JP2002527350A - 発作を治療するのに有用なアミノ酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、発作および他の虚血性の病気を治療もしくは予防するための治療方法、ならびにそのような方法を実施するのに有用な新規化合物および医薬組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景 発作（Stroke) 、すなわち脳血管性疾病 (cerebrovascular disease ) は、脳
への血液供給が妨げられた後の秒、分単位のわずかな間に生じるいくつかの病気
の名称である。症状は、兆候後の１〜２日の間、進行したり変動したりしうる；
これは、進展（evolution ) と呼ばれる。さらなる悪化が生じないと、病状は、
完結発作 (completed stroke) であると判断される。発作に対する感受性を示唆
する唯一の警告信号は、一過性脳虚血発作 (transient ischemic attack) (ＴＩ
Ａ）である。発作は障害の位置と型により特徴づけられる。最も一般的な障害は
動脈を通る血液の不十分な供給（虚血）である。これが生じると、その動脈によ
り血液の供給を受けている神経組織は機能を果たす能力を失ない、壊死しうる。
その壊死組織は梗塞部（infarct ) と呼ばれる。

【０００２】 発作は、先進国において第３の主要な死因である。約３０万人の米国人が、毎
年発作を病む；彼等の１／４は死亡し、そして生存者の半数は、顔面もしくは四
肢の不随（paralysis ) 、言語障害、膀胱機能の喪失、嚥下不能または痴呆 (de
mentia) 、を含む長期間にわたる障害をかかえている。発作は年輩者に比較的多
く起りやすく、そのリスクは３５才をすぎると１０年毎に倍化する。６５才を超
える人口の５％は発作でたおれている。

【０００３】 利用できる薬物療法剤がないので、発作もしくはその後作用に苦しむ、相当な
割合の人々は、不十分に対処されている。発作による損傷を予防しうる薬剤は現
時点では全く利用しえず、抗凝血剤のように、大部分は、障害となる副作用を有
する。明らかに、現行の治療は、この衰弱させる症状（debilitating pathology
) の“シーズコントロール”("seize control") することができない。発作の治
療および予防に有用な薬剤および治療法が広く必要とされている。発明の要約 本発明は、発作の治療もしくは予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合
物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する： Ｒ−ＮＨ−〔−Ｃ（＝Ｑ）−Ｃ（Ｒ₂) (Ｒ₃)−ＮＨ−〕_n −Ｃ（＝Ａ）Ｒ₁ （Ｉ） ここで、Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリー
ル、アリール（低級アルキル）、複素環式、複素環式（低級アルキル）、（低級
アルキル）複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル（低級アルキル
）であり、そしてＲは置換されていないか、または少くとも一つの電子吸引基も
しくは電子供与基で置換されている； Ｒ₁ は水素もしくは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリー
ル（低級アルキル）、アリール、複素環式、（低級アルキル）複素環式、複素環
式（低級アルキル）、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル（低級アルキル
）であり、それぞれは置換されていないか、または一つの電子供与基もしくは一
つの電子吸引基で置換されており、そして Ｒ₂ およびＲ₃ は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、アリール（低級アルキル）、アリール、複素環式、複素環式（低級ア
ルキル）、（低級アルキル）複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキ
ル（低級アルキル）、ＳＯ₃ ^- 、もしくはＺ−Ｙであり、ここでＲ₂ およびＲ₃ は置換されていなくても、または少くとも一つの電子吸引基もしくは電子供与基
で置換されていてもよい； ＺはＯ，Ｓ，Ｓ（Ｏ）_a ，ＮＲ₄ ，ＰＲ₄ もしくは化学結合であり； Ｙは、水素、低級アルキル、アリール、アリール（低級アルキル）、低級アル
ケニル、低級アルキニル、ハロ、複素環式、複素環式（低級アルキル）、（低級
アルキル）複素環式、シクロアルキル、シクロアルキル（低級アルキル）であり
、そしてＹがハロのときＺが化学結合であれば、Ｙは置換されていなくても、ま
たは一つの電子供与基もしくは一つの電子吸引基で置換されていてもよい； または、組合わされたＺＹは、ＮＲ₄ ＮＲ₅ Ｒ₇ ，ＮＲ₄ ＯＲ₅ ，ＯＮＲ₄ Ｒ ₇ ，ＯＰＲ₄ Ｒ₅ ，ＰＲ₄ ＯＲ₅ ，ＳＮＲ₄ Ｒ₇ ，ＮＲ₄ ＳＲ₇ ，ＳＰＲ₄ Ｒ₅ ，ＰＲ₄ ＳＲ₇ ，ＮＲ₄ ＰＲ₅ Ｒ₆ ，ＰＲ₄ ＮＲ₅ Ｒ₇ ，ＮＲ₄ Ｃ（Ｏ）Ｒ₅ ，
ＳＣ（Ｏ）Ｒ₅ ，ＮＲ₄ ＣＯ₂ Ｒ₅ ，ＳＣＯ₂ Ｒ₅ ，ＮＲ₄ Ｃ（Ｏ）Ｒ₅ Ｒ₆ ，
ＮＲ₄ Ｃ（Ｏ）ＮＲ₅ Ｓ（Ｏ）_a Ｒ₆ ，ＮＲ₄ Ｃ（Ｓ）Ｒ₅ Ｒ₆ ，ＮＲ₄ （＝Ｑ
）ＭＮＲ₅ Ｃ（＝Ａ）ＯＲ₆ 、もしくはＣ（Ｓ）ＮＨ₂ であり； Ｒ₄ ，Ｒ₅ およびＲ₆ は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリー
ル（低級アルキル）、低級アルケニル、もしくは低級アルキニルであり、ここで
Ｒ₄ ，Ｒ₅ およびＲ₆ は置換されていなくても、または電子吸引基もしくは電子
供与基で置換されていてもよい； Ｒ₇ は、Ｒ₆ ，ＣＯＯＲ₈ 、もしくはＣ（Ｏ）Ｒ₈ であり； Ｒ₈ は、水素、低級アルキルもしくはアリール（低級アルキル）であり、そし
て該アリールもしくはアルキル基は、置換されていなくても、または一つの電子
吸引基もしくは一つの電子供与基で置換されていてもよい； ＡおよびＱは、独立してＯもしくはＳであり； Ｍは、炭素数６までのアルキレン鎖もしくは化学結合であり； ｎは１〜４であり；そして ａは１〜３である。

【０００４】 さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することによって、発作を
病む、もしくはその危険のある人を治療することからなる治療方法を提供する。 さらにまた、本発明は、発作の作用を治療するのに用いられうる式（Ｉ）の新
規な化合物もしくはそれらの薬学的に許容しうる塩、および新規な方法、ならび
に式（Ｉ）の新規化合物を製造するのに有用な中間体、を提供する。

【０００５】 さらに本発明は、発作の治療に有用な式（Ｉ）の化合物を含む新規な医薬組成
物を提供する。 本発明の該方法、化合物および組成物は、脳出血（cerebral hemorrhage ) 、
血栓症（thrombosis) もしくは塞栓症 (embolism）のような、害された脳血液の
作用を含む、発作の治療もしくは予防に有用である。治療という用語は、上述の
ような、急性期の発作の作用もしくはそのあと作用の少くとも１つを改善するこ
とを含む。式（Ｉ）の化合物は、脳の虚血およびそのあと作用によって生じた脳
の損傷を少くとも部分的に減少させることによって、機能を果たすと考えられる
。発明の詳細な説明 アルキル基は、単独でもしくは他の基と組み合わせて使用され、炭素原子１〜
６の低級アルキルであり、直鎖でも分岐していてもよい。

【０００６】 アリール（低級アルキル）基は、たとえば、ベンジル、フェネチル、フェンプ
ロピル、フェニソプロピル、フェンブチル、ジフェニルメチル、１，１−ジフェ
ニルエチル、１，２−ジフェニルエチル、ほか同種のものを含む。 アリールという用語は、単独で、もしくは組合わせて使用され、６−１８の環
炭素原子および２５までの全炭素原子を含み、そして多核の芳香族でもよい芳香
族基をいう。これらのアリール基は、単環、二環、三環もしくは多環であってよ
く、環を縮合されている。多核という用語は、１０〜１８の環炭素原子および２
５までの全炭素原子を含む、２環、３環縮合芳香族環系を包含することを意味す
る。アリール基は、フェニル、ならびにたとえばナフチル、アンスラセニル、フ
ェナンスレニル、アズレニルおよび他の同種のもの、などの多核芳香族化合物を
含む。該アリール基は、またフェロセニルのような基を含む。

【０００７】 低級アルケニルは、２〜６の炭素原子および少くとも１つの２重結合を含むア
ルケニル基である。これらの基は直鎖でも分岐していてもよく、ＺもしくはＥ形
でありうる。これらの基は、ビニル、プロペニル、１−ブテニル、イソブテニル
、２−ブテニル、１−ペンテニル、（Ｚ）−２−ペンテニル、（Ｅ）−２−ペン
テニル、（Ｚ）−４−メチル−２−ペンテニル、（Ｅ−）−４−メチル−２−ペ
ンテニル、ペンタジエニル、たとえば１，３もしくは２，４−ペンタジエニル、
およびそれと同種のもの、を含む。

【０００８】 シクロアルキルという用語は、単独でもしくは組み合わせて使用され、炭素数
３〜１８の環炭素原子および２５までの全炭素を含むシクロアルキル基である。
このシクロアルキル基は単環、二環、三環もしくは多環であってよく、その環は
縮合されている。このシクロアルキルは完全に飽和されていても、部分的に飽和
されていてもよい。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボニル、シクロオクチル、シクロデ
シル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロオクテニル、シクロヘプテ
ニル、デカリニル、ヒドロインダニル、インダニル、フェンチル、ピネニル、ア
ダマンチル、および他の同種のもの、を含む。シクロアルキルはシスもしくはト
ランス形を含む。さらに、置換基は、架橋二環系のエンドもしくはエキソ形のい
ずれであってもよい。

