことができるし、また用量は状態の重篤度に応じて増減
させることができる。

本発明の活性化合物は、非経口的に、腹腔内に、静脈内
にまたは経口的に投与するのが適当である。

活性化合物の溶液または分散液水を用い、所望によりヒ
ドロキシゾロビルセルロースのような界面活性剤と混合
して調製できる。分散液は、グリセロール、液体プロピ
レングリコールおよびその混合物中に、また油中に分散
させて製造することもできる。通常の保存および使用条
件では、これらの製剤には微生物の生育を防止するため
に防腐剤が添加される。

注射用に適した剤型には、滅菌水溶液または分散液およ
び滅菌注射用溶液または分散液を用時調製できる滅菌粉
末がある。このように使用される剤型は、無菌であり、
また容易注入できるために必要な流動性をもたねばなら
ない。また、この剤型は製造および保存条件下に安定で
、細菌やかびのような微生物の侵入に対して防御されて
いなければならない。

担体は溶媒または分散媒であって、たとえば、水、エタ
ノール、ポリオール（たとえばグリセロール、プロピレ
ングリコールおよび液体ポリエチレングリコール等）、
それらの適当な混合物および植物油を挙げることができ
る。適当な流動性はたとえば、レシチンのような膜形成
剤の使用によシ、分散剤の場合は必要な粒子サイズの維
持によシ、また界面活性剤の使用によって維持すること
ができる。微生物の活動防止は、各種の抗細菌剤および
抗かび剤、たとえばパラベン、クロロブタノール、フェ
ノール、ンルビン酸、チメロサール等を使用して確保す
ることができる。多くの場合、この剤型には、等張化剤
たとえば糖または食塩を加えることが好ましい。注射用
処方の持続的吸収性は、吸収遅延剤たとえばアルミニウ
ムモノステアリン酸塩およびゼラチンを添加することに
よってもたらされる。

滅菌注射用ｄ液は、適当な溶媒に活性化合物を加え、上
述の各種他成分を必要に応じて混合し、ついで滅菌濾過
することによシ製造される。一般に、分散液は、分散媒
と他の必要成分を含有する滅菌ビークル中に、滅菌活性
成分を添加することによって製造される。一方、滅菌注
射用溶液の調製に滅菌粉末を使用する場合は、所望成分
の滅菌濾過溶液を真空乾燥または凍結乾燥に付し、活性
成分と所望の付加成分の粉末を得るのが好ましい。

本明細書において使用される「医薬的に許容される実質
的に非毒性の担体または賦形剤」の語は、溶媒、分散媒
、膜形成剤、抗細菌剤、抗かび剤、等張化剤、吸収遅延
剤等を包含する。医薬的に活性な物質に対する担体また
は賦形剤としての上記溶媒および分散媒のようなメジウ
ムならびに作用剤の使用は本技術分野においてよく知ら
れていると−ｓ、−９である。慣用のメジウムまたは作
用剤は活性成分と不適合性であるかまたはそれとの混合
物が毒性を示すことがない限シ、本発明の処方への使用
を考慮できる。また、本発明の治療用組成物には補足的
な活性成分を添加することもできる。

本発明の組成物は、投与を容易にするためまた投与量の
均一化を図るために、単位投与量剤型に処方するのが有
利である。本明細書において用いられる「単位投与量剤
型」の語は、処置される覗乳頑対象に単位投与量として
使用するのに適した＊埋的に不連瞑な単位を意味する。

各単位は所望の治療効果を生じるように計算された活性
物質の既定量を必要な医薬的に許容される担体とともに
含有する。単位投与量剤型の明細は、（ａ）活性物質に
独特な特性および期待する特定の効果、および（ｂ）疾
病状態を有する対象の疾患を過剰の細胞障害性副作用を
生じることなく治療するためＫこの種の活性物質を処方
するに際しての固有な技術的制限、によって指示され、
それに依存する。

