JPS6323856A - カルバミン酸または尿素の誘導体、その製造法およびその医薬への応用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、カルバミン酸または尿素の誘導体、その製造
法およびその医薬への応用に関するものである。

本発明の化合物は、一般式（Ｉ）： Ｕ式中、Ｘは水素またはハロゲン原子、またはメチルヂ
オ基を表わし、Ｙは酸素原子またはＮ　Ｈ基を表わし、
ＲはＧ＋　　Ｃ−アルギル基を表わし、Ｒ８は水素原子
、ｌまたは２個のハロゲン原子またはトリフルオロメチ
ル基、メチル基、メトキシ基、ンアノ基、ニトロ基、メ
トキンカルボニル基、Ｒ１が結合しているベンゼン環の
２ｇの隣接する炭素原子に結合しているメチレンジオキ
シ基、またはＲ＋が結合しているベンゼン環と一緒にな
ってα−ナフチルまたはβ−ナフチル基を形成する縮合
ベンゾ基を表わし、Ｒ２はハロゲン原子またはメトキシ
基で置換されていることもある直鎖状または分枝鎖状Ｃ
＋　−Ｃａ−アルキルまたはアルケニル基、またはンク
ロプロビルメチル基、または１または２個のハロゲン原
子またはメチル基で置換されていることらあるフェニル
基を表わし、ｎは！または２の整数を表わし、ｍは２ま
たは３の整数を表わすコ で示される化合物である。

、　本発明の化合物は、遊離塩基または薬学的に許容し
得る酸付加塩の状態で得ることができる。

好ましい化合物は、ｎおよびｍがそれぞれ２の敗を表わ
し、Ｙが酸素原子を表わす式（Ｉ）の化合物である。

本発明の化合物は、例えば下記の反応式で示される工程
に従って製造することができる。

式（ＩＩ）（式中、Ｘは前記と同意義である）で示され
る２−メチルチオベンゼンアミンをまず、還流下、ベン
ゼンの様な溶媒中、パラ−トルエンスルホン酸の存在下
で式（■）（式中、Ｒ，は前記と同意義である）で示さ
れるベンズアルデヒドと縮合させ、次ぎに、得られた式
（ＩＶ）で示されるイミンを例えばメタノールの様な溶
媒中、室温にてシアノ水素化ホウ素ナトリウムにより接
触水素添加する。

次いて、得られた式（）で示されるアミンをエチルエー
テルの様な溶媒中、室温にて、炭酸カリウムの様な塩基
の存在下で式（■）（式中、ｎは前記と同意義である）
で示される酸クロリドと反応させ、次ぎに、得られた式
（■）（式中、Ｒおよびｍは前記と同意義である）で示
されるクロリドをツメチルホルムアミドの様な溶媒中、
室温にて、ヨウ化カリウムの存在下で式（■）のジアミ
ンと反応させ、最後に、得られた式（ＩＸ）で示される
化合物を、Ｙ＝Ｏの時には、エチルエーテルの様な溶媒
中、室温にて、水酸化ナトリウムの様な強塩基の存在下
で式・Ｒ，−０−Ｃｏ−ＣＱ（式中、Ｒ７は前記と同意
義である）で示されるクロロホルメートと反応させ、Ｙ
　＝　Ｎ　Ｈの時には、塩化メチレンの様な溶媒中、室
温にて、式：Ｒ，−ＮＣＯ（式中、Ｒ３は前記と同意義
である）で示されるイソノアネートと反応させる。

以下に実施例を挙げ、本発明化合物の製造方法を詳細に
説明する。

本発明方法によって得られるその他の幾つかの化合物の
構造並びに物性を表に示す。記載した化合物の構造は、
元素分析並びにＩＲおよびＮＭＲスペクトルで確認した
。

叉Δ求 ｆｉ徽ｆ？Ｉ　　２−メチルプロピル　［２−（ツメチ
ルアミン）エチル］［２−（［２−（メチルチオ）フェ
ニルコ［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチルコ
アミノ）−２−］］オキソエチルーカルバメート１　　
２−（メチルチオ）−Ｎ−（［３−０リフルオロメチル
）フェニルコメチルン）ヘンゼンアミン ２−メチルチオベンゼンアミン２５ｙ（０，１７４モル
）および３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド２５
．０６ｄ（０，１７４モル）のベンゼン２５０ＩＩｉ２
中混合物を、ｐ−トルエンスルホン酸０゜３９の存在下
、ディーン・スターク（Ｄ　ｅａｎ　−Ｓ　ｔａｒｋ）
装置によって生成する水を除去しながら、１時間加熱還
流する。