【０００９】 “電子吸引性および電子供与性”という用語は、水素原子が分子中で同一の位
置を占めている場合の能力と比べて、水素の位置に関して電子を吸引もしくは供
与する置換基の能力をいう。これらの用語は当業者によく理解されており、J. M
archのAdvanced Organic Chemistry, John Wiley and Sons, New York, NY, pp.
16〜18 (1985) で検討されている。電子吸引基は、ブロモ、フルオロ、クロロ、
ヨードおよび他の同種のものを含むハロ；ニトロ、カルボキシ、低級アルケニル
、低級アルキニル、ホルミル、カルボキシアミド、アリール、四級アンモニウム
、トリフルオロメチル、アリール（低級アルカノイル）、カルバルコキシ、およ
び他の同種のもの、を含む。電子供与基は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ等
を含む低級アルコキシ；メチル、エチル等のような低級アルキル；アミノ、低級
アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、フェノキシ、メルカプト、低級ア
ルキルチオ、低級アルキルメルカプト、ジスルフィド（低級アルキルジチオ）等
のようなアリールオキシ、のような基を含む。上述の置換基は、異なる化学的条
件のもとで電子供与性もしくは電子吸引性を有しうることを当業者は知っている
。さらに、本発明は、上述の基から選択される基のいかなる組み合わせをも含む
。

【００１０】 ハロという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよび同種のものを含む。 アシルという用語は、ホルミルおよび低級アルカノイルを含む。 ここに用いられるように、複素環式置換基は、少くとも１つの硫黄、窒素もし
くは酸素を含有するが、Ｎ，Ｓもしくは過酸化物でないＯを１つより多く含有し
ていてもよい。本発明における複素環式置換基は複素環芳香族化合物ならびに飽
和および部分飽和複素環式化合物を含む。これらの複素環式化合物は、単環、二
環、三環もしくは多環であってもよく、縮合環を含む。それらは、１８までの環
原子、全部で１７までの環炭素原子、全部で２５までの炭素原子を含んでいても
よい。この複素環式化合物は、さらに、いわゆるベンゾ複素環式化合物を含む典
型的な複素環式化合物は、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾ
リル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾ
リル、ピペリジル、ピロリニル、ピペルジニル、キノリル、トリアゾリル、テト
ラゾリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、モルホリニル、ベン
ゾオキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、イ
ンドリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イマダゾリジニル、ピロリジニ
ル、フラザニル、Ｎ−メチルインドリル、メチルフリル、ピリダジニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、ピリジル、１，２−オキサエチル、アジリジノ、オキセタ
ニル、アゼチジニル、窒素含有複素環のＮ−酸化物、たとえばピリジル、ピラジ
ニルおよびピリミジニル等の窒素酸化物、を含む。好ましい複素環式は、チエニ
ル、フリル、ピロリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、メチルピ
ロリル、モルフォリニル、ピリジル、テトラヒドロフラニル、ピラジニル、イミ
ダゾリル、ピリミジニル、もしくはピリダジニルである。好ましい複素環式は５
もしくは６員複素環化合物である。特に好ましい複素環式は、フリル、ピリジル
、ピラジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、もしくはピリダジニルである。最
も好ましい複素環式は、フリルおよびピリジルである。

【００１１】 好ましい化合物はｎが１の化合物であるが、ジ、トリおよびテトラペプチドも
本発明の範囲内である。 Ｒの好ましいものは、アリール（低級アルキル）、特にベンジルであり、好ま
しいＲ₁ はＨもしくは低級アルキルである。最も好ましいＲ₁ 基はメチルである
。

【００１２】 最も好ましい電子供与基および電子吸引基は、ハロ、ニトロ、アルカノイル、
ホルミル、アリールアルカノイル、アリーロイル、カルボキシル、カルバルコキ
シ、カルボキサミド、シアノ、スルホニル、スルホキシド、複素環式、グアニジ
ン、四級アンモニウム、低級アルケニル、低級アルキニル、スルホニウム塩、ヒ
ドロキシ、アリルオキシ、低級アルコキシ、好ましくはメトキシもしくはエトキ
シ、低級アルキル、アミノ、（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミ
ノ、（アミノ低級アルキル）メルカプト、メルカプトアルキル、アルキルチオ：
およびアルキルジチオ、である。“スルフィド”という用語は、メルカプト、メ
ルカプトアルキルおよびアルキルチオを含み、そしてジスルフィドという用語は
アルキルジチオを含む。これらの好ましい置換基はここで定義されるようにＲ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ ，Ｒ₄ ，Ｒ₅ もしくはＲ₆ ，Ｒ₇ もしくはＲ₈ のどれかに置換され
うる。

【００１３】 Ｒ₂ およびＲ₃ のＺＹ基の典型は、ヒドロキシ、アルコキシたとえばメトキシ
、エトキシ、アリールオキシたとえばフェノキシ；チオアルコキシたとえばチオ
メトキシ、チオエトキシ；チオアリールオキシたとえばチオフェノキシ；アミノ
；アルキルアミノ、たとえばメチルアミノ、エチルアミノ；アリールアミノたと
えばアニリノ；低級ジアルキルアミノ、たとえばジメチルアミノ；トリアルキル
アンモニウム塩、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびアリールヒドラジノた
とえばＮ−メチルヒドラジノ、Ｎ−フェニルヒドラジノ、カルバルコキシヒドラ
ジノ、アラルコキシカルボニルヒドラジノ、アリールオキシカルボニルヒドラジ
ノ、ヒドロキシルアミノたとえばＮ−ヒドロキシルアミノ（−ＮＨ−ＯＨ）、低
級アルコキシアミノ〔（ＮＨＯＲ₁₈）、ここでＲ₁₈は低級アルキル〕、Ｎ−低級
アルキルヒドロキシルアミノ〔（ＮＲ₁₈）ＯＨ、ここでＲ₁₈は低級アルキル〕、
Ｎ−低級アルキル−Ｏ−低級アルキルヒドロキシアミノすなわち〔Ｎ（Ｒ₁₈）Ｏ
Ｒ₁₉、ここでＲ₁₈およびＲ₁₉は独立に低級アルキル〕およびＯ−ヒドロキシルア
ミノ（−Ｏ−ＮＨ₂ ）；アルキルアミドたとえばアセタミド、トリフルオロアセ
タミド、低級アルコキシアミノたとえばＮＨ（ＯＣＨ₃ ）；そして（複素環式）
アミノたとえばピラゾニルアミノ、を含む。

【００１４】 Ｒ₂ およびＲ₃ の複素環式基の典型は、米国特許第５，３７８，７２９号明細
書に開示されているような式XIを有する。 Ｒ₂ およびＲ₃ の一つは水素であるのが好ましい。好ましい態様において、Ｒ ₂ およびＲ₃ の一つは水素であり、他方は（低級アルコキシ）−低級アルキルも
しくは複素環式である。Ｒ₂ およびＲ₃ の一つはメトキシメチルであるか、もし
くは式XIを有する複素環式であるのが好ましい。好ましい複素環式は、フリル、
チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオ
キサゾリル、インドリル、ピラゾリル、イソオキサゾリジニル、ベンゾチエニル
、ベンゾフリル、モルホリニル、インドリル、ピロリル、フルフリル、ならびに
メチルピロリル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリミジニルもしくは
ピリダジニル、を含む。もう一つの好ましい態様において、Ｒ₂ およびＲ₃ の一
つは、アルキル（たとえばメチルイソプロピル）、アリール（たとえばフェニル
）、２−チオメチルエチル）、低級アルコキシ（たとえばエトキシ、メトキシ）
、アニリノ、プロペニル、アルキルアミノ（たとえばエチルアミノもしくはメチ
ルアミノ）である。もう一つの好ましい態様において、Ｒ₂ およびＲ₃ の一つは
水素であり、他は複素環式低級アルキル、低級アルケニル、アミノ、低級アルコ
キシアミノ、Ｎ−低級アルキルヒドロキシアミノ、低級アルコキシアミノ、Ｎ−
低級アルキル−Ｏ−低級アルキルヒドロキシアミノ、低級アルコキシアミノ、Ｎ
−低級アルキル−Ｏ−低級アルキルヒドロキシアミノもしくはアラルコキシカル
ボニルヒドラジノ、である。

【００１５】 発作を治療するのに有用である好適な化合物は、式 Ｒ−ＮＨ−〔−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ₂) (Ｒ₃)−ＮＨ−〕_n −Ｃ（Ｏ）Ｒ₁ の化合物またはその薬学的に許容しうる塩である： ここで、 Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、ア
リール（低級アルキル）、複素環式、複素環式（低級アルキル）、（低級アルキ
ル）複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル（低級アルキル）であ
り、そしてＲは置換されていないか、または少くとも一つの電子吸引基もしくは
電子供与基で置換されている； Ｒ₁ は水素もしくは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリー
ル（低級アルキル）、アリール、複素環式、（低級アルキル）複素環式、複素環
式（低級アルキル）、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル（低級アルキル
）であり、それぞれは置換されていないか、または一つの電子供与基もしくは一
つの電子吸引基で置換されていてもよく、そして Ｒ₂ およびＲ₃ は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、アリール（低級アルキル）、アリール、複素環式、複素環式（低級ア
ルキル）、（低級アルキル）複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキ
ル（低級アルキル）、もしくはＺ−Ｙであり、ここでＲ₂ およびＲ₃ は、非置換
であるか、または少くとも１つの電子吸引基もしくは電子供与基で置換されてい
てもよい； ＺはＯ，Ｓ，Ｓ（Ｏ）_a ，ＮＲ₄ ，ＰＲ₄ もしくは化学結合； Ｙは、水素、低級アルキル、アリール、アリール（低級アルキル）、低級アル
ケニル、低級アルキニル、ハロ、複素環式、複素環式（低級アルキル）、（低級
アルキル）複素環式であり、そしてＹがハロのときＺが化学結合であれば、Ｙは
置換されていなくても、または一つの電子供与基もしくは一つの電子吸引基で置
換されていてもよい； または、組合わされたＺＹは、ＮＲ₄ ＮＲ₅ Ｒ₇ ，ＮＲ₄ ＯＲ₅ ，ＯＮＲ₄ Ｒ ₇ ，ＯＰＲ₄ Ｒ₅ ，ＰＲ₄ ＯＲ₅ ，ＳＮＲ₄ Ｒ₇ ，ＮＲ₄ ＳＲ₇ ，ＳＰＲ₄ Ｒ₅ ，ＰＲ₄ ＳＲ₇ ，ＮＲ₄ ＰＲ₅ Ｒ₆ ，ＰＲ₄ ＮＲ₅ Ｒ₇ ，ＮＲ₄ Ｃ（Ｏ）Ｒ₅ ，
ＳＣ（Ｏ）Ｒ₅ ，ＮＲ₄ ＣＯ₂ Ｒ₅ ，ＳＣＯ₂ Ｒ₅ ； Ｒ₄ ，Ｒ₅ およびＲ₆ は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリー
ル（低級アルキル）、低級アルケニル、もしくは低級アルキニルであり、ここで
Ｒ₄ ，Ｒ₅ およびＲ₆ は、置換されていなくても、または一つの電子吸引基もし
くは一つの電子供与基で置換されていてもよい； Ｒ₇ は、Ｒ₆ ，ＣＯＯＲ₈ 、もしくはＣ（Ｏ）Ｒ₈ であり； Ｒ₈ は、水素もしくは低級アルキル、もしくはアリール（低級アルキル）であ
り、そして該アリールもしくはアルキル基は、置換されていなくても、または一
つの電子吸引基もしくは一つの電子供与基で置換されていてもよい； ｎは１〜４であり；そして ａは１〜３である。

