JPS63115572A - 直接血液潅流用球状粒子 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は直接血液潅流用球状粒子に関する。

［従来の技術］ 近年、種々の難治性疾患に対して吸着体を利用した血液
の体外循環治療法が試みられ、その効果も認められるよ
うになった。周知のように、体外に出た血球成分は生理
的に極めて不安定なため、異物と接触した際の血球成分
の異物への付着による減少、溶血または凝血などの損傷
を受けやすい。したがって、血液の体外循環治療では通
常あらかじめ遠心力＋ｔｍｔｉまたは血漿分離膜によっ
て血液は不安定な血球成分と比較的安定な血漿成分とに
分離され、病因物質を含む血漿が吸着体で処理される。

しかし、血液を直接吸着体で処理できれば、体外循環治
療システムが著しく簡素化されるだけでなく、患者への
生理的な負担をも軽減させることができることは言うま
でもない。

血液に損傷を与えるかどうか、すなわち血液適合性と吸
着体の特性との関係については、化学的には不明な点が
多いが、物理的には、圧力損失が小さく、吸着体の表面
が滑らかであることが必要であるという点だけは明らか
にされている。

粒状活性炭吸着体は士数年前から直接血液潅流システム
に使用されてきた（　Ｔ、　Ｈ，Ｓ、　ＣｈａｎＣＩ他
、Ｔｒａｎｓ　Ａｍｅｒ、Ｓｏｃ、Ａｒｔｉｆ、Ｉｎｔ
、Ｏｒｇａｎｓ　１７．２４６．１９７１、参照）。当
初は活性炭粉の流出防止と化学的な血液適合性向上を補
う目的で、吸着体の表面が親水性のポリマーで被覆され
たものが使用されたが、最近では滑らかな表面を有する
無被覆の活性炭が使用されるようになってきている（Ｖ
　、Ｂｏｎｏｍｉｎｉ　ａｎｄ　Ｔ、ｔｌ、Ｓ　Ｃｈａ
ｎｇ、”　Ｈｅｍｏｐｅｒｆｕｓｉｏｎ”、１９８１、
ｌ５ＢＮ　３−８０５５−３４２１−３参照）。この事
実は血液適合性と吸着体の化学的な特性との関係を予測
し難いことを示している。また、これらの粒状活性炭は
０．５〜３ｍという比較的大きな平均粒径を持っている
。粒状活性炭吸着体は血漿中の比較的分子母の小さい成
分を吸着対象物質としているので、このように粒径が大
きくても吸着成分は速やかに吸着される。しかし難治性
疾患の病因物質は、数十万から数百万ダルトンの大分子
量の物質であるばあいが多い。このような物質は拡散速
度が小さいため、実用的な吸着速度をうるためには吸着
体の粒径はおよそ４０〇−以下、好ましくは３００−以
下であることが要求される。しかしながら、このような
粒径の小さい粒状活性炭を用いて直接血液を潅流した例
は知られていない。粒径が７４〜２１０−の修飾型ポリ
ビニルアルコールゲルを使用して直接血液潅流を試みた
例（市用他、人工臓器旦（１）、１１６．１９８３参照
）があるが、血液適合性に関する基礎的な資料となる溶
血の有無と圧力損失のデータが記載されていない。

［発明が解決しようとする問題点］ 前記したように粒径がおよそ４００ρ以下の吸着体を用
いて直接血液を潅流するためには、その吸着体について
どのような物理的な特性が必要であるかは明らかにされ
ていないが、少なくとも圧力損失が小さく、吸着体の表
面が滑らかであることが必要である。さらに、従来使用
されてきた吸着体は広い粒径分布を持っているために吸
着体のいかなる特性で血液適合性を評価すればよいのか
も不明であった。前記したように血液適合性と吸着体の
特性との関係について化学的には不明な点が多い。