白血病の退行および腫瘍生育の阻止は、たとえば、１日
投与量を５から１０日間またはそれ以上用いることによ
って達成される。多重投与、または所望の期間ベースで
の投与も利用できる。このようにして治療的に有効な活
性成分を、白血病または腫瘍の退行およびそれ以上の生
育阻止に十分な量、過剰の細胞障害性の望ましくない作
用を生しることなく投与できる。

発明の好ましい態様 本発明中とくに好ましい化合物は、３−（２−クロロエ
チル）−５，６−ジヒドロ−２−メチル−１，４−オキ
サチイン おｘｏ：２−（２−クロロエチル）−３−メチル−５，
６−ジヒドロ−１，４−ジチイン類縁体である。

本発明を次に、上述の化合物および以下の化学構造を有
する他の好ましい化合物の製造および薬理試験について
詳述する。

第１表 本発明の化合物の例 １ＣＨ３ＨＨＨＱ ２　　０Ｈ３ＨＨＣＨ３０ ３Ｃ３Ｈ，ＨＨＨ０ ４ｃ６）（５ＨＨＨ０ ５０Ｈ３Ｈ）（ＨＳ ６　　　ＣＨ３Ｃ２Ｈ３ＨＨ０ 例　　１ ２−アセチルブチロラクトン（２５６ｇ、２モル）２よ
び無水酢酸ナトリウム（１７０ｇ）を酢Ｈ（６００ｍｌ
　）中に混合し、攪拌下に水浴中で冷却した。反応混合
物中に塩素ガス（１４４ｊｊ　）を通じ、この間反応温
度は６５°Ｃ以下に保持した。

完了後、生成した沈殿を除き、酢酸を減圧下に除去した
。油状物をトルエンに取９、水および炭酸水素ナトリウ
ム水浴液で洗浄し、乾燥したのち溶媒を除去した。残留
物、２−アセチル−２−クロロブチロラクトン（沸点７
６〜７８℃／　０．２５　ｉＸｍ）が８１％の収率で単
離さｎた。

２−アセチル−２−クロロブチロラクトン（２３４ｇ、
１．４４モル）を水（３５０ｄ）および１２Ｎ塩酸（３
００ｒＬｌ）と混合し、蒸留した。

３００　ｍｌの留出液を集めたのち、さらに水（６００
ｒＬｌ）を追加し、も早生酸物が得られなくなるまで水
蒸気蒸留を続けた。生成物をメチレンクロリドに抽出し
、乾燥しくＭｇ５Ｏ，）　、溶媒を除去した。残留物を
蒸留すると６，５−ジクロロ−２−ペンタノン（沸点７
０〜７３°Ｃ／１２ｍｍ、１４２ｇ、５７％）が得らｎ
た。

６．５−クロロ−２−ペンタノン（６９ｇ、０．２４モ
ル）と２−メルカプトエタノール（２０，９，０，２６
モル）のトルエン（２５０プ）中温合物ヲ攪拌し、これ
にトリエチルアミン（２７ｇ、０．２７モル）を滴加し
た。−夜冨温で攪拌したのち、混合物を希塩酸で洗浄し
、ついでｐ−トルエンスルホンｅ（，０，５ｇ）ととも
に水を共那混合物として除去しながら４時間還流煮沸し
た。冷却後反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄し、乾燥しくＭｇ５０４）、トルエンを除去す７０°
Ｃ１０，０２５ｍｍ　）が収率６０％、純度９８°％（
Ｇ、Ｃ，）　テ残った。ＮＭＲス４クト／Ｉ／　（ＣＤ
Ｃｊ３）はλ値：　１．８５（３Ｈ，ｓ　）、２．３〜
２．６５　（２Ｈ。

