JPH05320072A - 虚血性脳疾患治療薬 - Google Patents
虚血性脳疾患治療薬Info
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- JPH05320072A JPH05320072A JP15429592A JP15429592A JPH05320072A JP H05320072 A JPH05320072 A JP H05320072A JP 15429592 A JP15429592 A JP 15429592A JP 15429592 A JP15429592 A JP 15429592A JP H05320072 A JPH05320072 A JP H05320072A
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- interleukin
- inhibitor
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- ischemic
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 強力な虚血性脳浮腫軽減作用を示す薬剤を提
供する。 【構成】 インターロイキン１阻害剤を主成分として含
有することを特徴とする虚血性脳疾患治療薬。
供する。 【構成】 インターロイキン１阻害剤を主成分として含
有することを特徴とする虚血性脳疾患治療薬。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はインターロイキン１阻害
剤を主成分として含有する新規な虚血性脳疾患治療薬に
関する。
剤を主成分として含有する新規な虚血性脳疾患治療薬に
関する。
【０００２】
【従来の技術】脳は思考、学習、運動、感情などの多岐
にわたる生命活動に関与する中心的な臓器である。脳は
他の臓器に比べて酸素欠乏、低栄養に対して最も脆弱な
臓器であり、心臓停止や脳血管障害により重篤な虚血性
侵襲を受けると脳浮腫を起こす。脳浮腫は、神経細胞死
の増悪因子となり脳機能障害を引き起こし、長期にわた
る機能麻痺または痴呆に至る可能性が高い。治療に際し
て如何に早期に浮腫を軽減できるかが重要な課題であ
り、後の機能障害軽減につながる。従来より脳浮腫の治
療にはグリセロール、マンニトール等の浸透圧療法やフ
ロセミド等が主に用いられてきたが、これらの多くでは
高張液のため、或いは利尿作用のため、しばしば患者の
水、電解質バランスや循環動態の異常を伴う欠点があつ
た〔脳神経32号 293−296（1980）〕。
にわたる生命活動に関与する中心的な臓器である。脳は
他の臓器に比べて酸素欠乏、低栄養に対して最も脆弱な
臓器であり、心臓停止や脳血管障害により重篤な虚血性
侵襲を受けると脳浮腫を起こす。脳浮腫は、神経細胞死
の増悪因子となり脳機能障害を引き起こし、長期にわた
る機能麻痺または痴呆に至る可能性が高い。治療に際し
て如何に早期に浮腫を軽減できるかが重要な課題であ
り、後の機能障害軽減につながる。従来より脳浮腫の治
療にはグリセロール、マンニトール等の浸透圧療法やフ
ロセミド等が主に用いられてきたが、これらの多くでは
高張液のため、或いは利尿作用のため、しばしば患者の
水、電解質バランスや循環動態の異常を伴う欠点があつ
た〔脳神経32号 293−296（1980）〕。
【０００３】一方、脳虚血障害早期にはインターロイキ
ン１が遊離されることが報告されているが（Ｓcience 2
28，497−499（1985））、インターロイキン１作用を阻
害することで脳虚血障害が軽減されることは未だ知られ
ていない。
ン１が遊離されることが報告されているが（Ｓcience 2
28，497−499（1985））、インターロイキン１作用を阻
害することで脳虚血障害が軽減されることは未だ知られ
ていない。
【０００４】又、プロトポルフイリンIX亜鉛（II）錯体
は既に公知化合物であり、市販もされており（Ａldric
h, code. No.28282−0）、それを皮下または腹腔内に注
射することにより新生ラツトのヘムオキシゲナーゼ活性
を阻害することが発表されている（Ｂiochem. Ｊ., 198
5，226，51−57，Ｂiochem．Ｊ.，1984，217，409−41
7）。また肝障害抑制剤としても特開昭63−192718号公
報に報告されているが、脳虚血障害抑制作用を示すこと
は未だ知られていない。
は既に公知化合物であり、市販もされており（Ａldric
h, code. No.28282−0）、それを皮下または腹腔内に注
射することにより新生ラツトのヘムオキシゲナーゼ活性
を阻害することが発表されている（Ｂiochem. Ｊ., 198
5，226，51−57，Ｂiochem．Ｊ.，1984，217，409−41
7）。また肝障害抑制剤としても特開昭63−192718号公
報に報告されているが、脳虚血障害抑制作用を示すこと
は未だ知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、強力
な虚血性脳浮腫軽減作用を示す薬剤を提供することにあ
る。
な虚血性脳浮腫軽減作用を示す薬剤を提供することにあ
る。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明はインターロイキ
ン１阻害剤を主成分として含有することを特徴とする虚
血性脳疾患治療薬に係る。
ン１阻害剤を主成分として含有することを特徴とする虚
血性脳疾患治療薬に係る。
【０００７】脳虚血障害急性期の大きな問題点に脳浮腫
があり、臨床においても、脳浮腫軽減が治療の第一歩で
ある。従つて、脳虚血障害の予防、治療剤の検索に当た
つては、これらの指標を活用して行われるのが通常であ
る。
があり、臨床においても、脳浮腫軽減が治療の第一歩で
ある。従つて、脳虚血障害の予防、治療剤の検索に当た
