JPS63188666A - Ｎ，ｎ−（ジベンゾヘキサトリエニレン）ウレア類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、対応するＮ、Ｎ−（ジベンゾヘキサトリエニ
レン）アミン、特に１．５−ジベンゾ（ｂ、ｆ）アゼピ
ン（イミノスチルヘン）とシアン酸を反応させることを
特徴とするＮ、Ｎ−（ジベンゾヘキサトリエニレン）ウ
レア類、特に１゜５−ジベンゾ（ｂ、ｆ）アゼピン−５
−カルボキサミドの製造方法に関するものである。

〔従来の技術〕

薬物活性成分として一般名力ルバマゼピンとして知られ
ている１、５−ジベンゾ（ｂ、ｆ）アゼピン−５−カル
ボキサミドは、米国特許第２．９４８，７１８号によれ
ば、イミノ、スチルベンとホスゲンとの反応によって１
．５−ジベンゾ（ｂ、ｆ）アゼピン−５−カルボン酸ク
ロライドを生成し、さらにそれらとアンモニアとの反応
によって通常製造されている。ＤＥ−Ａｌ　２３０７１
７４に記載されている、より最近の製法では、イミノス
チルベンをアシルイソシアネートと反応させ、その結果
物である１、５−ジベンゾ（ｂ、ｆ）アゼピン−５−（
Ｎ−アシル）カルボキサミドを塩基加水分解にかけてい
る。

〔発明が解決しようとする課題〕

これらの公知方法は明確な欠点を有している。

２つの別々の反応工程を常に実施しなければならず、そ
して上記米国特許に基づく方法の最初の工程は高い毒性
を有するホスゲンの当モル量の使用が避けられない。

従って、本発明の目的は１工程で直接１．５−ジベンゾ
（ｂ、ｆ）アゼピン−５−カルボキサミドを得るための
製造方法開発の従来未解決であった問題を解決すること
である。

本発明で提案される解決策は、イミノスチルヘンをアル
キルイソシアネートと反応させたとき、対応する１、５
−ジベンゾ（ｂ、Ｂアゼピン−５−（Ｎ−アルキル）カ
ルボキサミドを生成しないこと（ＤＥ−Ａ１２３０７１
７４）並びに、ベンゼン中でＮ。

Ｎ−ジアリールアミンとシアン化ナトリウム及びトリフ
ルオロ酢酸との反応が、Ｎ、Ｎ−（ベンゾブタジェニレ
ン）−アミン及びＮ、Ｎ−（ジベンゾブタジェニレン）
−アミン、例えばそれぞれインドール及びカルバゾール
の場合には用いられない〔ケミカル　アンド　インダス
トリアル（Ｃｈｅｍ。

ａｎｄ　Ｉｎｄ、Ｈ９６５，１４２８−９真〕ことが知
られているだけに驚くべきことである。

以下余白 〔課題を解決するための手段〕 即ち、本発明によれば、対応するＮ、Ｎ−（ジベンゾヘ
キサトリエニレン）アミンとシアン酸とを反応されるこ
とを特徴とするＮ、Ｎ−（ジベンゾヘキサトリエニレン
）−ウレア類の製造方法が提供される。

５−カルバモイル基を導入するために本発明で使用され
るシアン酸は、シアヌル酸の熱分解によるか１．銀もし
くは銅接触による、酸素によるホルムアミドの酸化によ
るか、又はシアン酸塩のあるもの、好ましくはシアン化
ナトリウムもしくはシアン化カリウムの溶液及び／又は
懸濁液を酸で処理することによって通常生産される。シ
アン酸は遊離（フリー）型では安定でない。多数の重合
反応及び自動縮合反応を起し、そしてさらに水、アルコ
ール類、アミン類等と容易に付加するからである。しか
しながら、適当な有機溶媒中では、それらの溶液は本発
明の目的のためには十分に安定である。

