CN114456163B - 四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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Abstract

本公开涉及四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为肌球蛋白(Myosin)抑制剂的用途和在制备用于治疗肥厚型心肌病(HCM)或具有与HCM相关的病理生理学特征的心脏病的药物中的用途。

Description

四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的 应用
技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(I)所示的四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为肌球蛋白(Myosin)抑制剂的用途和在制备用于治疗肥厚型心肌病(HCM)或具有与HCM相关的病理生理学特征的心脏病的药物中的用途。
背景技术
肥厚型心肌病(HCM)是一种与基因突变相关的显性遗传性心肌疾病。全球发病率约为0.2％，是导致35岁以下年轻人猝死的最重要原因(C.Vaughan Tuohy,et al.,European Journal of Heart Failure,22,2020,228-240)。临床上表现出来的特征为左室壁呈不对称性肥厚，常侵及室间隔，心室内腔变小，左心室血液充盈受阻，心室舒张期顺应性下降。根据左心室流出道有无梗阻分为梗阻性及非梗阻性肥厚型心肌病。现临床上对于肥厚型心肌病的治疗多采用β-阻断剂和钙离子通道阻断剂来降低心脏收缩，缓解症状。但这些治疗都是治标不治本。HCM进展到晚期只能进行心脏移植(R adhakrishnan Ramaraj,Cardiology in Review,16(4),2008,172-180)。因而找到一种针对HCM发病根源的治疗方法非常迫切。
现有研究发现70％的HCM病人都是由于肌节蛋白基因突变导致的。其中5-7％的病人中发现多个位点突变。现已确定约70多个致病突变，但这些突变大多都具有家族特异性，仅有少数几个hot spot被确定，例如MYH7 R403Q和R453C突变(Norbert Frey,et al.,Nature Reviews Cardiology,9,2011,91-100；M.Sabater-Molina,et al.,ClinicalGenetics,93,2018,3-14)。针对基因突变致病机率的研究发现MYH7基因突变病人约占30％。相比较于其他肌节蛋白基因，MYH7会导致疾病早发以及更严重的心肌肥大。肌球蛋白是肌原纤维粗肌丝的组成单位，在肌肉运动中起重要作用。其分子形状如豆芽状，由两条重链和多条轻链构成。肌球蛋白头部与肌动蛋白结合形成横桥，使肌球蛋白的ATP酶活性大大提高，催化ATP水解反应，产生能量促使横桥滑动，进行肌肉收缩。研究结果表明MYH7基因突变会导致肌球蛋白ATP酶活性升高，肌球蛋白super-relaxed state(SRX)比例降低，肌球蛋白和肌动蛋白间的横桥增加，从导致心脏收缩功能异常(Eric M.Green,et al.,Science,351(6273),2016,617-621；Ruth F.Sommese,et al.,Proceedings of the NationalAcademy Sciences,110(31),2013,12607-12612)。因此肌球蛋白是治疗肥厚型心肌病的重要靶点。
现已公开肌球蛋白抑制剂的专利申请包括WO2014205223A1、WO2014205234A1、WO2019028360A1、WO2020092208A1和CN110698415A等。
发明内容
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
各个R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基和羟烷基；
各个R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、COR4、C(O)OR5、S(O)tR6、S(O)tNR7R8和C(O)NR7R8；
R0为烷基或其中，所述的烷基任选被选自卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
各个R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基和C(O)OR5；
R4选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R6选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R7和R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基和杂芳基；或者R7和R8与相连的氮原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选被选自卤素、烷基、氧代基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2、3、4、5或6；
s为0、1、2、3、4、5或6；并且
t为0、1或2。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(I-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
环A、R0、R1、R2、s和m如通式(I)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(I-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环A选自3至8元环烷基、3至12元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；优选地，环A为3至6元环烷基或3至6元杂环基；更优选地，环A为四氢呋喃基或环丁基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(I-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环A选自3至8元环烷基、3至12元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；优选地，环A为四氢呋喃基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(I-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
为单键或双键；
X和Z相同或不同，且各自独立地选自键、碳原子、氮原子、氧原子和硫原子；
Y选自(CR9R10)r、-C＝C-、氮原子、氧原子和硫原子；
R9和R10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基和羟烷基；
r为1或2；
R0、R1、R2、s和m如通式(I)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(I-1)、通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(II-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
为单键或双键；
X和Z相同或不同，且各自独立地选自键、碳原子、氮原子、氧原子和硫原子；
Y选自(CR9R10)r、-C＝C-、氮原子、氧原子和硫原子；
R9和R10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基和羟烷基；
r为1或2；
R0、R1、R2、s和m如通式(I)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
R0、R1、R2、X、Y、Z、s和m如通式(II)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(III-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
