CN106278845B

CN106278845B - 一种3,5-二氯-2-戊酮的合成工艺

Info

Publication number: CN106278845B
Application number: CN201610331994.4A
Authority: CN
Inventors: 王建忠; 王丽敏; 包如胜; 罗红波; 蒋富国; 徐坚勇
Original assignee: Nantong Hisun Chemical Co Ltd
Current assignee: Shunyi Nantong Chemical Co., Ltd
Priority date: 2016-05-19
Filing date: 2016-05-19
Publication date: 2019-03-05
Anticipated expiration: 2036-05-19
Also published as: CN106278845A

Abstract

本发明涉及精细化工产品的制备技术领域，具体地涉及一种3,5‑二氯‑2‑戊酮的合成工艺。包括：将无机酸加入反应釜中搅拌，升温到一定温度；将α‑氯‑α‑乙酰基‑γ‑丁内酯和特定的相转移催化剂加入混合器内充分混合，制得预混液；将预混液泵入预混液高位槽，通过滴加流量计计量后滴入上述反应釜中；滴加结束后保温搅拌一定时间，开始减压水蒸气蒸馏，所述反应釜中的馏出液经冷凝器冷凝后进入分层器进行分层，水层通过水层回管自动流回反应釜中，产品通过产品出管放到产品储存罐。本发明的3,5‑二氯‑2‑戊酮的合成工艺，实现了反应安全、反应时间短、收率高、易于实现工业化的目的。

Description

一种3,5-二氯-2-戊酮的合成工艺

技术领域

本发明涉及精细化工产品的制备技术领域，具体地涉及一种3,5-二氯-2-戊酮的合成工艺。

技术背景

丙硫菌唑是拜耳公司研制开发的新型广谱***硫酮类杀菌剂，专利号：WO9616048，申请日：1995年11月8日，不仅具有很好的内吸活性，优异的保护、治疗和根除活性，且持效期长。2004年以来，已在多个国家登记注册，占据拜耳10大产品排行榜的第3席，2013年的销售额达到了7.5亿美元。3,5-二氯-2-戊酮，不仅是合成丙硫菌唑的重要中间体，也可用于合成治疗老年性失眠及震颤性谵妄的药物：盐酸氯美噻唑；同时还可用于合成抑制白血病和抗肿瘤的医药化合物: 3-(2-氯乙基)-5,6-二氢-2-甲基-1,4-氧硫杂环己二烯、2,6-二甲基-3-(2-氯乙基)-5,6-二氢-1,4-氧硫杂环己二烯和2-氯乙基-3-甲基-5,6-二氢-1,4-二硫杂环己二烯。文献报道关于3,5-二氯-2-戊酮的合成主要是以α-氯-α-乙酰基-γ-丁内酯为原料，在浓盐酸或浓盐酸与冰醋酸的混合体系下经水解、脱羧、氯代而制得粗品，粗品再用有机溶剂萃取、碱性水溶液洗涤后，通过分馏的方法制得纯品。该类方法合成的目标产物在酸性、高温条件下易发生分解，降低了反应收率，增加了三废处理难度。申请人在进一步地研发工作中发现，在反应过程中加入特定的相转移催化剂、同时采用减压水蒸气蒸馏的方法能快速移走合成釜中的产物，不仅加快了反应速率还缩短了反应时间，同时目标产物更为稳定，反应的收率也得以提高，易于实现工业化生产。

发明内容

本发明针对目前3,5-二氯-2-戊酮合成工艺存在的不足，提供了一种3，5-二氯-2-戊酮的改进合成工艺，所述方法实现了反应安全、反应时间短、收率高、易于实现工业化的目的。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种3，5-二氯-2-戊酮的合成工艺，其特征在于，所述合成工艺包括如下步骤：

步骤一：将无机酸加至反应釜中搅拌，升温至60-80℃；

步骤二：将α-氯-α-乙酰基-γ-丁内酯和相转移催化剂加入混合器中充分混合，制得预混液；所述相转移催化剂为卤化四烷基铵或卤化芳基三烷基铵，其用量为α-氯-α-乙酰基-γ-丁内酯的0.1至5重量%；

步骤三：将步骤二的预混液泵入预混液高位槽中，滴入上述反应釜中，所述预混液与无机酸的重量比为1:1.5-4；

步骤四：滴加结束后搅拌20-50min，于-0.08MPa下减压水蒸气蒸馏，蒸馏时间为2-3小时，所述反应釜中的馏出液经冷凝器冷凝后进入分层器进行分层，水层通过水层回管自动流回反应釜，产品通过产品出管放到产品储存罐。

所述无机酸为盐酸或冰醋酸或二者的混合物，所述盐酸为31%的盐酸，所述冰醋酸为99.5%的冰醋酸；优选无机酸为盐酸和冰醋酸的混合物，二者的重量比为3-6:1，优选为4-5:1优选为21.3:4.8。