それゆえに、本発明における反応は好ましくは有機溶液
すなわち、単一の有機溶媒又は有機溶媒の混合液の中で
実施するのがよく、シアン酸は気相で、有利には窒素も
しくはアルゴンのような不活性ガスと共に反応系に注入
するのがよく、又はは懸濁液を酸の助けをかりて処理す
ることによって遊離せしめる。

適当な有機溶媒は、それらがイソシアン酸と反応しない
か、または不必要な中間体の生成によって本発明におけ
る反応が害を受けない程、イソシアン酸との反応が遅い
ものである。例えば、ベンゼンもしくはトルエンのよう
な芳香族もしくは芳香−脂肪族炭化水素、１．２−ジク
ロルエタンのようなハロ−脂肪族化合物、低級アルカン
カルボン酸、例えば酢酸、もしくは低級アルカンカルボ
ン酸低級アルキルエステル、例えば酢酸エチルのような
脂肪族カルボン酸及びそれらの脂肪族エステル、並びに
また、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン等のような脂肪族エーテルやそれらの混合物も同様
に好適である。

シアン酸は水、アルコール類、アミン類等と不要な二次
反応を生じるので、本発明に於ける反応は本質的には非
プロトン性の条件下で、すなわち、本質的に水、アルコ
ール及びアミンを含有しない有機溶液中で、そして水蒸
気を排除して有利に実施される。しかしながら、反応混
合物を処理し、そして生成したその付加物を分離する場
合、これらの予防策は必ずしも必要としない。

本発明の反応のために使用されるＮ、Ｎ−（ジベンゾヘ
キサトリエニレン）アミンに対してシアン酸の量↓ま少
なくとも当モル量が必要である。しかしながら、よりよ
い反応収率を達成するには、有利にはそのモル量の約１
．０５から約２．５倍、好適には約１．２５から約２．
２５倍、例えば約１．３から約２倍モルのシアン酸が使
用され、すなわち、約５％から約１５０％、好適には約
２５％から約１２５％、例えば約３０％から１００％過
剰のシアン酸が使用される。本発明の特に、好ましい実
施態様であるところのシアン酸塩から遊離せしめるのに
十分な酸の強さを有する、任意のプロトン酸が一般に適
当である。例えば、次の鉱酸、例えば塩化水素酸又は硫
酸、有機スルホン酸、例えばＣＩ　　　Ｃ？　−アルカ
ンスルホン酸又はハロ−もしくはＣｌ−０４−アルキル
基で置換されていてもよいベンゼンスルホン酸、例えば
メタン−、エタン−、ベンゼン−１Ｐ−）ルエンー、Ｆ
−ブロモベンゼン−スルホン酸又は使用される溶媒中で
実施するに際し、少なくともギ酸に対応する酸強度を有
する有機カルボン酸、例えば、２−モー、２．２−ジ−
、もしくは２．２．２−）リーバロー〇２　　Ｃｔアル
カン酸、例えばトリクロル酢酸が適当である。

シアン酸とＮ、Ｎ−（ジベンゾヘキサトリエニレン）ア
ミン成分との反応はきわめて容易に起こりそしてわずか
に発熱的である。この反応のパラメーターは臨界的でな
い。例えば、反応は約θ℃から約１２０℃の温度範囲内
で均質的に、又は好ましくは不均質的に行うことができ
る。しかしながら、反応は緩和な加熱及び／又は酸媒体
の存在によって促進され、そして反応速度が増大される
。

それゆえに、その反応は好ましくは室温以上の温度範囲
、すなわち約２０℃から約１００℃で、酸剤の存在下で
実施される。この反応において後者の関与は単に触媒的
なものだから、原則的には触媒量の酸で足りる。一般的
に、Ｎ、Ｎ−（ジベンゾヘキサトリエニレン）アミンの
１モル当り、約０．０１から約０．１５、例えは約０．
０４から約０．０５当量の酸剤でもっばら足りる。ただ
、別個に異なる酸性度段階の多塩基酸を用いるときには
、使用される酸のいくらかがプロフキングされ、酸性塩
が沈殿しうるので不均質反応においては注意する必要が
ある。従って、硫酸を使用する場合、シアン酸をその塩
の一つから遊離せしめ、そして反応を不均質的に行う変
法を用いるのであれば、１モルのＮ、Ｎ−（ジベンゾヘ
キサトリエニレン）アミン当り１．５モル当量以下、例
えば約１．０５〜約１．４モル当量の硫酸（これは約０
．５２５〜約０．７モル、すなわち約５％〜約４０％過
剰に相当する）を使用することが必要である。言うまで
もなく、その触媒的酸剤は存在してもよくまたは、対応
するＮ。