ｔ）、２．９〜３．５（２Ｈ，ｔ）、６．９５〜３．７
（２Ｈ，ｔ）、４．１〜４．２５（２）（、ｔ）を示し
た。

例　　２ ６．５−ジクロロ−２−ペンタノン０．１モル（１５，
４ｇ）と１−メルカプト−２−プロパツール０．１モル
（９，２ｇ）の混合物をトルエン１００プ中で攪拌し、
トリエチルアミン０．１モル（１０，４ｇ）を滴加した
。混合物を室温で一夜攪拌し、ついで希塩酸で洗浄し、
ＰＴＳＡ　Ｏ，５ｇとＤｅａｎ　５ｔａｒｋトラツプを
用いて水を除去しながら約７時間還流煮沸した。ＰＴＳ
Ａ溶液を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、解媒を除去した。生成物を蒸留した。沸
点８０〜８２°Ｃ１０，１朋、収率４７チ 例　　６ １．２−ジクロロ−４−へブタノン０．０５６モル（１
０！ｌおよび２−メルカプトエタノール０．０６−Ｅ−
ル（５ｇ＞の混合物をトルｘン２ＱＱｖｉｌ中で攪拌し
、トリエチルアミン０．０６モル（６ｇ）を１商加した
。この混合物を室温で一夜攪拌したのち、希塩酸で洗浄
し、ＰＴＳ　０．５モルとＤｅａｎ−８ｔａｒｋトラツ
プを用いて水を除去しながら７時間還流した。ＰＴＳＡ
　ｉ液を５％炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濾
過し、溶媒を除去した。生成物を蒸留した。沸点８０〜
８５°Ｃ／　０．０５　ｎｍＸ収率２６％ 例　　４ ４−クロロブチロフェノン（６６，４ｇ、０．２モル）
をメチレンクロリド１０（１１中、室温で攪拌した。臭
素（５２ｇ、０．２モル）を滴加した。

滴加完了後、溶液を炭酸水素ナトリウム水浴液で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去した
。残留物を３００　ｍＪのトルエンに取り、２−メルカ
プトエタノール（１８ｇ、０．２３モル）を加えた。ト
リーチルアミン（２２Ｔｎｌ）を除々に加え、混合物を
一夜室温で攪拌した。ついで混合物を希塩酸で洗浄した
のち、ＰＴＳ　（０，５ｇ）とともに水を共沸混合物と
して除去しながら５時間還流した。冷却したのち、反応
混合物を炭酸水素ナトリウム水浴液および水で洗浄し、
乾燥しくＭｇ５Ｏ＜）、ｖＷ過し、トルエンを除去した
。生成物をプレパラテイブ液体クロマトグラフィーで精
製すると収率は１７％であった。ＮＭＲスペクトル（Ｃ
Ｄ（Ｊ３）はｐｐｍ値：　２．５０〜２．７５　（２Ｈ
，ｔ　）、６．０〜３．１５（２Ｈ，ｔ）、６．４５〜
３．７２（２Ｈ，ｉ）、４．２８〜４．４２（２Ｈ，ｓ
　）、７．３３（５Ｈ，ｓ）を示した。

例　　５ ６．５−ジクロロ−２−ペンタノン０．１モル（１５，
４ｇ）、エタンジチオール０．１モル（９，４ｇ）およ
びＰＴＳＡ　Ｏ，３モルの混合物を室温で一夜攪拌した
。生成物をトルエンに取シ、５チ炭酸水素ナトリウムお
よび水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃過し
、溶媒を除去した。生成物を蒸留した。沸点１１４〜１
１６°（１１０．７’ｉｌ’ｌｌ、収率６２％ 例　　６ ２−アセチル−４−エチルブチロラクトンはアセ）６１
エチルエステルと１，２−エポキシブタンからＪｏｈｎ
ｓｏｎの米国特許第２．４４３，８２７号に記載の方法
に従って製造した。水酸化ナトリウム４０ｇ（１，０モ
ル）、水２７０　ｍｌおよびエタノール９０−の混合物
を０°Ｃに冷却し、撹拌し、アセ）６ｍエチルエステル
１３０ｇ（１，０モル）ト１．２−エポキシブタン７２
ｇ（１，０モル）を加えた。０℃で攪拌を続けたのち、
混合物を４℃に４８時間放置した。反応混合物を酢酸８
（１１ｄで中和し、トルエンで抽出し、水、炭酸水素ナ
トリウムおよび最後に水で洗浄した。次に混合物を乾燥
しく硫酸マグネシウム）、濾過し、溶媒を除去すると生
成物が残る。沸点８６〜９６°Ｃ１０，１１１１２１゜
収率４５％ 上に製造した２−アセチル−４−エチルブチロラクトン
７０　ｇ（０，４５モル）を酢酸１６５−中酢酸ナトリ
ウム３８ｇとともに攪拌した。水中で攪拌しながら、（
１１□６２ｇを通じた。沈殿を濾去し、酢酸を除き、生
成物を蒸留した。沸点６５〜７７°Ｃ１０，０５朋。２
−アセチル−２−クロロ−４−エチルブチロラクトンが
８４％の収率で得られた。

