JP7312030B2 - 血液処理用ビーズ - Google Patents
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Description
[1]
多孔質ビーズ、及び上記多孔質ビーズの表面上に担持されたポリマーを有する、血液処理用ビーズであって、
上記多孔質ビーズは、アクリル系樹脂、スチレン系樹脂、及びセルロース系樹脂からなる群から選択される少なくとも一つの樹脂から構成され、
上記ポリマーは、両性イオン型モノマーを単量体単位として含み、
上記両性イオン型モノマーは、上記ポリマーを構成するモノマー全体を基準として、10モル%以上30モル%以下である、血液処理用ビーズ。
[2]
上記血液処理用ビーズの表面における、窒素原子の割合が、原子番号3番から92番までの原子の総数を基準として、原子百分率で0.2%以上0.9%以下である、項目1に記載の血液処理用ビーズ。
[3]
上記両性イオン型モノマーは、下記式(1):
で表されるモノマー、及び
下記式(2):
で表されるモノマーからなる群から選択される少なくとも一つである、項目1又は2に記載の血液処理用ビーズ。
[4]
上記ポリマーは、下記式(3):
で表されるモノマーを単量体単位として更に含む、項目1~3のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
[5]
上記ポリマーは、上記両性イオン型モノマー、及び上記式(3)のモノマーから構成される、項目4に記載の血液処理用ビーズ。
[6]
上記式(3)中、rは1~3であり、tは0又は1である、項目1~5のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
[7]
上記式(1)中、R1はメチル基であり、qは1~3であり、R3およびR4は、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基であり、mは0又は1である、項目1~6のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
[8]
上記両性イオン型モノマーは、N-メタクリロイルオキシエチル-N,N-ジメチルアンモニウム-α-N-メチルカルボキシベタイン、[2-(メタクリロイルオキシ)エチル]ジメチル-(3-スルホプロピル)アンモニウムヒドロキシド、[3-(メタクリロイルアミノ)プロピル]ジメチル(3-スルホプロピル)アンモニウムヒドロキシド、及びリン酸2-(メタクリロイルオキシ)エチル2-(トリメチルアンモニオ)エチルからなる群から選択される少なくとも一つである、項目1~7のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
[9]
上記多孔質ビーズの細孔径5nm~100nmの積算細孔容量が0.5cm3/g以上であり、細孔径100nm~200nmの積算細孔容量が0.2cm3/g以下である、項目1~8のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
[10]
上記多孔質ビーズの体積平均粒子径は、300μm~1000μmである、項目1~9のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
[11]
血液から1000Da超~66000Da未満の疎水性蛋白質分子を除去する、項目1~10のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
[12]
血液からサイトカイン及びハイモビリティグループボックス1(HMGB1)を除去する、項目1~11のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
[13]
項目1~12のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズを有する、血液浄化器。
〈生体適合性ポリマー〉
本実施形態における血液処理用ビーズは、吸着体としての多孔質ビーズ上に担持されたポリマーを有する。ポリマーは、両性イオン型モノマーを単量体単位として含むポリマーである(「生体適合性ポリマー」ともいう。)。本願明細書において、「両性イオン型モノマー」は、pH7.0の条件下で、一分子内に、正電荷と負電荷の両方を有するモノマーである。生体適合性ポリマーが両性イオン型モノマーを単量体単位として含み、かつ、後述する特定の材料から構成される多孔質ビーズと組み合わせることによって、生体適合性が高く、かつ担持された生体適合性ポリマーの血液中への溶出が少ない血液処理用ビーズを提供することができる。その理由としては、理論に限定されないが、発明者らは以下のように推定している。すなわち、両性イオン型モノマーは高い親水性を有するため、生体適合性を向上させることができるが、しかしながら、水や血液に接した際に溶出しやすいという問題があった。特に、吸着型血液浄化器では、血液処理用ビーズは、数時間から長い時には1日以上、血液と接触し続ける。使用時に多孔質ビーズ上にコーティングしたポリマーが溶出すると、吸着型血液浄化器の生体適合性が長時間維持できなくなるとともに、そのポリマーが血液内に溶出する可能性が高まる。本実施形態では、ポリマーを担持させている多孔質ビーズが吸着体として機能し、溶出する生体適合性ポリマーをその細孔内に吸着することができる。その結果、より良好な血液適合性を有しつつ、生体適合性ポリマーの血液中への溶出が低減された、血液処理用ビーズを得ることができる。