R0、R1、R2、X、Y、Z、s和m如通式(II)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R0为C1-6烷基或环B选自3至8元环烷基、3至12元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，R3和n如通式(I)中所定义；优选地，R0为C1-6烷基或/>环B为3至12元杂环基，R3和n如通式(I)中所定义；更优选地，R0为/>环B为3至6元杂环基，R3和n如通式(I)中所定义；最优选地，R0为四氢吡喃基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R1选自氢原子、卤素和C1-6烷基；优选地，R1为氢原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R2选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；优选地，R2为氢原子或卤素；更优选地，R2为氢原子或氟原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R2选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；优选地，R2为氟原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R3为氢原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中m为0、1或2；优选地，m为0或1。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中n为0、1或2；优选地，n为0。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中s为0、1或2；优选地，s为0。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(II)、通式(II-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中为单键；X和Z相同或不同，且各自独立地选自键、碳原子和氧原子；Y为(CR9R10)r；R9和R10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基和C1-6羟烷基；r为1或2。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(II)、通式(II-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中为单键；X为键或氧原子，Z为碳原子；Y为(CR9R10)r；R9和R10相同，为氢原子；r为1。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(III)、通式(III-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中X和Z相同或不同，且各自独立地选自键、碳原子和氧原子；Y为(CR9R10)r；R9和R10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基和C1-6羟烷基；r为1或2。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(III)、通式(III-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中X为键或氧原子，Z为碳原子；Y为(CR9R10)r；R9和R10相同，为氢原子；r为1。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(I-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环A选自3至8元环烷基、3至12元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；R0为C1-6烷基或环B选自3至8元环烷基、3至12元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；R1选自氢原子、卤素和C1-6烷基；R2选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；R3为氢原子；m为0、1或2；n为0、1或2；s为0、1或2。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(I-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环A选自3至8元环烷基、3至12元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；R0为C1-6烷基或环B选自3至8元环烷基、3至12元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；R1选自氢原子、卤素和C1-6烷基；R2选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；m为0、1或2；n为0；s为0、1或2。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(I-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环A为3至6元环烷基或3至6元杂环基；R0为C1-6烷基或环B为3至12元杂环基；R1选自氢原子、卤素和C1-6烷基；R2选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；R3为氢原子；m为0、1或2；n为0、1或2；s为0、1或2。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(I-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环A为3至6元环烷基或3至6元杂环基；R0为环B为3至6元杂环基；R2为氢原子或卤素；m为0或1；n为0；s为0。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(I-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环A为四氢呋喃基或环丁基；R0为C1-6烷基或四氢吡喃基；R1选自氢原子、卤素和C1-6烷基；R2选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；m为0、1或2；s为0、1或2。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(I-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环A为四氢呋喃基或环丁基；R0为四氢吡喃基；R2为氢原子或卤素；m为0或1；s为0。
表A本公开的典型化合物包括但不限于：
本公开的另一方面涉及通式(IA)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
环A、R0、R1、R2、s和m如通式(I)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(IA-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
环A、R0、R1、R2、s和m如通式(I-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(IIA)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
R0、R1、R2、X、Y、Z、s和m如通式(II)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(IIA-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
R0、R1、R2、X、Y、Z、s和m如通式(II-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(IIIA)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
R0、R1、R2、X、Y、Z、s和m如通式(III)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(IIIA-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
R0、R1、R2、X、Y、Z、s和m如通式(III-1)中所定义。
本公开通式(IA)、通式(IA-1)、通式(IIA)、通式(IIA-1)、通式(IIIA)、通式(IIIA-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中其可药用的盐优选为盐酸盐。
表B本公开的典型化合物包括但不限于：
/>
/>
本公开的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IA)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐(优选盐酸盐)发生成环反应，得到通式(I)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
其中：
环A、R0、R1、R2、s和m如通式(I)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(I-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，该方法包括：
/>
通式(IA-1)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐(优选盐酸盐)发生成环反应，得到通式(I-1)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
其中：
环A、R0、R1、R2、s和m如通式(I-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIA)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐(优选盐酸盐)发生成环反应，得到通式(II)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
