JPS6366287B2 - - Google Patents
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- JPS6366287B2 JPS6366287B2 JP12668780A JP12668780A JPS6366287B2 JP S6366287 B2 JPS6366287 B2 JP S6366287B2 JP 12668780 A JP12668780 A JP 12668780A JP 12668780 A JP12668780 A JP 12668780A JP S6366287 B2 JPS6366287 B2 JP S6366287B2
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Description
本発明は制癌剤に関する。
更に詳しくは、本発明は一般式()
(式中、R1、R2は同一もしくは異なつて炭素原
子数1乃至5のアルキル基を示す。) で表わされるジチオール誘導体を有効成分として
含有する制癌剤に関する。 上記一般式()で表わされる化合物は特公昭
54−43506号及び特開昭51−144734号で、農園芸
用殺菌剤及び肝臓疾患治療剤として一部公知であ
る。 上記一般式()で表わされる化合物の代表例
を示せば次のようである。 一般式()
子数1乃至5のアルキル基を示す。) で表わされるジチオール誘導体を有効成分として
含有する制癌剤に関する。 上記一般式()で表わされる化合物は特公昭
54−43506号及び特開昭51−144734号で、農園芸
用殺菌剤及び肝臓疾患治療剤として一部公知であ
る。 上記一般式()で表わされる化合物の代表例
を示せば次のようである。 一般式()
【式】におい
て、
【表】
上記一般式()で表わされる化合物は温血動
物に対する毒性が低く、例えば、マウス(〓)を
用いた腹腔内投与による急性毒性LD50値はいず
れも500mg/Kg以上である。 又これらの化合物は通常の投薬量範囲内では被
検温血動物に対する悪影響は認められない。 本発明の制癌剤は温血動物の腫瘍に対してすぐ
れた抑制効果を有し、その為に羅患温血動物に対
して顕著な廷命効果を示す。従つて、人の例えば
胃癌、肝癌、直腸癌、白血病等種々の悪性腫瘍に
対する制癌剤として有用である。 本発明の制癌剤は一般式()それ自体または
製薬上、許容できる希釈剤、例えば、賦形剤、増
量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性剤、
滑沢剤、分散剤、緩衝剤、矯味剤、矯臭剤、色
素、香料、保存剤、溶解補助剤、溶剤等と混合し
た組成物として、例えば散剤、顆粒、錠剤、糖衣
錠、カプセル剤、坐剤、注射剤などの形態で経口
的または非経口的に投与しうる。 本発明においては、前記一般式()で表わさ
れる化合物はそれ自体、制癌剤となり得るので、
組成物中に活性成分は一般に0.01〜100%(重量)
含まれる。 非経口的投与としては、注射(例えば皮下、筋
肉、静脈注射、点滴を含む)、経肛門(坐剤)に
よる投与を包含する。 本発明の制癌剤の投与量は、腫瘍の種類、症
状、投与経路、剤形などによつても異なるが、人
間を含めた温血動物に対し、例えば経口投与及び
坐剤投与の場合、活性成分として1日当り1〜
200mg/Kg(体重)、好ましくは5〜100mg/Kg
(体重)、又静脈注射、点滴の場合、活性成分とし
て1日当り0.1〜20mg/Kg(体重)、好ましくは1
〜10mg/Kg(体重)程度である。 以下に実施例及び試験例の若干を示すが、本発
明はこれに限定されるものではない。 実施例 1 滅菌した化合物No.3、10gを無菌的に注射用オ
リーブ油に溶解し100mlとし、10mlの注射用アン
プルにつめ、注射液を得る。 実施例 2 滅菌した化合物No.5、0.5gと硬化ヒマシ油の
エチレンオキサイド付加物0.6gを点滴用5%ブ
ドウ糖液500mlに溶解したのち、無菌過して、
点滴注射液を得る。 実施例 3 化合物No.6、200mg、コンスターチ70mg、ステ
アリン酸マグネシウム5mgを混合して、ゼラチン
カプセルをつめ、カプセル剤を得る。 実施例 4 化合物No.7、10gと結晶性乳糖10gを混合して
散剤を得る。 実施例 5 化合物No.5、200mg、バレイシヨデンプン20mg、
結晶セルロース20mg、乳糖20mg、無水リン酸水素
カルシウム15mg、蔗糖脂肪酸エステル5mg、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウム3mgを混合して打
