JPS63253082A - ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

ジヒドロピリジン誘導体

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JPS63253082A
JPS63253082A JP62254085A JP25408587A JPS63253082A JP S63253082 A JPS63253082 A JP S63253082A JP 62254085 A JP62254085 A JP 62254085A JP 25408587 A JP25408587 A JP 25408587A JP S63253082 A JPS63253082 A JP S63253082A
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cycloalkyl
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博之 小池
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西野　弘四
Akifumi Yoshimoto
吉本　昌文
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Sankyo Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の目的 本発明者等は循環器系薬の開発を目的どしてジヒドロピ
リジン誘導体を合成し、その薬理試験を冥施し、その構
造−活性相関を検討した結果、後記一般式＋１）ｆ、有
する本発明の化合物が、カルシウム拮抗作用、抗高血圧
作用、血管拡張作用、高脂血症改讐作用および過酸化脂
質生成阻害作用などの薬理活性を示し、しかも毒性が低
いものであることを見い出し、高血圧症、狭心症などの
循環系疾病を治療する医薬として有用であることヲ認め
て本発明を完成するに至った。
発明の構成 本発明は一般式 で表わされる循環器系薬剤として有用である新規なジヒ
ドロビリシン誘導体に関するものである。
上記式中、Ａｒは置換基としてニトロ基、ハロゲノ低級
アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシｐｈおよびＰｈ′
は同一または異なって置換基として低級アルキル基、低
級アルコキシ基、トリフルオロメチル基またはハロゲン
原子を有していてもよいフェニル基を示し　Ｂｌは水素
原子または低級アルキル基を示し、Ｒ２は置換基として
水酸基、低級アルコキシ基若しくは低級アルキルチオ基
を有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基、シ
クロアルキル低級アルキル基、低級アルケニル基または
シンナミル基を示し、ｎは１乃至３の整数を示す。
前記一般式＋ＩＩにおいて、好適にはＡｒは置換基とし
てニトロ基、トリフルオロエチル、２，２．２−トリフ
ルオロエチルのような炭素数１乃至２個のハロゲノアル
キル基、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
２，２−ジフルオロエトキシのよりな炭素数１乃至２個
のハロゲノアルコキシ基、シアノ基または１若しくは２
個のフｎ−プロピル、イソプロピルのような炭素数１乃
至３個のアルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、インプロポキシのよりな炭素数１乃至３個のアル
コキシ基またはフッ素、塩素、臭素、沃素のようなハロ
ゲン原子を有していてもよいフェニル基金示し　Ｒ１は
水素原子まし、Ｒ２は置換基として水酸基、メトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシのような炭
素数１乃至３個のアルコキシ基若しくはメチルチオ、エ
チルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオのよう
な炭素数１乃至３個のアルキルチオ基を有していてもよ
いメチル、エチル、ｎ−プロピル、インプロピル、ｎ−
エチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ
−ヘプチル、ｎ−オクチル、デシルのような炭素数１乃
至１０個を有する直鎮状若しくは分枝鎖状のアルキル基
、シクロゾロビル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシルのような炭素数３乃至６個のシクロアルキ
ル基、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、
シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２
−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチルの
よりな炭素数４乃至８個のシフシンナミル基を示し、ｎ
は１乃至３の整数を示す。
前記一般式＋１１における特に好適な化合物としては、
Ｍが２−若しくは３−ニトロフエニル基、２−ｆｉＬ＜
ハ３−　ト１７　フルオロメチルフェニル基、２−クロ
ルフェニル基または２，３−ジクロルフエニル基であり
、ＰｈおよびＰｈ′がフェニル基または４−フルオロフ
ェニル基でるり　Ｒ１が水素原子またはメチル基であり