つては、これらの指標を活用して行われるのが通常であ
る。
【０００８】本発明者はこのような現状に鑑み、鋭意研
究を重ねた結果、インターロイキン１阻害剤、特に抗イ
ンターロイキン１抗体、プロトポルフイリンIX亜鉛（I
I）錯体及びその薬理的に許容される塩が、脳虚血障害
後に生ずる脳浮腫を明らかに抑制し、強い脳虚血障害を
軽減する作用を有することを見出した。
究を重ねた結果、インターロイキン１阻害剤、特に抗イ
ンターロイキン１抗体、プロトポルフイリンIX亜鉛（I
I）錯体及びその薬理的に許容される塩が、脳虚血障害
後に生ずる脳浮腫を明らかに抑制し、強い脳虚血障害を
軽減する作用を有することを見出した。
【０００９】本発明で用いられるインターロイキン１阻
害剤としては、インターロイキン１作用を阻害する薬剤
であればよく、例えば抗インターロイキン１抗体、プロ
トポルフイリンIX亜鉛（II）錯体及びその薬理的に許容
される塩、抗インターロイキン１レセプター抗体、イン
ターロイキン１レセプターアンタゴニスト（タンパク
質）（Ｎature vol.343 336−340，1989）、可溶性イ
ンターロイキン１レセプター（タンパク質）等が挙げら
れる。
害剤としては、インターロイキン１作用を阻害する薬剤
であればよく、例えば抗インターロイキン１抗体、プロ
トポルフイリンIX亜鉛（II）錯体及びその薬理的に許容
される塩、抗インターロイキン１レセプター抗体、イン
ターロイキン１レセプターアンタゴニスト（タンパク
質）（Ｎature vol.343 336−340，1989）、可溶性イ
ンターロイキン１レセプター（タンパク質）等が挙げら
れる。
【００１０】プロトポルフイリンIX亜鉛（II）錯体及び
その薬理的に許容される塩は、プロトポルフイリンIXか
ら既知の方法で容易に合成できる。又、薬理的に許容さ
れる塩としては、例えばナトリウム、カリウム、リチウ
ム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等の
アルカリ土類金属塩、アンモニア、シクロヘキシルアミ
ン、トリメチルアミン、ジエタノールアミン等の有機ア
ミン塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸塩等が
挙げられる。
その薬理的に許容される塩は、プロトポルフイリンIXか
ら既知の方法で容易に合成できる。又、薬理的に許容さ
れる塩としては、例えばナトリウム、カリウム、リチウ
ム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等の
アルカリ土類金属塩、アンモニア、シクロヘキシルアミ
ン、トリメチルアミン、ジエタノールアミン等の有機ア
ミン塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸塩等が
挙げられる。
【００１１】本発明に係る虚血性脳疾患治療薬は、予防
又は治療目的に応じて各種の投与単位形態を採用可能で
あり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤
等のいずれでも良く、これらの投与形態は、夫々当業者
に公知慣用の製剤方法により製造できる。
又は治療目的に応じて各種の投与単位形態を採用可能で
あり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤
等のいずれでも良く、これらの投与形態は、夫々当業者
に公知慣用の製剤方法により製造できる。
【００１２】経口用固型製剤を調製する場合は、本発明
化合物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢
剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により
錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤等を
製造することができる。そのような添加剤としては、こ
の分野で一般的に使用されるもので良く、例えば、賦形
剤としては乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デ
ンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロー
ス、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロ
パノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラ
チン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチ
ルセルロース、エチルセルロース、シエラツク、リン酸
カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤として
は、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫
酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等
を、滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩、ホ
ウ砂、ポリエチレングリコール等を、矯味剤としては、
白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。
化合物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢
剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により
錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤等を