Ｎ−（ジベンゾヘキサトリエニレン）アンモニウム塩の
形で添加してもよい。

好適な酸性剤は、例えばシアン酸を遊離せしめるために
適切であるとして上記に示したプロトン酸、そしてさら
に特にこれらが溶媒としても働くならＣ，−Ｃ７−アル
カル酸、例えば酢酸のような脂肪族カルボン酸である。

シアン酸がその塩の１つからその場で遊離されるような
変法が用いられる場合には、小量の、すなわち約０．５
〜約１０％例えば約１％〜約５％の酸を用いてシアン酸
を遊離せしめるのが一般に有ｆ’Ｊであるが、しかし、
例えば硫酸が用いられる場合には、上記の理由で、約５
％から約４０％過剰、例えば約３２％過剰に用いるのが
有利である。

好ましい実施の態様としては、Ｎ、Ｎ−（ジベンゾヘキ
サトリエニレン）アミン、特にイミノスチルベン及びそ
のアミンのモル量に対して、少なくとも当モル、特に約
１．７５から約２．２５倍、例えば約２倍のシアン酸ナ
トリウムのトリエン中懸濁液に、約２０℃から約３０℃
、例えば室温から約２５℃で、シアン酸ナトリウムの１
モル当り、約１．０Ｏ５から約１．５モル、例えば１．
０２モルのトリクロル酢酸、すなわち、約０．５％から
約５％、例えば約２％過剰のトリクロル酢酸を加え、も
し必要があれば、その全体を約４０℃から約８０℃１例
えば約５０℃から約６５℃に加熱するか；又はＮ。

Ｎ−（ジベンゾヘキサトリエニレン）アミン、特にイミ
ノスチルベンの酢酸中懸濁液に、約１．０５から約１．
４０モル当量の硫酸（約０．５２５モルから約０．７モ
ルを加え、すなわち、約５％から約４０％過剰の硫酸）
を存在せしめ、そしてさらに使用されるＮ、Ｎ−（ジベ
ンゾヘキサトリエニレン）アミン量に対し、少なくとも
当モル量、そのアミンの１モル当り例えば約１．２５か
ら約１．７５モル、例えば約１．６モルのシアン酸ナト
リウムを加え、反応操作を、例えば約１０℃から約１２
０℃で行うか；又は酢酸エチル中イソシアン酸ナトリウ
ムの懸濁液に、約１．０２〜１．４倍モル量、例えば約
１．０５のすなわち１．０４〜１．０６倍モル量の塩化
水素、すなわち小過剰の、例えば約５％過剰の、すなわ
ち４％〜６％過剰の塩化水素が導入され、次いで、用い
られたシアン酸ナトリウム量に対して多くて当モル量、
のＮ、Ｎ（ジベンゾヘキサトリエニレン）アミンが加え
られる。例えば約５％から約り０％少ない、例えば約０
．６から０．９モル、例えば約０．７５モルのイミノス
チルベンがシアン酸ナトリウム１モルに対して加えられ
る。その反応操作はそのアミン成分の添加後、約０℃か
ら約８０℃、例えば約４０℃から７０℃に加熱すること
で行われる。