で表されるモノマーであることが好ましい。
で表されるモノマーであることもまた好ましい。
で表されるモノマーを単量体単位として更に含むことが、生体適合性ポリマーの水への溶出量を抑制しつつ、より高い生体適合性を有する血液処理用ビーズを得るうえで、好ましい。
本実施形態における血液処理用ビーズは、吸着体としての多孔質ビーズを有する。多孔質ビーズは、アクリル系樹脂、スチレン系樹脂、及びセルロース系樹脂からなる群から選択される少なくとも一つの樹脂から構成される。本願明細書において、本発明の課題を解決することができる限りにおいて、多孔質ビーズは、他の樹脂及び他の成分を含んでいてもよい。
(元素分析に基づく元素割合)
血液処理用ビーズ全体を構成する元素のうち、窒素元素の割合は、0質量%超1.0質量%以下であることが好ましく、0質量%超0.3質量%以下であることがより好ましい。窒素元素の割合が上記範囲内である場合、血液処理用ビーズは、疎水性蛋白質分子を吸着しつつ高い血液適合性を有するため好ましい。血液処理用ビーズ全体を構成する元素のうち、炭素元素、水素元素、及び酸素元素の総和は、97.0質量%以上であることが好ましく、99.0質量%以上であることがより好ましい。これらの元素の割合が上記範囲内である場合、血液処理用ビーズはより多くの疎水性蛋白質分子を除去することができるため好ましい。血液処理用ビーズ全体を構成する元素を基準とする元素割合は、元素分析で測定することができる。測定方法については、実施例の欄で詳述する。
上記元素分析に基づく元素割合の特徴に加えて、又は他の実施形態において、血液処理用ビーズの表面に存在する窒素原子の割合は、血液処理用ビーズの表面に存在する原子番号3番のリチウム原子から原子番号92番のウラン原子の総数を基準として、原子百分率で0.2%以上0.9%以下であることが好ましく、0.2%以上0.7%以下であることがより好ましく、0.3%以上0.5%以下であることが更に好ましい。血液処理用ビーズの表面に存在する窒素原子数の割合が上記範囲内である場合、血液処理用ビーズは、疎水性蛋白質分子を吸着しつつ高い血液適合性を有するため好ましい。なお、血液処理用ビーズの表面に存在する窒素原子の割合は、窒素を含有する生体適合性ポリマーを用いることにより調整することができる。例えば、両性イオン型モノマーとして、窒素を含有する両性イオン型モノマーを用いてもよく、他のモノマーとして、窒素を含有する他のモノマーを用いてもよく、又はこれらの両方を用いてもよい(総称して、「窒素含有モノマー」ともいう。)。より具体的には、(1)生体適合性ポリマーを構成する窒素含有モノマーの割合を調整することにより、及び/又は(2)多孔質ビーズ上の窒素を含有する生体適合性ポリマーの担持量を調整することにより、血液処理用ビーズの表面に存在する窒素原子の割合を調整することができる。血液処理用ビーズの表面に存在する炭素原子と酸素原子の割合の総和は、血液処理用ビーズの表面に存在する原子番号3番のリチウム原子から原子番号92番のウラン原子の総数を基準として、原子百分率で97.0%以上であることが好ましい。血液処理用ビーズの表面に存在するリン原子の割合は、血液処理用ビーズの表面に存在する原子番号3番のリチウム原子から原子番号92番のウラン原子の総数を基準として、原子百分率で、好ましくは3%以下、より好ましくは1%以下である。血液処理用ビーズの表面に存在する特定の原子の割合は、X線光電分光法(XPS)により測定することができる。測定方法については、実施例の欄で詳述する。
本実施形態における血液処理用ビーズは、例えば、血液から1000Da超~66000Da未満の疎水性蛋白質分子を除去すると、ポリマーを担持させている多孔質ビーズの吸着性がより向上し、溶出する生体適合性ポリマーをその細孔内により効果的に吸着することができる。その結果、より良好な血液適合性を有しつつ、生体適合性ポリマーの血液中への溶出が低減された血液処理用ビーズを得ることができるため好ましい。本願明細書において、ある疎水性蛋白質分子を「除去することができる」とは、除去対象の疎水性蛋白質分子を含む血漿サンプル中を血液処理用ビーズに接触させて振とうさせたとき、該血液処理用ビーズへの該疎水性蛋白質の吸着率が30%以上であることを意味する。血液処理用ビーズの吸着性の評価方法は、実施例の欄で詳述する。本実施形態における血液処理用ビーズは、より好ましくは8000Da超~66000Da未満、更に好ましくは8000Da超~51000Da未満の疎水性蛋白質分子を除去することができる。例えば、サイトカインは分子量約5~60kDa(IL-1b:約17.5kDa、1L-6:約24.5kDa、IL-8:約8kDa、IL-10(二量体):約37.5kDa、TNF-α(三量体):約51kDa)、アラーミンであるハイモビリティグループボックス1(HMGB1)は分子量約30kDaの疎水性蛋白質である。
これらの中でも、血液処理用ビーズは、アラーミン及びサイトカインを除去することが好ましく、HMGB1及びサイトカインを除去することがより好ましい。