其中：
R0、R1、R2、X、Y、Z、s和m如通式(II)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIA-1)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐(优选盐酸盐)发生成环反应，得到通式(II-1)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
其中：
R0、R1、R2、X、Y、Z、s和m如通式(II-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIIA)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐(优选盐酸盐)发生成环反应，得到通式(III)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
其中：
R0、R1、R2、X、Y、Z、s和m如通式(III)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIIA-1)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐(优选盐酸盐)发生成环反应，得到通式(III-1)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
其中：
R0、R1、R2、X、Y、Z、s和m如通式(III-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备肌球蛋白(Myosin)抑制剂的药物中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或包括其的药物组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自射血分数保留的舒张性心力衰竭、缺血性心脏病、心绞痛、限制型心肌病、舒张功能障碍、肥厚型心肌病(HCM)、非梗阻性肥厚性心肌病(nHCM)、梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)、正常射血分数心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心衰(HFmREF)、瓣膜疾病、主动脉瓣狭窄、炎性心肌病、勒夫勒心内膜炎、心肌心内膜纤维化、浸润性心肌病、血色素沉着症、法布瑞氏症、糖原贮积病、先天性心脏病、法洛四联症、左心室肥厚、难治性心绞痛和恰加斯病；优选选自缺血性心脏病、限制型心肌病、肥厚型心肌病(HCM)、非梗阻性肥厚性心肌病(nHCM)、梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)、炎性心肌病、浸润性心肌病、先天性心脏病和左心室肥厚；更优选为肥厚型心肌病(HCM)。
本公开进一步涉及一种抑制肌球蛋白(Myosin)的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。
本公开进一步涉及一种治疗疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，所述疾病或病症选自射血分数保留的舒张性心力衰竭、缺血性心脏病、心绞痛、限制型心肌病、舒张功能障碍、肥厚型心肌病(HCM)、非梗阻性肥厚性心肌病(nHCM)、梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)、正常射血分数心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心衰(HFmREF)、瓣膜疾病、主动脉瓣狭窄、炎性心肌病、勒夫勒心内膜炎、心肌心内膜纤维化、浸润性心肌病、血色素沉着症、法布瑞氏症、糖原贮积病、先天性心脏病、法洛四联症、左心室肥厚、难治性心绞痛和恰加斯病；优选选自缺血性心脏病、限制型心肌病、肥厚型心肌病(HCM)、非梗阻性肥厚性心肌病(nHCM)、梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)、炎性心肌病、浸润性心肌病、先天性心脏病和左心室肥厚；更优选为肥厚型心肌病(HCM)。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作药物。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作肌球蛋白(Myosin)抑制剂。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用于治疗疾病或病症，所述疾病或病症选自射血分数保留的舒张性心力衰竭、缺血性心脏病、心绞痛、限制型心肌病、舒张功能障碍、肥厚型心肌病(HCM)、非梗阻性肥厚性心肌病(nHCM)、梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)、正常射血分数心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心衰(HFmREF)、瓣膜疾病、主动脉瓣狭窄、炎性心肌病、勒夫勒心内膜炎、心肌心内膜纤维化、浸润性心肌病、血色素沉着症、法布瑞氏症、糖原贮积病、先天性心脏病、法洛四联症、左心室肥厚、难治性心绞痛和恰加斯病；优选选自缺血性心脏病、限制型心肌病、肥厚型心肌病(HCM)、非梗阻性肥厚性心肌病(nHCM)、梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)、炎性心肌病、浸润性心肌病、先天性心脏病和左心室肥厚；更优选为肥厚型心肌病(HCM)。
本公开的通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐、或包括其的药物组合物可改变HCM和其它疾病的自然病史，而不仅仅是缓解症状。对HCM患者给予临床益处的机制可延用于具有其它形式的心脏疾病的患者，所述其它形式的心脏疾病共同具有相似的病理生理学，且具有或不具有显著的遗传因素的影响。例如，通过改善在舒张期内的心室舒张而进行的HCM的有效治疗，也可有效用于特征在于舒张期功能障碍的更宽范围的群体。
本公开的通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐、或包括其的药物组合物可特定地靶标病症的根源或作用于其它下游途径。因此，本公开的通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐、或包括其的药物组合物可对患有射血分数保留的舒张性心力衰竭、缺血性心脏病、心绞痛或限制型心肌病的患者给予益处。
本公开的通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐、或包括其的药物组合物也可促进由于容量或压力过度负荷造成的左心室肥大的有益心室重构；例如慢性二尖瓣返流、慢性主动脉瓣狭窄或慢性***性高血压；所述化合物或其药用盐联合旨在纠正或减轻容量或压力过度负荷的主要原因的疗法(瓣修复/替换、有效的抗高血压疗法)。通过降低左心室充盈压，化合物可降低肺水肿和呼吸衰竭的风险。降低或消除功能性二尖瓣返流和/或降低左心房压力可降低突发性或持久性心房纤颤的风险，且其降低了动脉血栓栓塞性并发症包括但不限于脑动脉栓塞性中风的伴随性风险。降低或消除动态和/或静态左心室流出道阻塞可减少需要间隔消融治疗(手术或经皮)的可能性及其短期和长期并发症的伴随性风险。
本公开的通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐、或包括其的药物组合物可降低与HCM相关的慢性局部缺血状态的严重性，且由此降低具有可植入的复律器-除颤器(频繁和/或重复的ICD放电)的患者中的心脏性猝死(SCD)或其等同疾病的风险和/或降低对于可能有毒的抗心律不齐药物的需求。
本公开的通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐、或包括其的药物组合物可在降低或消除对于并行药物(具有其伴随的潜在毒性、药物-药物相互作用和/或副作用)的需求方面是有价值的。
本公开的通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐、或包括其的药物组合物可降低间质性心肌纤维化和/或减缓左心室肥大的进展、阻止或逆转左心室肥大。
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此，本公开的活性化合物可以配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药，吸入或吹入给药的各种剂型。本公开的化合物也可以配制成持续释放剂型，例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆。
作为一般性指导，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
可通过加入水来制备水混悬的可分散粉末和颗粒给予本公开化合物。可通过将活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、***的速率、药物的组合、疾病的严重性等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