他の好適な実施の態様としては、Ｎ、Ｎ−（ジベンゾヘ
キサトリエニレン）アミン、特にイミノスチルベンの酢
酸中懸濁液に少なくとも当モル量、例えば約１．２５か
ら約１．７５倍モル量、好ましくは約１．４から約１゜
６倍モル量、すなわち、例えば約２５％から約７５％、
好ましくは約４０％から約６０％過剰のシアン酸を存在
させ、もし必要があれば全量を約２５℃から約５０℃に
加熱するか；又はトルエン、キシレン、１．２−ジクロ
ルエタンもしくは酢酸エチル中、Ｎ、Ｎ−（ジベンゾヘ
キサトリエニレン）アミン、特にイミノスチルヘンの懸
濁液に、まず第一に、約０．Ｏｌから約０．１５倍モル
量、例えば０．０１から０．１２倍モル量、すなわち約
１〜約１５モル％例えば約１から約１２モル％の塩化水
素を導入し、次いで、少なくとも当モル量、例えば約１
．２５から約１．７５倍モル量、好ましくは約１．４か
ら約１．６倍モル量、すなわち、例えば約２５％から約
７５％、好ましくは約４０％から約６０％過剰のシアン
酸を導入し、もし必要があれば、その後その全量を約５
０℃から約１２５℃１例えば約７５℃から約１００℃に
加熱する。この変法の改良としては、Ｎ、Ｎ−（ジベン
ゾヘキサトリエニレン）アミンとそのアミンの酸付加塩
の一つとの混合物の懸濁液に、例えば約０６８から約０
．９６、好ましくは、約０．８５から約０．９５のモル
比のイミノスチルヘン及び約０．０４から約０．２、好
ましくは約０．０５から約０．５のモル比（全モル比＝
１）のイミノスチルベン塩酸塩、並びに少なくとも当モ
ル量のシアン酸、例えば約１．２５から約１．７５倍モ
ル量、好ましくは約１．４から約１，６倍モル量を導入
、すなわち、例えば約２５％から約７５％、好ましくは
約４０％から約６０％過剰のシアン酸を導入し、 もし必要があれば、その全体を約６０　”ｃがら約１０
０℃に加熱する。

本発明を以下の実施例において詳細に説明する。

、なお、温度は摂氏で示した。

車止■上 ７２３ｇのトリクロル酢酸を６００ｍＮのト）Ｖエンに
溶解し、１時間３０分かけて、この溶液を６００ｍ１の
トルエン中４０７ｇのイミノスチルベン及び２９０ｇの
シアン酸ナトリウムのＱｆＢを加え、冷却しながら温度
を２５℃に維持した。

次に、全体を２５℃で３０分間、及び５０℃で１時間反
応させた後、水１３００ｍｆをゆっくり加えた。

この反応混合物が２０℃に冷えたとき、生成物を濾取し
、トルエン及び水で洗浄し、減圧下、８５−９０℃にて
乾燥した。収量：カルバマゼピン４７５ｇ。

以下余白 実藷１ ２５ｇのイミノスチルヘンを酢Ｈ１８０ｍｆに懸濁少し
づつ加えた。

全体を３０℃で３時間１簀拝して、生成物を濾取し、酢
酸及び水で洗浄した。減圧下、８０’Ｃで乾燥した後、
カルバマゼピンの２９．５ｇが得られた。

尖見桝ユ ６８ｇのシアン酸ナトリウムを１０１００Ｏの酢酸エチ
ルで懸濁し、室温にて攪拌しながら気体状の塩化水素を
導入した。４時間後、生成してくる塩化ナトリウムを濾
去し、その澄明な濾液１＝イミノスチルベンの１５５ｇ
を加えた。この反応混合物を５０℃に４乃至５時間維持
し、０℃に冷却してその生成物を濾取し、少量の酢酸エ
チルで洗浄し、次いで減圧下、８０℃で乾燥させてカル
バマゼピンの１７７ｇを得た。

尖斑皿土 １７．４ｇのイミノスチルベンと２．３ｇのイミノスチ
ルベン塩酸塩とをトルエン２５０ｍ１中にてＱ、Ｑした
。その懸濁液を８０℃に加熱し、そして１時間３０分か
け、窒素雰囲気下で単量体のシアン酸６．５ｇを導入し
、その後全量を１００℃にてさらに３０分間加熱した。

