JPS63146861A - ジヒドロピリジン化合物を含有する脳機能改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 この発明は、新規な脳機能改善剤に間する。

より詳細には、この発明は式： （式中、Ｒはニトロフェニル、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は
、それぞれ低級アルキルを意味する）で“示されるジヒ
ドロピリジン化合物またはその医薬として許容される塩
を含有する新規な脳機能改善剤に関する。

さらに詳細には、この発明は上記（Ｉ−）式で示される
ジヒドロピリジン化合物またはその医薬として許容され
る塩を有効成分として含有し、脳循環改善作用および脳
代謝改善作用を有する新規な脳機能改善剤に関する。

この発明で使用されるジヒドロピリジン化合物（Ｉ）は
既知であり、例えば特開昭５５−６２０６５号等に記載
されている。さらに、・ジヒドロピリジン化合物（Ｉ）
の薬理作用は血管拡張作用であり、心臓疾患や高血圧症
の治療に有効であることが知られている。

化合物（１）の医薬として許容きれる好適な塩とは、慣
用の無毒性塩であり、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩等
の有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸付加塩
、または例えばアスパラギン酸、グルタミン＃部の酸性
アミノ酸との塩等のような酸付加塩が挙げられる。

「従来の技術」 脳循環改善作用を有するジヒドロピリジン誘導体として
は、例えばニカルジピン、ニモジピン等が知られている
。しかしながらニカルジピンに関しては脳循環改善作用
の持続時間が短かく、また脳代謝改善作用を有すること
は全く知られていない、諮らにニモジピンに関しては、
一過性脳虚血ラットにおける再潅流後の脳波および脳Ａ
ＴＰの回復を改善することが知られているが、虚血中は
全く改善を示さず、しかも脂肪酸遊離に関しては無作用
である。従って、この改善は、直接の脳代謝改善作用で
はなく、むしろ血流再開後の脳循環の改善によるものと
されている（間部英雄等、脳神経、第３７巻、第１０６
７頁、１９８５年）。

このような状況から、持続時間が長く活性の強い脳循環
改善作用の他に、虚血による脳代謝変化をも改善する作
用を併有する新規な脳機能改善剤の開発が望まれていた
。

ｒ問題点を解決するための手段」 鋭意研究の結果、この発明の発明者らはジヒドロピリジ
ン化合物（１）またはその医薬として許容される塩が、
既知の血管拡張作用に加えて、脳循環改善作用さらには
脳代謝改善作用をも併有することを見い出し、この発明
を完成した。

従ってこの発明の目的は脳血管障害の治療のために、ジ
ヒドロピリジン化合物（１）またはその医薬として許容
される塩を含有する新規な脳機能改善剤を提供すること
にある。

ここで、脳血管障害の例としては、脳硬塑、脳出血、脳
動脈硬化等が挙げられるが、ジヒドロピリジン化合物（
Ｉ）またはその医薬として許容される塩は、これらの血
管障害さらには°これらによる血流障害に基づく諸症状
（例えば、自覚症状、精神症状、神経症状、情緒障害、
知的機能障害）の緩和や治療にも有用である。

ジヒドロピリジン化合物（Ｉ）に関して、Ｒ１、Ｒ、Ｒ
およびＲ４の定義並びにその好適な例について下記の如
く詳細に説明する。

Ｒ１で示きれる「ニトロフェニル」の好適な例としては
、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニト
ロフェニルが挙げられ、その好ましい例としては３−ニ
トロフェニルが挙げられる。

Ｒ、ＲおよびＲ４で示される「低級アルキル」の好適な
例としては、メチノ呟エチＬ、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、第２級−フチＪ呟ペンチル、イ
ンペンチル、ネオペンチル、１−または２−メチルブチ
ノ呟へキシル等の１〜６個の次素原子を有するアルキル
が挙げられ、その好ましい例としてはＣ１−Ｃ，アルキ
ルが、Ｒ２の最も好ましい例としてはイソプロピルが、
ＲおよびＲ４のおのおのの最も好ましい例としてはメチ
ルが挙げられる。

この発明の脳機能改善剤は、ヒトを含む哺乳動物に、カ
プセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、粉末、
トローチ剤、大薊、軟膏剤、坐剤、注射液、シロップ剤
等の慣用の医薬製剤の形で、経口または非経口投与する
ことができる。