术语说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即C1-20烷基)。所述烷基优选具有1至12个碳原子的烷基(即C1-12烷基)，更优选具有1至6个碳原子的烷基(即C1-6烷基)。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。最优选具有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自H原子、D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“亚烷基”指二价烷基，其中烷基如上所定义，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即C1-20亚烷基)。所述亚烷基优选具有1至12个碳原子的亚烷基，更优选具有1至6个碳原子的亚烷基(即C1-6亚烷基)。亚烷基的非限制性实例包括但不限于：亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个。
术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基，其中烷基的定义如上所述，优选具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子的烯基(即C2-12烯基)。所述烯基优选具有2至6个碳原子的烯基(即C2-6烯基)。非限制性的实例包括：乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子的炔基(即C2-12炔基)。所述炔基优选具有2至6个碳原子的炔基(即C2-6炔基)。非限制性的实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的单环或多环环状烃取代基，环烷基环具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即3至20元环烷基)，优选具有3至12个碳原子(即3至12元环烷基)，优选具有3至8个碳原子(即3至8元环烷基)，更优选具有3至6个碳原子(即3至6元环烷基)。单环环烷基的非限制性实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选6至14元，更优选7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基或多螺环烷基(如双螺环烷基)，优选单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、5元/6元、6元/6元、6元/4元或6元/5元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，环之间共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选6至14元，更优选7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环稠环烷基，优选双环或三环稠环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元的双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选6至14元，更优选7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环桥环烷基，优选双环、三环或四环桥环烷基，更优选双环或三环桥环烷基。桥环烷基的非限制性实例包括：
/>
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括等；优选/>
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选具有3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)环原子，其中1～4个(例如1、2、3和4个)是杂原子(即3至12元杂环基)；更优选具有3至8个环原子(例如3、4、5、6、7和8个)，其中1-3是杂原子(例如1、2和3个)(即3至8元杂环基)；更优选具有3至6个环原子，其中1-3个是杂原子(即3至6元杂环基)；最优选具有5或6个环原子，其中1-3个是杂原子(即5或6元杂环基)。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2.3.6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环杂环基、稠环杂环基和桥环杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键。优选6至14元，更优选7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基或多螺杂环基(如双螺杂环基)，优选单螺杂环基和双螺杂环基。更优选3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、5元/6元或6元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，环之间共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选6至14元，更优选7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环稠杂环基，优选双环或三环稠杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选6至14元，更优选7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环桥杂环基，优选双环、三环或四环桥杂环基，更优选双环或三环桥杂环基。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子(例如1、2、3和4个)、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更优选5元或6元杂芳基，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基具有1个从母体环原子上除去一个氢原子所衍生的残基，或2个从母体的相同环原子或两个不同的环原子上除去两个氢原子所衍生的残基即“亚环烷基”、“亚杂环基”、“亚芳基”、“亚杂芳基”。
术语“氨基保护基”是指为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，在氨基上引入的易于脱去的基团。非限制性实例包括：(三甲基硅)乙氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧苄基等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基或硝基中的1-3个取代基所取代。
术语“羟基保护基”是指在羟基上引入的易于脱去的基团，通常用于阻断或保护羟基而在化合物的其它官能团上进行反应。非限制性的实例包括：三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基硅基、甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等。
术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。
术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如上所定义。
术语“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”指“＝O”。
术语“羰基”指C＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-，其中烷基、环烷基如上所定义。
本公开化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本公开设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围之内。本公开的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本公开所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键/>可以为/>或/>或者同时包含/>和/>两种构型。本公开所述化合物的化学结构中，键/>并未指定构型，即可以为Z构型或E构型，或者同时包含两种构型。对于所有的碳-碳双键，即使仅命名了一个构型，Z型和E型均包括在内。
本公开的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺异构化。内酰胺-内酰亚胺平衡实例是在如下所示的A和B之间。
本公开中的所有化合物可以被画成A型或B型。所有的互变异构形式在本公开的范围内。化合物的命名不排除任何互变异构体。
本公开的化合物还可包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开的结构，除了用“氘”或“氚”代替氢，或者用18F-氟标记(18F同位素)代替氟，或者用11C-、13C-或者14C-富集的碳(11C-、13C-或者14C-碳标记；11C-、13C-或者14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。本公开还包括各种氘化形式的化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。