５℃に冷却した後、生成物を濾取し、冷トルエンで４回
洗浄し、６０℃にて減圧上乾燥してカルバマゼピンの１
８．５ｇを得た。

実施開立 １７．４　ｇのイミノスチルベンとイミノスチルベン塩
酸塩２．３ｇとを２５０−のキシレン（アイソマーの混
合物）中にて懸濁した。２０℃にて、窒素雰囲気下で単
量体のシアン酸６．５ｇを導入し、その後、全体を３０
℃にて４時間反応させた。

引き続き、その全体を０℃に冷却し、生成物を濾取し、
キシレンで洗浄し、次いで減圧下に乾燥させてカルバマ
ゼピンの２２．１ｇを得た。

実隻五１ １９．３　ｇのイミノチルベンを１，２−ジクロルエタ
ン２００一に懸濁した。２５℃で、最初に塩化水素４．
５ｇ次いで気体状のシアン酸く窒素流中）６・５ｇを導
入した。その導入は５時間の間、数回に分けて行った。

引き続きその全体をそのまま１時間反応させ、そして生
成物を濾取し、ｌ、２−ジクロルエタン、次いで水で洗
浄した。

減圧下、６０℃にて乾燥した後、カルバマゼピン１６．
０ｇを得た。

同様の方法で処理したあるロフトを、その反応が完了し
たとき蒸発により濃縮し、残留物を冷トルエンで消化し
、そして濾取した。トルエン及び水で洗浄した後、６０
℃にて微圧下乾燥してカルバマゼピンの２２．５ｇが得
られた。

実庭桝１ ２９．０ｇのイミノスチルヘンを２０℃にて酢酸エチル
の１５０ｄ中に乞濁した。最初に塩化水素の０．６ｇ次
いで気体状のシアン酸く窒素流中）９．７ｇを導入した
。

２０℃１５時間攪拌した後、生成物を濾取し、酢酸エチ
ルで洗浄した後、６０℃で減圧下に乾燥してカルバマゼ
ピン３２．０　ｇを得た。

反応温度を５０℃とする同様の実験でカルバマゼピン２
９．４を得た。

亥ＪＬ［吐１ １９．３　ｇのイミノスチルベンを酢酸エチル２００ｍ
１に懸濁し、１．０−の硫酸（９８％）を加えた。

２５℃にて、単量体のシアン酸（窒素流中）の６．５ｇ
−ｔ−導入した。そのまま全体を一昼夜静置し、その後
、減圧留去により乾燥状態まで濃縮し、その残渣をトル
エンで処理した。濾過した後、トルエンと水で洗浄し、
減圧下に８０℃で乾燥してカルバマゼピン１９．７ｇを
得た。

実１田ユ １９．３　ｇのイミノスチルベンを酢酸１００　ｄと共
に４５℃に加熱した。１時間３０分かけ、単量体のシア
ン酸（窒素流中）６．５ｇを導入し、その全体を４０℃
にて１２時間反応に供した。１５℃に冷却した後、濾過
を行い、次に冷酢酸での洗浄し、そして６０℃にて微圧
下乾燥した。

得られた粗生成物をメタール／水（７：　３）から再結
晶化し、カルバマゼピン１９．１ｇを得た。

夫ＪＬｆＬＬＬ ２９．０ｇのイミノスチルヘンを酢Ｈ１５０ｍｆ中で４
５℃に加熱した。１時間３０分かけ、単量体のシアン酸
（窒素流中）９．７ｇを導入し、その後、全体を４０℃
で２時間、更に２０℃で１２時間反応せしめた。

水１５ｍ１を加えた後、その全体を０℃に冷却し、そし
て１時間後、生成物を濾取し、１５ｍｆの酢酸と水で２
度洗浄し、粗生成物を得た。その後、粗生成物をメタノ
ール／水（７：　３）から再結晶化。