【００１６】 発作を治療するのに有用である好適な化合物は、式 Ａ_m −（Ｐｈ）−ＣＨ₂ ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ₂) (Ｒ₃)ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₁ の化合物である： ここでＲ₁ はＨもしくは低級アルキルであり、Ｒ₂ およびＲ₃ は上で定義される
とおりであり、そしてＡは水素または電子供与基もしくは電子吸引基であり、ｍ
は０〜５である。Ａは水素（すなわちｍ＝０）であるのが好ましい。しかし、１
，２もしくは３に等しいｍの値も好適である。

【００１７】 発作を治療するのに有用である好適な化合物は、式 Ａ−ＮＨ−〔−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ₂) (Ｒ₃)−ＮＨ−〕_n −Ｃ（Ｏ）Ｒ₁ の化合物である： ここでＲおよびＲ₁ は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級
アルキニル、アリール（低級アルキル）、アリール、複素環式、もしくは（低級
アルキル）複素環式であり、それぞれは置換されていないか、もしくは少くとも
一つの置換基で置換されている； Ｒ₂ とＲ₃ は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ル複素環式、それぞれは置換されていないか、もしくは少くとも一つの置換基、
好ましくは低級アルコキシで置換されている；ハロゲン、または水素、低級アル
キルもしくはアリールで置換されている酸素、窒素、硫黄もしくはリンを含むヘ
テロ原子であり、該低級アルキルもしくはアリール基は置換されていないか、ま
たは置換されている、 であり；そして ｎは１〜４である。

【００１８】 発作を治療するのに有用なもう一つの好適な化合物は、式 Ｒ−ＮＨ−〔−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ₂) (Ｒ₃)−ＮＨ−〕_n −Ｃ（Ｏ）Ｒ₁ の化合物である： ここでＲは、アリール、アリール（低級アルキル）、複素環式、（低級アルキル
）複素環式、多核芳香族もしくは（低級アルキル）多核芳香族であり、それぞれ
は置換されていないか、または少くとも一つの電子吸引置換基もしくは少くとも
一つの電子供与置換基で置換されており； Ｒ₁ は、水素、もしくはメチルのような低級アルキルであり、置換されていな
いか、または少くとも一つの電子吸引置換基もしくは少くとも一つの電子供与置
換基で置換されており； Ｒ₂ およびＲ₃ は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、アリール、アリール（低級アルキル）、複素環式、（低級アルキル）
複素環式、多核芳香族、（低級アルキル）多核芳香族、それぞれは置換されてい
ないか、またはアルコキシのような少くとも一つの電子供与置換基で置換されて
いる；ハロゲン、または水素、低級アルキルもしくはアリールで置換されている
酸素、窒素、硫黄もしくはリンを含むヘテロ原子であり、該低級アルキルもしく
はアリール基は置換されていないか、または置換されている、 であり；そして ｎは１〜４である。

【００１９】 発作を治療するのに有用であるもう一つの好適な化合物は、式 Ｒ−ＮＨ−〔−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ₂) (Ｒ₃)−ＮＨ−〕_n −Ｃ（Ｏ）Ｒ₁ の化合物である： ここでＲは、アリール（低級アルキル）、複素環式、（低級アルキル）複素環式
、多核芳香族もしくは（低級アルキル）多核芳香族であり、それぞれは置換され
ていなくても、または少くとも一つのハロ、ニトロ、アシル、カルボキシル、カ
ルボアルコキシ、カルボキサミド、シアノ、スルホニル、スルホキシド（スルフ
ィニル）、複素環式、グアニジン、四級アンモニウム、ヒドロキシ、アルコキシ
、アルキル、アミノ、フェノキシ、メルカプト、スルフィドもしくはジスルフィ
ドで置換されていてもよく； Ｒ₁ は水素もしくは低級アルキルであり、置換されていなくても、または少く
とも一つのハロ、ニトロ、アシル、カルボキサミド、シアノ、スルホニル、スル
ホキシド（スルフィニル）、複素環式、グアニジン、四級アンモニウム、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、アミノ、フェノキシ、スルフィドもしくはジスルフィド
で置換されていてもよく； Ｒ₂ は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、
複素環式、（低級アルキル）複素環式、多核芳香族、（低級アルキル）多核芳香
族、それぞれは置換されていないか、または少くとも一つの電子吸引置換基もし
くは少くとも一つの電子供与置換基で置換されており；ハロゲンまたは酸素、窒
素、硫黄もしくはリンを含むヘテロ原子であり、該ヘテロ原子は水素、低級アル
キルもしくはアリールで置換されており、該低級アルキルもしくはアリール基は
置換されていても、もしくは置換されていなくてもよい、 であり； Ｒ₃ は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、
（低級アルキル）複素環式、多核芳香族、（低級アルキル）多核芳香族、それぞ
れは置換されていないか、または少くとも一つの電子吸引置換基もしくは少くと
も一つの電子供与置換基、たとえばアルコキシで置換されていてよく；ハロゲン
、または酸素、窒素、硫黄もしくはリンを含むヘテロ原子であり、該ヘテロ原子
は水素、低級アルキルもしくはアリールで置換されており、該低級アルキルもし
くはアリール基は置換されていても、もしくは置換されていなくてもよい、であ
り；そして ｎは１〜４である。

【００２０】 発作を治療するのに有用な、もう一つの好適な化合物は、式 Ｒ−ＮＨ−〔−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ₂) (Ｒ₃)−ＮＨ−〕_n −Ｃ（Ｏ）Ｒ₁ の化合物である： ここでＲは、アリール、アリール（低級アルキル）、複素環式もしくは複素環式
（低級アルキル）であり、Ｒは置換されていないか、もしくは少くとも一つの電
子吸引基もしくは電子供与基で置換されており； Ｒ₁ は、水素もしくは低級アルキルであり、置換されていないか、または一つ
の電子供与基もしくは一つの電子吸引基で置換されており、そして Ｒ₂ およびＲ₃ は独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル、アリール（低級アルキル）、アリール、複素環式、複素環式（低級アルキ
ル）、もしくはＺ−Ｙであり、ここでＲ₂ およびＲ₃ は、置換されていなくても
、または少くとも一つの電子吸引基もしくは電子供与基で置換されていてもよい
； ＺはＯ，Ｓ，Ｓ（Ｏ）_a ，ＮＲ₄ ，ＰＲ₄ もしくは化学結合であり； Ｙは、水素、低級アルキル、アリール、アリール（低級アルキル）、低級アル
ケニル、低級アルキニル、複素環式、複素環式（低級アルキル）もしくはハロで
あり、そしてＹがハロのときＺが化学結合であれば、Ｙは置換されていなくても
、または一つの電子供与基もしくは一つの電子吸引基で置換されていてもよく、
または 組合わされたＺＹは、ＮＲ₄ ＮＲ₅ Ｒ₇ ，ＮＲ₄ ＯＲ₅ ，ＯＮＲ₄ Ｒ₇ ，ＯＰ
Ｒ₄ Ｒ₅ ，ＰＲ₄ ＯＲ₅ ，ＳＮＲ₄ Ｒ₇ ，ＮＲ₄ ＳＲ₇ ，ＳＰＲ₄ Ｒ₅ ，ＰＲ₄ ＳＲ₇ ，ＮＲ₄ ＰＲ₅ Ｒ₆ ，ＰＲ₄ Ｒ₅ Ｒ₇ ，

【００２１】

【数１】 Ｒ₄ ，Ｒ₅ およびＲ₆ は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリー
ル（低級アルキル）、低級アルケニル、もしくは低級アルキニルであり、ここで
Ｒ₄ ，Ｒ₅ およびＲ₆ は置換されていなくても、または一つの電子吸引基もしく
は一つの電子供与基で置換されていてもよく、そして Ｒ₇ はＲ₆ もしくはＣＯＯＲ₈ もしくはＣＯＲ₈ であり、 Ｒ₈ は水素もしくは低級アルキル、もしくはアリール（低級アルキル）であり
、ここで該アリールもしくは低級アルキル基は置換されていなくても、または一
つの電子吸引基もしくは一つの電子供与基で置換されていてもよく、 ｎは１〜４であり、そして ａは１〜３である。