、　Ｒ２がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、インブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキ
シルのような炭素数１乃至６個のアルキル基、２−メト
キシエチル、２−エトキシエチル、２−ゾロボキシエチ
ルのような炭素数３乃至５個のアルコキシアルキル基、
２−メチルチオエチル、３−メチルチオプロピル、２−
エチルチオエチたはシンナミル基であり％ｎが１乃至３
である化合物をあげることができる。
前記一般式（１１を有する化合物は、必要に応じて薬理
上許容し得る酸付加塩にすることができるが、そのよう
な塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫
酸塩のような鉱酸の酸付加塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸［、ｐ−）ルエ
ンスルホン酸塩のようなスルホン酸の酸付加塩あるいは
シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマルｐ１．塩、酒石酸塩
、クエン酸塩のような有機酸の酸付加塩があげられる。
また、前記一般式！１）を有する化合物において、ジヒ
Ｐロビリジン環の４位またはエステル結合を形成するア
ルコール残基中の不斉炭素原子に基づく光学異性体、あ
るいは前記アルコール残基の種類によっては幾何（シス
、トランス）異性体が存在するが、本発明においては、
これらの異性体またはそれらの混合物を包含するもので
ある。
本発明によって得られる前記一般式ｔｌ＋を有する化合
物としては、以下に例示する化合物をあげることができ
る。
第−表 第三表 製造法 本発明の前記一般式（Ｉｎ有する新規化合物は、例えば
、以下に示す反応によって製造することができる。
すなわち、一般式 （式中、ＡｒおよびＲ２は前述したものと同意義を示す
。） を有する２−ペンツリゾ／アセト酢酸エステル誘導体と
式 （式中、Ｒ１，Ｆｉｌ　、　ｐｈ’　およびｎは前述し
たものと同意義を示す。） を有するアミツノ酢酸エステルと反応させることによっ
て製造することができる。
この方法を実施するには化合物（のと好ましくは等モル
の化合物口とを混合し、例えばエタノール、４ソプロビ
ルアルコール、ｔｅｒｔ　−）ｆルアルコール、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルホキクド、
アセトニトリルなどの有機溶媒若しくは水等の溶媒ある
いはそれらの混合溶媒の存在下または非存在下に室温で
、あるいは加熱下に常圧または加圧下に行われる。
通常は上記有機溶媒の存在下、常圧で、使用溶媒の沸点
附近の温度で行われる。反応時間は反応温度などによっ
て異なるが、通常は０．５乃至５時間である。なお、本
反応においては通常、化合物口は塩酸塩、臭化水素酸塩
、酢酸塩などの酸付加塩の形で用いられるが、かかる場
合には等モル量の塩基、例えばナトリウム　メチレート
、ナトリウム　エチレートなどを反応系内に添加して実
施される。
反応終了後、目的化合物＋１１は常法に従って反応混合
物を処理することによって得られ、さらに必要に応じて
再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常のｎｍ
手段を用いて精製することができる。
なお、化合物（ｆｉ＋は、例えば式Ａｒ−ＣＨ０で示さ
れるアルデヒＰと一般式ＣＨ，Ｃ０ＣＥ２ＣＯＯＲ２で
示されるアセト酢酸エステルとを公知の方法〔例えば、
Ｇ、　Ｊｏｎｅｓ　”　Ｔｈｅ　Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅ
ｌ　Ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ“Ｏｒｇ。
Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　、　烏−猿１５巻、２０４頁（１
９６７年）〕によって脱水縮合させることにより得られ
る。
ここに使用されるアセト酢酸エステルはジケテンと式Ｒ
２−ＯＨで示されるアルコールから公知の方法〔例えば
Ａ、Ｂ、　Ｅｏｅｓｅ、　Ｊｒ、、　ｒｎｄｕａｔｒｉ
ａｌ　ａｎｄＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ、　３２巻、１６頁（１９４０年）〕によって製造
される。
また、化合物（Ｉ［Ｄは、例えば式 で示されるシアン酢酸エステルとアンモニアまたはアン
モニウム塩から公知の方法（Ｓ、Ａ。
Ｇｌｉｃｋｍａｎ　ａｎｄ　Ａ、Ｃ，Ｃｏｐｅ、　Ｊ　
、Ａ、Ｃ，Ｓ、　、　６７巻、１０１７頁（１９４５年
）　：　Ｓ、Ｍ、　ＭｃＥｌｖａｉｎ　ａｎｄ　Ｂ、Ｅ
、　Ｔａｔｅ、Ｊ。
Ａ、Ｃ，Ｓ。、７３巻、２７６０頁（１９５１年〕〕を
応用することＫよって容易に製造することができる。
ここに使用される化合物（財）はシアン酢酸とで示され
るアルコールから通常のエステル化方法（例えば酸触媒
脱水反応、ヅシクロへキシル力ルポジイミＰ存在下の脱
水反応など）によって製造さｈる。
ここで、化合物（Ｖ）で示されるアルコールは式 で示される環状アミン化合物と式 （式中、Ｚは塩素、臭素、沃素などのハロゲン原子を示
す。） で示されるジフェニルメチルハライｒ化合物から容易に
製造することができる。化合物（Ｖ）　においてｎが１
である化合物はエピクロルヒドリンまたはエピブロムヒ
ドリンとベンズヒドリルアミン化合物とを反応させるこ