本実施形態における血液処理用ビーズは、上記のように優れた吸着性を維持しながら、生体適合性にも優れている。用語「生体適合性」とは、血液浄化器の目的や使用方法によって異なるが、本願明細書においては、血液処理用ビーズへの血小板の付着量を生体適合性の指標として用いる。血液処理用ビーズへの血小板の付着量が抑制されるほど、血液処理用ビーズは生体適合性に優れている。血液処理用ビーズの血小板付着性の評価方法は、実施例の欄で詳述する。
本実施形態の血液処理用ビーズの製造方法は限定されない。例えば、本実施形態の血液処理用ビーズの製造方法は、アクリル系樹脂、スチレン系樹脂、及びセルロース系樹脂からなる群から選択される少なくとも一つの樹脂から構成される多孔質ビーズの表面上に、本実施形態における生体適合性ポリマーを担持することを含む。本実施形態における生体適合性ポリマーは、両性イオン型モノマーを単量体単位として含む。生体適合性ポリマー及び両性イオン型モノマーについての詳細は上述したので、ここでは記載を省略する。
本実施形態において、生体適合性ポリマーの製造方法は限定されない。例えば、生体適合性ポリマーの製造方法は、任意の溶媒中に両性イオン型モノマーを含有するモノマー溶液を調整することと、上記モノマー溶液に任意の重合開始剤を添加して重合溶液を調整することと、上記モノマーを重合させることとを含む。
生体適合性ポリマーを多孔質ビーズの表面上に担持する方法としては、任意の担持方法、例えば塗布法、スプレー法、及びディップ法等を用いることができる。
本実施形態の血液浄化器は、本実施形態の血液処理用ビーズを有する。血液浄化器は、一般に、血液入口、内部空間、及び血液出口を有する本体容器を有し、内部空間は血液処理用ビーズを収容することができる。血液浄化処理の際には、一般に、処理前の血液が血液入口を通って内部空間へと導入され、内部空間内に存在する本実施形態の血液処理用ビーズと接触することによって処理され、処理済み血液は血液出口を通って流出することができる。
〈多孔質ビーズの体積平均粒子径〉
超純水にて膨潤された多孔質ビーズの大きさをデジタルマイクロスコープVHX―900(キーエンス社製)を用いて2000ビーズ測定し、それらの体積平均を体積平均粒子径(μm)として算出した。
超純水にて膨潤された多孔質ビーズを凍結後24時間凍結乾燥し、多孔質ビーズを乾燥させた後、VacPrep061(島津製作所-マイクロメリティックス社製)を用いて60℃で15時間の脱ガス処理(減圧乾燥)を行った。その後、TriStarII 3020(島津製作所-マイクロメリティックス社製)を用いてN2ガス吸着法にて積算細孔容量(cm3/g)の測定を行った。この際、積算細孔容量としてはBJH法によるDesorption Cumulative Pore Volumeを採用した。
上記の乾燥後の血液処理用ビーズを、VacPrep061(島津製作所-マイクロメリティックス社製)を用いて60℃で15時間の脱ガス処理(減圧乾燥)を行った。その後、TriStarII 3020(島津製作所-マイクロメリティックス社製)を用いてN2ガス吸着法にて比表面積(m2/g)の測定を行った。この際、比表面積としてはBETプロットによる値を採用した。
〈コート後ビーズの溶出量測定〉
100mLコニカルビーカーと秤量瓶を超純水で十分に洗浄し、完全に乾燥させた。乾燥させた秤量瓶の重量を、使用直前に測定した(これを「処理前の秤量瓶の重量」とする)。100mLコニカルビーカーに、コート後ビーズ5.0mL(乾燥時1.10g)を加えた後、超純水を50mL加えた(この溶液を「サンプル溶液」とする)。また、別の100mLコニカルビーカーに超純水50mLのみを加えた(この溶液を「Blank溶液」とする)。次に、この2種類のビーカーの上部をアルミホイルで完全に覆い、同時に、121℃で20分間オートクレーブ滅菌処理(LSX-500L、トミー精工社製)を行った。オートクレーブ滅菌処理後の2種類のビーカーを室温まで冷却後、ビーカー内の溶液を、濾紙(ADVANTEC、No.5C)を用いて濾過し、新しい100mLコニカルビーカーに移し替えた。得られた2種類の濾過後溶液を、それぞれ20mLずつ別の秤量瓶に入れ、ホットプレート上で秤量瓶内の溶液の水分を蒸発させた。その後、それらの秤量瓶を、熱風乾燥機(DN4101、ヤマト社製)内で、105℃で1時間さらに乾燥し、乾燥後の秤量瓶の重量を測定した(これを「処理後の秤量瓶の重量」とする)。
サンプル溶液の蒸発残存物(mg)=処理後の秤量瓶の重量(mg)-処理前の秤量瓶の重量(mg)
Blank溶液の蒸発残存物(mg)=処理後の秤量瓶の重量(mg)-処理前の秤量瓶の重量(mg)
コート後ビーズの溶出物量(mg)=サンプル溶液の蒸発残存物(mg)-Blank溶液の蒸発残存物(mg)
〈コーティングポリマーの合成〉
2-メトキシエチルメタクリレート(MEMA、化7構造式(i)の化合物)と、N,N-ジエチルアミノエチルメタクリレート(DEAEMA、化7構造式(ii)の化合物)と、N-メタクリロイルオキシエチル-N,N-ジメチルアンモニウム-α-N-メチルカルボキシベタイン(CMB、化7構造式(iii)の化合物)との共重合体を通常の溶液重合によって合成した。重合条件は、エタノール溶液中、開始剤としてアゾイソブチロニトリル(AIBN)0.0025モル/L存在下、各モノマー濃度を1モル/Lとし、反応温度60℃にて8時間重合反応を行い、ポリマー重合液を得た。得られたポリマー重合液をジエチルエーテルに滴下し、析出したポリマーを回収した。回収したポリマーを、ジエチルエーテルを用いて再沈殿操作を行うことで精製した。その後、得られたポリマーを減圧条件下で24時間乾燥してコーティングポリマーを得た。