【００２２】 発作を治療するのに有用である、もう一つの最適な化合物は、式 Ｒ−ＮＨ−〔−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ₂) (Ｒ₃)−ＮＨ−〕_n −Ｃ（Ｏ）Ｒ₁ である化合物である： ここで、Ｒはアリール、アリール低級アルキル、複素環式もしくは複素環式アル
キルであり、置換されていないか、または少くとも一つの電子吸引基もしくは少
くとも一つの電子供与基で置換されており； Ｒ₁ は、水素もしくは低級アルキルであり、置換されていないか、または少く
とも一つの電子吸引基もしくは少くとも一つの電子供与基で置換されており、 Ｒ₂ およびＲ₃ は、独立して、水素、低級アルケニル、低級アルキニル、アリ
ール、アリール（低級アルキル）、Ｚ−Ｙ、もしくは複素環式基であり、置換さ
れていなくても、少くとも一つの電子吸引基もしくは電子供与基で置換されてい
てもよいが、Ｒ₂ およびＲ₃ は同時に水素でありえない； ＺはＯ，Ｓ，ＮＲ₄ ，ＰＲ₄ 、もしくは化学結合であり； Ｙは、水素、低級アルキル、アリール、アリール（低級アルキル）、低級アル
ケニル、低級アルキニルもしくはハロであり、そして、ＹがハロであるときＺが
化学結合であれば、Ｙは置換されていなくても、または一つの電子供与基もしく
は一つの電子吸引基で置換されていてもよい；または、 組合わされたＺＹは、ＮＲ₄ ＮＲ₅ Ｒ₆ ，ＮＲ₄ ＯＲ₅ ，ＯＮＲ₄ Ｒ₅ ，ＯＰ
Ｒ₄ Ｒ₅ ，ＰＲ₄ ＯＲ₅ ，ＳＮＲ₄ Ｒ₅ ，ＮＲ₄ ＳＲ₅ ，ＳＰＲ₄ Ｒ₅ ，ＰＲ₄ ＳＲ₅ ，ＮＲ₄ ＰＲ₅ Ｒ₆ ，ＰＲ₄ ＮＲ₅ Ｒ₆ であり、 Ｒ₄ ，Ｒ₅ およびＲ₆ は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリー
ル（低級アルキル）、低級アルケニル、もしくは低級アルキニルであり、ここで
Ｒ₄ ，Ｒ₅ およびＲ₆ は置換されていなくても、または一つの電子吸引基もしく
は一つの電子供与基で置換されていてもよく； ｎは１〜４である。

【００２３】 ｎが１であるのが特に好ましい。 発作を治療するのに有用である、もう一つの好適な化合物は、Ｒがアリール、
アリール（低級アルキル）、たとえばベンジル；複素環式、もしくは複素環式（
低級アルキル）、Ｒ₁ が水素もしくは低級アルキル、たとえばメチル；Ｒ₂ およ
びＲ₃ が、独立して、水素、複素環式、低級アルキル、アリール、低級アルコキ
シ、低級アルコキシ（低級アルキル）、低級アルケニル、アミノ、ヒドロキシル
アミノ、低級アルコキシアミノ、Ｎ−低級アルキルヒドロキシアミノ、Ｎ−低級
アルキル−Ｏ−低級アルキルヒドロキシアミノ、アラルコキシカルボニルヒドラ
ジノもしくはアルキルメルカプトであり、ｎは１である、化合物である。

【００２４】 発作を治療するのに有用である、もう一つの好適な化合物は、ｎが１であり、
ＲおよびＲ₁ が上で定義されたとおりであり、Ｒ₂ およびＲ₃ の一つが水素であ
り、そして他方は複素環、複素環（低級アルキル）、アリールＮ−ヒドロキシア
ミノ、低級アルコキシアミノ、Ｎ−低級アルキルヒドロキシルアミノ、Ｎ−低級
アルキル−Ｏ−低級アルキルヒドロキシアミノである、化合物である。

【００２５】 発作を治療するのに有用である、もう一つの好適な化合物は、ｎが１であり、
ＲおよびＲ₁ は上で定義されたとおりであり、Ｒ₂ およびＲ₃ の一つは上で定義
されたとおりであり、もしくは、他方は複素環式、複素環式（低級アルキル）、
（低級アルキル）複素環式、アリール、Ｎ−ヒドロキシルアミノ、低級アルコキ
シアミノ、Ｎ−低級アルキルヒドロキシルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｏ−低級
アルキルヒドロキシルアミノ、低級アルコキシ、ジアルキル低級アミノ、低級ア
ルキルアミノ、アリール低級アルキルカルボニルヒドラジノ、もしくは低級アル
キルメルカプトである、化合物である。

【００２６】 発作を治療するのに有用である、もう一つの好適な化合物は、Ｒ₂ が水素；お
よびＲ₃ が２−フリル、２−ピロリル、１−ピラゾリル、２−オキサゾリル、２
−チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、もしくはピリミジニルである、化合物で
ある。 発作を治療するのに有用である、もう一つの好適な化合物は、Ｒ₂ が水素であ
り；Ｒ₃ がＮＲ₄ ＯＲ₅ 、Ｒ₄ が水素もしくは低級アルキル；およびＲ₅ が低級
アルキルである、化合物である。

【００２７】 発作を治療するのに有用である、もう一つの好適な化合物は、Ｒがベンジルで
あり、少くとも一つの電子吸引置換基もしくは少くとも一つの電子供与置換基で
置換されている、化合物である。 上述のＲ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ ，Ｒ₄ およびｎのマーカッシュ群の種々の組合わせお
よび入替えは、本発明の範囲に含まれる。さらに、本発明は、Ｒ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ ，ｎおよびＲにおける各マーカッシュ群の一つもしくはそれより多い要素ならび
にそれらの種々の組合わせを含む化合物および組成物を包含する。このように、
たとえば本発明は、Ｒ₁ が、ｎの各値に関してＲ₂ ，Ｒ₃ およびＲのすべての置
換基とともに、上述の置換基の一つ以上でありうることを含む。

【００２８】 本発明の化合物は一つもしくはそれより多い不斉炭素を含んでいてもよく、そ
してラセミ体、さらには光学的に活性な形で存在していてもよい。各不斉炭素の
まわりの配置は、ＤもしくはＬ形のいずれでもありうる（キラル炭素原子のまわ
りの配置も、Cahn-Prelog-Ingold命名法におけるＲもしくはＳで記述されうるこ
とは当業者に周知である。）。種々の鏡像異性体およびジアステレオマーならび
にラセミ混合物および鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは両方の混合物を含
む、各不斉炭素まわりのあらゆる種類の配置は本発明に含まれる。

【００２９】 主鎖において、Ｒ₂ およびＲ₃ 基が置換されて付属する炭素原子に不斉性が存
在する。ｎが１のとき、本発明の化合物は式 Ｒ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ₂) (Ｒ₃)−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁ の化合物であり： ここで、Ｒ，Ｒ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ ，Ｒ₄ ，Ｒ₅ ，Ｒ₆ ，ＺおよびＹは前に定義され
たとおりであり、そしてＣ（Ｏ）はカルボニル基を表わす。ここで用いられると
おり、配置という用語は、たとえ他のキラル中心が分子中に存在するとしても、
Ｒ₂ およびＲ₃ が付属する炭素原子のまわりの配置をいう。したがって、Ｄもし
くはＬのような特定の配置に言及するときには、可能性のあるすべての鏡像異性
体およびジアステレオマーを含む、立体異性体を意味すると理解されるべきであ
る。本発明の化合物はすべての光学異性体に向けられており、すなわち、本発明
の化合物はＬ立体異性体かもしくはＤ立体異性体である。これらの立体異性体は
、ＬおよびＤ立体異性体の混合物、たとえばラセミ混合物に見出されうる。該Ｄ
立体異性体もしくはＲ配置が好適である。

【００３０】 本化合物は、米国特許第５，３７８，７２９号明細書の図式Ｉ−VIおよび実施
例にしたがって製造されうるし、そしてD. Choi らのJ. Med. Chem., 39, 1907
(1996), P. BardelらのJ. Med. Chem., 37, 4567 (1994) およびH. Kohn らの J. Med. Chem ., 33, 919 (1990)に開示されているとおりに製造されうる。 該化合物は、さらに、米国特許第５，６５４，３０１号明細書に記述された方
法を用いて製造されうる。特に、これらの方法は、ＱもしくはＡがチオキソ（＝
Ｓ）である化合物を製造するのに使用されうる。

【００３１】 得られる異性体混合物は、当業者に公知の方法、たとえば、分別蒸留、晶析お
よび／またはクロマトグラフィー、によって純異性体に分離されうる。光学的に
純粋な官能基化アミノ酸誘導体は、光学的に活性なアミノ酸のような、対応する
純キラル中間体から直接に製造されうる。ラセミ体生成物は、たとえばそのジア
ステレオマー塩の分離、たとえば分別晶析、選択的酵素加水分解（たとえば、パ
パイン消化）、もしくはクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のキラル固定相の使用
、によって、光学的鏡像異性体に同様に分けられる。ＨＰＬＣのためのキラル固
定相の検討に関しては、DeCampの Chirality, １, 2-6 (1989)を参照されたい。

【００３２】 たとえば、Ｒ₁ が水素であるいかなる図式の中間体のラセミ体混合物も、光学
活性アミン、たとえば（Ｒ）（＋）α−メチル−ベンジルアミンと反応して一対
のジアステレオマー塩を生成する。ついでジアステレオマーは、分別再結晶等の
ような、この分野で公知の方法によって分離されうる。 もう一つの方法において、最終生成物もしくは中間体のラセミ体混合物は、酵
素法を用いて分けられうる。酵素はキラル分子であり、鏡像異性体に影響を与え
ないで、化合物の一つに選択的に作用するので、光学的に純粋な酵素はラセミ体
混合物の分離に用いられうる。たとえば、アシラーゼＩのようなアシラーゼは、
中間体Ｄ，Ｌ（±）α−アセタミド−２−フラン酢酸のラセミ体（racemic modi
fication) の分離に用いられうる。それはＬ（±）α−アセタミド−２−フラン
酢酸に作用するが、Ｄ鏡像異性体には作用しない。このように、Ｄ（−）α−ア
セタミド−２−フラン酢酸は単離されうる。ついで、該中間体は上述のようにア
ミド生成条件下でアミン（ＲＮＨ₂ ）と反応して、式（Ｉ）の化合物を生成しう
る。

【００３３】 化合物が十分に塩基性もしくは酸性であり、安定な無毒の酸もしくは塩基の塩
を生成する場合には、該化合物をその塩として投与するのが適切でありうる。薬
学的に許容しうる塩の例は、有機酸付加塩であり、それは生理学的に許容しうる
アニオンを生成する酸を用いて生成され、たとえばトシレート、メタンスルホン
酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、
アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびグリセロリン酸塩が挙げられる
。好適な無機塩もまた生成され得、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および
炭酸塩が含まれる。

【００３４】 薬学的に許容しうる塩はこの分野でよく知られている標準的な方法により得る
ことができ、たとえば、アミンのような十分に塩基性の化合物を、生理学的に許
容しうるアニオンを生じさせる適切な酸と反応させることによることができる。
アルカリ金属（たとえば、カルボン酸のナトリウム、カリウムもしくはリチウム
）塩またはアルカリ土類金属（たとえばカルシウム）塩も製造されうる。