ベンゼンを留去し、得られた油状残留物をそのまま次工
程に用いる。

２　２−（メチルチオ）−Ｎ−（［３−（トリフルオロ
メチル）フェニルコメチル）ベンゼンアミド上の工程で
得た残留物をメタノール３００ｔｔｔ（ｌに溶かし、混
合物を撹拌しなからンアノ水素化ホウ素ナトリウム１３
．１５９を少しづつ加える。反応終了時に、酢酸でｐ＋
−ｒを６に調節し、次いで溶媒を除去する。

残留物を重炭酸ナトリウムの入ったエーテルにとり、有
機層を分離して乾燥し、蒸発させる。１３５℃、約１３
ｐａで残留物を蒸留し、アミン３５゜７９を回収する。

３、　２−クロロ−Ｎ−［２−（メチルチオ）フェニル
］−Ｎ−（［３−（トリフルオロメチル）フェニルコメ
チル）アセトアミド 上で得たアミン１Ｏｙ（０，０３３７モル）、クロロア
セチルクロリド５．３５ｍ（（０，０６７モル）および
炭酸カリウム４０ｇのエーテル２５ＯｙＱ中混合物を、
室温で５時間撹拌する。

無機生成物を濾過して分離し、Ｐ液を重炭酸ナトリウム
、次いで水で洗浄し、有機層を乾燥し、蒸発させる。得
られた残留物１２．５７９をそのまま次工程に用いる。

４、　　２−［２−（ジメチルアミノ）エチルコアミノ
−Ｎ−［２−（メチルチオ）フェニル］　−Ｎ　−（［
３−（トリフルオロメチル）フェニルコメチル）アセト
アミド 上の工程で得た残留物をジメチルホルムアミド１５０肩
Ｑに溶かし、Ｎ、Ｎ−ジメチル−１，２−エチレンジア
ミン１１．０７．ｗ１２（０，１モル）と、スパーチル
１杯のヨウ化カリウムを加える。

この混合物を室温で一夜撹拌した後、溶媒を留去し、残
留物を重炭酸ナトリウムの入ったエーテルにとり、エー
テル層を分離して乾燥した後、蒸発させる。粗生成物１
２．５ｇを得、これを次工程にそのまま用いる。

５、　２−メチルプロピル　［２−（ジメチルアミノ）
エチル］［２−（［２−（メチルチオ）フェニル］［（
３−トリフルオロメチルフェニル）メチルコアミノ）−
２−オキソエチルコカルバメート上の工程で得た生成物
３９（０，００７モル）をエーテル５０ｘ＆に溶かし、
次いで水２５ａＱを加え、［）Ｈを監視しなからｐ）Ｉ
が１２．５〜１３になるまで水酸化ナトリウムを加える
。次ぎに、水酸化ナトリウムを加えてｐ）［を維持しな
がら、クロルギ酸イソブチルＩ　、８ｘＩ２（０，０１
４モル）を滴下する。

室温で１０分間撹拌を続け、次いで有機層を分離し、乾
燥し、蒸発さける。残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけ、メタノールとエーテル（９９／１）の混液
で溶離して精製する。最終的に、精製された塩基２９を
回収する。この塩基と、化学量論量のンユウ酸とを最少
量のエタノールに溶かし、結晶化した塩を単離すること
によりンユウ酸塩を調製する。ｍｐ＝　Ｉ　３３°Ｃ上
記実施例と同様にして以下の本発明化合物を製造した。

表中の記号の説明 凡１−：α−ＣＩｏＨ７およびβ−ＣＩＱＨ？は、それ
ぞれ、α−ナフチルおよびβ−ナフヂル基を指し、これ
は、Ｒ１と、それの結合しているベンゼン環によって形
成される。

Ｒｚ（ｆｉｌｌ：　　ｎｃ３Ｈｔ、　ｉ　Ｃ３Ｈ？、　
ｃＣｘＨｓ、　ｎＣａＨｓ、１Ｃ４Ｈｓ、ｔＣ，Ｈ，，
５Ｃ４）１８ＳｉＣｓＨ１１およびｎＣ、Ｈ，、は、そ
れぞれ、ｎ−プロピル、イソプロピル、ノクロプロピル
、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、５ｅｃ−ブチ
ル、イソペンチルおよびｎ−オクチル基を表わす。Ｃｓ
　Ｈ６、Ｃ３Ｈ４−Ｚ（Ｐ）およびＣ−Ｈ−−Ｚ　（ｐ
）　−Ｗ　（ｑ）は、それぞれ、フェニル基および、モ
ノ置換およびジ置換フェニル基を表わす（Ｚおよび／ま
たはＷの位置はｐおよびｑ位である）。