本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的化合物。在制备氘代形式的化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1至6个，更优选为1至3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备盐。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本文所用的术语“溶剂化物”是指本公开的化合物与一种或多种，优选地为1-3种，无论是有机的还是无机的溶剂分子的物理结合。该物理结合包括氢键。在某些情况下，例如，当在结晶固体的晶格中掺入一种或多种，优选1-3种溶剂分子时，溶剂化物将被分离。示例性的溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化方法是本领域公知的。
“前药”是指可以在生理条件下，例如通过在血液中水解，在体内转化以产生活性原药化合物。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。
本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。
当将术语“约”应用于诸如pH、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
方案一
本公开通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IA)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐(优选盐酸盐)在微波中发生成环反应，得到通式(I)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
其中：
环A、R0、R1、R2、s和m如通式(I)中所定义。
方案二
本公开通式(I-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IA-1)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐(优选盐酸盐)在微波中发生成环反应，得到通式(I-1)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
其中：
环A、R0、R1、R2、s和m如通式(I-1)中所定义。
方案三
本公开通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIA)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐(优选盐酸盐)在微波中发生成环反应，得到通式(II)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
其中：
R0、R1、R2、X、Y、Z、s和m如通式(II)中所定义。
方案四
本公开通式(II-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIA-1)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐(优选盐酸盐)在微波中发生成环反应，得到通式(II-1)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
其中：
R0、R1、R2、X、Y、Z、s和m如通式(II-1)中所定义。
方案五
本公开通式(III)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIIA)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐(优选盐酸盐)在微波中发生成环反应，得到通式(III)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
其中：
R0、R1、R2、X、Y、Z、s和m如通式(III)中所定义。
方案六
本公开通式(III-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIIA-1)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐(优选盐酸盐)在微波中发生成环反应，得到通式(III-1)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
其中：
R0、R1、R2、X、Y、Z、s和m如通式(III-1)中所定义。
上述微波反应的反应温度为110-140℃，优选为120℃。
上述微波反应的反应时间为0.5-4小时；优选为1-1.5小时。
上述反应优选在溶剂中进行，所用的溶剂包括但不限于：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二溴乙烷及其混合物。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪或Bruker AVANCE NEO 500M，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120Quadrupole MS)。
waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity QdaDetector/waters SQ Detector)
THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO QExactive)
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260 DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
(6S,7S)-6-氟-7-(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮1
第一步
1,4-二溴-2-(2-氯乙氧基)-5-氟苯1c
将2,5-二溴-4-氟苯酚1a(8.0g，29.6mmol，采用文献“Synlett,2009,No.4,pp0633-0637”公开的方法制备而得)和2-氯乙基甲磺酸酯1b(4.7g，29.7mmol，毕得医药科技有限公司)溶于N,N-二甲基甲酰胺(80mL)，加入碳酸钾(8.2g，59.3mmol)。60℃反应3小时。加入冰水，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1c(5.3g，产率：53.4％)。
MS m/z(ESI):331.0[M+1]。
第二步
5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-6-甲醛1d
在-40℃下，将2.5M正丁基锂的正己烷溶液(12.0mL，28.5mmol，上海泰坦科技股份有限公司)溶于无水四氢呋喃(40mL)，滴加化合物1c(4.3g，12.9mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)。氮气保护下，-40℃搅拌反应30分钟。在-40℃下，加入无水N,N-二甲基甲酰胺(2.9g,38.9mmol)。氮气保护下，-40℃搅拌反应30分钟。加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1d(430.0mg，产率：20.0％)。
MS m/z(ESI):167.0[M+1]。
第三步
(R,)-N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)甲亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1f
将化合物1d(430.0mg，2.6mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1e(329.4mg，2.7mmol，上海泰坦科技股份有限公司)溶于二氯甲烷(14mL)。加入碳酸铯(1.0g，3.1mmol)，搅拌反应16小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1f粗品(697.0mg)，粗品无需纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):270.0[M+1]。
第四步
(2R,3S)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺)-2-氟-3-(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)丙酸乙酯1h
将化合物1f(1.0g，3.7mmol)，2-氟乙酸乙酯1g(590.9mg，5.6mmol，上海泰坦科技股份有限公司)和N,N,N',N'-四甲基乙二胺(862.9mg，7.4mmol，上海阿拉丁生化科技股份有限公司)溶于无水四氢呋喃(12mL)。反应冷却到-70℃，滴加1M双(三甲基硅基)氨基锂的四氢呋喃溶液(6.0mL，6.0mmol，上海泰坦科技股份有限公司)。氮气保护下，反应在-70℃搅拌3小时。-20℃下加入1N盐酸淬灭反应。加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，分出有机相。水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1h(650.0mg，产率：46.6％)。