【００３５】 式（Ｉ）の化合物は、投与、すなわち、経口的に、または静脈、髄腔内、筋肉
、局所もしくは皮下ルートによる、非経口的に、の選択された経路に適応させて
、種々の単位投薬もしくは持続性放出の形態に、薬剤組成物として処方され、た
とえば人間の患者のような哺乳動物宿主に投与されうる。 このように、本化合物は、系統的に投与され得、たとえば経口的には、不活性
希釈剤もしくは吸収しうる食用キャリアのような薬学的に許容しうる賦形剤もし
くはキャリアと組合わせて用いられる。それらは硬もしくは軟シエルゼラチンカ
プセルに封入されうるし、錠剤に圧縮されうるし、または患者の食事の食物に直
接に混入されうる。経口治療投与のために、該活性化合物は、一つ以上の賦形剤
と組合わされ得、そして摂取しうる錠剤、バッカル錠、トローチ錠、カプセル錠
、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤および他の同種のもの、の形態
で使用されうる。このような組成および調製は、少くとも０．１％の活性化合物
を含有するべきである。もちろん、その組成および調製の割合は、変動させうる
し、与えられる単位投薬形態の重量の約２〜６０％であるのが好都合である。こ
のような治療的に有用な組成における活性化合物の量は、有効な投薬レベルが得
られるであろう量である。

【００３６】 錠剤、トローチ錠、丸錠、カプセル錠および同種のものは、さらに次のような
ものを含む：トラガカンスゴム、アラビアゴム、コーンスターチもしくはゼラチ
ンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；コーンスターチ、ポテ
トスターチ、アルギン酸および同種のもののような崩壊剤；ステアリン酸マグネ
シウムのような滑沢剤；およびショ糖、果糖、乳糖もしくはアスパルテームのよ
うな甘味料またはハッカ油、香油（oil of wintergreen) 、もしくはさくらんぼ
香料が添加されうる。単位投薬形態がカプセル錠であるとき、上述のような材料
に加えて植物油もしくはポリエチレングリコールのような液体キャリアを含む。
種々の他の材料が、コーティング剤としてまたは固体の単位投薬形態の物理的形
態を別の方法で修正するために存在しうる。たとえば、錠剤、丸錠、もしくはカ
プセル剤はゼラチン、ワックス、セラックもしくは砂糖および同種のもので被覆
されうる。シロップ剤もしくはエリキシル剤は、活性化合物、甘味料としてショ
糖もしくは果糖、防腐剤としてメチルおよびプロピルパラベン、染料ならびにさ
くらんぼもしくはオレンジ顔料のような香料を含みうる。もちろん、単位投薬形
態を調製するどんな材料も薬学的に許容しうるものであって、しかも用いられる
量において実質的に無毒でなければならない。加えて、活性化合物は、たとえば
パッチまたは注入できる貯蔵所（depots) もしくはポンプ (pumps ) のような、
持続放出性 (sustained-release ) の調製および装置に組み入れられうる。

【００３７】 該活性化合物はまた静脈内に、髄腔内に、腹腔内に、すなわち輸液もしくは注
射により投与されうる。該活性化合物もしくはその塩の溶液は、水中に、随意に
無毒の界面活性剤を混合して、調製されうる。分散液もまたグリセロール、液状
ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびそれらの混合物中、ならびに油
中に調製されうる。通常の貯蔵および使用条件下で、これらの調合剤は、微生物
の増殖を阻止するために防腐剤を含む。

【００３８】 注射、吸入（inhalation) 、注入 (insufflation) もしくは点滴 (infusion)
に適した投与形態としては、活性成分を含有する滅菌した水性の溶液もしくは分
散液または滅菌した粉末が含まれ得、それらは滅菌し、注射用もしくは点滴用溶
液、または分散液の即時調製に適合されるが、随意にはリポソームもしくは生分
解性重合体微粒子中にカプセル化される。あらゆる場合において、最終的な投薬
形態は、製造および貯蔵条件下で、滅菌され、流動性がありそして安定でなけれ
ばならない。液状キャリアもしくは賦形剤は、溶媒もしくは液状分散媒体であり
得、たとえば水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレ
ングリコール、液状ポリエチレングリコール、その他同種のもの）、植物油（ve
getable oils) 、無毒性グリセリルエステル、及びそれらの好適な混合物が含ま
れる。適切な流動性は、たとえばリポソームの生成により、分散液の場合に要求
される粒子の維持により、または界面活性剤の使用により、維持されうる。微生
物の活動を抑制は、種々の抗菌もしくは抗かび剤、たとえばパラベン、クロロブ
タノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール、およびその他同種のもの、
によって達成されうる。多くの場合において、等浸透圧剤 (isotonic agents )
たとえば砂糖、緩衝剤もしくは塩化ナトリウム、を含有させるのが好適である。
注射用組成物の吸収延長は、吸収遅延剤、たとえばモノステアリン酸アルミニウ
ムおよびゼラチン、を組成物中に用いることにより達成されうる。

【００３９】 滅菌した注射用もしくは点滴用溶液は、上で列挙された種々の他の成分ととも
に適切な溶媒中で必要量の該活性化合物を混合することにより調製され、必要に
応じて、ろ過滅菌が行なわれる。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合
には、好適な調製法は、真空乾燥および凍結乾燥法であり、これによって前述の
滅菌ろ過溶液中に存在する付加的な望ましい成分を加えた活性成分粉末が生成さ
れる。

【００４０】 主要活性成分は先述のとおり、投薬単位形態における有効量を、薬学的に許容
しうる好適なキャリアとともに、便利で有効な投与のために混合される。単位投
薬形態は、たとえば、主要活性化合物を約５〜約１０００mgの範囲、好適には約
２５０〜約７５０mg含有する。割合で表わすと、活性化合物は、一般的にキャリ
ア１ml中に約１０〜約７５０mg存在する。補助的な活性成分を含む組成物の場合
には、投薬は、通常の投与量および該成分の投与の仕方を参照して決定される。

【００４１】 本発明の、治療組成物の活性成分ならびに該化合物は、約１mg〜約１００mg／
１kg体重／１日の範囲の量を投与されるとき、抗発作活性を示しうる。最適の結
果のための好適な投薬規制（dosage regimen) は、約１０mg〜約５０mg／１kg体
重／１日であり、このような投薬単位は、体重７０kgの被検者に対し、２４時間
で、合計量で約０．５ｇ〜３．０ｇの活性化合物を投与されて、用いられた。こ
の投薬規制は、最適治療応答を提供するように調整され得、１日に１〜３回、１
投与あたり約６００mgを投薬するように投与するのが好ましい。たとえば毎日、
投与量を数回に分割して投与しうるし、または投与量を、治療状況の急迫性によ
り必要に応じ割合的に減少させうる。明らかな実際上の利点は、該活性化合物は
経口、静脈内（水溶性）、筋肉内もしくは皮下の経路によるような都合のよい態
様で投与されうることである。

【００４２】 式（Ｉ）の化合物の有用な投与量決定は、それらの試験管内（in vitro) 活性
および動物モデルにおける生体内（in vivo ) 活性を比較して行なわれうる。ハ
ツカネズミおよび他の動物における有効投薬量を人間に外挿する方法は、この分
野で公知である；たとえば、米国特許第４，９３８，９４９号明細書を参照され
たい。

【００４３】 本発明は、次の詳細な実施例に言及することによってさらに説明されるが、完
全なスペクトルデータは、D. Choi らのJ. Med. Chem., 39, 1907 (1996) を利
用しうる。 実施例１ （Ｓ）−濃縮Ｎ−ベンジル−２−アミノヒドラクリルアミド（（Ｓ）−７）の
合成。Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（（Ｓ）−６）（２０．００ｇ、１２８
mmol）の撹拌されているメタール性溶液（２５０mL）に、ベンジルアミン（５５
．９mL、５１２mmol）が添加され、ついで反応溶液は還流下に加熱された（１８
時間）。溶媒は減圧下に除去され、不溶性塩はろ過され、そして過剰ベンジルア
ミンは高真空下（Kugelrohr ) で除去された。残渣はＨ₂ Ｏ（１００mL）に溶解
され、そして生成物はＣＨＣｌ₃ （８×２００mL）で抽出された。有機層は一つ
にされ、ついで乾燥され（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、そして溶媒は減圧下に除去された。
残渣はＥｔ₂ Ｏ（１５０mL）で粉末にされ、ろ過されて、８．５０ｇ（３４％）
の生成物が白色固体で得られた：ｍｐ７６〜８０℃。

【００４４】 実施例２ （Ｒ）−濃縮Ｎ−ベンジル−２−アミノヒドラクリルアミド（（Ｒ）−７）の
合成。ＨＣｌ（８．００ｇ、２１９．４mmol）はＭｅＯＨ（２５０mL）中に添加
され、ついでＤ−セリン（（Ｒ）−５）（２０．００ｇ、１９０．３mmol）が添
加された。反応溶液は還流下に加熱され（１８時間）、ついでベンジルアミン（
８１．６mL、７６１mmol）が添加され、そしてさらに反応混合物はもう１８時間
加熱された。溶媒は減圧下で除去され、不溶性塩はろ過され、そして過剰ベンジ
ルアミンは高真空下（kugelrohr ) で除去された。残渣はＨ₂ Ｏ（１００mL）中
に溶解され、そして生成物はＣＨＣｌ₃ （８×２００mL）で抽出された。有機層
は一つにされ、乾燥され（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、そして溶媒は減圧下で除去された。
残渣はＥｔ₂ Ｏ（１５０mL）で粉末にされ、ろ過され、１０．０ｇ（２７％）の
生成物が白色固体で得られた：ｍｐ７４〜７８℃；〔α〕²³ _D （ｃ＝１、ＭｅＯ
Ｈ）＝１．６°。