してカルバマゼピン２９．１ｇを得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、対応するＮ，Ｎ−（ジベンゾヘキサトリエニレン）
   アミンとシアン酸を反応させることを特徴とするＮ，Ｎ
   −（ジベンゾヘキサトリエニレン）ウレア類の製造方法
   。 ２、上記の反応を有機溶媒又は有機溶媒の混合液、及び
   酸剤の存在下で行うことを特徴とする請求項１記載の方
   法。 ３、上記で使用される有機溶媒が脂肪族カルボン酸もし
   くはそのような酸の脂肪族エステル、芳香族もしくは芳
   香−脂肪族炭化水素、ハロ−脂肪族化合物又は脂肪族エ
   ーテルであることを特徴とする請求項２記載の方法。 ４、上記で使用される有機溶媒がトルエン、キシレン、
   １，２−ジクロルエタン、酢酸又は酢酸エチルである請
   求項２又は３記載の方法。 ５、シアン酸が有機溶媒中のシアン酸塩の溶液及び／又
   は懸濁液を酸処理により遊離にしたものであり、そして
   それを単離することなく使用することを特徴とする請求
   項１又は４記載の方法。 ６、請求項２〜４のいずれかの一に記載の方法で使用さ
   れる酸剤が脂肪族カルボン酸であり、又は請求項２〜５
   のいずれかの一に記載の方法で使用される酸剤が鉱酸、
   有機スルホン酸、脂肪族カルボン酸もしくは２−モノ−
   、２，２−ジ−もしくは２，２，２−トリ−ハロ−Ｃ＿
   ２−Ｃ＿７−アルカン酸であることを特徴とする請求項
   ２〜５のいずれかの一に記載の方法。 ７、上記で使用される酸剤がトリクロル酢酸、塩化水素
   酸又は硫酸であり、そしてその反応が約０℃から約１２
   ０℃の温度範囲で行われることを特徴とする請求項２〜
   ５のいずれかの一に記載の方法。 ８、酢酸が酸剤として、そして同時に溶媒として使用さ
   れることを特徴とする請求項２から４及び６のいずれが
   の一に記載の方法。 ９、Ｎ，Ｎ−（ジベンゾヘキサトリエニレン）アミンと
   そのモル量に対し約１．７５から約２．２５倍のシアン
   酸ナトリウムとのトルエン懸濁液に、約２０℃から約３
   ０℃にて、約０．５％から約５％過剰のトリクロル酢酸
   を加え、その全体を約４０℃から約８０℃に加熱するか
   、又はイソシアン酸ナトリウムの酢酸エチル懸濁液に約
   ２％から約１０％過剰の塩化水素を導入した後、使用さ
   れるシアン酸ナトリウム量に関連して、約０．６から約
   ０．９倍モル量のＮ，Ｎ−（ジベンゾヘキサトリエニレ
   ン）アミンを加え、その全体を約４０℃から約７０℃に
   加熱するか、又はＮ，Ｎ−（ジベンゾヘキサトリエニレ
   ン）アミンの酢酸懸濁液に約５％から約４０％過剰の硫
   酸を加えた後、該アミンの１モル当り約１．２５モルか
   ら約１．７５モルのイソシアン酸ナトリウムを添加する
   ことを特徴とする請求項１から８のいずれかの一に記載
   の方法。 １０、Ｎ，Ｎ−（ジベンゾヘキサトリエニレン）アミン
   の酢酸懸濁液に約２５％から約７５％過剰のシアン酸を
   導入するか、又はＮ，Ｎ−（ジベンゾヘキサトリエニレ
   ン）アミンのトルエン、キシレン、１，２−ジクロルエ
   タンもしくは酢酸エチル懸濁液に約１から約１５モル％
   の塩化水素を、次いで約２５％から約７５％過剰のシア
   ン酸を導入するか、又は約０．８％から約０．９６モル
   比のＮ，Ｎ−（ジベンゾヘキサトリエニレン）アミン及
   び約０．０４から約０．２モル比のイミノスチルベン塩
   酸塩（トータルモル比＝１）の混合懸濁液に、約２５％
   から約７５％過剰のシアン酸を導入することを特徴とす
   る請求項１から８のいずれかの一に記載の方法。