とによっても製造される（　Ａ、（）、　Ａｎａｅｒｓ
ｏｎｔ　Ｊｒ、　、　ａｎｄ　Ｒ，Ｌｏｋ、　Ｊ　、Ｏ
，Ｃ，１３７巻、３９５３頁（１９７２年）〕。
また、式（Ｖ）においてＲ１が水酸基と同じ位置（炭：
１ｇ原子）に置換している低級アルキル基である化合物
は、例えば下記に示す反応経路によって装造される。
（Ｖう　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　（Ｖつ参考文部ａｔ　　　　　
　　　　（Ｖ）参考文献 （ＡＪ　　ＡｌＭＯｒｉｍＯｔＯ，Ｔ、０ｋｕｔａｎｉ
＋　ａｎｄ　Ｋ、Ｍａｓｕｄａ、　Ｃｈｅｍ。
Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　、　２１　＠Ｘ〕、　２２
８〜２３１頁（１９７３年）（ＢＩ　　　Ｄ、Ｈｏｒｔ
ｏｎ、Ｍ、Ｎａｋａｄｅｔｅ＋Ｊ、Ｍ−Ｊ、Ｔｒｏｎｃ
ｈｅｔ。
Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ、　Ｒｅｓ、＋　７巻、５６頁（１
９６８年）（ＣＩ　　　Ｓ、Ｓ、　Ｃｈａｔｔｅｒｊｅ
ｅ　ａｎｄ　Ａ、　５ｈｏｅｂ、　５ｙｎｔｂｅｓｉｓ
、　１９７３年、１５３〜１５４頁 発明の効果 本発明の前記一般式１１１を有するソヒＰロピリジン訪
導体は、以下に示すカルシウム拮抗作用および抗高血圧
作用を目的とする薬理試験において有意な薬効を表わす
。
ラントの摘出大動脈標本を、３７℃のＫｒｅｂｓ−Ｅｅ
ｎｓｅｌθ１を液につるし、等尺性トランス　デューサ
ーにより収縮を測定する方法に従って、塩化カルシウム
’ｉ　ｌ　Ｏ−５〜１０−２Ｍ添加することにより、大
動脈条片の収縮の用量反応曲線を得た。５ｎＭの被験薬
物を共存させて、この用量反応曲線の移動値を求めた。
その結果、例えば実施例１化合物は、強い拮抗作用２示
し、しかも持続性を有する傾向を示した。
高血圧自然発生ラット（以下ＳＨＵ　）に検体を経口投
与して抗高血圧作用を試験した。
生後１５週令の雄性ＳＨＲをソジウム　ベンドパルビタ
ール（５０ｔｑ／ｋｙ腹腔内投与）で摩砕し、ｗｅｅｌ
ｃｓとＪｏｎｅｓ法（Ｗｅｅｋｓ　Ｊ　、Ｒ，ａｎｄ　
Ｊｏｎｅｓ　Ｊ　、Ａ、　。
Ｐｒｏｃ、　Ｓａｃ、　Ｅｘｐｔｌ、　Ｂｉｌ、　Ｍｅ
ｄ、＊　１０４巻、　６４６−６４８頁（１９６０年）
）に準じて腹部大動脈にポリエチレンカニユーレを挿入
し、カニユーレの他端を体外に導出、頚部に固定した。
術後１週間を経て動物が手術のしん襲から回復した時点
で、動物のカニユーレの他端を血圧測定装置に接続し、
無麻酔、無拘束状態で血圧および心拍数を直接法により
測定した。血圧測定装置はＬａｆｆａｎ等法（Ｌａｆｆ
ａｎ　Ｐ、Ｊ　、、　Ｐｅｔｅｒｓｏｎ　Ａ、　、　Ｈ
ｌｔｃｈ　Ｓ、Ｗ、　ａｎｄＪｅｕｎｅｌｏｔ　Ｃ１Ｈ
ＣａｒｄｉＯＶａ８Ｃｕｌａｒ　Ｒｅ５−　＋　６巻、
３１９−３２４頁（１９７２年）〕　を改良したものを
使用した。
被験薬物は０．３チカルデキシメチルセルローズに！ｆ
！！濁させて経口投与した。投与は、検体投与前１時間
コントロールの血圧および心拍数を観察し、それらが安
定した時におこなった。検体投与後、血圧および心拍数
を１５分毎に２４時間にわたり測定した。
その結果、例えば実施例１化合物は、ニフェジピンある
いはニカルジピンに比べて緩徐でかつ著しく持続性の降
圧作用を示した。
被験薬物 実施例１化合物： 従って、前記一般式＋Ｉｎ有する化合物およびその薬理
上許容し得る酸付加塩は、高血圧症、狭心症、心筋梗塞
、不整脈、動脈硬化症あるいは脳血管障害などの循環器
系疾病の治療薬として有用である。その投与形態として
は例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤
などによる経口投与法あるいは皮下注射、静脈内注射、
坐剤などによる非経口投与法があげられる。これらの各
Ｎｉ製剤は常法に従って、目的に応じて生薬に賦形剤、
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、溶解補助剤、懸濁化
剤などの製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を
用いて製剤化することができる。その薬用量は症状、年
令、体重等および投与方法、投与回数によって異なるが
、通常は成人に対して１日約３ｗＩＩ乃至３００〜であ
り、ｌＩｌｇＩまたは数回に分けて投与することができ
る。
次に実施例および参考例をあげて本発明をさらに具体的
に説明する。
実施例１ チル及びその二塩酸塩 ２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸インプロピ
ルエステル１．３９ｆ（０，００５モル）とアミソノ酢
酸（１−ベンズヒドリル−３−アゼチゾニル）エステル
酢酸塩１．６２Ｆ（０，００５モル）のイソプロピルア
ルコール溶液８０ＩＩＩｌにす）　ＩＪウムメチレート
０．２７ｒ（０，００５モル）を加え、４時間加熱還流
した。冷却後、不溶物全除去し、溶媒を減圧下に留去し
た。残渣全酢酸エチルに溶解し、これ？水洗後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン
：酢酸エチル＝３：１）に付し、淡黄色結晶の目的物（
フリ一体）を得た。
収ｉ＃　２．１７ｒ（７４チ） 融点　９５〜９８℃ ＩＲスペクトルシＫＢｒｃｒｒＬ−１＝ａｘ ３４５０．３３１０（Ｎ）り、１６７５（−Ｃｏ□−）