【００４５】 実施例３ （Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−アセタミドヒドラクリルアミド（（Ｓ）−９）の
合成。濃縮（Ｓ）−７（８．５０ｇ、４３．７mmol）の撹拌されているＣＨ₂ Ｃ
ｌ₂ 懸濁液（１００mL）にＡｃ₂ Ｏ（５．０mL、５２．４mmol）を添加し、つい
で反応懸濁液は室温で撹拌された（１時間）。溶媒は減圧下で除去され、白色固
体が得られた。生成物はＥｔ₂ Ｏ（２５０mL）で粉末化され、８．５０ｇ（８２
％）濃縮（Ｓ）−２７が白色固体で得られた。反応生成物はＥｔＯＨを用いて再
結晶（３×）し、１．８９ｇ（１８％）の（Ｓ）−２７を得た：ｍｐ１４７〜１
４８℃。

【００４６】 実施例４ （Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−アセタミドヒドラクリルアミド（（Ｒ）−９）の
合成。先の方法ならびに濃縮（Ｒ）−７（１０．００ｇ、５１．５mmol）および
Ａｃ₂ Ｏ（５．８mL、６１．８mmol）を用いて、７．６０ｇ（６２％）の濃縮（
Ｒ）−９が白色固体で得られた。反応生成物はＥｔＯＨを用いて再結晶（２×）
され、３．５０ｇ（２９％）の（Ｒ）−２７が得られた：ｍｐ１４８〜１４９℃
；〔α〕²³ _D （ｃ＝１、ＭｅＯＨ）＝＋２２．４°。

【００４７】 実施例５ （Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−アセタミド−３−メトキシプロピオナミド（（Ｓ
）−１）の合成。（Ｓ）−９（１．６５ｇ、７mmol）の撹拌されているＣｈ₃ Ｃ
Ｎ溶液（３００mL）に、Ａｇ₂ Ｏ（８．１１ｇ、３５mmol）およびＭｅＩ（４．
４mL、７０mmol）が、室温で連続的に添加された。反応混合物は室温で撹拌され
た（４日間）。不溶性塩はろ過され、そして溶媒は真空下（n vacuo ) で除去さ
れ、白色固体が得られた。残渣はＥｔ₂ Ｏ（１００mL）で粉末化され、１．４０
ｇ（８０％）の（Ｓ）−１が得られた。

【００４８】 実施例６ （Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−アセタミド−３−メトキシプロピオナミド（（Ｒ
）−１）の合成。先の方法ならびに（Ｒ）−９（２．３６ｇ、１０mmol）、Ａｇ ₂ Ｏ（１１．５９ｇ、５０mmol）、およびＭｅＩ（６．２mL、１００mmol）を用
いて、室温での撹拌（４日間）後に、２．２０ｇ（８８％）の（Ｒ）−１が得ら
れた：ｍｐ１４３〜１４４℃；〔α〕²³ _D （ｃ＝１、ＭｅＯＨ）＝＋１６．４°
。

【００４９】 実施例７ 薬理学的検討 病巣の脳虚血（focal brain ischemia) を誘発された動物モデル (A. Tamura
らのJ. Cerebral Blood Flow and Metab., １, 53 (1981); X. Cao らのBrain
Res., 644 , 267 (1994)を参照されたい) において、化合物（Ｒ）−１の治療効
果の可能性を試験するために検討がなされた。虚血発作（ischemic insult ) は
、ラットにおける中大脳動脈 (middle cerebral artery) の永続性片側閉塞 (pe
rmanent unilateral occlusion) の結果としてもたらされた。このモデルは、模
擬の人間の発作後遺症および脳損傷に展開されている多くの方法の一つであり、
人間の発作の治療に対する潜在的な治療効果を評価できるはずである。 １．医薬および化学品 抱水クロラール（chloral hydrate) (Sigma, St. Louis, MO 63178 USA), MK-
801 (RBI, Natick MA 01760-2447 USA) 、カナマイシン (Sigma, St. Louis, MO
63178 USA) 、１０％ポビドンヨード（povidone iodine ) 溶液 (T.K., Taiwan
) 、発熱性物質を含まない生理的食塩水 (pyrogen free saline) (Astar, Taiwa
n ) および２％クリスタルバイオレット (Delta, Taiwan ) が使用された。 ２．装置 デンタルドリル（UPOWER UG33, SELECTOR-M ) 、イメージアナライザ（Life S
cience Resources VISTA Version 3.0) 、乳児保育器 (Infant Incubator) (Bri
ghten Life BL-90-SC ) 、立体顕微鏡 (Magnifying stereomicroscope) (ZEISS,
Stemi 1000 ) 、微小ハサミ (A. Heiss) 、ミクロトーム (SHANDON, Varistai
n 24-4 Automatic Slide) 、微量注入ポンプ (Syringe Driver-Type MS16A Gras
eby Medical ) および直腸サーミスタープローブ (Harvard Hemeothermic Blank
et Control Unit ) が使用された。 ３．動物 medical College of National Taiwan University のAnimal Resources Cente
r から入手した体重１５０〜２００gms の雄性Ｗｉｓｔａｒラット（１０週齢）
が使用された。これらの動物は、正圧のステンレス鋼隔離棚（isolation racks)
(NuAire (登録商標) 、Mode : NU-605 、空気流速度５０±５ft／min 、HEPA F
ilter ) に別れて収容された。ＡＰＥＣ（登録商標）おりは６頭のラットを収容
した（cmで、長さ４５×幅２３×高さ１５）。動物は、使用に供する前に少くと
も一週間、実験室で制御された温度（２２°〜２４℃）および湿度（６０％〜８
０％）で、１２時間の明暗サイクルの環境に維持された。標準的な実験室食物（
Fwusow Industry Limited Co. ) および水の飲み口への自由なアクセスは容認さ
れた。この実験の全体の様相、すなわち収容所、実験法および動物の処分は、In
ternational Guiding Principles for Biomedical Research Involving Animals
(CIOMS Publicatin No. ISBN 92 90360194, 1985 ) に全体的にしたがって実施
された。 ４．方法 中大脳動脈閉塞 (ＭＣＡＯ）による永続性脳虚血は、抱水クロラール (５００
mg／１０ml／kg i.p. ) により誘発された全身麻酔 (general anesthesia) のも
とで達成された。側頭頭頂 (temporoparietal ) 領域はそられ、皮ふ切開が眼窩
(orbit ) の側部と外耳道 (external acoustic meatus) との間でなされた。耳
下腺 (parotid gland ) の上方極 (superior pole ) は、頭蓋の筋肉付着点 (cr
anial insertion ) を部分切除 (partial resection ) した後に側頭筋 (tempor
alis muscle ) がそうであるように、下方に後屈した (reflected downwards )
。そこで、中大脳動脈の末梢の流れ (distal course ) は、半透明の頭蓋を通し
て目にみえた。

【００５０】 倍率１０倍の立体顕微鏡（ZEISS, Stemi 1000 ) 下で、頭蓋切除 (craniectom
y ) がデンタルドリルを用いて実施され、ついで鋭い滑膜切除鉗子 (fine synov
ectomy rongeurs ) で拡大した。露出した中大脳動脈は微小ハサミで切られ、側
頭筋および耳下腺 (parotid gland ) がもどされた。切開部はカナマイシン (Si
gma, St. Louis, MO 63178 USA) を軽く散布され、頭皮 (scalp ) は縫合され、
そして１０％ポビドンヨード溶液（T.K. Taiwan)が局所的に塗られた。手術の間
、動物は、直腸サーミスタープローブ (Harvard Homeothermic Blanket Control
Unit ) に連結された恒温加熱システムによって平熱 (normothermic)(３７．５
±１０℃）に維持された。手術のあとに、動物は、麻酔から回復する間、幼児保
育器（Brighten Life BL-90-SC) の中で約１時間、平熱に保持された。回復後に
、ラットは食物と水に自由にアクセスできるおりに５頭づつ収容され、清潔な動
物部屋で飼われた。

【００５１】 試験化合物（Ｒ）−１は、投与量２５mg／kg IP で閉塞１５分前にラットに投
与され、つづいて４時間、５mg／kg／時間ＩＶ点滴（infusion) された。対照剤
ＭＫ−８０１もまた、投与量０．５mg／kg IP で閉塞１５分前に投与され、つづ
いて０．５mg／kg／４時間、ＩＶ点滴された。賦形剤ＣＰＢＳ、pH７．４）は同
様に、閉塞１５分前に容量５ml／kg IP で投与され、つづいて５ml／kg／４時間
、ＩＶ点滴された。体温は試験物質の前処理の際、およびＩＰ注射の３０分後、
ならびにＩＶ（４時間）灌流（perfusion ) の３０分後に、記録された。

【００５２】 虚血発作の４日後に、動物は首をはねられ犠牲となった。脳は迅速に除去され
、深冷凍機で−７０℃に冷凍された。２４時間後に、全脳冠状切断片（whole br
ain coronal sections (２０μｍ) は、ミクロトーム ("SHANDON" Varistain 24
-4 Automatic Slide) により薄く切られた。２０番目毎の薄片（すなわち、別々
に４００μｍ）が組織学検査のために選択された。２％のクリスタルバイオレッ
トで着色された、全体で３０の切片は、虚血損傷の面積を測定するのに使用され
た。これは、イメージアナライザー（Life Science Resources VISTA Version 3
.0) で定量的に評価された。各動物からの各冠状薄片の全虚血面積は、累積され
、平均値±S.E.M.として表わされた。病巣の脳虚血の計算された梗塞部の量（１
２mmの全距離におけるｍ² ）は実験群毎に平均値±S.E.M.として表わされた。賦
形剤で治療された群と比較して、各試験物質で治療された群について得られた保
護のパーセントもまた計算された。 ５．結果 これらの実験条件の下で、ＭＣＡＯは患部の大脳半球（affected hemisphere)
の約２０％〜２５％の再現可能な虚血を生じさせた。大部分は、損傷の面積は種
々の皮質領域（すなわち、前頭（frontal ) 、感覚運動 (sensorimotor) 、聴覚
(auditory) および後頭 (occipital ) 皮質 (cortices) ) まで広範囲におよん
でおり、わずかに脳幹神経節 (basal ganglia ) のみがほとんど損傷に巻き込ま
れていなかった。梗塞部の面積は、動物毎に、３０の腹部側（anterior) から背
部側 (posterior ) にかけての冠状薄片において定量的に評価された。化合物（
Ｒ）−１（合計投与量１mg／kg）は、全梗塞部量を７５．３±７．１％減少させ
た；しかしながら、試験動物５頭のうちの１頭は、ＭＫ−８０１治療後７２時間
以内に死亡した。化合物（Ｒ）−１（合計投与量４５mg／kg）は、明らかに全梗
塞部量を７２．８±６．８％（ｎ＝５）減少させた。これらの動物に死亡はみら
れなかった。これらの結果は下の表１に要約されている。