优选的相转移催化剂为氯化甲基三辛基铵、氯化甲基三丁基铵或苄基三乙基氯化铵；相比环糊精、吡啶、三丁胺、链状聚乙二醇类相转移催化剂，本申请采用所述特定相转移催化剂，在收率上有较大提高。

催化剂的用量优选为1至3重量%。

所述预混液高位槽与所述反应釜顶部由平衡管连通。

所述冷凝器可以为单个冷凝器或多个冷凝器组成的多级冷凝器。

所述成品接收罐与真空***由平衡管连通。

除非另有说明，本说明书中的“%”为重量百分比。

相关技术效果：

与现有技术相比，在反应过程中加入特定的相转移催化剂，以及同时采用减压水蒸气蒸馏的工艺相比单独采用相转移催化剂，或者单独采用减压水蒸气蒸馏的工艺，以及采用其它相转移催化剂，或者不同条件下的减压水蒸气蒸馏的工艺具有更优的效果，使得反应时间更短、产品的纯度和收率更高。这主要是由于采用特定的相转移催化剂促进了有机相和水相的接触，缩短了氯代反应时间；同时反应过程中生成的产品被及时蒸出，并被及时冷却，避免了反应产物长时间在高温酸性条件下所发生的诸如多氯代反应、热敏性分解、热水解等副反应，从而使3,5-二氯-2-戊酮转化率得以提高。

附图说明

图1 本发明的工艺流程示意图。

其中，图1中的各附图标记说明如下：

1、预混液高位槽； 2、滴加流量计； 3、滴加平衡管； 4、反应釜；5、冷凝器1； 6、冷凝器2； 7、分层器；8、成品储罐； 9、真空装置；10、真空平衡管； 11、水层回管； 12、成品出管。

具体实施方式

以下结合实施例和实验数据，对本发明上述的和另外的技术特征和优点作更详细的说明，本部分的描述仅是示范性和解释性的，不应对本发明的保护范围有任何的限制作用。

实施例1：

在50 L反应釜4中加入4.8 Kg 冰醋酸（99.5%）和21.3 Kg浓盐酸（31%），启动搅拌充分混合并升温至70 ^oC；将12 Kg（纯度98%) α-氯-α-乙酰基-γ-丁内酯和292 g氯化甲基三辛基铵在混合器中充分混合后泵入预混液高位槽1中，通过滴加流量计2控制流速将预混液滴入反应釜中；滴完后温度上升至78～80 ^oC，搅拌30分钟后开真空至-0.08 MPa减压水蒸汽蒸馏，保持内温78～80 ^oC，水蒸气蒸馏2.5小时至馏出液不含产品为止；滴加平衡管3用以维持所述预混液高位槽1与反应釜4内压力平衡，使预混液能顺利流入所述反应釜4内；平衡管10用以维持所述成品储存罐8与反应***的压力平衡，使减压条件下成品能顺利放入所述成品储存罐8内；通过控制预混液的滴加速度，使α-氯-α-乙酰基-γ-丁内酯不至于在短时间大量水解、脱羧，产生大量二氧化碳以致产生安全隐患；反应结束后，得10.4 Kg无色3,5-二氯-2-戊酮,纯度95.1%，收率88.2%。

实施例2：

除反应釜中加入的酸变为25.5 Kg浓盐酸（31%）外，其余同实施例1，反应结束后，得9.7 Kg无色3,5-二氯-2-戊酮,纯度94.8%，收率82.0%。

实施例3：

除相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵外，其余同实施例1，反应结束后，最终产品3,5-二氯-2-戊酮的纯度为95.2%，收率为88.0%。

实施例4：

除相转移催化剂为氯化甲基三丁基铵外，其余同实施例1，反应结束后，最终产品3,5-二氯-2-戊酮的纯度为95.0%，收率为87.8%。

实施例5：

除加入7.1 Kg 冰醋酸（99.5%）和21.3 Kg浓盐酸（31%）外，其余同实施例1，反应结束后，最终产品3,5-二氯-2-戊酮的纯度为94.8%，收率为87.3%。

实施例6

除加入3.55 Kg 冰醋酸（99.5%）和21.3 Kg浓盐酸（31%）外，其余同实施例1，反应结束后，最终产品3,5-二氯-2-戊酮的纯度为94.6%，收率为87.4%。

实施例7

除加入5.75Kg 冰醋酸（99.5%）和21.3 Kg浓盐酸（31%）外，其余同实施例1，反应结束后，最终产品3,5-二氯-2-戊酮的纯度为94.8%，收率为87.6%。