塩／塩基側：　００．０８、ＩＯおよび４６は遊離塩基
、フマル酸塩、塩酸塩およびンユウ酸塩をそれぞれ表イ
っす。

本発明の化合物を薬理試験にかけたところ、カルソウム
アンタゴニスト（拮抗剤）としての活性が示された。

実験のプロトコールとして、ゴツトフレンド（Ｇｏｄｆ
ｒａｉｎｄ）とコバ（Ｋｏｂａ）［減極された動脈平滑
筋におけるカルシウムおよびアドレナリン誘発性収縮の
遮断または逆転（Ｂ　ｌｏｃｋａｇｅ　ｏｒ　ｒｅｖｅ
ｒｓａｌ　ｏｆｔｈｅ　ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ　１ｎ
ｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ｃａｌｃｉｕｍ　ａｎｄ　ａｄｒｅ
ｎａｌｉｎｅ　ｉｎ　ｄｅｐｏｌａｒｉｚｅｄ　ａｒｔ
ｅｒｉａｌ　ｓｍｏｏｔｈ　ｍｕｓｃｌｅ）ブリ・ジェ
イ・ファーマック（Ｂ　ｒ、　Ｊ　、　Ｐ　ｈａｒｍａ
ｃ。

）、（＋９６９）３６，５４９〜５６０コの用いた方法
の変法を採用した。

実験は、ウサギ胸部大動脈の切片を用いて行なわれ八。

［フォーブス・ドウ・ブルゴーニュ（Ｐａｕｙｅｓ　ｄ
ｅ　Ｂｏｕｒｇｏｇｎｅ）Ｊ種の動物（平均体ｆｆ１１
．５＆９）を頚部脱臼と瀉血によって殺した。胸部大動
脈を素早く摘出し、酸素を飽和したクレブス（Ｋｒｅｂ
ｓ）の重炭酸塩媒質（９５％０．＋５％ＣＯ，）中に入
れた。

長さ約１ｃｒｔｔの大動脈切片を調製し、酸素を飽和し
たクレブスの重炭酸塩溶液（ｐ）［７，４）を含有する
２０次σの器官セル（３７℃）中にとりつけた。切片と
同じ長さの２個の金属製Ｕ型駒を後者の管腔内に入れた
。一方の鈎をセルの基部に取り付け、もう一方の鈎を同
張性張力ゲージ（グラスＦＴＯ３）に連結し、連続的な
プレアンブリファイヤー〔プレ増幅器、グラス（Ｇ　ｒ
ａｓｓ）　７　Ｐ　ｆ　］を介して記録用オツシログラ
フ（グラス７９Ｂ）上に大動脈切片の収縮性応答が記録
され得るようにした。この方法は、ら旋形または輪状の
標本に比べて、血管の構造上の統合性をより忠実に保存
すると共に、機能的観点から興味深い状況（動脈血圧の
制御）である収縮性応答の放射成分のみを記録するとい
う利点を有している。標本に対して、初期張力４ｇを適
用した。

血管のα−アドレナリン性およびβ−アドレナリン性受
容体の活性化に結びついた収縮性応答を消去するために
、別のクレブス媒質にフェノキシベンズアミン（Ｉ８Ｍ
）とプロプラノロール（Ｉ８Ｍ）とを加えた。

クレブス媒質中で１時間安定化を行っ、た後、大動脈に
加える張力を２ｇに減じ、さらに３０分間の待機時間の
後、カルシウム不含のクレブス重炭酸塩溶液中、ＥＤＴ
Ａ（２００μＭ）とプロプラノロール（ＩμＭ）との存
在下に標本を約１０分間インキュベートした。次いで、
この溶液をプロプラノロール（ＩμＭ）を含んだカルシ
ウム不含の減極（カリウムに富んだ）クレブス媒質で置
き換えた。

５分後、この溶液に、１ｍＭａ度のカルシウムを１回で
加え、３０分間の安定化期間をおき、標本が安定した収
縮を行いうろことを観察した。

次いで、１ｍＭカルシウムによって誘発される収縮が完
全に消失するか、あるいは、比験生成物の濃度（３０μ
Ｍ）が達成されるまで、３０分（安定な状態に達するま
で通常必要な時間）毎に被検化合物を累積量で投与した
。実験の終わりに過剰濃度のパパベリン（３００μＭ）
を加え、各標本の最大弛緩をもたらし得る量を求めた。