【００５３】 表１ ＭＣＡＯラットの脳における虚血損傷の合計量への、賦形剤と比較した（Ｒ）−
１およびＭＫ−８０１の効果 化合物 経路 投与量 Ｎ 梗塞部 ％Inh. （Ｘ±SEM mm²) （Ｘ±SEM) 賦形剤(PBS) IP/IV ５ml/kg ５ 83.52±11.29 ─ MK-801 IP/IV ^*１mg/kg ５ 20.61±5.83 75.3±7.11(R)-1 IP/IV 45mg/kg ５ 22.49±5.71 72.8±6.8 ＊ ５頭の動物のうち１頭は０．５mg／kg.i.p. および０．５mg／kg／４時間i. v.点滴の投与量でＭＫ−８０１治療後、７１時間で死亡した。

【００５４】 これらの検討は、永続性の、片側中大脳動物閉塞により誘発される脳病巣虚血
を有するこのラットモデルにおいて、ＭＫ−８０１に関し、先に観察された神経
保護効果を確認する。試験化合物（Ｒ）−１は、このモデルにおいて、同様の明
らかな神経保護効果を明らかにした。この化合物の投与中もしくは３０分後に、
体温に格別の変化は、みられなかった。

【００５５】 本発明は或る好ましい態様に関して説明されているが、当業者は、変更、修正
は、請求の範囲の趣旨から逸脱することなく、なし得ることを理解するであろう
。上述のすべての特許文献および刊行物は、ここでの言及によって、本説明に組
み入れられている。