錠したのち、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス10mgでフイルム錠を得る。 実施例 6 化合物No.9を経口用シロツプ液に懸濁して経口
用シロツプを得る。 試験例 1 生体外試験 試験方法 (1) 増殖培養液の調製 イーグルMEM培地9.4gを蒸留水900mlに溶
かし、120℃、15分間加熱殺菌し冷却後、仔牛
血清100ml、l−グルタミン290mg、10%
NaHCO3溶液3〜5mlを無菌的に加えて、PH
7.0〜7.2に調整した。 (2) 細胞培養および検定方法 上記培養液にS−180癌細胞を加え、その細
胞数が1×103個/mlになるように調整した培
地を組織培養シヤーレ(直径40mm)に1mlづつ
無菌的に分注する。本発明化合物の溶液0.01ml
を無菌的に加えて、37℃の炭酸ガスインキユベ
ーター(5%炭酸ガス、95%空気)中で培養し
た。細胞の増殖状態の調査は、下記(3)の方法で
倒立顕微鏡を用いて、培養開始72時間後に細胞
の生存数を調査することによつて行つた。 なお組織培養シヤーレに添加した本発明化合
物は、プロピレングリコールまたはジメチルス
ルホキシドに溶解させた後、ミリポアフイルタ
ーでろ過滅菌したのを用いた。 (3) 細胞数の計数法および効果判定 培養72時間後、培養液上清を除去した。これ
に0.2%トリプシンシ液1.0mlを加え、シヤーレ
の底に附着した細胞層を分離し、単細胞浮遊物
を得た。この上清を除去後新しい培地を一定量
加えて再び細胞浮遊液を作り、その一部を1〜
2滴、トーマの血球計算盤にとりトリパンブル
ーで染色後顕微鏡下で生存細胞数を計測した。
本発明化合物による増殖抑制率は次式により求
め、これらの結果を第1表に示した。 増殖抑制率(%)=Nc−Nt/Nc−Ao×100 Ao;t=0の細胞数/ml Nt;t時間後の処理区の細胞数/ml Nc;t時間後の無処理区の細胞数/ml 結 果
物に対する毒性が低く、例えば、マウス(〓)を
用いた腹腔内投与による急性毒性LD50値はいず
れも500mg/Kg以上である。 又これらの化合物は通常の投薬量範囲内では被
検温血動物に対する悪影響は認められない。 本発明の制癌剤は温血動物の腫瘍に対してすぐ
れた抑制効果を有し、その為に羅患温血動物に対
して顕著な廷命効果を示す。従つて、人の例えば
胃癌、肝癌、直腸癌、白血病等種々の悪性腫瘍に
対する制癌剤として有用である。 本発明の制癌剤は一般式()それ自体または
製薬上、許容できる希釈剤、例えば、賦形剤、増
量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性剤、
滑沢剤、分散剤、緩衝剤、矯味剤、矯臭剤、色
素、香料、保存剤、溶解補助剤、溶剤等と混合し
た組成物として、例えば散剤、顆粒、錠剤、糖衣
錠、カプセル剤、坐剤、注射剤などの形態で経口
的または非経口的に投与しうる。 本発明においては、前記一般式()で表わさ
れる化合物はそれ自体、制癌剤となり得るので、
組成物中に活性成分は一般に0.01〜100%(重量)
含まれる。 非経口的投与としては、注射(例えば皮下、筋
肉、静脈注射、点滴を含む)、経肛門(坐剤)に
よる投与を包含する。 本発明の制癌剤の投与量は、腫瘍の種類、症
状、投与経路、剤形などによつても異なるが、人
間を含めた温血動物に対し、例えば経口投与及び
坐剤投与の場合、活性成分として1日当り1〜
200mg/Kg(体重)、好ましくは5〜100mg/Kg
(体重)、又静脈注射、点滴の場合、活性成分とし
て1日当り0.1〜20mg/Kg(体重)、好ましくは1
〜10mg/Kg(体重)程度である。 以下に実施例及び試験例の若干を示すが、本発
明はこれに限定されるものではない。 実施例 1 滅菌した化合物No.3、10gを無菌的に注射用オ
リーブ油に溶解し100mlとし、10mlの注射用アン
プルにつめ、注射液を得る。 実施例 2 滅菌した化合物No.5、0.5gと硬化ヒマシ油の
エチレンオキサイド付加物0.6gを点滴用5%ブ
ドウ糖液500mlに溶解したのち、無菌過して、
点滴注射液を得る。 実施例 3 化合物No.6、200mg、コンスターチ70mg、ステ
アリン酸マグネシウム5mgを混合して、ゼラチン
カプセルをつめ、カプセル剤を得る。 実施例 4 化合物No.7、10gと結晶性乳糖10gを混合して
散剤を得る。 実施例 5 化合物No.5、200mg、バレイシヨデンプン20mg、
結晶セルロース20mg、乳糖20mg、無水リン酸水素