MS m/z(ESI):376.1[M+1]。
第五步
(2R,3S)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺)-2-氟-3-(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)丙酸1i
将化合物1h(650.0mg，1.7mmol)溶于四氢呋喃(8mL)，加入1N氢氧化钠溶液(3.5mL，3.5mmol)。反应搅拌2小时。加水(20mL)稀释反应液，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。水相用饱和柠檬酸水溶液调pH至5，减压浓缩，用高效液相色谱法纯化(SharpSil T-C18，5μm，30mm*150mm，洗脱体系：H2O(0.1％三氟乙酸)、乙腈，乙腈在16分钟内由20％(v/v)升至95％(v/v)，检测波长214&254nm)，得到标题产物1i(210.0mg，产率：34.9％)。
MS m/z(ESI):348.0[M+1]。
第六步
(R)-N-((1S,2R)-2-氟-1-(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-3-氧代-3-(2,4,6-三氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)六氢嘧啶-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1k
将化合物1i(210.0mg，0.6mmol)，1-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮1j(192.5mg，0.9mmol，采用文献“WO2020092208A1,说明书第49页”公开的方法制备而得)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(344.6mg，0.9mmol，韶远科技上海有限公司)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)。0℃下，加入二异丙基乙胺(234.4mg，1.8mmol)，室温搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到标题产物1k粗品(600mg)，粗品无需纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):542.1[M+1]。
第七步
(R)-N-((1S,2R)-2-氟-1-(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-3-(2,4,6-三氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)六氢嘧啶-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1l
将化合物1k粗品(600.0mg，1.1mmol)溶于乙酸(6mL)。冰浴下，加入氰基硼氢化钠(174.5mg，2.8mmol)。室温搅拌反应1小时。加入冰水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题产物1l粗品(584.0mg)，粗品无需纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):528.1[M+1]。
第八步
5-((2S,3S)-3-氨基-2-氟-3-(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮盐酸盐1m
将化合物1l粗品(584.0mg，1.1mmol)溶于乙醇(7mL)。0℃下，加入氯化亚砜(158.1mg，1.3mmol，上海沪试化工有限公司)。室温搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，得到标题产物1m粗品(468.0mg)，粗品无需纯化直接用于下一步。MS m/z(ESI):424.1[M+1]。
第九步
(6S,7S)-6-氟-7-(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮1
将化合物1m粗品(468.0mg，1.0mmol)悬浮于乙腈(11mL)中。120℃下，微波反应1小时。减压浓缩，用高效液相色谱法纯化(SharpSil T-C18,5μm,30mm*150mm，洗脱体系：H2O(0.1％三氟乙酸)、乙腈，乙腈在22分钟内由25％(v/v)升至95％(v/v)，检测波长214&254nm)，得到标题产物1(90.0mg，产率：21.8％)。
MS m/z(ESI):406.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),7.12(d,1H),6.87(d,1H),6.44(s,1H),5.07(d,1H),4.89-4.82(m,1H),4.73-4.53(m,3H),3.90(dd,2H),3.34-3.17(m,4H),2.67-2.55(m,4H),1.38(dd,2H)。
实施例2
(6S,7S)-6-氟-7-(4-氟二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮2
/>
第一步
3-溴-4-氟二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯2b
0℃下，向4-溴二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-胺2a(2.8g，14.2mmol，采用专利申请“WO2018057973A1说明书中第183-184页实施例1化合物4”公开的方法制备而得)的四氢呋喃(7mL)溶液中，滴加48％四氟硼酸水溶液(11.2mL，阿法埃莎(中国)化学有限公司)和亚硝酸钠(981.0mg，14.2mmol，上海沪试化工有限公司)水溶液(7mL)。0℃下反应1小时。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥。在130℃，氮气保护下，将所得化合物(4.0g)搅拌2小时。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2b(700.0mg，产率：24.6％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.20(d,1H),6.85(d,1H),3.15-3.09(m,4H)。
第二步
4-氟二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-甲醛2c
-78℃下，向化合物2b(700.0mg，3.5mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)，滴加2.5M正丁基锂的正己烷溶液(1.7mL，4.2mmol，上海泰坦科技股份有限公司)。氮气保护下，-78℃下搅拌反应30分钟。加入无水N,N-二甲基甲酰胺(333.0mg，4.6mmol)，-78℃下搅拌反应30分钟。反应缓慢升至室温，搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到标题产物2c粗品(500.0mg)，粗品无需纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):151.1[M+1]。
第三步
(R,)-N-((4-氟二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)甲亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺2d将化合物2c(500.0mg，3.34mmol)和化合物1e(434.0mg，3.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)。加入碳酸铯(1.3g，4.0mmol)，搅拌反应16小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物2d粗品(1.0g)，粗品无需纯化直接用于下一步。MS m/z(ESI):254.1[M+1]。
第四步
(2R,3S)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺)-2-氟-3-(4-氟二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)丙酸乙酯2e
将化合物2d(1.0g，4.0mmol)，化合物1g(630.0mg，5.9mmol)和N,N,N',N'-四甲基乙二胺(917.0mg，7.9mmol，上海阿拉丁生化科技股份有限公司)溶于无水四氢呋喃(12mL)。-78℃下滴加1M双(三甲基硅基)氨基锂的四氢呋喃溶液(6.0mL，6.0mmol，上海泰坦科技股份有限公司)。氮气保护下，-78℃反应3小时。-20℃下滴加1N盐酸淬灭反应。加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2e(690.0mg，产率：48.6％)。
MS m/z(ESI):360.1[M+1]。
第五步
(2R,3S)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺)-2-氟-3-(4-氟二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)丙酸2f