上記生成物７２　ｇ（０，５８モル）を頃酸９Ｑｍｌお
よび水１０５ｄに加えた。生成物を水蒸気蒸留し、さら
に水１ｏｏｍｔを加えて２５　［］　ｒＩＬＪが捕集さ
れるまで蒸留を続けた。蒸留物をメチレンクロリドで抽
出し、乾燥しく硫酸マグネシウム）、濾過し、溶媒を除
去した。生成物は約１０尻鳳において、８４〜９７℃で
留出し、６，５−ジクロロ−２−ヘゾタノン２６ｇ（収
率６７％）が得られた。

６．５−ジクロロ−２−へブタノン２６ｇ（０，１４モ
ル）、２−メルカゾトエタノニル１２ｇ（０，１５モル
）およびトリエチルアミン１５ｋ（０，１５モル）の混
合物をトルエン２０　Ｏｍｌ中、室温で一夜攪拌した。

次に、混合物を希塩酸で洗浄し、ついでｐ−トルエンス
ルホン酸０．１Ｆ！トドもに水を共沸混合物として除去
しながら６時間還流した。冷却後、炭酸水素ナトリウム
水浴液で洗浄し、乾燥しく硫酸マグネシウム）、溶媒を
除去すると生成物が残った。

６−（６−クロロブチル）−５，６−ジヒドロ−２−メ
チル−１，４−オキサチイ／、沸点８２〜８５°０／　
０．０５１１１１が、６５％の収率で得らｎた。

ＮＭＲは生成物とよく一致した。

各試験化合物のサンプルを、国立癌研究所プロトコール
（Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　Ｒａｐｏ
ｒｔｓ　Ｐａｒｔ３　Ｖｏｌ、　３．７Ｍ２ｅ　　１９
７２年９月）に従ッテ試験した。各試験（Ｎ（４３ＭＢ
Ｇ５　）は、無胸腺スイスまたは無胸腺無作為交配種マ
ウスいずれかの腎臓の線維膜下における腫瘍フラグメン
ト（以前に化学療法を受けたことのない２９歳女性の一
次乳癌から１９７４年に外科移植；　Ｔｕｍｏｒ　Ｂａ
ｎｋ情報参照）を用い、試験群は１群６匹、対照群は１
２匹、１実１験あたシ片方の性のみを使用した。

雄性マウスの体重は最低１８ｇ、雌性マウスの体重は最
低１７ｇとし、全試・横動″＋ＩｙＪは４ｇの体重範囲
内に入るようにした。試′倹化合物は１１Ｍ瘍移植１日
後に開始して腹腔内注射によシ投与し、４日に１回反復
し、計３回注射した。

試、暎動物の体重と移植腫瘍の測定を第０日と第１１日
の最終評価日（Ｃ行い記録した。測定したパラメーター
は腫瘍重量の処置動物（Ｔ）および対照動＊　（Ｃ）で
の変化である。初期のＴ／Ｃ＜２０％が中等度の活性を
示すには必要とみなされ、再現Ｔ／Ｃ（ｌ　Ｑ％が有意
な活性とみなされる。