DEAEMAモノマーのモル比=(“2.63ppm領域の面積比”/2)/(“0.65-2.15ppm領域の面積比”/5-“2.63ppm領域の面積比”×0.3)×100
CMBモノマーのモル比=(“4.32ppm領域の面積比”/2)/(“0.65-2.15ppm領域の面積比”/5-“2.63ppm領域の面積比”×0.3)×100
MEMAモノマーのモル比=100-DEAEMAモノマーのモル比-CMBモノマーのモル比
コーティングポリマーにおけるMEMAモノマー単位と、DEAEMAモノマー単位と、CMBモノマー単位とのモル比は、80/10/10と算出された。
上記コーティングポリマーを57W/W%のエチルアルコールへ添加した後、12時間撹拌し、コーティングポリマー濃度が0.2重量%のコーティング液を調整した。
多孔質ビーズとしてアンバーライトTMXADTM1180N(オルガノ社製、スチレン系ポリマービーズ、体積平均粒子径609μm、細孔径5nm~100nmの積算細孔容量1.472cm3/g、細孔径100nm~200nmの積算細孔容量0.020cm3/g)を用いた。アンバーライトTMXADTM1180NのLog微分細孔容積分布及び積算細孔容量のグラフを図1に、累計体積粒度分布のグラフを図3に示す。超純水で膨潤されたビーズ8mL(乾燥時1.76g)をポリプロピレン(PP)製の50mLコニカルチューブに入れた後、57W/W%のエチルアルコール40mLを加えた。振とう機(インビトロシェイカーWAVE-S1、TAITEC社製)を用いて振とう角度10度、40r/minで12時間振とう後、振とう後の溶液をセルストレーナー(セルストレーナー、ナイロンメッシュ70μm、フナコシ社製)にて濾過した。濾過後の溶液の220nmにおける吸光度を島津紫外可視分光光度計UV-2600(島津製作所社製)にて測定後、濾過にて得られたビーズを再度50mLコニカルチューブに加えた。このコニカルチューブへの57W/W%のエチルアルコールの添加、振とう機による12時間の振とう、セルストレーナーによる溶液除去の一連の作業を、濾過後溶液の220nmにおける吸光度が0.03以下になるまで繰り返し行った。
上記処理により得られたビーズを含有した50mLコニカルチューブに、上記コーティング液40mLを加え、振とう機(インビトロシェイカーWAVE-S1、TAITEC社製)を用いて振とう角度10度、40r/minで12時間振とうさせた。その後、コート処理後溶液をセルストレーナー(セルストレーナー、ナイロンメッシュ70μm、フナコシ社製)にて濾過し、コート後ビーズを得た。濾過後のコート処理後溶液の220nmにおける吸光度を島津紫外可視分光光度計UV-2600にて測定後、濾過にて得られたコート後ビーズを再度50mLコニカルチューブに加えた。
上記のコート後ビーズ3mLを15mLコニカルチューブに加えた。その後、15mLコニカルチューブへの超純水12mLの添加、振とう機による3時間の振とう、セルストレーナーによる溶液除去の一連の作業を計2度繰り返し行った。最後にコニカルチューブに生理食塩水(大塚生食注、大塚製薬工場社製)を12mL充填し、γ線照射により滅菌作業を行い、血液処理用ビーズを得た。
〈血液処理用ビーズ全体の元素分析〉
上記の血液処理用ビーズ1mLに含まれる溶液をセルストレーナーにて除去し、得られたビーズを15mLコニカルチューブに加えた。その後、15mLコニカルチューブへ超純水12mLを添加することで、ビーズ溶液を超純水にて置換した。超純水にて置換された血液処理用ビーズを50℃で15時間真空乾燥(絶対圧力0.003MPa以下)を行った。乾燥後の血液処理用ビーズを、元素分析装置(株式会社堀場製作所製、酸素・窒素・水素分析装置EMGA-930)を用いて元素分析を行った。試験は3検体で分析し、その平均値を採用した。その結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。
上記の乾燥後の血液処理用ビーズから無作為に50粒選択し、そのビーズ1粒1粒の表面状態を、K-Alpha+(Thermo Fisher Scientific 社製)を用いて、XPSにて測定した。測定条件は、照射X線:単結晶分光AI Kα、X線スポット径:150μm、中和電子銃:使用、であった。それらの50粒の血液処理用ビーズ表面に存在する、原子番号3番のリチウム原子から原子番号92番のウラン原子の総数に対する窒素原子存在率の値を平均化したものを、血液処理用ビーズ表面の窒素原子存在率(%)として算出した。その結果を表3に記す。
上記の乾燥後の血液処理用ビーズをすりこぎ棒により粉砕し、血液処理用ビーズの粉体を作製した。その粉体の表面状態を、K-Alpha+(Thermo Fisher Scientific 社製)を用いて、XPSにて測定した。測定条件は、照射X線:単結晶分光AI Kα、X線スポット径:150μm、中和電子銃:使用、であった。測定は10検体について行い、原子番号3番のリチウム原子から原子番号92番のウラン原子の総数に対する窒素原子存在率の値を平均化したものを、血液処理用ビーズ全体の窒素原子存在率(%)として算出した。その結果を表3に記す。