ＭＳスペクトル（ＣＩ）　ｍ／ｅ　： ）ＪＭＲスペクトル（ＣＤＣ’７３）δ：１．０８　、
ｔｚｓｃ６ｇ、２ｘａ、Ｊ＝ｓｎｚ、−ｃｎ（ｃａ、）
２）、ｓ　＊−ＣＨ（Ｐｈ）２）、４．８７〜５．０４
　（３Ｅ　、　ｍ　、　−Ｃ）（（ＣＨ，）２、−ＣＯ
Ｏ−ＣＨぐ、４位−月）、６．（＋４（ＩＨ，ｂｒ、ｓ
　、Ｎす、６．１１　（２Ｈ、ｂｒ、ｓ　、　ＮＨ３）
、７．１〜８．１７　（１４Ｈ。
ｍ　、　ａｒｏｍ、　−Ｈ） ｉ　ラレタフＩＪ一体をベンゼン−ｎ−へキサンから再
結晶して、淡黄色結晶（融点１２０〜１２４℃）ｆｔ得
た。
また、フリ一体金１．２−ノメトキシエタンーＤ−ヘキ
サンから再結晶して、黄色結晶１！Ｉｔ点１６２．５〜
１６４．５℃）を得た。この結晶には１，２−ジメトキ
シエタンが１：１の割合で取り込まれていた（　ＮＭＲ
スペクトルにて確認した）。そこで、これを１００℃以
上加熱下に減圧乾燥して、黄色結晶（融点１５８〜１６
０℃）の目的＋１１：Ｉを得た。
上記の結晶（融点１２０〜１２４℃および融点１５８〜
１６０℃）のＮＭＲスペクトルはフリ一体と一致した。
元素分析値博　”５５Ｈ３４Ｎ４”６として計算値　Ｃ
，６８，０３：Ｅ、５．８８：Ｎ、９．６２上記のよう
圧して得たフリ一体０．８７ｆのクロロホルム溶液２０
Ｍに塩化水素ｔ−５分間吹き込んだ。減圧下に溶媒を留
去して、淡黄色結晶の目的物（二塩酸塩）を得た。
収量　０゜９５２ 融点　１１８〜１２０℃ 工ＲスペクトルνＫＢｒｃＩ！ｔ′″１：ａＸ ３４００．３２８０（ＮＥ）、１６８５（−Ｃｏ□−）
ＭＳ（ＣＩ）スペクトルｍ／ｅ　： ５８３　（Ｍ”＋１　）、５３９　（Ｍ”−ＣＥ（ＯＨ
３）２）、１６、（さ、、ｐｈ） ｐｈ 元素分析値（壬）Ｃ３３曳、Ｎ４０６Ｃｔ２として計算
値　ｃ、６０．４６：ａ、５．５３：Ｎ、８．５５実測
値　Ｃ，６０，５９：Ｈ，５，８１：Ｎ、８．４４参考
例１ −ヒドロキシアゼチジン エピクロルヒドリンｇ、ｚｓｒ（０，１モル）と４，４
′−ノフルオロベンズヒドリルアミン２１．９ｔ（０，
１モル）をメタノール１００ｄに溶解した。光を遮断し
て、室温で３日間攪拌した後、３日間加熱還流下に攪拌
した。メタノールを減圧下に留去した後、残渣全酢酸エ
チルに溶解し、１０チ水酸化ナトリウム１００ゴで洗浄
し、つづいて水１００Ｎで２回洗浄した。無水硫酸す）
　ＩＪウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：
酢酸エチル＝３：２）に付し、淡黄色油状物の目的物を
得た。
収量　６ｙ（２２俤） ＩＲスペクトル　ν“ヤゞ９１ノーｃｍ−’　：　３３
６０　（ＯＨ）肛シし！ ＮＭＲスペクトル（ｃＤｃｔ、）δ： ２．３５（ＩＨ、Ｓ　、−０１’り、２−８６　（２Ｈ
−ｍ　、−Ｃ）（２−Ｎ）、３、４６　（２Ｔｌ　　２
ｍ　ｖ　−Ｃ’Ｂ２−Ｎ　）、ヰ、３０（ＩＨ，ｓ。
、ＣＢ−Ｎ　　）、　４−４０　　（１１１！　　＊　
　ｑｕｉｎ、ｅ　　Ｊ　＝５　Ｈ２ｒンＣ！−０Ｈ）、
６．８８〜７．３５　（８Ｅ　ｅ　ｍ　、　ａｒｏｍ−
Ｈ）参考例２ １−ベンズヒドリル−３−ヒｒロギシアゼチジｙ７．１
７ｆ（０，０３モル）ヲジメチルスルホキシＰ３５ｍ１
．ｔｊ１化メｆレン２０ｒｔｔｌＫ溶解した。ついでビ
リシン１ｒｎｌ、リン酸０．５Ｍを加えた後、ノンクロ
へキシルカルボジイミド１２．５ｆ（０，０６モル）を
加え、２時間攪拌した。反応液に水ｔ３００ｍ加えクロ
ロホルム２００ｍ１で２回抽出した。抽出液を無水硫酸
す）　ＩＪウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去した
。＠給液−とシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ト
ルエｙ：酢酸エチル＝９：１）に付し、１−ペンズヒド
リルアゼチゾンー３−オンを得た。
収量　４．８４Ｆ（６７％） 上記の方法で得られた１−ペンズヒドリルアゼチノンー
３−オン７．２６Ｆ（０，０３モル）をジエチルエーテ
ル５０１に溶解した。反応液に、氷水冷却下メチルマグ
ネシウムプロミドのテトラヒドロフラン溶液（１モル濃
度）６０１１ｕｔ−滴下した後、さらに攪拌を６０分間
行った。反応液に水２００νを加え、さらにジエチルエ
ーテル１００ｍ１１ｉ加えて、抽出した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去した
。ａ給液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トル
エン：酢酸エチル＝３：１）に付し、目的物を得た。
収ｉ５．９２ｔ（７６チ） ＭＳスペクトル（ＣＩ）　ｍ／ｅ　： ＮＭＲスペクトル（ｃｐｃｚ、）δ： １．５（３Ｈ，ｓ、−Ｃシ）、２．１５（ＩＥ、ｂｒ、
−０Ｈ）、２−９７　（２Ｆｌ　、ｄ　−Ｊ　＝８　Ｈ
ｚ　−−ＣＢ２−Ｎ　）、３．２（２Ｈ。
ｄ　、　Ｊ　＝８　Ｈｚ　、　−ＣＨ２−Ｎ　）、４．
３５（ＩＥ、ｓ。
−ＣＥ（Ｐｈ）２’）、７．１５〜７．４５　（１０Ｈ
、ｍ　、　ａｒｏｍ−Ｈ）参考例３ １−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシピペリノン ３−ヒドロキシピペリジン５．０５Ｍ（０，０５モル）
と炭酸カリウム１３．８２ｆ（０，１モル）ｅｌｏｏｌ
のＤＭＦに添加した。ついで攪拌下に、ジフェニルメチ
ルゾロミド１２．３６Ｆ（０，０５モル）ｆ：加え、室
温下に１０時間攪拌した。反応液を７Ｃ）Ｏｍｌの水に
圧加し、酢酸エチルで抽出した。これを水洗後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後、
濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエ
ン：酢酸エチル＝９　：　１　）に付し、無色の１−ベ
ンズヒドリル−３−ヒドロキシピペリシンを得た。
収量　１０．５３ｆ（７８チ） ＮＭＲスペクトル（ｃｎｃｔ、）δ： １．４〜２．５　（９Ｂ　、　ｍ　、　−ＯＨ＃　４　
Ｘ　−ＣＨ，−）、３．８（ＩＥ。
ｓ　、　〕Ｃ）Ｉ−０１１１）、４．３（１１１，ａ、
−Ｃ竺（Ｐｈ）２）、７．１３〜７．４　（１０Ｈ、ｍ
　ａ　ａｒｏｍ一旦）参考例４ ン ３−ヒドロキシピペリジンの代りに３−ヒドロキシピロ
リジン４．３５Ｆ（０，０５モル）を使用した他は、参
考例３と同じ方法で、１−ベンズヒドリル−３−ヒドロ
キシピロリジンを得た。
収量　１０．２５ｆ（８１チ） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｔ、）δ： １．６４〜２．８２　（７Ｈ１ｍ　１−ＯＲ−３Ｘ　−
ＣＨ２−）、参考例５ ジニル）エステルＧＶ） シアノ酢酸４．２５Ｐ（０，０５モル）と１−ベンズヒ
ドリル−３−ヒドロキシアゼチジン１１．９５？（０，
０５モル）ｔ−テトラヒドロフラン４００１１１１に溶
解し、これにジシクロへキシルカルがジイミド１２．３
８ｆ（０，０６モル）を攪拌下に加え、反応混合物ｆ：
５５℃で１１時間加熱攪拌した。冷却後、析出した結晶
を除去し、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチル
に溶解し、これを水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。酢酸エチルを減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトクラフィー（トルエン：酢酸エチル＝１９
：１）に付し、淡黄色油状物の目的物を得た。
収量　１４．２５ｆ（９３チ） より、、ペク　トヤ　ッキャビラリー　−１。
ｍａｘ　　　　ｃｒＩＬ　　・ ２２５０（ＣＮ）、１７４５　（−Ｃｏ２−）ＭＳスペ
クトルｍ／ｅ　：　３０６　（Ｍ”）、１６７　ｃ　、
Ｈり：　＞ＮＭＲスペクトル（ｃＤｃｔ、　）δ：３、
６　（２Ｈ１ｍ　１−ＣＨ２−Ｎ　）、４．３７（ｌｌ
’ｌ、ｓ。
−ｃＨ（ｐｈ）２）、５．１６　（Ｉ　Ｅ　、　ｑ　、
　Ｊ　＝６　）！ｚ　、　−Ｃｏｏ−ＣＨｒ）７．１〜
７．５　（１０Ｈ、ｍ　、　ａｒｏｍ−Ｅ　）参考例５
と同様の方法により以下の化合物を得た。
参考例１０ シアノ酢酸（１−ベンズヒドリル−３−アゼチジニル）
エステル７、　Ｏｆ　（０，０２２９モル）とエチルア
ルコール１．２６Ｆ（０，０２７５モル）のクロロホル
ム溶液３００　ｍｌを氷−塩で冷却した。
冷却下、この溶液に塩化水素を３０分間吹き込んだ後、
−夜冷却下に放置した。室温にもどした後、減圧下に溶
媒を留去した。残渣をクロロホルム３００ｍｊ（Ｃ溶解
し、水冷下、アンモニアを１時間吹き込んだ、析出した
塩を除去し、溶媒を減圧下忙留去した。残渣をアセトニ
トリル５０１に溶解し、これに酢酸アンモニウム１．７
６Ｆ（０，０２２９モル）を加え、５５℃で１時間加熱
攪拌した。反応後、未反応の酢酸アンモニウムを熱時に
除去し、溶媒を減圧下に留去した。残渣にエーテルを加
えて結晶化させた後、この結晶を戸数し、減圧乾燥する
ことにより無色結晶の目的物を得た。
収量　７．６Ｆ（８７１ニジアノ酢酸工ステル体から）
融点　１００〜１０３℃ ＭＳ（ＣＩ）スペクトルＶｅ： 参考例１０と同様の方法により、以下の化合物を合成し
た。
φＣ）！、Ｃ０ＯＨ 手続補正書（自発） 昭和６２年１２月２２日

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒは置換基としてニトロ基、ハロゲノ低級ア
    ルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、シアノ基または
    １若しくは２個のハロゲン原子を有するフエニル基、あ
    るいは式▲数式、化学式、表等があります▼基を示し、
    ＰｈおよびＰｈ′は同一または異なつて置換基として低
    級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル
    基またはハロゲン原子を有していてもよいフエニル基を
    示し、Ｒ＾１は水素原子または低級アルキル基を示し、
    Ｒ＾２は置換基として水酸基、低級アルコキシ基若しく
    は低級アルキルチオ基を有していてもよいアルキル基、
    シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、低
    級アルケニル基またはシンナミル基を示し、ｎは１乃至
    ３の整数を示す。） を有するジヒドロピリジン誘導体およびその酸付加塩。 ２、Ａｒが２−若しくは３−ニトロフエニル基、２−若
    しくは３−トリフルオロメチルフエニル基、２−クロル
    フェニル基または２，３−ジクロルフエニル基である特
    許請求の範囲第１項記載のジヒドロピリジン誘導体およ
    びその酸付加塩。
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Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004217635A (ja) * 2002-12-24 2004-08-05 Ube Ind Ltd 光学活性なジヒドロピリジン誘導体