上記例の各化合物および様々の対照化合物についてのこ
の実験結果を第２表に示す。

第２表のデータから、例１〜４それぞれの化合物はいず
れかの投与量で有意な活性を示すことが明らかである。

好ましい例１の化合物はさらに多くの１Ｈｖｉｖ。

試験に付した。結果を第３表にまとめる。詳細は上の第
２表および第４〜７表に掲げる。

第　　６　　表 ６１訂乃ｂ（乳癌移憧片）　　活性　　　　　　　　　
第２表３８１３１　　（８１６色素腫）　活性（ＤＮ２
レベル）　　　第６表３＋、Ｐｉ３１　　（Ｍ５０７６
肉腫プ　活性　　　　　　　　　第７表５Ｃ８７２（結
腸６８）　　　不活性（１試験）＊＊判定は結、浦が出
ていない 腹腔内移植リンパ球白血病Ｐ６８８の退行例１の化合物
を標準国立癌研究所リンパ球白血ＮＰ３８８−次スクリ
ーニンク（ＮＣＩ７’ロトコール１１２　Ｑ　Ｑ　、　
Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　Ｒｅｎｏｒ
ｔｓＰａｒｔ　３　、Ｖｏｌ　３　、／１６２＊　　１
９７２年９月）によって試験した。各試験（ＮＣＩ３Ｐ
Ｓ３１）は、６匹（１）　ＤＢＡ　／　２マウスを１実
験あた９片方の性の＋全開い、雄の体重は最低１８．！
ｉ’、雌の体重は最低１７Ｉ、全試験動物は３ｇの体重
範囲内として、白血病細肥ヲ移植した（Ａｍｅｒｘｃａ
ｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｙ、　　３
３　：４３　、　６　Ｌｌ　３貞、１９５７）。

試験化合物は、Ｊ産婆移植後１日から開始し、７日間毎
日、希釈腹水０．１−中（１用鴛あたり細胞１０６個）
腹腔内に投与した。

試験動物の体重測定および生存動物の記録は、試験期間
の６０日日間側的に実施した。様々な用量での処を動物
（Ｔ）と対照動物（Ｃ）の生存時間の比を求めた。実験
は再現性を調べるために反復した。結果を第４表に示す
。

第　　４　　表 ４００　　　、−　　１１７ このプロトコールでは、初期Ｔ／ＣＩ　２５％以上が活
性を示すために必安とみなされ、再現Ｔ／Ｃ１２５％で
さらに検討の価値がある。再現Ｔ／Ｃ１７５係以上で有
窓以上なされる。第４表のデータから、例１の化合物は
２００　ｍ９７ｋｃｇの用量で使用する場合、さらに検
討する価値がある活性を示していることがわかる。

腹腔内移植リンパ性白血病Ｌｌ　２１０の　′−例１の
試験化合物のサンプルを、さらに別の国立楯研死所プロ
トコール（ＭＣＩプロトコール１１１０口、　　Ｃａａ
ｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｂｅｒａｐｙ　Ｒｅｐｏｒｔｓ、
　Ｐａｒｔ３、　ＶＯｌ、　Ｉｔ　／１６２．１９７２
年９月）に従い、腹腔内移植Ｌｌ　２１０白血病に対す
る効果について試験した（　Ｊ、　Ｎａｔ’ｌ　Ｃａｎ
ｃｅｒ　Ｉｎ５ｔ、、　ｌ　３（５）　：１３２８．１
９５３）。試験プロトコール（ＮＣＩ３ＮＣｌ５Ｌは、
試験動物にＬｌ　２１０白血病細胞１０５個を移植した
ほかは上述のプロトコール１，２００と同じであった。