製造することができる。そのような添加剤としては、こ
の分野で一般的に使用されるもので良く、例えば、賦形
剤としては乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デ
ンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロー
ス、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロ
パノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラ
チン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチ
ルセルロース、エチルセルロース、シエラツク、リン酸
カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤として
は、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫
酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等
を、滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩、ホ
ウ砂、ポリエチレングリコール等を、矯味剤としては、
白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。
【００１３】経口用液体製剤を調製する場合は、本発明
化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて
常法により、懸濁剤、シロツプ剤、エリキシル剤等を製
造することができる。この場合の矯味剤としては上記に
挙げられたもので良く、緩衝剤としてはクエン酸ナトリ
ウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴ
ム、ゼラチン等が挙げられる。
化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて
常法により、懸濁剤、シロツプ剤、エリキシル剤等を製
造することができる。この場合の矯味剤としては上記に
挙げられたもので良く、緩衝剤としてはクエン酸ナトリ
ウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴ
ム、ゼラチン等が挙げられる。
【００１４】注射剤を調製する場合は、本発明化合物に
pＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤
等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤
を製造することができる。この場合のpＨ調節剤及び緩
衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リ
ン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ
亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ
乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイ
ン、塩酸リドカイン等が挙げられる。好ましくは、補液
剤に溶解し点滴静注剤として用いるのが良い。
pＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤
等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤
を製造することができる。この場合のpＨ調節剤及び緩
衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リ
ン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ
亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ
乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイ
ン、塩酸リドカイン等が挙げられる。好ましくは、補液
剤に溶解し点滴静注剤として用いるのが良い。
【００１５】坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当
業界において公知の製剤用担体、例えばポリエチレング
リコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライ
ド等を、更に必要に応じてツイーン(登録商標)のような
界面活性剤等を加えた後、常法により製造することがで
きる。
業界において公知の製剤用担体、例えばポリエチレング
リコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライ
ド等を、更に必要に応じてツイーン(登録商標)のような
界面活性剤等を加えた後、常法により製造することがで
きる。
【００１６】上記の各投与単位形態中に配合されるべき
本発明化合物及びその薬理的に許容される塩の量は、こ
れを適用すべき患者の症状により或いはその剤型等によ
り一定でないが、一般に投与単位形態当り経口剤では約
１〜1000mg、注射剤では約0.1〜500mg、坐剤では約５〜
1000mgとするのが好ましい。又、上記投与形態を有する
薬剤の１日当りの投与量は、患者の症状、体重、年齢、
性別等によつて異なり一概に決定できないが、通常成人
１日当り約１mg〜10g、好ましくは10〜1000mgとすれば
良く、また、所望により他の薬剤と併用することも可能
であり、これを１回又は２〜４回程度に分けて投与する
のが好ましい。