将化合物2e(690.0mg，1.9mmol)溶于四氢呋喃(8mL)，滴加1N氢氧化钠水溶液(3.9mL，3.9mmol)。室温反应2小时。用饱和柠檬酸溶液调pH至5，减压浓缩，用高效液相色谱法纯化(SharpSil T-C18，5μm，30mm*150mm，洗脱体系：H2O(10Mm NH4HCO3)、乙腈，乙腈在20.2分钟内由20％(v/v)升至95％(v/v)，检测波长214&254nm)，得到标题产物2f(290.0mg，产率：45.6％)。
MS m/z(ESI):332.0[M+1]。
第六步
(R)-N-((1S,2R)-2-氟-1-(4-氟二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)-3-氧代-3-(2,4,6-三氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)六氢嘧啶-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺2g
将化合物2f(280.0mg，0.9mmol)，化合物1j(269.0mg，1.3mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(482.0mg，1.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。0℃下，加入二异丙基乙胺(328.0mg，2.5mmol)，室温搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到标题产物2g粗品(1.3g)，粗品无需纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):526.1[M+1]。
第七步
(R)-N-((1S,2S)-2-氟-1-(4-氟二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)-3-(2,4,6-三氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)六氢嘧啶-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺2h
将化合物2g粗品(1.3g，2.5mmol)溶于乙酸(13mL)。冰浴下，加入氰基硼氢化钠(389.6mg，6.2mmol)。室温搅拌反应1小时。加入冰水(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题产物2h粗品(1.3g)，粗品无需纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):512.1[M+1]。
第八步
5-((2S,3S)-3-氨基-2-氟-3-(4-氟二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮盐酸盐2i
将化合物2h粗品(1.3g，2.5mmol)溶于乙醇(13mL)。0℃下，加入氯化亚砜(362.9mg，3.1mmol)。室温搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，得到标题产物2i粗品(1.0mg)，粗品无需纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):408.1[M+1]。
第九步
(6S,7S)-6-氟-7-(4-氟二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮2
将化合物2i粗品(1.0g，2.3mmol)悬浮于乙腈(12mL)中。120℃下，微波反应1.5小时。减压浓缩，用高效液相色谱法纯化(SharpSil T-C18,5μm,30mm*150mm，洗脱体系：H2O(10Mm NH4HCO3)、乙腈，乙腈在20.2分钟内由30％(v/v)升至95％(v/v)，检测波长214&254nm)，得到标题产物2(177.0mg，产率：20.2％)。MS m/z(ESI):390.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),7.10(d,1H),7.02(d,1H),6.41(s,1H),5.07(m,1H),4.97(m,1H),4.87(m,1H),3.91(dd,2H),3.35(s,1H),3.30(s,1H),3.15-3.09(m,4H),2.73-2.55(m,4H),1.42-1.36(m,2H)。
实施例3
(6S,7S)-7-(二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)-6-氟-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮3
第一步
(R,)-N-(二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基甲亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺3b
将双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-甲醛3a(1.4g，10.8mmol，采用专利申请“WO2019023147A1说明书中第512-513页步骤1”公开的方法制备而得)和化合物1e(1.4g，11.4mmol)溶于二氯甲烷(20mL)。加入碳酸铯(4.3g，13.0mmol)，搅拌反应16小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3b粗品(2.6g)，粗品无需纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):236.1[M+1]。
第二步
(2R,3S)-3-(二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺)-2-氟-3-丙酸乙酯3c
将化合物3b(2.6g，11.1mmol)，化合物1g(1.7g，16.6mmol)和N,N,N',N'-四甲基乙二胺(2.6g，22.1mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)。-78℃下滴加1M双(三甲基硅基)氨基锂的四氢呋喃溶液(16.6mL，16.6mmol)。氮气保护下，-78℃反应3小时。-20℃下滴加1N盐酸淬灭反应。加入饱和氯化铵水溶液(30mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3c(3.5g，产率：92.5％)。
MS m/z(ESI):342.1[M+1]。
第三步
(2R,3S)-3-(二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺)-2-氟丙酸3d
将化合物3c(1.0g，2.9mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，滴加1N氢氧化钠水溶液(6mL，6mmol)。室温反应2小时。饱和柠檬酸水溶液调pH至5，减压浓缩，用高效液相色谱法纯化(SharpSil T-C18，5μm，30mm*150mm，洗脱体系：H2O(0.1％TFA)、乙腈，乙腈在16分钟内由25％(v/v)升至95％(v/v)，检测波长214&254nm)，得到标题产物3d(350.0mg，产率：38.1％)。
MS m/z(ESI):314.0[M+1]。
第四步
(R)-N-((1S,2R)-1-(二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)-2-氟-3-氧代-3-(2,4,6-三氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)六氢嘧啶-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺3e
将化合物3d(300.0mg，1.0mmol)，化合物1j(304.7mg，1.4mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(545.7mg，1.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(7mL)。0℃下，加入二异丙基乙胺(371.2mg，2.9mmol)，室温搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到标题产物3e粗品(1.1g)，粗品无需纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):508.1[M+1]。
第五步
(R)-N-((1S,2S)-1-(二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)-2-氟-3-(2,4,6-三氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)六氢嘧啶-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺3f
将化合物3e粗品(1.1g，2.2mmol)溶于乙酸(11mL)。冰浴下，加入氰基硼氢化钠(341.7mg，5.4mmol)。室温搅拌反应1小时。加入冰水(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题产物3f粗品(1.1g)，粗品无需纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):494.1[M+1]。