図4は、血小板付着性の評価方法を説明するための模式図である。血液処理用ビーズ1.5mL(乾燥時0.33g)を、生理食塩水(大塚生食注、大塚製薬工場社製)にて膨潤させた。上記膨潤した血液処理用ビーズ(11)を、空気が入らないように注意しながら、2.5mLシリンジに詰めた。このとき、ビーズが漏れないよう、図4に示すように、血液処理用ビーズの上下を、メッシュ(12)及びO-リング(13)で挟んだ。血液処理用ビーズ1.5mLが詰まったミニカラム(10)を作製した。
血小板残存率(%)=処理後血液の血小板数/処理前血液の血小板数×100
尚、今回の実験で使用した処理前血液は、白血球濃度:5310個/μL、赤血球濃度:505×10^4個/μL、血小板濃度:196×10^3個/μL、ヘマトクリット値:41.0%であった。ヘモクロンJr.シグニチャー+(インターナショナルテクニダイン社製、ヘモクロン テストカ-トリッジ JACT-LR)にて測定した、処理前血液の活性化凝固時間は319秒であった。
コーティングポリマーの組成がMEMA/CMB=90/10(モル比)であること以外は、実施例1と同様であるコート後ビーズ、血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法でコート後ビーズの溶出物量を測定したところ、1.0mg以下であり、溶出物は少なかった。実施例1と同様の方法で血液処理用ビーズの元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果、血小板残存率は83%であり、血小板付着量は少なかった。実施例1と同様の方法で、ビーズ表面のXPS測定、ビーズ全体のXPS測定を行った結果を表3に示す。
健常ボランティアから採血した血液にヘパリンナトリウム(ヘパリンナトリウム注5万単位/50mL、ニプロ社製)を2000 IU/mL濃度になるように添加後、Escherichia coli O111:B4由来のリポポリサッカライド(LPS)(Sigma-Aldrich社製)を0.1μg/mL濃度になるように添加し、振とう機(インビトロシェイカーWAVE-S1、TAITEC社製)を用いて振とう角度10度、10r/minで24時間、37℃で振とうさせた。その後、遠心機(ハイブリッド高速冷却遠心機 6200、久保田商事社製)を用いて、室温で2000gで20分間遠心し、上清を血漿サンプルとして取得した。取得した血漿サンプル3.6mLと上記の血液処理用ビーズ0.45mL(乾燥時0.10g)をポリプロピレン(PP)製の5mLチューブ内で混合し、振とう機を用いて振とう角度10度、10r/minで2時間、37℃で振とうさせた(これをビーズ接触有サンプルとする)。この時、取得した血漿サンプル3.6mLにビーズを添加しないサンプルも準備し、ビーズ接触有サンプルと同じ処理を行った(これをビーズ接触無サンプルとする)。振とうさせた後のPP製チューブを、遠心機を用いて、室温で2000gで1分間遠心し、ビーズ接触有及び無サンプルの上清を取得した。取得した上清を用いて、各種サイトカイン濃度をBio-Plexシステム(Bio-Rad社製 Bio-Plex Pro ヒト サイトカイン GI27-plex パネル)を用いて、添付の取扱説明書に従い測定した。またHMGB-1濃度はHMGB1 ELISAK Kit II(株式会社 シノテスト製)を用いて、添付の取扱説明書に従い測定した。ここで、ビーズのサイトカイン、HMGB-1吸着率は下記式にて算出した。その結果を表2に示す。
各種サイトカイン吸着率(%)=(“ビーズ接触無サンプルのサイトカイン濃度”-“ビーズ接触有サンプルのサイトカイン濃度”)/“ビーズ接触無サンプルのサイトカイン濃度”×100
HMGB-1吸着率(%)=(“ビーズ接触無サンプルのHMGB-1濃度”-“ビーズ接触有サンプルのHMGB-1濃度”)/“ビーズ接触無サンプルのHMGB-1濃度”×100
尚、今回の実験におけるビーズ接触無サイトカイン濃度、ビーズ接触無HMGB-1濃度はIL-1b:3658pg/mL、IL-6:5540pg/mL、IL-8:6144pg/mL、IL-10:846pg/mL、TNF-α:8085pg/mL、HMGB-1:27ng/mLであった。
コーティングポリマーの組成がMEMA/CMB=80/20(モル比)であること以外は、実施例1と同様であるコート後ビーズ、血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法でコート後ビーズの溶出物測定を行ったところ1.0mg以下であり、溶出物は少なかった。実施例1と同様の方法で血液処理用ビーズの元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果、血小板残存率は89%であり血小板付着量は少なかった。実施例1と同様の方法で、ビーズ表面のXPS測定、ビーズ全体のXPS測定を行った結果を表3に示す。実施例2と同様の方法で、サイトカイン吸着性能評価を実施した結果を表2に示す。
コーティングポリマーの組成がMEMA/CMB=70/30(モル比)であること以外は、実施例1と同様であるコート後ビーズ、血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法でコート後ビーズの溶出物測定を行ったところ1.0mg以下であり、溶出物は少なかった。実施例1と同様の方法で血液処理用ビーズの元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果、血小板残存率は89%であり血小板付着量は少なかった。