JP2005120067A (ja) * 2003-09-22 2005-05-12 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 光学活性シクロプロピルアミン誘導体およびその製造方法
JP2008290989A (ja) * 2007-05-28 2008-12-04 Ube Ind Ltd ジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩を含有する医薬
JP2010189293A (ja) * 2009-02-17 2010-09-02 Sagami Kasei Kogyo Kk １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造法
JP2011006379A (ja) * 2009-05-26 2011-01-13 Tokuyama Corp ｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝（アゼルニジピン）の再結晶方法、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体、およびアゼルニジピンの製造方法
JP2011105649A (ja) * 2009-11-18 2011-06-02 Daito Kk アゼルニジピンの結晶
JP2011201790A (ja) * 2010-03-24 2011-10-13 Tokuyama Corp ｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝の製造方法
JP2012020970A (ja) * 2010-07-15 2012-02-02 Tokuyama Corp ｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝の製造方法
JP5181674B2 (ja) * 2005-11-29 2013-04-10 宇部興産株式会社 光学活性なジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩
JP5181675B2 (ja) * 2005-11-29 2013-04-10 宇部興産株式会社 ジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩
JP2014512398A (ja) * 2011-04-29 2014-05-22 山東軒竹医薬科技有限公司 １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート誘導体、その調製方法及びその使用
EP3045174A1 (en) 2003-01-31 2016-07-20 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicine for prevention of and treatment for arteriosclerosis and hypertension

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2671349B1 (fr) * 1991-01-09 1993-04-23 Lafon Labor Nouveaux derives de 1,4-dihydropyridine, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant.
US5310917A (en) * 1991-09-13 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 4-substituted-1,4-dihydropydrines
ES2287110T3 (es) * 2000-04-11 2007-12-16 Sankyo Company, Limited Composicion farmaceutica estabilizada que contiene un bloqueador de calcio consistente en azelnidipina.
EP1314425A4 (en) * 2000-08-30 2004-06-02 Sankyo Co MEDICINAL COMPOSITIONS FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF HEART FAILURE
EP1577309A4 (en) 2002-12-24 2007-01-24 Sankyo Co OPTICALLY ACTIVE DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVE
EP1693364B1 (en) * 2003-12-12 2015-05-20 Daiichi Sankyo Company, Limited Intermediates for the production of optically active cyclopropylamine derivatives and process for the production of the intermediates
EP1931340A2 (en) * 2005-06-15 2008-06-18 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate azelnidipine formulations