カルシウム15mg、蔗糖脂肪酸エステル5mg、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウム3mgを混合して打
錠したのち、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス10mgでフイルム錠を得る。 実施例 6 化合物No.9を経口用シロツプ液に懸濁して経口
用シロツプを得る。 試験例 1 生体外試験 試験方法 (1) 増殖培養液の調製 イーグルMEM培地9.4gを蒸留水900mlに溶
かし、120℃、15分間加熱殺菌し冷却後、仔牛
血清100ml、l−グルタミン290mg、10%
NaHCO3溶液3〜5mlを無菌的に加えて、PH
7.0〜7.2に調整した。 (2) 細胞培養および検定方法 上記培養液にS−180癌細胞を加え、その細
胞数が1×103個/mlになるように調整した培
地を組織培養シヤーレ(直径40mm)に1mlづつ
無菌的に分注する。本発明化合物の溶液0.01ml
を無菌的に加えて、37℃の炭酸ガスインキユベ
ーター(5%炭酸ガス、95%空気)中で培養し
た。細胞の増殖状態の調査は、下記(3)の方法で
倒立顕微鏡を用いて、培養開始72時間後に細胞
の生存数を調査することによつて行つた。 なお組織培養シヤーレに添加した本発明化合
物は、プロピレングリコールまたはジメチルス
ルホキシドに溶解させた後、ミリポアフイルタ
ーでろ過滅菌したのを用いた。 (3) 細胞数の計数法および効果判定 培養72時間後、培養液上清を除去した。これ
に0.2%トリプシンシ液1.0mlを加え、シヤーレ
の底に附着した細胞層を分離し、単細胞浮遊物
を得た。この上清を除去後新しい培地を一定量
加えて再び細胞浮遊液を作り、その一部を1〜
2滴、トーマの血球計算盤にとりトリパンブル
ーで染色後顕微鏡下で生存細胞数を計測した。
本発明化合物による増殖抑制率は次式により求
め、これらの結果を第1表に示した。 増殖抑制率(%)=Nc−Nt/Nc−Ao×100 Ao;t=0の細胞数/ml Nt;t時間後の処理区の細胞数/ml Nc;t時間後の無処理区の細胞数/ml 結 果
【表】
S−180癌細胞に対する活性を調べたところ、
第1表に示すごとく、本発明のジチオール誘導体
は細胞の増殖をよく抑えた。 特に一般式()中、R1,R2が炭素原子数3
以上のアルキル基である化合物は強い増殖抑制作
用のあることがわかつた。 なお マウス白血病に由来する癌細胞L−
5178Yについても試験を行つたが、同様の結果が
得られた。 試験例 2 試験方法 ICRマウス(〓、5〜7週令)にS−180腹水
癌細胞を各106個/マウス、腹腟内に移殖し、そ
の直後からHCO−40(硬化ヒマシ油、日光ケミカ
ル株式会社製、商品名)を10%含む生理的食塩水
に溶解もしくは懸濁させた本発明化合物を250
mg/Kg、1日1回づつ、5日間腹腟内に連日投与
した。 観察は薬剤投与開始後25日間行い、1群5匹の
マウスの死亡曲線をもとに50%死亡日数を求め、
次式より延命率を算出した。 延命率=処理群マウスの50%死亡日数/対照群マウスの
50%死亡日数×100 結果を第2表に示す。
第1表に示すごとく、本発明のジチオール誘導体
は細胞の増殖をよく抑えた。 特に一般式()中、R1,R2が炭素原子数3
以上のアルキル基である化合物は強い増殖抑制作
用のあることがわかつた。 なお マウス白血病に由来する癌細胞L−
5178Yについても試験を行つたが、同様の結果が
得られた。 試験例 2 試験方法 ICRマウス(〓、5〜7週令)にS−180腹水
癌細胞を各106個/マウス、腹腟内に移殖し、そ
の直後からHCO−40(硬化ヒマシ油、日光ケミカ
ル株式会社製、商品名)を10%含む生理的食塩水
に溶解もしくは懸濁させた本発明化合物を250
mg/Kg、1日1回づつ、5日間腹腟内に連日投与
した。 観察は薬剤投与開始後25日間行い、1群5匹の
マウスの死亡曲線をもとに50%死亡日数を求め、
次式より延命率を算出した。 延命率=処理群マウスの50%死亡日数/対照群マウスの
50%死亡日数×100 結果を第2表に示す。
【表】
第2表に示すように対照群での延命率を100と
すると、化合物1、2、4、5、6、7、8、
9、10又は11を投与した群はそれ以上の数値を示
し、化合物投与による延命効果を認めた。この結
果から本発明制癌剤がS−180腹水癌細胞に対し
て制癌作用を示したものと考えられる。 又このS−180細胞が肉腫由来のものであるこ
とから、人を含めた温血動物におけるこの種の腫
瘍に有効であると考えられる。 試験例 3 試験方法 ICRマウス(〓、5〜7週令)にエールリツヒ