試験化合物は９日間毎日投与した。試験は、様々な用量
レベルで、何回か反復して実施した。この試験で活性あ
りとされるためには、初期Ｔ／Ｃ値が少なくとも１２５
多、さらに検討の価値があるとされるためには再現Ｔ／
Ｃ値が１２５％を越えることが必要である。

本試験での再現Ｔ／Ｃ値１５０％以上が有意な活性とみ
なされる。

結果を第５表に示す。

第　　５　　表 腹腔内移植Ｌ１２１０　！ｊンパ性白血病試験８００　
　　　１４７　　　　毒性　　　　１５５　　　　　１
５１４００　　死亡なし　　１６２　　　　１３０　　
　　１３３２００　　　１１４　　　１２０　　　１ｉ
６１２７）００　　　１０７　　　’１０６　　　１１
１　　　１１１第５表刀）ら明らかなように、例１の化
合物は、腹腔内移植リンパ性白血病試験において８００
ｍ９／Ｋｇおよび４００　Ｌｎ９／ｋｌ／の両用量レベ
ルで有意な活性（再現Ｔ／Ｃｌ直１５０チ以上）金示し
た。

腹腔内移植Ｂ１６黒色腫 例１の化合物は、さらに腹腔内移植Ｂ１６黒色４　（Ｈ
ａｎｄｂｏｏｋ　ｏｎ　Ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ　５ｔ
ａＱａａｒｄｉｚｅｄＪａｘ　Ｍｉｃｅ、　Ｒｏｓｃｏ
ｅ　Ｂ、　Ｊａｃｋｓｏｎ　ＭｅｍｏｒｉａｌＬａｂｏ
ｒａｔｏｒｙ　、　　Ｂａｒ　Ｈａｒｂｏｒ　Ｍａｉｎ
ｅ　ｌ　９６’ｌ　、また、Ａｎｎ、　ＮＹ　Ａｃａｄ
　Ｓｃｉ、　Ｖｏｌ、　１Ｑ　Ｑ　、　Ｐａｒｔｓ　ｉ
　ａｆｌｄ２　　（Ｃ０ｎｆｅｒ８ｎＣｅ　　Ｏｎ　　
ｔｈｅ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｎｏｒｍａｌａｎｄ　
Ｔｙｐｉｃａｌ　Ｐｉｇｍｅｎｔ　Ｃｅ１ｌ　Ｇｒｏｗ
ｔｈ　ｏｆ　１　９６１　）１９６６参照〕に対する試
験を、国立癌研究所メラニン沈着性黒色腫Ｂ１６プロト
コール１，３００（ＮＣＩ　３　Ｂ　ｌ　３１；　Ｃａ
ｎｃｅｒ　ＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙＲｅｐｏｒｔｓ、
　Ｐａｒｔ　３　、　Ｖｏｌ、　３．　ｙ１６２ｍ　１
９７２年り月〕に従って行った。１ｎあたｖ１８匹の動
物を用いたほかはＭＣＩプロトコール１，２００につい
て上述した基準に従った試験群を用い、’Ｂ６Ｃ３Ｆ１
マウスに１＝１０腫瘍ブライを腹腔内移植した。

試験化合物は様々な用虚で腹腔内に投与した。動物の体
重と生存を規則的に６０日間記録し、Ｔ／Ｃ直を計算し
た。得られた結果を第６表に示Ｔ０第　　６　′表 メラニン沈着性黒色ｆｉ　Ｂ　１６試験８００　　　１
５０　　　　毒性　　　毒性上記試験では、中等度の活
性を示すには１２５％を越えるＴ／Ｃ４［が必要とされ
、また再現Ｔ／Ｃ値１５０チ以上で有意に活性とみなさ
れる。上記５ｇ６表にまとめたデータから、例１の化合
物は２００〜／りの低用量でメラニン黒色腫Ｂ１６試験
に２いて有意な活性と示すと判定できる。