この発明の脳機能改善剤は、例えばスクロース、でん粉
、マンニット、ソルビット、ラクトース、グルコース、
セルロース、タルり、リン酸カルシウム、Ｊ１２酸カル
シウム等の賦形剤、例えばセルロース、メチルセルロー
ス、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリ
ドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリフー
ノ呟　スクロース、でん粉等の結合剤、例えばでん粉、
カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルでん
粉、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸
カルシウム等の崩壊剤、例えばステアリン酸マグネシウ
ム、エアロシル、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等の
滑沢剤、例えばクエン酸、メントール、グリシン、オレ
ンジ末等の矯味剤、例えば安息香酸ナトリウム、重亜硫
酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン等の
保存剤、例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸等
の安定化剤、例えばメチルセルロース、ポリビニルピロ
リドン、ステアリン酸アルミニウム等の懸濁化剤、例え
ばヒドロキシプロピルメチルセルロース等の分散剤、例
えば水等の希釈剤、例えばカカオバター、白色ワセリン
、ポリエチレングリコール等の基材ワックスのような製
剤化に慣用の有機または無機の各種担体を用いる常法に
よって製造することができる。

有効成分である化合物（Ｉ）の投与量は、患者の体重お
よび／または年令ならびに／または疾病の程度きらには
投与経路のような種々の要因によって適宜選択されるが
、通常は、経口投与により、１日当り０．１〜１０００
ｍｇ、好ましくは１〜ＬＯＯｍｇを投与する。有効な１
回投与量は、患者の体重１ｋｇあたり０．００１＝　２
０ｍｇの範囲、好ましくは０．０１〜２ｍｇの範囲内で
選択される。

ｒ発明の効果」 この発明の脳機能改善剤に使用されるジヒドロピリジン
化合物（Ｉ）またはその医薬として許容される塩の有用
性を示すために、この化合物の薬理試験結果を以下に示
す。

試験１．出　脳　　脈に対する　果 試験法： 体重８〜１８ｋｇの雌雄雑犬（１群６例）をベンドパル
ビタール・ナトリウム（３５ｒｎｇ／　ｋｇ、腹腔内又
は３０ｍｇ／　ｋｇ　、静脈内投与）で麻酔後、脳底動
脈（外径１．０〜１　、５ｍｍ　）を摘出し、巾１ｍｍ
Ｘ長き１５〜２０ｍｍのラセン状条片標本を作製した。

９５％酸素−５％二酸化炭素を通気した３７℃のタイロ
ード液中に懸垂し、０．５ｇの緊張を負荷して１時間以
上平衡させたのち、３５ｍＭの塩化カリウムで収縮を惹
起した。試験化合物はエタノール、ポリエチレングリコ
ールおよび蒸留水の混液に溶解し、累積的に投与した。

最後に０．１ｍＭのババベリンで最大弛緩値を測定した
。ＥＤｓｏ値（ババベリン０．１ｍＭの効果を１００％
とした時、５０％の弛緩を起こすに要する試験化合物の
用量）を用量作用曲線から補間法によりそれぞれ計算し
た。

試験化合物： （１）ニカルジピン（対象化合物） （２）６−ジアツー５−メトキシカルボニル−２−メチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−１゜４−ジヒドロピ
リジン−３−カルボン酸のイソプロピルエステル（以下
ジヒドロピリジン化合物Ａと称する） 試験結果（平均値上標準誤差、以下すべて同じ）：試験
２．′　　　　　　照面流量に対する”果試験法： 体重８〜１８ｋｇの雌ｍ雑大（１群５〜１０例）をベン
ドパルビタール・ナトリウム（３５ｍｇ／　ｋｇ　１腹
腔内投与）で麻酔後右椎骨動脈に電磁式血流プローブを
装着し、血流計で椎骨動脈血流量を測定した。血圧測定
用カニユーレを大腿動脈に、また、試験化合物投与用カ
ニユーレを大腿静脈または十二指腸内（開腹手術による
）へ挿入した。試験化合物はエタノール、ポリエチレン
グリフールおよび蒸留水の混液に溶解し、０．２ｍ１ｌ
／ｋｇ（静脈内）または０．５ｍ１ｌ／ｋｇ（−二指腸
内）の容量で投与した。なお、十二指腸内投与の実験で
は１８時間絶食させた犬を用いた。

試験化合物： （１）ニカルジピン （２）ジヒドロピリジン化合物Ａ １ど 試験結果： 経　　血流量　化率（２）〈　　　量ａｚｘ　７ｋｇ　
、静脈内）」 試験法： 体重２２９〜３００．の雄性ウィスターラット（１群５
例）をチオペンクール・ナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ、
腹腔内投与）にて麻酔後、右外耳孔と眼球の中間を切開
し、非円孔と眼窩袋孔の中間にドリルで小骨窓（径２〜
２．５ｍｍ　）をあけ、硬膜を注意深く切開し、中太脳
動脈を露出したのち、双極電気凝固器を用いて凝固する
ことにより結紮した。側頭筋にて前窓を充填し、皮膚を
縫合したのち、アミノベンジルペニシリン（２００ｍｇ
／　ｋｇ　）を患部及び皮下に分けて投与した。