そこで本発明者は吸着体の物理的特性にのみ着目するこ
とによって、粒径が４００−以下の吸着体であっても、
圧力損失の増大または溶血などの問題が起こらない直接
血液潅流用球状粒子を提供するために鋭意研究を重ね、
そして直接血液潅流しうるための必要特性を調べた結果
、容積平均粒径が８０〜４００−という小さい吸着体で
あっても全粒子中の８０％以上の粒子が容積平均粒径の
±２０％以内に分布し、粒径７４項未満の粒子が５容積
％以下で、粒径２５ｆ未満の粒子が０．１容積％以下で
あれば実用的な血液潅流ｄのもとで溶血や圧力損失の増
大といった問題点が発生せず、直接血液を潅流しうろこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。また、このよ
うな極めて粒径分布の小さい吸着体自身、従来にない方
法によってつくらなければならないことも明らかになっ
た。

［問題点を解決するための手段］ 本発明は容積平均粒径が８０〜４００遍であって、８０
容量％以上の粒子の粒径が容積平均粒径の±２０％以内
に分布し、粒径が７４項未満の粒子が５容量％以上で、
２５項未満の粒子が０．１容量％以下である直接血液潅
流用球状粒子に関する。

［実施例］ まず、本明細書で用いられる特定の用語の意味および測
定方法などを説明する。

直接血液潅流とは、血液の体外循環治療をおこなう際に
、血球と血漿を分離することなしに血液を吸着体で処理
することである。また、吸着体または球状粒子とは、回
転楕円体状のなめらかな面を有する形状物を意味する。

容積平均粒径はつぎのような方法で測定される。まず粒
子をＪＩＳ標準ふるいを用いて水を分散液とした湿式ふ
るいによって分け、つぎに各ふるい上にとらえられた粒
子をそれぞれ集め、−昼夜放置した後にそれぞれの沈降
体積を測定し、次式により容積平均粒径を求める。

ΣＶｉ （式中、Ｏｌはふるいの目開き、Ｖｉは目開きＤｌのふ
るい上に捕えられた粒子の沈降体積である）。

またＤ−未満の粒子とは、目開きＤｌのふるいを通過す
る粒子を意味し、Ｄ−以上の粒子とは、目開きＤ−のふ
るいを通らない粒子を意味する。

血液適合性はつぎの方法によって判定される。

すなわち、内径７　ｒｔｔｔ　、長さ１００ｍのカラム
を作製し、粒子の洩れ出しを防止するためにカラムの両
端に目開き２０ρのポリエステル製スクリーンを固定す
る。つぎに粒子を該カラムに充填するときには、粒子の
沈降体積のおよそ５倍の水に粒子を分散さＵ、気泡ガス
が混入しないように確認しながらこの分散液を５ｍ２／
分の速さでカラム内に送ることによって粒子をカラムに
満たす。

血液の流量は実際の治療システムでは少なくとも５０Ｉ
ｄ／分潅流することおよび実際に使用するカラムはこの
試験カラムのおよそ１００倍の断面積を有することを考
慮して、平均線速度を１．３α／分とした。

血液適合性はこの平均線速度で３７℃に保温した牛の血
液を流し、１時間後のカラム出入口の圧力差、すなわち
圧力損失を測定し、溶血の有無を確認することによって
判定された。溶血がなく、圧力損失がｉｏｏ、Ｈｇ以下
であることを血液適合性が良いという判定のｆｉ１％に
した。ただし、溶血の有無はカラムから出た血液を遠心
分離し、血漿が著しく着色していれば溶血がある、なけ
れば溶血がないと判定した。

前記のように血液適合性と粒子の化学的特性との関係は
不明、な点が多く、素材を限定することができなかった
ので、便宜上素材として酢酸セルロースとセルロースを
用いた。

通常入手可能な粒子、たとえばクロマトグラフィー用粒
子は広い粒径分布を持っている。分級を繰返せばこのよ
うな粒子からでも前記のような狭い粒径分布を持つ粒子
をうろことは不可能ではないが、収率も小さく実用的で
はない。

そこで本発明者は、本発明者らの先願（特願昭６１−２
４５９１号）明細書に記載された方法、すなわちポリマ
ー溶液を開口部が一定の流量で、−定の周期的な乱れを
加えながら同符号の電荷を帯びた均一な小滴として気相
中に噴出させたのち、該ポリマーの非溶剤であってかつ
該溶液の溶剤と溶けあい、かつ該小滴に自然にぬれる表
面張力を有する凝固剤に衝突による大きな変形を生じさ
せない飛行距離以上を経過させた後に侵入させることに
よって粒径分布のきわめて狭い、球状ポリマー粒子がえ
られ、この粒子を用いて本発明の実施を行なった。