腹水癌細胞を各106個/マウス、腹腟内に移殖し、
その直後からHCO−40(硬化ヒマシ油、日光ケミ
カル株式会社製、商品名)を10%含む生理的食塩
水に溶解もしくは懸濁させた本発明化合物を250
mg/Kg、1日1回づつ、5日間腹腟内に連日投与
した。 観察は薬剤投与開始後25日間行い、1群5匹の
マウスの死亡曲線をもとに50%死亡日数を求め、
次式より延命率を算出した。 延命率=処理群マウスの50%死亡日数/対照群マウスの
50%死亡日数×100 結果を第3表に示す。
すると、化合物1、2、4、5、6、7、8、
9、10又は11を投与した群はそれ以上の数値を示
し、化合物投与による延命効果を認めた。この結
果から本発明制癌剤がS−180腹水癌細胞に対し
て制癌作用を示したものと考えられる。 又このS−180細胞が肉腫由来のものであるこ
とから、人を含めた温血動物におけるこの種の腫
瘍に有効であると考えられる。 試験例 3 試験方法 ICRマウス(〓、5〜7週令)にエールリツヒ
腹水癌細胞を各106個/マウス、腹腟内に移殖し、
その直後からHCO−40(硬化ヒマシ油、日光ケミ
カル株式会社製、商品名)を10%含む生理的食塩
水に溶解もしくは懸濁させた本発明化合物を250
mg/Kg、1日1回づつ、5日間腹腟内に連日投与
した。 観察は薬剤投与開始後25日間行い、1群5匹の
マウスの死亡曲線をもとに50%死亡日数を求め、
次式より延命率を算出した。 延命率=処理群マウスの50%死亡日数/対照群マウスの
50%死亡日数×100 結果を第3表に示す。
【表】
第3表に示すように対照群での延命率を100と
すると、化合物2、3、4、5、6、7、8、
9、10もしくは11を投与した群では、それ以上の
数値を示し、化合物投与による延命効果が認めら
れた。 この結果から本発明制癌剤がエールリツヒ腹水
癌細胞に対して制癌作用を示したものと考えられ
る。 また、このエールリツヒ細胞は、ガン腫由来の
ものであることから、人を含めた温血動物におけ
るこの種の腫瘍に有効であると考えられる。 試験例 4 実験方法 BDF1マウス(〓、5〜7週令)にP−388腹
水癌細胞を各106個/マウス、腹腟内に移殖し、
その直後からHCO−40(硬化ヒマシ油、日光ケミ
カル株式会社、商品名)を10%含む生理的食塩水
に溶解もしくは懸濁させた本発明化合物を250
mg/Kg、1日1回づつ5日間腹腟内に連日投与し
た。 観察は薬剤投与開始後25日間行い、1群5匹の
マウスの死亡曲線をもとに50%死亡日数を求め、
次式より延命率を算出した。 延命率=処理群マウスの50%死亡日数/対照群マウスの
50%死亡日数×100 結果を第4表に示す。
すると、化合物2、3、4、5、6、7、8、
9、10もしくは11を投与した群では、それ以上の
数値を示し、化合物投与による延命効果が認めら
れた。 この結果から本発明制癌剤がエールリツヒ腹水
癌細胞に対して制癌作用を示したものと考えられ
る。 また、このエールリツヒ細胞は、ガン腫由来の
ものであることから、人を含めた温血動物におけ
るこの種の腫瘍に有効であると考えられる。 試験例 4 実験方法 BDF1マウス(〓、5〜7週令)にP−388腹
水癌細胞を各106個/マウス、腹腟内に移殖し、
その直後からHCO−40(硬化ヒマシ油、日光ケミ
カル株式会社、商品名)を10%含む生理的食塩水
に溶解もしくは懸濁させた本発明化合物を250
mg/Kg、1日1回づつ5日間腹腟内に連日投与し
た。 観察は薬剤投与開始後25日間行い、1群5匹の
マウスの死亡曲線をもとに50%死亡日数を求め、
次式より延命率を算出した。 延命率=処理群マウスの50%死亡日数/対照群マウスの
50%死亡日数×100 結果を第4表に示す。
【表】
第4表に示すように対照群での延命率を100と
すると化合物4、5、6、7、8、9もしくは11
を投与した群ではこれ以上の数値を示し、化合物
投与による延命効果が認められた。 この結果から本発明制癌剤がP−388腹水癌細
胞に対して制癌作用を示したものと考えられる。 又このP−388細胞は白血病由来のものである
ことから、人を含めた温血動物におけるこの種の
腫瘍に対して有効であると考えられる。 試験例 5 試験方法 BDF1マウス40匹(〓、4週令)を1.5週間予備
飼育した後、化合物No.5を2000ppmあるいは
6000ppmの割り合いで含む固型飼料CE−2(日本
クレア株式会社製、商品名)を与え、106週間に
わたつて、自由摂取させた。試験終了と同時に、
剖検を行い、肉眼的ならびに組織学的検索によ
り、腫瘍の自然発生頻度を検討した。 その結果を第5表に示す。 なお、表中、対照群とは、化合物No.5を含まな