KR20130135994A (ko) * 2005-06-27 2013-12-11 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 안지오텐신 ⅱ 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제를 함유한 약학 제제
CN100352818C (zh) * 2005-09-23 2007-12-05 四川科伦药业股份有限公司 一种改进的制备阿折地平的方法
TWI399223B (zh) * 2006-09-15 2013-06-21 Daiichi Sankyo Co Ltd 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型
JP2008290988A (ja) * 2007-05-28 2008-12-04 Ube Ind Ltd 光学活性なジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩を含有する医薬
IT1391113B1 (it) * 2008-09-30 2011-11-18 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di azelnidipina cristallina
CN101863879B (zh) * 2009-04-16 2012-12-19 四川科伦药物研究有限公司 一种α晶型阿折地平的制备方法
JP5917034B2 (ja) * 2011-07-15 2016-05-11 ニプロ株式会社 カルシウムブロッカーを含有する固形医薬組成物
KR101708538B1 (ko) 2011-08-26 2017-02-20 욱크하르트 리미티드 심혈관 질환의 치료 방법
CN102329259B (zh) * 2011-10-21 2013-09-18 南京工业大学 (1-二苯甲基-3-吖丁啶醇)氰基乙酸酯的制备方法
CN102382104A (zh) * 2011-11-21 2012-03-21 山东新华制药股份有限公司 α晶型阿折地平的制备方法
CN103319457B (zh) * 2012-03-20 2016-01-27 北京晶润宏达医药科技有限公司 阿折地平γ晶型的制备方法
WO2017063307A1 (zh) * 2015-10-13 2017-04-20 山东轩竹医药科技有限公司 1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯衍生物的制备方法及中间体

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670827C3 (de) * 1967-03-20 1974-10-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
ZA7152B (en) * 1970-01-24 1971-10-27 Bayer Ag New pharmaceutically active 1,4-dihydropyridines
US3935223A (en) * 1972-03-06 1976-01-27 Bayer Aktiengesellschaft 2-Amino-1,4-dihydropyridine derivatives
GB1455502A (en) * 1973-02-20 1976-11-10 Yamanouchi Pharma Co Ltd 1,4-dihydropyridine derivatives
JPS55301A (en) * 1978-02-14 1980-01-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its preparation
JPS57171968A (en) * 1981-04-17 1982-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 1,4-dihydropyridine derivative
JPS5970666A (ja) * 1982-10-15 1984-04-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体
DE3244178A1 (de) * 1982-11-30 1984-05-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
EP0125803A3 (en) * 1983-04-27 1987-01-21 FISONS plc Pharmaceutically active dihydropyridines
GB8314744D0 (en) * 1983-05-27 1983-07-06 Fujisawa Pharmaceutical Co 2 6-disubstituted-1 4-dihydropyridine derivative
US4603135A (en) * 1983-10-17 1986-07-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted piperazinyl alkyl esters of 2-amino-4-aryl-1,4-dihydro-6-alkyl-3,5-pyridinedicarboxylates