均一な粒径を有する粒子を緻密に充填したとき、粒子間
を通りうるものの粒径はこの粒子径の１５％程度になる
。すなわら、粒子径が７０論程度になると、粒子間に赤
血球が詰まるおそれが生ずる。実際に平均粒径がおよそ
８０通以上なければ、圧力損失が大きくなりすぎる。し
たがって、球状粒子の容積平均粒径は８０〜４００加、
好ましくは８０〜３００輔である必要がある。かがる平
均粒径が８０項未満のばあい、粒子間に赤血球が詰まり
、圧力損失が１００．１１（ｌをこえるので好ましくな
い。また、４００道をこえるばあい、大分子量を有する
病因物質を吸着する能力が小さいため好ましくない。ま
た、該球状粒子の８０容量％以上の粒子が容積平均粒径
の±２０％以内に分布している必要がある。かかる８０
容量％以上の粒子が容積平均粒径の一２０％未満のばあ
い、圧力損失の増大や溶血をＪ３こすので好ましくない
。また、＋２０％をこえるばあい、吸着能力が低下する
ので好ましくない。また、平均粒径が８０項以上であっ
ても、７４項未満の粒子の存在量を５容量％以下にしな
ければならない。かかる粒子量が５容積％をこえるばあ
い、圧力損失は１００ａｘＨＱをこえるので好ましくな
い。

治療目的で血液を直接潅流するばあいには、微小な粒子
が血液中に流出してはならない。そのために吸着体を充
填した容器の血液出口には可能なかぎり、目間ぎの小さ
いフィルターがつけられるが、他方、赤血球は１０項近
い大きさを持っているので、赤血球が損傷を受けないよ
うにする必要もあり、そのためにはフィルターの目開き
は少なくとも２０ｕｍ以上であることが望ましい。した
がって、粒径が２５１Ａ未満の粒子の最は０．１容量％
以下である必要がある。このようなカラムに粒径が２５
１ｓ１未満の粒子を０．１容量％以上含む粒子を充填す
るとフィルターが目詰まりする。しかしながら、前記の
本発明者らの球状ポリマー粒子の製造方法によれば、２
５週未満の粒子をほとんど含まないか、あるいはまった
く含まないものさえつくることができる。

本発明に使用される粒子は当然ながら少なくとも１００
ｍ）１０の圧力損失では変形しなく強度を持たなければ
ならない。この強度はカラムに水を流したとき、圧力損
失と流量の関係が少なくとも１００ｓ＋Ｈｇまではほぼ
直線的であることによって確かめられる。

以上の物理的な特性を有する本発明の吸着体を使用すれ
ば、大分子量の病因物質をも直接血球潅流することによ
って、すみやかに除去づることが可能となり、その価値
は大きい。

つぎに本発明の直接血液潅流用球状粒子を実施例に基づ
いてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例の
みに限定されるものではない。

実施例１ 酢酸セルロース（酢化度６１．５％）の濃度が５ｍＭｋ
％となるようにジメチルスルホキシドとプロピレングリ
コールのＮｆｌ比で６対４の混合液に溶解した。この溶
液を９０℃に加温し、５０遍のノズルから流速１８ｍ／
秒で２５にＨｚの一定撮動を加えながら噴出させ、均一
液滴をつくった。この液滴に電荷を帯びさせるために、
ノズル下面から約２ｍの位置に幅２０．、板間距離１０
＃Ｉの平行板電極を置き、ノズルとの間で５００νの電
圧を与えた。ノズルから約５００の位置にエタノール４
０％水溶液の入った、接地したステンレス容器を置いた
。

電荷を帯び、ひとつひとつ均一に噴出した小滴は、エタ
ノール水溶液に侵入すると凝固し、球状の粒子になった
。この粒子を水洗し、さらに水に浸したままで１２０℃
で３０分間加熱した。