Claims (32)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 発作の治療もしくは予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）
   の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用： Ｒ−ＮＨ−〔−Ｃ（＝Ｑ）−Ｃ（Ｒ₂) (Ｒ₃)−ＮＨ−〕_n −Ｃ（＝Ａ）Ｒ₁ （Ｉ） ここで、 Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリ
   ール（低級アルキル）、複素環式、複素環式（低級アルキル）、（低級アルキル
   ）複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル（低級アルキル）であり
   、そしてＲは置換されていないか、または少くとも一つの電子吸引基もしくは電
   子供与基で置換されている； Ｒ₁ は、水素もしくは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリ
   ール（低級アルキル）、アリール、複素環式、（低級アルキル）複素環式、複素
   環式（低級アルキル）、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル（低級アルキ
   ル）であり、それぞれは置換されていないか、または電子供与基もしくは電子吸
   引基で置換されており、そして Ｒ₂ およびＲ₃ は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
   ルキニル、アリール（低級アルキル）、アリール、複素環式、複素環式（低級ア
   ルキル）、（低級アルキル）複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキ
   ル（低級アルキル）、ＳＯ₃ ^- 、もしくはＺ−Ｙであり、ここでＲ₂ およびＲ₃ は置換されていなくても、または少くとも一つの電子吸引基もしくは電子供与基
   で置換されていてもよい； ＺはＯ，Ｓ，Ｓ（Ｏ）_a ，ＮＲ₄ ，ＰＲ₄ もしくは化学結合であり； Ｙは、水素、低級アルキル、アリール、アリール（低級アルキル）、低級アル
   ケニル、低級アルキニル、ハロ、複素環式、複素環式（低級アルキル）、（低級
   アルキル）複素環式、シクロアルキル、シクロアルキル（低級アルキル）であり
   、そしてＹがハロのときＺが化学結合であれば、Ｙは置換されていなくても、ま
   たは一つの電子供与基もしくは一つの電子吸引基で置換されていてもよい； または、組合わされたＺＹは、ＮＲ₄ ＮＲ₅ Ｒ₇ ，ＮＲ₄ ＯＲ₅ ，ＯＮＲ₄ Ｒ ₇ ，ＯＰＲ₄ Ｒ₅ ，ＰＲ₄ ＯＲ₅ ，ＳＮＲ₄ Ｒ₇ ，ＮＲ₄ ＳＲ₇ ，ＳＰＲ₄ Ｒ₅ ，ＰＲ₄ ＳＲ₇ ，ＮＲ₄ ＰＲ₅ Ｒ₆ ，ＰＲ₄ ＮＲ₅ Ｒ₇ ，ＮＲ₄ Ｃ（Ｏ）Ｒ₅ ，
   ＳＣ（Ｏ）Ｒ₅ ，ＮＲ₄ ＣＯ₂ Ｒ₅ ，ＳＣＯ₂ Ｒ₅ ，ＮＲ₄ Ｃ（Ｏ）Ｒ₅ Ｒ₆ ，
   ＮＲ₄ Ｃ（Ｏ）ＮＲ₅ Ｓ（Ｏ）_a Ｒ₆ ，ＮＲ₄ Ｃ（Ｓ）Ｒ₅ Ｒ₆ ，ＮＲ₄ （＝Ｑ
   ）ＭＮＲ₅ Ｃ（＝Ａ）ＯＲ₆ 、もしくはＣ（Ｓ）ＮＨ₂ であり； Ｒ₄ ，Ｒ₅ およびＲ₆ は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリー
   ル（低級アルキル）、低級アルケニル、もしくは低級アルキニルであり、ここで
   Ｒ₄ ，Ｒ₅ およびＲ₆ は置換されていなくても、または一つの電子吸引基もしく
   は一つの電子供与基で置換されていてもよい； Ｒ₇ は、Ｒ₆ ，ＣＯＯＲ₈ 、もしくはＣ（Ｏ）Ｒ₈ であり； Ｒ₈ は、水素もしくは低級アルキル、もしくはアリール（低級アルキル）であ
   り、そして該アリールもしくはアルキル基は、置換されていなくても、または一
   つの電子吸引基もしくは一つの電子供与基で置換されていてもよい； ＡおよびＱは、独立して、ＯもしくはＳであり； Ｍは炭素数６までのアルキレン鎖もしくは化学結合であり； ｎは１〜４であり；そして ａは１〜３である。
2. 【請求項２】 発作の治療もしくは予防用医薬を製造するための、式 Ｒ−ＮＨ−〔−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ₂) (Ｒ₃)−ＮＨ−〕_n −Ｃ（Ｏ）Ｒ₁ の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用： ここで、 Ｒは、アリール、アリール（低級アルキル）、複素環式（低級アルキル）、低
   級アルキル、もしくは複素環式であり、それぞれは、置換されていないか、また
   は少くとも一つの電子吸引置換基もしくは少くとも一つの電子供与置換基で置換
   されており； Ｒ₁ は、水素もしくは低級アルキルであり、置換されていないか、または少く
   とも一つの電子吸引置換基もしくは電子供与置換基で置換されており； Ｒ₂ およびＲ₃ は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
   ルキル、アリール、アリール（低級アルキル）、複素環式（低級アルキル）、も
   しくは複素環式、それぞれは、置換されていないか、または少くとも一つの電子
   吸引置換基もしくは少くとも一つの電子供与置換基で置換されている；ハロゲン
   であり、または水素、低級アルキルもしくはアリールで置換されている酸素、窒
   素もしくは硫黄であり、該低級アルキルもしくはアリール基は置換されていない
   か、または置換されており；そして ｎは１〜４である。
3. 【請求項３】 Ｒが、アリール（低級アルキル）、複素環式（低級アルキル
   ）もしくは複素環式であり、それぞれは置換されていなくても、または少くとも
   一つのハロ、ニトロ、アシル、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルボキサミ
   ド、シアノ、スルホニル、スルホキシド、複素環式、グアニジン、四級アンモニ
   ウム、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノもしくはフェノキシ
   で置換されていてもよく； Ｒ₁ が、水素もしくは低級アルキルであり、置換されていなくても、または少
   くとも一つのハロ、ニトロ、アシル、カルボキサミド、シアノ、スルホニル、ス
   ルホキシド、複素環式、グアニジン、四級アンモニウム、ヒドロキシ、低級アル
   コキシ、アミノ、もしくはフェノキシで置換されており； Ｒ₂ が、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、
   複素環式（低級アルキル）、もしくは複素環式であり、それぞれは置換されてい
   ないか、または少くとも一つの電子吸引置換基もしくは少くとも一つの電子供与
   置換基で置換されており；またはＲ₂ はハロゲンまたは窒素、酸素もしくは硫黄
   であり、それぞれは水素、低級アルキルもしくはアリールで置換されており、該
   低級アルキルもしくはアリール基は、置換されているか、もしくは置換されてい
   ない； Ｒ₃ が、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、
   複素環式（低級アルキル）、もしくは複素環式であり、それぞれは置換されてい
   ないか、または少くとも一つの電子吸引置換基もしくは少くとも一つの電子供与
   置換基で置換されており；または Ｒ₃ が、ハロゲンまたは、酸素、窒素、もしくは硫黄であり、それぞれは水素
   、低級アルキルもしくはアリールで置換されており、該低級アルキルもしくはア
   リール基は置換されているか、もしくは置換されておらず、そしてｎが１〜４で
   ある、請求項１または２記載の使用。
4. 【請求項４】 Ｒ₂ もしくはＲ₃ の一つが水素とは異なる請求項１または２
   記載の使用。
5. 【請求項５】 ｎが１である請求項１または２記載の使用。
6. 【請求項６】 ｎが１であり；そしてＲ₂ およびＲ₃ の一つが水素であり、
   もう一つが複素環式もしくは（低級アルキル）複素環式である請求項１または２
   記載の使用。
7. 【請求項７】 ｎが１であり；そしてＲ₂ およびＲ₃ の一つが水素であり、
   もう一つが（低級アルコキシ）低級アルキルである請求項１または２記載の使用
   。
8. 【請求項８】 Ｒ₂ およびＲ₃ の一つが水素であり、もう一つがチエニル、
   フリル、ピロリルもしくはフェニルである請求項６記載の使用。
9. 【請求項９】 Ｒ₂ およびＲ₃ の一つが水素であり、もう一つが低級アルケ
   ニルもしくは低級アルキニルである請求項１または２記載の使用。
10. 【請求項１０】 Ｒ₂ およびＲ₃ の一つが水素であり、もう一つが低級アル
    コキシである請求項１または２記載の使用。
11. 【請求項１１】 Ｒ₂ およびＲ₃ の一つが水素であり、もう一つが低級アル
    キルである請求項１または２記載の使用。
12. 【請求項１２】 医薬が、該化合物約５〜約１０００mgを含有する単位投薬
    形態（unit dosage form) である請求項１または２記載の使用。
13. 【請求項１３】 Ｒ₁ が水素であるか、またはＲ₁ がメチル、エチル、プロ
    ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミルもしくはヘキシ
    ルであり、それらは置換されていないか、または少くとも一つの電子吸引置換基
    もしくは少くとも一つの電子供与置換基で置換されている請求項１または２記載
    の使用。
14. 【請求項１４】 Ｒ₁ がメチルである請求項１３記載の使用。
15. 【請求項１５】 Ｒがベンジルであり、それは置換されていないか、または
    少くとも一つの電子吸引置換基もしくは少くとも一つの電子供与置換基で置換さ
    れている請求項１または２記載の使用。
16. 【請求項１６】 該電子吸引置換基が、ハロ、ニトロ、アシル、カルボキシ
    ル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、シアノ、サルフォニル、スルフィニル
    、複素環式、グアニジンもしくは四級アンモニウムである請求項１または２記載
    の使用。
17. 【請求項１７】 該電子供与置換基がヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ア
    ルキル、アミノもしくはフェノキシである請求項１または２記載の使用。
18. 【請求項１８】 Ｒがベンジル、Ｒ₁ がメチル、Ｒ₂ が水素、Ｒ₃ がメチル
    、そしてｎが１である請求項１または２記載の使用。
19. 【請求項１９】 Ｒがベンジル、Ｒ₁ がメチル、Ｒ₂ が水素、Ｒ₃ がフェニ
    ル、そしてｎが１、またはそのＤもしくはＬ立体異性体である請求項１または２
    記載の使用。
20. 【請求項２０】 Ｒがベンジル、Ｒ₁ がメチル、Ｒ₂ が水素、Ｒ₃ が（低級
    アルコキシ）低級アルキル、そしてｎが１である請求項１または２記載の使用。
21. 【請求項２１】 Ｒがベンジル、Ｒ₁ がメチル、Ｒ₂ が水素、Ｒ₃ がメトキ
    シメチルであり、そしてｎが１またはそのＤもしくはＬ立体異性体であり； Ｒがベンジル、Ｒ₁ がｔ−ブチル、Ｒ₂ が水素、Ｒ₃ がメチル、そしてｎが１
    またはそのＤもしくはＬ立体異性体であり； Ｒがベンジル、Ｒ₁ がメチル、Ｒ₂ が水素、Ｒ₃ が（２−チオメチル）エチル
    、そしてｎが１またはそのＤもしくはＬ立体異性体であり； Ｒが（３−フルオロ）ベンジル、Ｒ₁ がメチル、Ｒ₂ が水素、Ｒ₃ がメチル、
    そしてｎが１またはそのＤもしくはＬ立体異性体であり； Ｒが（３−メトキシ）ベンジル、Ｒ₁ がメチル、Ｒ₂ が水素、Ｒ₃ がメチル、
    そしてｎが１またはそのＤもしくはＬ立体異性体であり； Ｒがベンジル、Ｒ₁ がメチル、Ｒ₂ が（３−チエニル）、Ｒ₃ が水素、そして
    ｎが１またはそのＤもしくはＬ立体異性体であり； Ｒがベンジル、Ｒ₁ がメチル、Ｒ₂ が（２−チエニル）、Ｒ₃ が水素、そして
    ｎが１またはそのＤもしくはＬ立体異性体であり； Ｒがベンジル、Ｒ₁ がメチル、Ｒ₂ が（２−フリル）、Ｒ₃ が水素、そしてｎ
    が１またはそのＤもしくはＬ立体異性体であり； Ｒがベンジル、Ｒ₁ がメチル、Ｒ₂ が（２−ピロリル）、Ｒ₃ が水素、そして
    ｎが１またはそのＤもしくはＬ立体異性体； Ｒがベンジル、Ｒ₁ がメチル、Ｒ₂ がエトキシ、Ｒ₃ が水素、そしてｎが１ま
    たはそのＤもしくはＬ立体異性体；または Ｒがベンジル、Ｒ₁ がメチル、Ｒ₂ がメトキシ、Ｒ₃ が水素、そしてｎが１ま
    たはそのＤもしくはＬ立体異性体である、請求項１または２記載の使用。
22. 【請求項２２】 化合物がＤ−異性体形である請求項１または２記載の使用
    。
23. 【請求項２３】 医薬が薬学的に許容しうるキャリアを含有する請求項１ま
    たは２記載の使用。
24. 【請求項２４】 医薬が経口投与に適する請求項２３記載の使用。
25. 【請求項２５】 医薬が髄腔内投与に適する請求項２３記載の使用。
26. 【請求項２６】 医薬が静脈内投与に適する請求項２３記載の使用。
27. 【請求項２７】 医薬が吸入もしくは注入による投与に適する請求項２３記
    載の使用。
28. 【請求項２８】 Ｒ₂ が水素；そしてＲ₃ が２−フリル、２−ピロリル、１
    −ピラゾリル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、も
    しくはピリミジニルである請求項１記載の使用。
29. 【請求項２９】 Ｒ₂ が水素；Ｒ₃ がＮＲ₄ ＯＲ₅ ；Ｒ₄ が水素もしくは低
    級アルキル；そしてＲ₅ が低級アルキルである請求項１または２記載の使用。
30. 【請求項３０】 Ｒが、少くとも一つの電子吸引置換基または少くとも一つ
    の電子供与置換基で置換されているベンジルである請求項１または２記載の使用
    。
31. 【請求項３１】 化合物が、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−アセタミド−３−
    メトキシプロピオナミド、またはその薬学的に許容しうる塩である請求項１記載
    の使用。
32. 【請求項３２】 式（Ｉ） Ｒ−ＮＨ−〔−Ｃ（＝Ｑ）−Ｃ（Ｒ₂) (Ｒ₃)−ＮＨ−〕_n −Ｃ（＝Ａ）Ｒ₁ （Ｉ） の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することにより、発作を病むか
    、もしくはその危険のある人間を治療することからなる治療方法： ここで、 Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリ
    ール（低級アルキル）、複素環式、複素環式（低級アルキル）、（低級アルキル
    ）複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル（低級アルキル）であり
    、Ｒは置換されていないか、または少くとも一つの電子吸引基、もしくは電子供
    与基で置換されている； Ｒ₁ は水素もしくは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリー
    ル（低級アルキル）、アリール、複素環式、（低級アルキル）複素環式、複素環
    式（低級アルキル）、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル（低級アルキル
    ）であり、それぞれは置換されていないか、または一つの電子供与基もしくは一
    つの電子吸引基で置換されており、そして Ｒ₂ およびＲ₃ は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
    ルキニル、アリール（低級アルキル）、アリール、複素環式、複素環式（低級ア
    ルキル）、（低級アルキル）複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキ
    ル（低級アルキル）、ＳＯ₃ ^- 、もしくはＺ−Ｙであり、ここでＲ₂ およびＲ₃ は置換されていなくても、または少くとも一つの電子吸引基もしくは電子供与基
    で置換されていてもよい； ＺはＯ，Ｓ，Ｓ（Ｏ）_a ，ＮＲ₄ ，ＰＲ₄ もしくは化学結合であり； Ｙは水素、低級アルキル、アリール、アリール（低級アルキル）、低級アルケ
    ニル、低級アルキニル、ハロ、複素環式、複素環式（低級アルキル）、（低級ア
    ルキル）複素環式、シクロアルキル、シクロアルキル（低級アルキル）であり、
    そしてＹがハロのときＺが化学結合であれば、Ｙは置換されていなくても、また
    は一つの電子供与基もしくは一つの電子吸引基で置換されていてもよい； または、組合わされたＺＹは、ＮＲ₄ ＮＲ₅ Ｒ₇ ，ＮＲ₄ ＯＲ₅ ，ＯＮＲ₄ Ｒ ₇ ，ＯＰＲ₄ Ｒ₅ ，ＰＲ₄ ＯＲ₅ ，ＳＮＲ₄ Ｒ₇ ，ＮＲ₄ ＳＲ₇ ，ＳＰＲ₄ Ｒ₅ ，ＰＲ₄ ＳＲ₇ ，ＮＲ₄ ＰＲ₅ Ｒ₆ ，ＰＲ₄ ＮＲ₅ Ｒ₇ ，ＮＲ₄ Ｃ（Ｏ）Ｒ₅ ，
    ＳＣ（Ｏ）Ｒ₅ ，ＮＲ₄ ＣＯ₂ Ｒ₅ ，ＳＣＯ₂ Ｒ₅ ，ＮＲ₄ Ｃ（Ｏ）Ｒ₅ Ｒ₆ ，
    ＮＲ₄ Ｃ（Ｏ）ＮＲ₅ Ｓ（Ｏ）_a Ｒ₆ ，ＮＲ₄ Ｃ（Ｓ）Ｒ₅ Ｒ₆ ，ＮＲ₄ Ｃ（＝
    Ｑ）ＭＮＲ₅ Ｃ（＝Ａ）ＯＲ₆ 、もしくはＣ（Ｓ）ＮＨ₂ であり； Ｒ₄ ，Ｒ₅ およびＲ₆ は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリー
    ル（低級アルキル）、低級アルケニル、もしくは低級アルキニルであり、ここで
    Ｒ₄ ，Ｒ₅ およびＲ₆ は置換されていなくても、または一つの電子吸引基もしく
    は一つの電子供与基で置換されていてもよい； Ｒ₇ はＲ₆ ，ＣＯＯＲ₈ ；もしくはＣ（Ｏ）Ｒ₈ であり； Ｒ₈ は水素もしくは低級アルキル、もしくはアリール（低級アルキル）であり
    、そして該アリールもしくはアルキル基は、置換されていなくても、または一つ
    の電子吸引基もしくは一つの電子供与基で置換されていてもよい； ＡおよびＱは、独立して、ＯもしくはＳであり； Ｍは炭素数６までのアルキレン鎖もしくは化学結合であり； ｎは１〜４であり；そして ａは１〜３である。