ES8708211A1 (es) * 1985-06-14 1987-10-01 Sankyo Co Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de 4-(fenil sustituido)-1,4-dihidropiridina.

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004217635A (ja) * 2002-12-24 2004-08-05 Ube Ind Ltd 光学活性なジヒドロピリジン誘導体
JP4546726B2 (ja) * 2002-12-24 2010-09-15 宇部興産株式会社 光学活性なジヒドロピリジン誘導体
EP3045174A1 (en) 2003-01-31 2016-07-20 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicine for prevention of and treatment for arteriosclerosis and hypertension
JP2005120067A (ja) * 2003-09-22 2005-05-12 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 光学活性シクロプロピルアミン誘導体およびその製造方法
JP4629973B2 (ja) * 2003-09-22 2011-02-09 第一三共株式会社 光学活性シクロプロピルアミン誘導体およびその製造方法
JP5181674B2 (ja) * 2005-11-29 2013-04-10 宇部興産株式会社 光学活性なジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩
JP5181675B2 (ja) * 2005-11-29 2013-04-10 宇部興産株式会社 ジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩
JP2008290989A (ja) * 2007-05-28 2008-12-04 Ube Ind Ltd ジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩を含有する医薬
JP2010189293A (ja) * 2009-02-17 2010-09-02 Sagami Kasei Kogyo Kk １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造法
JP2011006379A (ja) * 2009-05-26 2011-01-13 Tokuyama Corp ｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝（アゼルニジピン）の再結晶方法、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体、およびアゼルニジピンの製造方法
JP2011105649A (ja) * 2009-11-18 2011-06-02 Daito Kk アゼルニジピンの結晶
JP2011201790A (ja) * 2010-03-24 2011-10-13 Tokuyama Corp ｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝の製造方法
JP2012020970A (ja) * 2010-07-15 2012-02-02 Tokuyama Corp ｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝の製造方法
JP2014512398A (ja) * 2011-04-29 2014-05-22 山東軒竹医薬科技有限公司 １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート誘導体、その調製方法及びその使用

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Publication number Publication date
EP0529702A1 (en) 1993-03-03
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NO170084B (no) 1992-06-01
IE872706L (en) 1988-04-09
CN87107150A (zh) 1988-05-04
FI90543C (fi) 1994-02-25
CA1309098C (en) 1992-10-20
DK529987D0 (da) 1987-10-09
HK1005726A1 (en) 1999-01-22
EP0266922B1 (en) 1993-09-08
DK170891B1 (da) 1996-03-04
HK1005727A1 (en) 1999-01-22
EP0266922A1 (en) 1988-05-11
RU1831476C (ru) 1993-07-30
NZ222106A (en) 1989-12-21
DE3751978D1 (de) 1997-01-23
IE63111B1 (en) 1995-03-22
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