この粒子を水に懸濁させ、４４通、６３ρ、１４遍、８
８７７ｍ、　　１０！ｇｓ、１２５加および１４９刷の
目開きを右するふるいを使って湿式でふるい分けた。４
４加のふるいの流出液と各ふるいに捕えられた粒子をそ
れぞれ水に！ｌ！！濁させた液を、−昼夜放置したのち
沈降体積を測定し、容積平均粒径と粒径分布を求めた。

容積平均粒径は１００項で、１４−未満の粒子は１容量
％以下で、４４．未満の粒子は確認できなかった。また
容積平均粒径の±２０％以内に少なくとも９７％の粒子
が分布した。

この粒子を沈降体積の約５倍の水に懸濁させて出口側に
目開き２０虜のポリエステル製のフィルターをつけた、
内径７Ｈ１１Ｅｌざ　１００Ｈのポリエチレン製のカラ
ムに５ｄ／分の流量で送った。

粒子がカラムに一杯まで入ったところで、懸濁液の輸送
を止め、入口側にも目開き２０ＡＩＬＩ＋のフィルター
のついたキャップをかぶせた。

血液９容但部に対し、抗凝固剤として、クエン酸ナトリ
ウムの３．１％トリス緩衝液を１容漬部加えた牛の血液
を３７℃で保温し、上記のカラムに０．５７　／分の流
量で流した。圧力損失は経時的に徐々に上昇したが、１
時間後も８５ｍＨｆＪであった。また溶血もなかった。

比較例１ 市販のクロマトグラフィー用硬質セルロース粒子を、目
開き２５虜、４４虐、６３道、７４虜、８８虜、１０５
項、１２５ρおよび１４９ＪＪｍのふるいを使って実施
例１と同様にしてふるい分けた。２５虜未満の粒子の容
積分率は０．３容量％で、７４．未満の粒子は７．７容
量％であった。また容積平均粒径は９５ｕｍで、容積平
均粒径の±２０％以内の粒子は、多くとも６６％であっ
た。

この粒子を用いて実施例１と同様にしてカラムをつくり
、牛の血液を流したところ、３０分後に圧力損失が１７
２．Ｈｇに達したので、血液の潅流を止めた。またカラ
ムから流出した血液は溶血していた。

以上の結果から、本発明の直接血液潅流用球状粒子を用
いたばあい、圧力損失の増大が１時間経過後も１００ｍ
Ｈｇ以下であり、血液適合性に優れていることがわかる
。

［発明の効果］ 本発明の直接血液潅流用球状粒子は、容積平均粒径が８
０〜４００ρという小さい吸着体であるので、大分子印
の病因物質を効果的に吸着させることが可能である。同
時にこのように容積平均粒径の小さい吸着体であっても
、全粒子中の８０９　ｉ％以上の粒子が容積平均粒径の
±２０％以内に分布し、粒径７４泊未満の粒子の容積分
率が５容積％以下で粒径２５泊未満の粒子の容積分率が
０．１容量％以下であれば、血球成分が損傷を受けたり
、圧力損失が増大するといった問題を起こさずに直接血
液を潅流することができるという効果を奏する。

手続ネ市正書く自　発） 昭和６２年６月８日 １事件の表示 昭和６１年特許願第２６１５１８号 ２発明の名称 住　所　　大阪市北区中之島三丁目２？Ｓ４号　　　七
１超名　称　　（０９４１ｍ淵化学工業株式会社代表者
　新　納　眞　人 ４代理人　〒５４０ ほか１名 ５補正の対象 （１）　　明細書の「発明の詳細な説明」の欄６補正の
内容 （１）　　明細書１１頁１７〜１８行の「直接血球潅流
」を「直接血液潅流」と補正する。

以　　上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　容積平均粒径が８０〜４００μｍであって、８０容
   量％以上の粒子の粒径が容積平均粒径の±２０％以内に
   分布し、粒径が７４μｍ未満の粒子が５容量％以上で、
   ２５μｍ未満の粒子が０．１容量％以下である直接血液
   潅流用球状粒子。 ２　容積平均粒径が８０〜３００μｍである特許請求の
   範囲第１項記載の直接血液潅流用球状粒子。