对比实施例1：

为验证本发明反应过程中减压水蒸气蒸馏的效果，该对比实施例1为反应结束后再分馏的工艺。在50 L反应釜4中加入4.8 Kg 冰醋酸（99.5%）和21.3 Kg浓盐酸（31%），启动搅拌充分混合并升温至70 ^oC；将12 Kg（纯度98%) α-氯-α-乙酰基-γ-丁内酯和292 g氯化甲基三辛基铵在混合器中充分混合后泵入预混液高位槽1中，通过滴加流量计2控制流速将预混液滴入反应釜中；滴完后温度上升至78～80^oC，在该温度下继续搅拌5小时，气相色谱跟踪至无原料。降温至25～30℃，向体系内加入水2 Kg,二氯乙烷4 Kg萃取分液，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液（20wt.%）洗涤PH值至7～8，静置分层，有机相常压回收二氯乙烷，减压收集产品，得9.7 Kg 淡黄色3,5-二氯-2-戊酮，纯度94.0%，收率81.2%。

对比实施例2

除反应釜中加入的酸变为25.5 Kg浓盐酸（31%）外，其余同对比实施例1，反应结束后，得8.9 Kg 淡黄色3,5-二氯-2-戊酮，纯度94.1%，收率74.7%。

对比实施例3

为验证本发明所加相转移催化剂的效果，该对比实施例3为水蒸气蒸馏条件下不加相转移催化剂的工艺。在50 L反应釜4中加入4.8 Kg 冰醋酸（99.5%）和21.3 Kg浓盐酸（31%），启动搅拌充分混合并升温至70 ^oC；将12 Kg（纯度98%) α-氯-α-乙酰基-γ-丁内酯泵入预混液高位槽1中，通过滴加流量计2控制流速将预混液滴入反应釜中；滴完后温度上升至78～80^oC，搅拌30分钟后开真空至-0.08 MPa减压水蒸汽蒸馏，保持内温78～80 ^oC，水蒸气蒸馏3.5小时至馏出液不含产品为止；滴加平衡管3用以维持所述预混液高位槽1与反应釜4内压力平衡，使预混液能顺利流入所述反应釜4内；平衡管10用以维持所述成品储存罐8与反应***的压力平衡，使减压条件下成品能顺利流入所述成品储存罐8内；通过控制预混液的滴加速度，使之满足反应计量的要求，而不至于反应过快短时间内产生大量二氧化碳以产生安全隐患；反应结束后，得10.0 Kg无色 3,5-二氯-2-戊酮,纯度94.6%，收率84.4%。

对比实施例4：

除反应釜中加入的酸变为25.5 Kg浓盐酸（31%）外，其余同对比实施例3，反应结束后，得9.3 Kg无色 3,5-二氯-2-戊酮,纯度94.4%，收率78.2%。

对比实施例5

除采用环糊精替换实施例1中的氯化甲基三辛基铵外，其余同实施例1；产物的纯度为93.8%，收率82.5%。

对比实施例6

除采用三丁胺替换实施例1中的氯化甲基三辛基铵外，其余同实施例1；产物的纯度92.6%，收率为83.6%；

对比实施例7

除在真空为0.2 MPa减压水蒸汽蒸馏外，其余同实施例1，产物的纯度为94.2%，收率为83.1%。

从实施例1-7和对比实施例1-7可以看出，相比单独仅采用相转移催化剂和单独仅采用减压水蒸气蒸馏的对比实施例1和3，本申请的方法在纯度和收率上更优；进一步的，实施例1、5-7采用特定的混合无机酸，其在收率上相比采用浓盐酸的实施例2更优，这一点从对比实施例2和4也能看出来；同时就混合无机酸本身来说，实施例1中二者的比例为21.4:4.8是最优的；更进一步地，在对比实施例5-7中，当相转移催化剂采用不同于本申请的氯化甲基三辛基铵、氯化甲基三丁基铵和苄基三乙基氯化铵外，采用常规的相转移催化剂环糊精或三丁胺，以及当减压水蒸气蒸馏的压力不同时，在纯度和收率上都不及本申请。

本发明的一种3,5-二氯-2-戊酮的合成工艺已经通过具体的实例进行了描述，本领域技术人员可借鉴本发明内容，适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。

Claims

1.一种3，5-二氯-2-戊酮的合成工艺，其特征在于，所述合成工艺包括如下步骤：

步骤一：将无机酸加至反应釜中搅拌，升温至60-80℃；

步骤二：将α-氯-α-乙酰基-γ-丁内酯和相转移催化剂加入混合器中充分混合，制得预混液；所述相转移催化剂为氯化甲基三辛基铵、氯化甲基三丁基铵或苄基三乙基氯化铵，其用量为α-氯-α-乙酰基-γ-丁内酯的0.1至5重量％；

步骤四：滴加结束后搅拌20-50min，于-0.08MPa下减压水蒸气蒸馏，蒸馏时间为2-3小时，所述反应釜中的馏出液经冷凝器冷凝后进入分层器进行分层，水层通过水层回管自动流回反应釜，产品通过产品出管放到产品储存罐；所述无机酸为盐酸和冰醋酸以重量比为21.3:4.8的混合物。

2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述催化剂的用量为1至3重量％。

3.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述预混液高位槽与所述反应釜顶部由平衡管连通；所述冷凝器可以为单个冷凝器或多个冷凝器组成的多级冷凝器；所述成品接收罐与真空***由平衡管连通。