手術後１週間経過したラットはウレタン（１，２５ｇ／
ｋｇ、皮下投与）で麻酔したのち、人工呼吸用及び血圧
測定用のカニユーレをそれぞれ気管及び右大腿動脈に挿
入し、さらに試験化合物投与用の経口ゾンデを胃内へ挿
入・固定した０次いで脳定位固定装置に固定し、左右の
頭頂部に直径０．５面の小孔をあけ、局所脳血流量測定
のための水素クリアランス用寛極を左右の大脳皮質（Ａ
−５、Ｌ＝±５．０、Ｈ＝２）に挿入した。血流量の測
定には１００％水素ガスを吸入（５ｍ１１／秒、５秒間
）させ、水素クリアランス式組織血流計ロユニーク・メ
ディカル株式会社製（Ｕｎｉｑｕｅ　Ｍｅｄｉｃａｌ　
Ｃｏ。

Ｌｔｄ、　）　］を介して記録きれるクリアランス曲線
から脳血流量を算出した。実験に使用したラットの虚血
側（結紮側）及び非虚血側（非結紮側）の大脳皮質血流
量は１７．４ｔ４．５及び５１．４＊１．２ｍｆｌ／１
００ｇ脳／分であった。なお、試験化合物は１００％ポ
リエチレングリフールに溶解し、１ｍ１ｌ／ｋｇの容量
で経口投与した。

血流量算出方法はクリアランス曲線から半減期（ｔ３／
２）を求め次式によって算出した。

λ　：血液／組織の水素ガスの分配係数（＝１．０）ｔ
３／２＝脳水素ガス濃度半減期 試験化合物： （１）ニカルジピン （２）　ジヒドロピリジン化合物Ａ 試験結果： ゛士紮イ　　持　時間（１ｍ　　ｋｇ　　経口　　）試
験方法： 雌雄の雑種ネコ（１群３〜５例）をベンドパルビタール
・ナトリウム（６０ｍｇ／　）ｔｇ　、皮下投与）にて
麻酔後、気管カニユーレを挿入し、自発呼吸下で実験を
行なった。！Ｊ部から筋肉を分け、骨を丸のみ鉗子で除
去し、後頭Ｍ窩脳底部硬膜に達し、手術用顕微鏡下で硬
膜及びクモ膜を切開し、左右に開いて脳底動脈を露出し
た。クモ膜切開後約３０分を経たのち、予め無菌的にふ
置（３７°Ｃ，６〜７日間）しておいた血液と脳を髄液
の等容量混合樟０．２１１１を脳底動脈表面に塗布し、
同時に各濃度段階の試験化合物溶液［エタノール、ポリ
エチレングリコール、蒸留水（２：１ニア　ｖ／ｖ／ｖ
）の混液に溶解し、０．２鶴の投与容量］又は溶媒のみ
を右大腿静脈より投与した。　１０分後にふ血液を注意
深く除去したのち、経時的に脳底動脈の顕微鏡写真をと
り、血管の内径を写真より測定した。

試験化合物ニ ジヒドロピリジン化合＋１ＪＡ 試験結果： 試験法： 片側中太脳動脈結紮ラット（１群５〜１０例）を試験３
と同様の方法で作製する。術後５日目より試験化合物（
１，０ｍｇ／ｋｇ　）　（ポリエチレングリフールに溶
解し、１ｌｎｌｌ／ｋｇの投与容量となす）又は溶媒の
みを１Ｂ１回、３日間皮下投与した。最終投試験６．話
頭虚血による　ノ離に対する試験方法： １０週令の雄性ウィスターラット（１群６〜９例）を話
頭層殺後、頭部を３７°Ｃの生理食塩液中で１０分間ふ
置した。ふ置終了後直ちに液体窒素中で凍結し大脳を取
り出し、２０倍量のクロロホルム・メタノール混液（２
：１ｖ／ｖ、内部標準物質ミリスチン酸を含む）中でホ
モジナイズした。遠心分ｍｌ（３０００ｒ、ｐ、ｍ、　
、　１０分間）後、上清１ｍｍをとり、窒素気流中で乾
固したのち、残渣にジアゾメタンのジエチルエーテル溶
液ｏ、　ｓａｔを加え、室温で１時間放置し、再び窒素
乾固を行った。残渣をｎ　−ヘキサン・ジエチルエーテ
ルｍＷＲ（２０：　１　ｖ／ｖ　）４−に溶解し、ケイ
酸２００ｍｇを加えたのち、５分間振盪し、遠心分離（
３０００ｒ、ｐ、ｍ、　、　５分間）した、上清３ＩＩ
ＬＱをとり、窒素乾固した後、残渣を１００鴻のｎ−ヘ
キサン・ジエチルエーテル混液（２０：　１　ｖ／ｖ）
に溶解し、２−をガスクロマトグラフィーにて分析した
。各々の脳中遊離脂肪酸含量は内部標準法（面積比）を
用い、計算した。なお、試験化合物（１００＜／ｋｇ、
　１００％ポリエチレングリコールに溶解）又は溶媒は
話頭１０分前に静脈内に投与した。