コーティングポリマーの組成がMEMA/MPC(リン酸2-(メタクリロイルオキシ)エチル2-(トリメチルアンモニオ)エチル、化7構造式(iv)の化合物)=85/15(モル比)であること以外は、実施例1と同様であるコート後ビーズ、血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法でコート後ビーズの溶出物測定を行ったところ1.0mg以下であり、溶出物は少なかった。実施例1と同様の方法で血液処理用ビーズの元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果、血小板残存率は83%であり血小板付着量は少なかった。実施例1と同様の方法で、ビーズ表面のXPS測定、ビーズ全体のXPS測定を行った結果を表3に示す。
コーティングポリマーの組成がMEMA/SPB(2-(メタクリロイルオキシ)エチル]ジメチル-(3-スルホプロピル)アンモニウムヒドロキシド、化7構造式(v)の化合物)=88/12(モル比)であること以外は、実施例1と同様であるコート後ビーズ、血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法でコート後ビーズの溶出物測定を行ったところ1.0mg以下であり、溶出物は少なかった。実施例1と同様の方法で血液処理用ビーズの元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果、血小板残存率は84%であり血小板付着量は少なかった。実施例1と同様の方法で、ビーズ表面のXPS測定、ビーズ全体のXPS測定を行った結果を表3に示す。
コーティングポリマーの組成がMEMA/SPB=70/30(モル比)であること以外は、実施例1と同様であるコート後ビーズ、血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法でコート後ビーズの溶出物測定を行ったところ1.0mg以下であり、溶出物は少なかった。実施例1と同様の方法で血液処理用ビーズの元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果、血小板残存率は87%であり血小板付着量は少なかった。
コーティングポリマーの組成がMEMA/SPBA([3-(メタクリロイルアミノ)プロピル]ジメチル(3-スルホプロピル)アンモニウムヒドロキシド、化7構造式(vi)の化合物))=88/12(モル比)であること以外は、実施例1と同様であるコート後ビーズ、血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法でコート後ビーズの溶出物測定を行ったところ1.0mg以下であり、溶出物は少なかった。実施例1と同様の方法で血液処理用ビーズの元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果、血小板残存率は83%であり血小板付着量は少なかった。
コーティングポリマーの組成がMEA(2-メトキシエチルアクリレート、化7構造式(vii)の化合物)/CMB=70/30(モル比)であること以外は、実施例1と同様であるコート後ビーズ、血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法でコート後ビーズの溶出物測定を行ったところ1.0mg以下であり、溶出物は少なかった。実施例1と同様の方法で血液処理用ビーズの元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果、血小板残存率は85%であり血小板付着量は少なかった。実施例1と同様の方法で、ビーズ表面のXPS測定、ビーズ全体のXPS測定を行った結果を表3に示す。実施例2と同様の方法で、サイトカイン吸着性能評価を実施した結果を表2に示す。
コーティングポリマーの組成がMC3A(3-メトキシプロピルアクリレート、化7構造式(viii)の化合物)/CMB=70/30(モル比)であること以外は、実施例1と同様であるコート後ビーズ、血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法でコート後ビーズの溶出物測定を行ったところ1.0mg以下であり、溶出物は少なかった。実施例1と同様の方法で血液処理用ビーズの元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果、血小板残存率は87%であり血小板付着量は少なかった。
コーティングポリマーの組成がEt2A(2-(2-エトキシエトキシ)エチルアクリレート、化7構造式(ix)の化合物)/CMB=70/30(モル比)であること以外は、実施例1と同様であるコート後ビーズ、血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法でコート後ビーズの溶出物測定を行ったところ1.0mg以下であり、溶出物は少なかった。実施例1と同様の方法で血液処理用ビーズの元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果、血小板残存率は86%であり血小板付着量は少なかった。