各標本について、３００μＭのパバベリンの最終添加３
０分後に認めた最小収縮との差に基づき、初期収縮（Ｉ
ｍＭ　ＣａＣＱｖを加えた後）および血管拡張剤か様々
な累積濃度に達した後の収縮の絶対値（９）を求めた。

１ｍＭカルシウムによって誘発された収縮に対する、収
縮の減少率（％）を各化合物の投与量毎に、各標本につ
いて計算し、得られた個々のパーセンテージの平均値又
±ＳＥＭをとった。得られた平均値（平均の標孕誤差の
逆数で加重）を、数学的Ｓ字曲線モデルを用いて解析し
、カルシウムに対する応答の５０％弛緩を誘発するモル
濃度（ＥＣ５゜）を算出した。

本発明化合物のＥ　Ｃｓ　ｏ値は０．６μＭ〜３０μＭ
の範囲である。

薬理試験の結果から、本発明化合物が、カルシウム拮抗
剤を用いることのあるあらゆる疾患、例えば狭心症、心
臓不整脈、高血圧、心筋症、心筋梗塞を起こすおそれの
ある患者、あるいは梗塞を起こしている後者の心筋の保
護、心拍動停止、発作、繰病、偏頭痛等の治療に使用し
得ることが分かった。

また本発明の化合物は、別の試験によって、血小板凝集
阻害作用を有し、それに起因する症状の治療に使用し得
ることが分かった。

最後に、本発明化合物は、ストレス下にある動物で行な
った試験により、胃または十二指１１８ｍ瘍の治療にも
有効であることが分かった。

本発明の化合物は、適当な賦形剤と一緒に、例えば錠剤
、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、経口投与用の液剤
、注射用液剤等の、経口または非経口投与に適した剤形
で提供され得る。

１日当たりの投与量は、経口投与の場合、３０〜６００
ａ＋ｇ、非Ｈ口投与の場合、０．０６〜１１１１０ｍｇ
の範囲とすることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｘは水素またはハロゲン原子、またはメチルチ
   オ基を表わし、Ｙは酸素原子またはＮＨ基を表わし、Ｒ
   はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基を表わし、Ｒ＿１は水素原
   子、１または２個のハロゲン原子またはトリフルオロメ
   チル基、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、
   メトキシカルボニル基、Ｒ＿１が結合しているベンゼン
   環の２個の隣接する炭素原子に結合しているメチレンジ
   オキシ基、またはＲ＿１が結合しているベンゼン環と一
   緒になってα−ナフチルまたはβ−ナフチル基を形成す
   る縮合ベンゾ基を表わし、Ｒ＿２はハロゲン原子または
   メトキシ基で置換されていることもある直鎖状または分
   枝鎖状Ｃ＿１−Ｃ＿８−アルキルまたはアルケニル基、
   またはシクロプロピルメチル基、または１または２個の
   ハロゲン原子またはメチル基で置換されていることもあ
   るフェニル基を表わし、ｎは１または２の整数を表わし
   、ｍは２または３の整数を表わす］ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加
   塩。 ２、ｎおよびｍがそれぞれ２の整数を表わし、Ｙが酸素
   原子を表わす第１項に記載の化合物。 ３、第１項に記載の化合物の製造方法であって、式（I
   I）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｘは第１項と同意義である］ で示される２−メチルチオベンゼンアミンをまず、式（
   III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ＿１は第１項と同意義である］ で示されるベンズアルデヒドと縮合させ、次いで、得ら
   れた式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で示されるイミンを接触水素添加し、得られた式（Ｖ）
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） で示されるアミンを式（VI）： Ｃｌ−（ＣＨ＿２）ｎ−ＣＯ−Ｃｌ（VI） ［式中、ｎは第１項と同意義である］ で示される酸クロリドと反応させ、次いで、得られた式
   （VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） で示されるクロリドを式（VIII）： Ｈ＿２Ｎ−（ＣＨ＿２）ｍ−Ｎ（Ｒ）＿２（VIII）［式
   中、Ｒおよびｍは第１項と同意義である］で示されるジ
   アミンと反応させ、最後に、得られた式（ I Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｘ） で示される化合物を式：Ｒ＿２−Ｏ−ＣＯ−Ｃｌで示さ
   れるクロロホルメートまたは式：Ｒ＿２−ＮＣＯで示さ
   れるイソシアネート（式中、Ｒ＿２は第１項と同意義で
   ある）と反応させることを特徴とする方法。 ４、第１項または第２項に記載の化合物を含有してなる
   医薬組成物。