い上記固型飼料CE−2を、106週間自由摂取させ
た群であり、又表中の数値は以下の算式の腫瘍発
生率を示す。 腫瘍発生率=腫瘍発生例数/検索例数×100
すると化合物4、5、6、7、8、9もしくは11
を投与した群ではこれ以上の数値を示し、化合物
投与による延命効果が認められた。 この結果から本発明制癌剤がP−388腹水癌細
胞に対して制癌作用を示したものと考えられる。 又このP−388細胞は白血病由来のものである
ことから、人を含めた温血動物におけるこの種の
腫瘍に対して有効であると考えられる。 試験例 5 試験方法 BDF1マウス40匹(〓、4週令)を1.5週間予備
飼育した後、化合物No.5を2000ppmあるいは
6000ppmの割り合いで含む固型飼料CE−2(日本
クレア株式会社製、商品名)を与え、106週間に
わたつて、自由摂取させた。試験終了と同時に、
剖検を行い、肉眼的ならびに組織学的検索によ
り、腫瘍の自然発生頻度を検討した。 その結果を第5表に示す。 なお、表中、対照群とは、化合物No.5を含まな
い上記固型飼料CE−2を、106週間自由摂取させ
た群であり、又表中の数値は以下の算式の腫瘍発
生率を示す。 腫瘍発生率=腫瘍発生例数/検索例数×100
【表】
化合物No.5投与群は対照群と比較して肝臓、腎
臓、小腸、皮膚、リンパ節の各臓器における腫瘍
の自然発生率を低下させる。この結果より本発明
制癌剤は優れた制癌作用を有するものと考えられ
る。
臓、小腸、皮膚、リンパ節の各臓器における腫瘍
の自然発生率を低下させる。この結果より本発明
制癌剤は優れた制癌作用を有するものと考えられ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式() (式中、R1、R2は同一もしくは異なつて炭素原
子数1乃至5のアルキル基を示す。) で表わされるジチオール誘導体を有効成分として
含有することを特徴とする制癌剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12668780A JPS5750916A (en) | 1980-09-12 | 1980-09-12 | Carcinostatic agent |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12668780A JPS5750916A (en) | 1980-09-12 | 1980-09-12 | Carcinostatic agent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5750916A JPS5750916A (en) | 1982-03-25 |
JPS6366287B2 true JPS6366287B2 (ja) | 1988-12-20 |
Family
ID=14941359
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP12668780A Granted JPS5750916A (en) | 1980-09-12 | 1980-09-12 | Carcinostatic agent |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5750916A (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6051110A (ja) * | 1983-08-01 | 1985-03-22 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 家畜のケト−ジス治療剤 |
JP2640597B2 (ja) * | 1992-01-17 | 1997-08-13 | 日本農薬株式会社 | 創傷治癒促進剤 |
JPH0672871A (ja) * | 1992-08-29 | 1994-03-15 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 癌転移抑制剤 |
-
1980
- 1980-09-12 JP JP12668780A patent/JPS5750916A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5750916A (en) | 1982-03-25 |
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