ビーズとして、アンバーライトTMXADTM1180Nの代わりにピュロソーブTMPAD950(ピュロライト社製、アクリル系ポリマービーズ、体積平均粒子径621μm、細孔径5nm~100nmの積算細孔容量0.823cm3/g、細孔径100nm~200nmの積算細孔容量0.038cm3/g)を選択したこと以外は、実施例1と同様であるコート後ビーズ、血液処理用ビーズを作製した。ピュロソーブTMPAD950のLog微分細孔容積分布及び積算細孔容量のグラフを図2に、累計体積粒度分布のグラフを図3に示す。実施例1と同様の方法でコート後ビーズの溶出物測定を行ったところ1.0mg以下であり、溶出物は少なかった。実施例1と同様の方法で血液処理用ビーズの元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果、血小板残存率は91%であり血小板付着量は少なかった。実施例1と同様の方法で、ビーズ表面のXPS測定、ビーズ全体のXPS測定を行った結果を表3に示す。
ビーズとして、アンバーライトTMXADTM1180Nの代わりにピュロソーブTMPAD950を選択したこと、コーティングポリマーの組成がMEMA/DEAEMA/CMB=60/20/20(モル比)であること以外は、実施例1と同様であるコート後ビーズ、血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法でコート後ビーズの溶出物測定を行ったところ1.0mg以下であり、溶出物は少なかった。実施例1と同様の方法で血液処理用ビーズの元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果、血小板残存率は86%であり血小板付着量は少なかった。
ビーズとして、アンバーライトTMXADTM1180Nの代わりにピュロソーブTMPAD950を選択したこと以外は、実施例3と同様であるコート後ビーズ、血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法でコート後ビーズの溶出物測定を行ったところ1.0mg以下であり、溶出物は少なかった。実施例1と同様の方法で血液処理用ビーズの元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果、血小板残存率は87%であり血小板付着量は少なかった。実施例1と同様の方法で、ビーズ表面のXPS測定、ビーズ全体のXPS測定を行った結果を表3に示す。
ビーズとして、アンバーライトTMXADTM1180Nの代わりにピュロソーブTMPAD950を選択したこと以外は、実施例7と同様であるコート後ビーズ、血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法でコート後ビーズの溶出物測定を行ったところ1.0mg以下であり、溶出物は少なかった。実施例1と同様の方法で血液処理用ビーズの元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果、血小板残存率は85%であり血小板付着量は少なかった。
ビーズとして、アンバーライトTMXADTM1180Nの代わりにピュロソーブTMPAD950を選択したこと以外は、実施例9と同様であるコート後ビーズ、血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法でコート後ビーズの溶出物測定を行ったところ1.0mg以下であり、溶出物は少なかった。実施例1と同様の方法で血液処理用ビーズの元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果、血小板残存率は85%であり血小板付着量は少なかった。実施例1と同様の方法で、ビーズ表面のXPS測定、ビーズ全体のXPS測定を行った結果を表3に示す。実施例2と同様の方法で、サイトカイン吸着性能評価を実施した結果を表2に示す。
ビーズとして、アンバーライトTMXADTM1180Nの代わりにピュロソーブTMPAD950を選択したこと以外は、実施例10と同様であるコート後ビーズ、血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法でコート後ビーズの溶出物測定を行ったところ1.0mg以下であり、溶出物は少なかった。実施例1と同様の方法で血液処理用ビーズの元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果、血小板残存率は88%であり血小板付着量は少なかった。
使用コーティング液のコーティングポリマー濃度が0重量%である(コーティングポリマーを溶解させなかった)こと以外は、実施例1と同様であるコート後ビーズ、血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法でコート後ビーズの溶出物測定を行ったところ1.0mg以下であり、溶出物は少なかった。実施例1と同様の方法で血液処理用ビーズの元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果、血小板残存率は74%であり血小板付着量は多かった。実施例1と同様の方法で、ビーズ表面のXPS測定、ビーズ全体のXPS測定を行った結果を表3に示す。実施例2と同様の方法で、サイトカイン吸着性能評価を実施した結果を表2に示す。