本発明化合物及びその薬理的に許容される塩の量は、こ
れを適用すべき患者の症状により或いはその剤型等によ
り一定でないが、一般に投与単位形態当り経口剤では約
１〜1000mg、注射剤では約0.1〜500mg、坐剤では約５〜
1000mgとするのが好ましい。又、上記投与形態を有する
薬剤の１日当りの投与量は、患者の症状、体重、年齢、
性別等によつて異なり一概に決定できないが、通常成人
１日当り約１mg〜10g、好ましくは10〜1000mgとすれば
良く、また、所望により他の薬剤と併用することも可能
であり、これを１回又は２〜４回程度に分けて投与する
のが好ましい。
【００１７】
【実施例】以下実施例及び参考例により、本発明を詳細
に説明するが、本発明はこれに限定されるものではな
い。
に説明するが、本発明はこれに限定されるものではな
い。
【００１８】実施例１ 実験的に脳虚血障害を検討するために多くの虚血モデル
が開発されており、中でも、ラツトを用いた一過性局所
性脳虚血障害モデルがよく利用されている。このモデル
は臨床像を、最も良く反映した再潅流モデルであり、中
大脳動脈支配領域に再現性の高い障害巣を作製できる。
本発明もこのラツト一過性局所性脳虚血障害モデルを用
いた。詳細は次の通りである。
が開発されており、中でも、ラツトを用いた一過性局所
性脳虚血障害モデルがよく利用されている。このモデル
は臨床像を、最も良く反映した再潅流モデルであり、中
大脳動脈支配領域に再現性の高い障害巣を作製できる。
本発明もこのラツト一過性局所性脳虚血障害モデルを用
いた。詳細は次の通りである。
【００１９】11−12週齢のウイスター系ラツトを用い、
ハロタン麻酔下にラツト頚部を剥離し、総頚動脈を分離
した。外頚動脈より内頚動脈へナイロン栓子を挿入し、
中大脳動脈起始部を閉塞した。１時間後に栓子を抜き、
総頚動脈より血流を再開させた（Ｓtroke，20，84−9
1，1989）。血流再開24時間後に脳を取り出し、線条体
背外側部（以下ＤＣＰと称する）及び線条体腹内側部
（以下ＶＣＰと称する）に分けた。脳サンプルは、110
℃で24時間乾燥させて、乾燥−重量法により水分含量を
求めた。
ハロタン麻酔下にラツト頚部を剥離し、総頚動脈を分離
した。外頚動脈より内頚動脈へナイロン栓子を挿入し、
中大脳動脈起始部を閉塞した。１時間後に栓子を抜き、
総頚動脈より血流を再開させた（Ｓtroke，20，84−9
1，1989）。血流再開24時間後に脳を取り出し、線条体
背外側部（以下ＤＣＰと称する）及び線条体腹内側部
（以下ＶＣＰと称する）に分けた。脳サンプルは、110
℃で24時間乾燥させて、乾燥−重量法により水分含量を
求めた。
【００２０】抗インターロイキン１抗体（Ｒ＆Ｄ社製、
以下Ａnti−ＩＬ−１と称する）はリン酸緩衝生理食塩
水（以下ＰＢＳと称する）に溶解し、血流再開通の際に
側脳室内に２μl／脳室の投与量で１回投与した。コン
トロール群は、同時期にＰＢＳ、およびヤギＩgＧ抗体
（ＰＢＳに溶解、以下goatＩgＧと称する）を投与し
た。ノーマル群は無処置である。結果を表１に示す。
以下Ａnti−ＩＬ−１と称する）はリン酸緩衝生理食塩
水（以下ＰＢＳと称する）に溶解し、血流再開通の際に
側脳室内に２μl／脳室の投与量で１回投与した。コン
トロール群は、同時期にＰＢＳ、およびヤギＩgＧ抗体
（ＰＢＳに溶解、以下goatＩgＧと称する）を投与し
た。ノーマル群は無処置である。結果を表１に示す。
【００２１】
【表１】
【００２２】この結果によれば、抗インターロイキン１
抗体投与により、用量依存的に虚血障害に伴う脳浮腫を
抑制した。また、10μgの投与では、脳浮腫を有意に軽
減させた。従つて、これは脳虚血障害を予防する効果を
有している。
抗体投与により、用量依存的に虚血障害に伴う脳浮腫を
抑制した。また、10μgの投与では、脳浮腫を有意に軽
減させた。従つて、これは脳虚血障害を予防する効果を
有している。
【００２３】実施例２ プロトポルフイリンIX亜鉛（II）錯体（以下Ｚnppと称
する）を用い、実施例１と同様にして行つた。結果を表
２に示す。
する）を用い、実施例１と同様にして行つた。結果を表
２に示す。
【００２４】
【表２】
【００２５】この結果によれば、インターロイキン１阻
害剤であるプロトポルフイリンIX亜鉛（II）錯体は、虚
血障害を伴う脳浮腫を抑制した。従つてこれは脳虚血障
害の予防に効果的であることを示している。
害剤であるプロトポルフイリンIX亜鉛（II）錯体は、虚
血障害を伴う脳浮腫を抑制した。従つてこれは脳虚血障
害の予防に効果的であることを示している。
【００２６】実施例３ 急性毒性試験 プロトポルフイリンIX亜鉛（II）錯体 1000mgを0.5％メ
チルセルロース水溶液10mlに溶解させたものを雄性ddＹ
マウスに10ml／kgの割合で経口投与した。一群３匹のマ
ウスを利用して、投与後７日間の死亡数を観察した。ま
た、対照群には0.5％メチルセルロース水溶液を10ml／k
gの割合で経口投与した。
チルセルロース水溶液10mlに溶解させたものを雄性ddＹ
マウスに10ml／kgの割合で経口投与した。一群３匹のマ
ウスを利用して、投与後７日間の死亡数を観察した。ま
た、対照群には0.5％メチルセルロース水溶液を10ml／k
gの割合で経口投与した。
【００２７】以上の試験を行つた結果、本発明のプロト
ポルフイリンIX亜鉛（II）錯体及びその薬理的に許容さ
れる塩は死亡例が一例も認められず、低毒性のものであ
ることを示した。
ポルフイリンIX亜鉛（II）錯体及びその薬理的に許容さ
れる塩は死亡例が一例も認められず、低毒性のものであ
ることを示した。
【００２８】参考例１ Ｃ３Ｈ／ＨeＪマウス胸線細胞を分離し、レシチンによ
つて凝集しない細胞を、10％牛胎児血清を含むＲＰＭ１
1640培養液中で培養した（２×106cell／well）。10Ｕ
／ml recombinant mouse ＩＬ−１α（Ｇenzyme，Ｕ.