第六步
5-((2S,3S)-3-氨基-3-(二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)-2-氟丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮盐酸盐3g
将化合物3f粗品(1.1g，2.2mmol)溶于乙醇(11mL)。0℃下，加入氯化亚砜(318.6mg，2.7mmol)。室温搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，得到标题产物3g粗品(850.0mg)，粗品无需纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):390.1[M+1]。
第七步(6S,7S)-7-(二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)-6-氟-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮3
将化合物3g粗品(850.0g，2.0mmol)悬浮于乙腈(9mL)中。120℃下，微波反应1.5小时。减压浓缩，用高效液相色谱法纯化(SharpSil T-C18,5μm,30mm*150mm，洗脱体系：H2O(10mM NH4HCO3)、乙腈，乙腈在20分钟内由25％(v/v)升至95％(v/v)，检测波长214&254nm)，得到标题产物3(76.0mg，产率：21.3％)。
MS m/z(ESI):372.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),7.19(d,1H),7.08(dd,2H),6.54(s,1H),4.97(dd,1H),4.86(m,1H),4.60(d,1H),3.90(dd,2H),3.31(dd,2H),3.13(s,4H),2.65-2.54(m,4H),1.39-1.35(m,2H)。
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本公开，但这些实施例并非意味着限制本公开的范围。
测试例1、本公开化合物对肌球蛋白ATPase酶活性的抑制效应。
以下方法用来测定本公开化合物对肌球蛋白ATPase酶活性的抑制效应，实验方法简述如下：
一、实验材料及仪器
1.Cardiac Actin(Cytoskeleton，AD99)
2.Myosin Motor Protein S1 Fragment(Cytoskeleton，CS-MYS03)
3.ATP(Sigma，A7699-1G)
4.UltraPureTM 1M Tris-HCI Buffer,pH 7.5(Thermo，15567027)
5.CytoPhosTM Phosphate Assay Biochem Kit(Cytoskeleton，BK054)
6.氯化镁溶液(Sigma，68475-100ML-F)
7.氯化钾溶液(Sigma，60142-100ML-F)
8.EGTA(Sigma，E3889-100G)
9. 96孔板(Corning，3697)
10.U型底96孔板(Corning，3795)
11.酶标仪(BMG，PHERAstar)
12.恒温培养箱(上海博迅，SPX-100B-Z)
二、实验步骤
肌动蛋白1.61μM，肌球蛋白S1 0.07μM与不同浓度的小分子化合物(首浓度100μM，3倍梯度稀释9个浓度)混合37℃孵育1小时，再加入ATP 120μM 37℃孵育2小时。最后每孔加入CytoPhosTM Phosphate Assay Biochem Kit中的检测溶液(70μL/孔)，室温孵育10min。用酶标仪读取650nM波长的OD值，根据标准曲线计算Pi值，数据使用GraphPad软件处理，根据化合物各浓度与相应的抑制率绘出抑制曲线，并计算抑制率达到50％时化合物的浓度即IC50值。实验结果详见表1。
表1本公开化合物对肌球蛋白ATPase酶的抑制活性
实施例编号 IC50(μM)
1 2.7
2 1.45
3 10.9
结论：本公开化合物对肌球蛋白ATPase酶具有抑制作用。

Claims (21)

1.一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
环A为3至6元环烷基或3至6元杂环基；
各个R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；
各个R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
R0为C1-6烷基或
环B为3至6元环烷基或3至6元杂环基；
各个R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2、3、4、5或6；并且
s为0、1、2、3、4、5或6。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(I-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
环A、R0、R1、R2、s和m如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环A为四氢呋喃基或环丁基。
4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(III)或通式(III-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
X和Z相同或不同，且各自独立地选自键、碳原子和氧原子；
Y为(CR9R10)r；
R9和R10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；
r为1或2；
R0、R1、R2、s和m如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R0为四氢吡喃基。
6.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R1为氢原子。
7.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R2为氢原子或卤素。
8.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R2为氢原子或氟原子。
9.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R3为氢原子。
10.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其选自以下化合物：
11.一种通式(IA)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
环A、R0、R1、R2、s和m如权利要求1中所定义。
12.根据权利要求11所述的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中所述的可药用的盐为盐酸盐。
13.根据权利要求11或12所述的式(IA)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其选自如下化合物：
14.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IA)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐发生成环反应，得到通式(I)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
其中：
环A、R0、R1、R2、s和m如权利要求1中所定义。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述的通式(IA)的可药用的盐为盐酸盐。
16.一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
17.根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求16所述的药物组合物在制备肌球蛋白抑制剂的药物中的用途。
18.根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求16所述的药物组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自射血分数保留的舒张性心力衰竭、缺血性心脏病、心绞痛、限制型心肌病、舒张功能障碍、肥厚型心肌病、正常射血分数心力衰竭、射血分数中间值心衰、瓣膜疾病、炎性心肌病、浸润性心肌病、血色素沉着症、法布瑞氏症、糖原贮积病、先天性心脏病、左心室肥厚和恰加斯病。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述疾病或病症选自缺血性心脏病、限制型心肌病、肥厚型心肌病、炎性心肌病、浸润性心肌病、先天性心脏病、主动脉瓣狭窄、难治性心绞痛和左心室肥厚。
20.根据权利要求18所述的用途，其中所述疾病或病症为肥厚型心肌病。
21.根据权利要求18或19所述的用途，其中所述的肥厚型心肌病为非梗阻性肥厚型心肌病或梗阻性肥厚型心肌病；所述的炎性心肌病为勒夫勒心内膜炎或心肌心内膜纤维化；所述的先天性心脏病为法洛四联症。
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