試験化合物ニ ジヒドロピリジン化合物Ａ 試験結果： 試験方法： 雄性ウィスターラットの脳ミドフンドリア（最ＭＥ　濃
Ｋ　：　０．４ｍｇ／　Ｉｌｌ　）を、アスコルビン厳
１００μバ、硫酸第一鉄ｌＯμと、硫酸第二鉄２０μと
および試験化合物と混合し、３７°Ｃで１時間インキュ
ベートした。

インキュベート混合物中に生成したマロンジアルデヒド
を、島田等［ピオヘミカ・ビオフィジ力会アクタ（Ｂｉ
ｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙ、　Ａｃｔａ）　４８９巻
、１６３〜１７２頁、１９７７年コによるチオバルビッ
ル酸洗によって測定した。

試験化合物ニ ジヒドロピリジン化合物Ａ 試験結果： 「実施例」 以下、実施例に従ってこの発明を説明する。

東五五ニ ジヒドロピリジン化合物Ａ　　　　　　　１００ｇヒド
ロキンプロピルメチルセルロース　５００ｇジヒドロピ
リジン化合物Ａを無水エタノール（５リツトル）に溶解
し、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロースを
加え懸濁液を調製する０次いで、有機溶媒を減圧下に除
去し、固形分散組成物を得る。

Ｘ厘タユ ジヒドロピリジン化合物Ａ　　　　　　　　１００ｇヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース　　５００ｇスクロ
ース　　　　　　　　　　　　　　９．４ｋｇジヒドロ
ピリジン化合物Ａおよびヒドロキシプロピルメチルセル
ロースの無水エタノール（５リツトル）中部濁液にスク
ロースを加え、得られる混合物を攪拌する０次いで、有
機溶媒を減圧下に除去し、固形分散組成物を得る。この
組成物を常法によって細粒剤とする。

大Ｊ１」互 ジヒドロピリジン化合物Ａ　　　　　　　　１００ｇヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース　５００ｇラクトー
ス　　　　　　　　　　　　　６．８７ｋｇジヒドロピ
リジン化合物Ａおよびヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースの無水エタノール（５リツトル）中部濁液に、ラク
トースおよび低級置換ヒドロキシプロピルセルロースを
加え、得られる混合物を攪拌し、次いで有機溶媒を減圧
下に除去して、固形分散組成物を得る。この組成物を常
法によって顆粒剤とした後、ステアリン酸マグネンウム
を加え常法によって錠剤とする。この錠剤は１錠中に２
ｍｇのジヒドロピリジン化合物Ａを含有する。

寒轟遭１ 実施例３で得られる各錠剤を、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース（５，１ｍｇ）、二酸化チタン（１，６ｍ
ｇ）、ポリエチレングリコール６０００（０，８ｍｇ）
、タルク（０，４ｍｇ）、黄色酸化鉄（０，１ｍｇ）よ
りなるコーティング層で常法によってフィルムコートし
て、１錠中に２ｍｇのジヒドロピリジン化合物Ａを含有
するフィルムコーティング錠を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はニトロフェニル、Ｒ＾２、Ｒ＾３およ
   びＲ＾４は、それぞれ低級アルキルを意味する）で示さ
   れるジヒドロピリジン化合物またはその医薬として許容
   される塩を含有する脳機能改善剤。 ２）ジヒドロピリジン化合物が、６−シアノ−５−メト
   キシカルボニル−２−メチル−４−（３−ニトロフェニ
   ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸のイ
   ソプロピルエステルである特許請求の範囲第１）項に記
   載の脳機能改善剤。