Ｓ.Ａ．）および各濃度のＺnppを処置した。その後、72
時間37℃でＣＯ2インキユベーター中で培養し、18時間
後に0.5μＣi3Ｈ−thymidine（ＮＥＮ）を加え、ガラス
フイルター上に回収した。取り込みは液体シンチレーシ
ヨンカウンターにて測定した。その結果を表３に示す。
つて凝集しない細胞を、10％牛胎児血清を含むＲＰＭ１
1640培養液中で培養した（２×106cell／well）。10Ｕ
／ml recombinant mouse ＩＬ−１α（Ｇenzyme，Ｕ.
Ｓ.Ａ．）および各濃度のＺnppを処置した。その後、72
時間37℃でＣＯ2インキユベーター中で培養し、18時間
後に0.5μＣi3Ｈ−thymidine（ＮＥＮ）を加え、ガラス
フイルター上に回収した。取り込みは液体シンチレーシ
ヨンカウンターにて測定した。その結果を表３に示す。
【００２９】
【表３】
【００３０】この結果は、プロトポルフイリンIX亜鉛
（II）錯体がインターロイキン１阻害活性を有すること
を示唆している。
（II）錯体がインターロイキン１阻害活性を有すること
を示唆している。
【００３１】製剤例１ 錠剤 下記の配合割合で、常法に従い、１錠当たり300mgの錠
剤を調製した。 プロトポルフイリンIX亜鉛（II）錯体 100mg 乳 糖 47mg トウモロコシデンプン 50mg 結晶セルロース 50mg ヒドロキシプロピルセルロース 15mg タルク 2mg ステアリン酸マグネシウム 2mg エチルセルロース 30mg 不飽和脂肪酸グリセリド 2mg二酸化チタン 2mg 合 計 300mg
剤を調製した。 プロトポルフイリンIX亜鉛（II）錯体 100mg 乳 糖 47mg トウモロコシデンプン 50mg 結晶セルロース 50mg ヒドロキシプロピルセルロース 15mg タルク 2mg ステアリン酸マグネシウム 2mg エチルセルロース 30mg 不飽和脂肪酸グリセリド 2mg二酸化チタン 2mg 合 計 300mg
【００３２】製剤例２ 顆粒剤 下記の配合割合で常法に従い、顆粒剤を調製した。 プロトポルフイリンIX亜鉛（II）錯体のナトリウム塩 200mg マンニトール 540mg トウモロコシデンプン 100mg 結晶セルロース 100mg ヒドロキシプロピルセルロース 50mg タルク 10mg 合 計 1000mg
【００３３】製剤例３ カプセル剤 下記の配合割合で、常法に従い、１カプセル当り 250mg
のカプセル剤を調製した。 プロトポルフイリンIX亜鉛（II）錯体 100mg 乳 糖 50mg トウモロコシデンプン 47mg 結晶セルロース 50mg タルク 2mgステアリン酸マグネシウム 1mg 合 計 250mg
のカプセル剤を調製した。 プロトポルフイリンIX亜鉛（II）錯体 100mg 乳 糖 50mg トウモロコシデンプン 47mg 結晶セルロース 50mg タルク 2mgステアリン酸マグネシウム 1mg 合 計 250mg
【００３４】製剤例４ 注射剤 下記の配合割合で、常法に従い、注射剤を調製した。 プロトポルフイリンIX亜鉛（II）錯体のカルシウム塩 100mg 注射用蒸留水 適量 １管中 2ml
【００３５】製剤例５ 坐剤 下記の配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した。 プロトポルフイリンIX亜鉛（II）錯体 100mg ウイテツプゾールＷ−35 1400mg（登録商標 ダイナマイトノーベル社製） １個当たり 1500mg
【００３６】
【発明の効果】本発明によれば、インターロイキン１阻
害活性を有する化合物群は、脳浮腫を抑制し、その後に
生じる脳虚血障害を抑制することが示唆され、従来困難
であつた脳虚血障害の予防、治療を容易にすることがで
きる。
害活性を有する化合物群は、脳浮腫を抑制し、その後に
生じる脳虚血障害を抑制することが示唆され、従来困難
であつた脳虚血障害の予防、治療を容易にすることがで
きる。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年７月１９日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２０】ヤギ抗インターロイキン１抗体（Ｒ＆Ｄ社
製、以下Ａnti−ＩＬ−１と称する）はリン酸緩衝生理
食塩水（以下ＰＢＳと称する）に溶解し、血流再開通の
際に側脳室内に２μl／脳室の投与量で１回投与した。
コントロール群は、同時期にＰＢＳ、およびヤギＩgＧ
（ＰＢＳに溶解、以下goatＩgＧと称する）を投与し
た。ノーマル群は無処置である。結果を表１に示す。
製、以下Ａnti−ＩＬ−１と称する）はリン酸緩衝生理
食塩水（以下ＰＢＳと称する）に溶解し、血流再開通の
際に側脳室内に２μl／脳室の投与量で１回投与した。
コントロール群は、同時期にＰＢＳ、およびヤギＩgＧ
（ＰＢＳに溶解、以下goatＩgＧと称する）を投与し
た。ノーマル群は無処置である。結果を表１に示す。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２８】参考例１ Ｃ３Ｈ／ＨeＪマウス胸線細胞を分離し、レシチンによ