腹腔内移植Ｍ５０７６＋ｔ）！水肉腫 例１の化合物はさらに、国立癌研究所３　Ｍ　５３１プ
ロトコールに従い、腫腔内移植Ｍ５０７６肉腫に対する
試験も行った。

１　ｘ　１０’個の細胞を試験マウスの腹水内に移値し
、試験化合物は移植１日後に開始し、以後４日間に１回
、計４回注射した。対照生存時間に対する６分率として
の平均生存時間は次表のとおりであった。

第　　７　　表 Ｍ５０７６肉腫試験 ８００　　　　　　１２９　　　　　毒性　　毒性４０
Ｄ　　　９８　　１１７　　　　　毒性　　１４４ｉｔ
］０　１００　１０９　　９６　１２８ｌビークル：５
％ｇｔＯＨ、５チクレモフオール。

食塩水 本発明の例１の化合物は、さらに以下の国立癌研兇所試
験プロトコールに従ってｉｎ　ｖｉｖｏ試験を行った。

３Ｃ８７２皮下移植結腸６８癌腫 ３ＬＥ３２　　　　　　ｉ下移４（［Ｌ１２１０白血病
以下の結果が得られた。

第８表 ３Ｃ’８７２１６００　　　　　　５０３７．５　　　
　　９２ ３　ＬＥ３２２８００　　　　　　Ｔｏｘｉｃ４　ＤＯ
１０８ ３ＣＤＪ２’　　　　　　　１０００　　　　　２２５
０［１１２８ ６２，５１（１１ ３１，２５１０４ １この試験では中等度の活性を示すには初期Ｔ／Ｃ〉４
２が必要とみなされる。

２このプロトコールについては現在、特異的標準がない
。活性は３ＬＥ３１プロトコールに従って測定する。こ
の場合、初期Ｔ／Ｃ〉１２５が中等度の活性を示す０ ３本試験では平均腫瘍重量変化く２０が活性を示す〇 例１の化合物は３Ｃ８７２，３Ｌｇ３２または３ＣＤＪ
２スクリーニングでは活性を示さなかったＯ 本発明によれば、白血病および多数の補乳傾動物悪性橿
瘍の退行２よび／または生育阻止の薬理活性を有する、
新規な１群の６−（２−ハロアルキル）−１，４−オキ
サチインおよび２−（２−ハロアルキル）−１，４−ジ
チイン誘導体が提供烙れる。

以上の開示は本発明を例示したものであって、いかなる
意味においても本発明を限定するものではない。本発明
の範囲は特許請求の範囲の記載に従って解釈されるべき
である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は４個までの炭素原子を有するアルキル
   基、シクロヘキシルまたはフェニルであり、Ｒ＿２は水
   素またはエチルであり、Ｒ＿３およびＲ＿４はそれぞれ
   水素、メチルもしくはエチルであって、Ｒ＿３もしくは
   Ｒ＿４の一方がメチルもしくはエチルである場合は他方
   は水素であり、Ｘはハロゲンであり、Ｙは酸素または硫
   黄であるがＹが硫黄の場合にはＲ＿３およびＲ＿４はい
   ずれも水素である）で示される３−（２−ハロアルキル
   ）−１，４−オキサチインまたは２−（２−ハロアルキ
   ル）−１，４−ジチイン （２）Ｙが酸素であり、Ｘが塩素である特許請求の範囲
   第１項に記載の１，４−オキサチイン （３）Ｙが硫黄であり、Ｘが塩素である特許請求の範囲
   第１項に記載の１，４−ジチイン （４）Ｒ＿２が水素である特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物 （５）Ｘが塩素である特許請求の範囲第４項に記載の化
   合物 （６）Ｒ＿１がＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルまたはフェニル
   であり、Ｒ＿３が水素であり、Ｒ＿４が水素またはメチ
   ルであり、Ｘが塩素である特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物 （７）３−（２−クロロエチル）−５，６−ジヒドロ−
   ２−メチル−１，４−オキサチインである特許請求の範
   囲第１項に記載の１，４−オキサチイン （８）２，６−ジメチル−３−（２−クロロエチル）−
   ５，６−ジヒドロ−１，４−オキサチインである特許請
   求の範囲第１項に記載の１，４−オキサチイン （９）２−プロピル−３−（クロロエチル）−５，６−
   ジヒドロ−１，４−オキサチインである特許請求の範囲
   第１項に記載のオキサチイン （１０）２−フェニル−３−（クロロエチル）−５，６
   −ジヒドロ−１，４−オキサチインである特許請求の範
   囲第１項に記載のオキサチイン （１１）２−（２−クロロエチル）−３−メチル−５，
   ６−ジヒドロ−１，４−ジチインである特許請求の範囲
   第１項に記載のジチイン （１２）３−（２−クロロブチル）−５，６−ジヒドロ
   −２−メチル−１，４−オキサチインである特許請求の
   範囲第１項に記載のオキサチイン （１３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は４個までの炭素原子を有するアルキル
   基、シクロヘキシルまたはフェニルであり、Ｒ＿２は水
   素またはエチルであり、Ｒ＿３およびＲ＿４はそれぞれ
   水素、メチルもしくはエチルであって、Ｒ＿３もしくは
   Ｒ＿４の一方がメチルもしくはエチルである場合は他方
   は水素であり、Ｘはハロゲンであり、Ｙは酸素または硫
   黄であるがＹが硫黄の場合にはＲ＿３およびＲ＿４はい
   ずれも水素である）で示される３−（２−ハロアルキル
   ）−１，４−オキサチインまたは２−（２−ハロアルキ
   ル）−１，４−ジチイン化合物の有効量で宿主を処置す
   ることを特徴とする宿主の白血病および腫瘍の退行を誘
   導する方法 （１４）化合物はＹが酸素であり、Ｘが塩素である１，
   ４−オキサチインである特許請求の範囲第１３項に記載
   の方法 （１５）化合物はＹが硫黄であり、Ｘが塩素である１，
   ４−ジチインである特許請求の範囲第１３項に記載の方
   法 （１６）化合物はＲ＿２が水素の化合物である特許請求
   の範囲第１３項に記載の方法 （１７）化合物はＸが塩素の化合物である特許請求の範
   囲第１６項に記載の方法 （１８）化合物はＲ＿１がＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルまた
   はフェニルであり、Ｒ＿３が水素であり、Ｒ＿４が水素
   またはメチルであり、Ｘが塩素の化合物である特許請求
   の範囲第１３項に記載の方法 （１９）化合物が３−（２−クロロエチル）−５，６−
   ジヒドロ−２−メチル−１，４−オキサチインである特
   許請求の範囲第１３項に記載の方法（２０）特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物の有効量を、医薬的に許容さ
   れる実質的に非毒性の担体または賦形剤と混合してなる
   白血病または腫瘍の退行を誘導するための医薬組成物 （２１）特許請求の範囲第２項に記載の化合物の有効量
   を、医薬的に許容される実質的に非毒性の担体または賦
   形剤と混合してなる白血病または腫瘍の退行を誘導する
   ための医薬組成物 （２２）特許請求の範囲第３項に記載の化合物の有効量
   を、医薬的に許容される実質的に非毒性の担体または賦
   形剤と混合してなる白血病または腫瘍の退行を誘導する
   ための医薬組成物 （２３）特許請求の範囲第４項に記載の化合物の有効量
   を、医薬的に許容される実質的に非毒性の担体または賦
   形剤と混合してなる白血病または腫瘍の退行を誘導する
   ための医薬組成物 （２４）特許請求の範囲第５項に記載の化合物の有効量
   を、医薬的に許容される実質的に非毒性の担体または賦
   形剤と混合してなる白血病または腫瘍の退行を誘導する
   ための医薬組成物 （２５）特許請求の範囲第６項に記載の化合物の有効量
   を、医薬的に許容される実質的に非毒性の担体または賦
   形剤と混合してなる白血病または腫瘍の退行を誘導する
   ための医薬組成物