つて凝集しない細胞を、10％牛胎児血清を含むＲＰＭ１
1640培養液中で培養した（２×106cells／well）。10
Ｕ／ml recombinant mouse ＩＬ−１α（Ｇenzyme，Ｕ.
Ｓ.Ａ．）および各濃度のＺnppを処置した。その後、72
時間37℃でＣＯ2インキユベーター中で培養し、0.5μＣ
i3Ｈ−thymidine（ＮＥＮ）を加え、18時間後にガラス
フイルター上に回収した。取り込みは液体シンチレーシ
ヨンカウンターにて測定した。その結果を表３に示す。
つて凝集しない細胞を、10％牛胎児血清を含むＲＰＭ１
1640培養液中で培養した（２×106cells／well）。10
Ｕ／ml recombinant mouse ＩＬ−１α（Ｇenzyme，Ｕ.
Ｓ.Ａ．）および各濃度のＺnppを処置した。その後、72
時間37℃でＣＯ2インキユベーター中で培養し、0.5μＣ
i3Ｈ−thymidine（ＮＥＮ）を加え、18時間後にガラス
フイルター上に回収した。取り込みは液体シンチレーシ
ヨンカウンターにて測定した。その結果を表３に示す。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２９】
【表３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 487/22 7019−4Ｃ
Claims (3)
- 【請求項１】 インターロイキン１阻害剤を主成分とし
て含有することを特徴とする虚血性脳疾患治療薬。 - 【請求項２】 インターロイキン１阻害剤がプロトポル
フイリンIX亜鉛（II）錯体及びその薬理的に許容される
塩である請求項１の虚血性脳疾患治療薬。 - 【請求項３】 インターロイキン１阻害剤が抗インター
ロイキン１抗体である請求項１の虚血性脳疾患治療薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15429592A JPH05320072A (ja) | 1992-05-20 | 1992-05-20 | 虚血性脳疾患治療薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15429592A JPH05320072A (ja) | 1992-05-20 | 1992-05-20 | 虚血性脳疾患治療薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05320072A true JPH05320072A (ja) | 1993-12-03 |
Family
ID=15581017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15429592A Pending JPH05320072A (ja) | 1992-05-20 | 1992-05-20 | 虚血性脳疾患治療薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05320072A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5843969A (en) * | 1995-04-07 | 1998-12-01 | Teijin Limited | Protecting agent for organ or tissue |
| WO2001056606A1 (fr) * | 2000-01-31 | 2001-08-09 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedes pour troubles ophtalmiques |
| JP2009507838A (ja) * | 2005-09-12 | 2009-02-26 | ノビミューン エスアー | 抗ｃｄ３抗体製剤 |
-
1992
- 1992-05-20 JP JP15429592A patent/JPH05320072A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5843969A (en) * | 1995-04-07 | 1998-12-01 | Teijin Limited | Protecting agent for organ or tissue |
| WO2001056606A1 (fr) * | 2000-01-31 | 2001-08-09 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedes pour troubles ophtalmiques |
| JP2009507838A (ja) * | 2005-09-12 | 2009-02-26 | ノビミューン エスアー | 抗ｃｄ３抗体製剤 |
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