コーティングポリマーの組成がMEMA=100(モル比)であること以外は、実施例1と同様であるコート後ビーズ、血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法でコート後ビーズの溶出物測定を行ったところ1.0mg以下であり、溶出物は少なかった。実施例1と同様の方法で血液処理用ビーズの元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果、血小板残存率は79%であり血小板付着量は多かった。実施例1と同様の方法で、ビーズ表面のXPS測定、ビーズ全体のXPS測定を行った結果を表3に示す。実施例2と同様の方法で、サイトカイン吸着性能評価を実施した結果を表2に示す。
コーティングポリマーの組成がMEMA/CMB=95/5(モル比)であること以外は、実施例1と同様であるコート後ビーズ、血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法でコート後ビーズの溶出物測定を行ったところ1.0mg以下であり、溶出物は少なかった。実施例1と同様の方法で血液処理用ビーズの元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果、血小板残存率は79%であり血小板付着量は多かった。実施例1と同様の方法で、ビーズ表面のXPS測定、ビーズ全体のXPS測定を行った結果を表3に示す。
コーティングポリマーの組成がMEMA/CMB=60/40(モル比)であること以外は、実施例1と同様であるコート後ビーズ、血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法でコート後ビーズの溶出物測定を行ったところ1.2mgであり、溶出物は多かった。実施例1と同様の方法で血液処理用ビーズの元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。
コーティングポリマーの組成がMEA/DEAEMA/CMB=40/20/40(モル比)であること以外は、実施例1と同様であるコート後ビーズ、血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様であるコート後ビーズ、血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法でコート後ビーズの溶出物測定を行ったところ1.4mgであり、溶出物は多かった。実施例1と同様の方法で血液処理用ビーズの元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で、ビーズ表面のXPS測定、ビーズ全体のXPS測定を行った結果を表3に示す。
ビーズとして、アンバーライトTMXADTM1180Nの代わりにピュロソーブTMPAD950を選択したこと以外は、比較例1と同様であるコート後ビーズ、血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法でコート後ビーズの溶出物測定を行ったところ1.0mg以下であり、溶出物は少なかった。実施例1と同様の方法で血液処理用ビーズの元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果、血小板残存率は80%であり血小板付着量は多かった。実施例1と同様の方法で、ビーズ表面のXPS測定、ビーズ全体のXPS測定を行った結果を表3に示す。実施例2と同様の方法で、サイトカイン吸着性能評価を実施した結果を表2に示す。
ビーズとして、アンバーライトTMXADTM1180Nの代わりにピュロソーブTMPAD950を選択したこと以外は、比較例5と同様であるコート後ビーズ、血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法でコート後ビーズの溶出物測定を行ったところ1.4mgであり、溶出物は多かった。実施例1と同様の方法で血液処理用ビーズの元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で、ビーズ表面のXPS測定、ビーズ全体のXPS測定を行った結果を表3に示す。
(ビーズの合成)
酢酸ビニル100g、トリアリルイソシアヌレート64.3g、酢酸エチル100g、ヘプタン100g、ポリ酢酸ビニル(重合度500)7.5gおよびアゾイソブチロニトリル(AIBN)3.8gよりなる均一混合液と、ポリビニルアルコール(ケン化率87-89%)1重量%、リン酸二水素ナトリウム二水和物0.05重量%およびリン酸水素二ナトリウム十二水和物1.5重量%を溶解した超純水400mLとをフラスコに入れ、十分に撹拌しながら65℃で18時間、さらに75℃で5時間加熱撹拌して懸濁重合を行なった。溶液を濾過して得られた粒状共重合体を、超純水により洗浄した後、アセトン抽出により洗浄した。最後に、洗浄後の粒状共重合体を、苛性ソーダ46.5gおよびメタノール2Lよりなる溶液中で40℃で18時間攪拌することで、PVA系ポリマービーズ(体積平均粒子径110μm、細孔径5nm~100nmの積算細孔容量0.270cm3/g、細孔径100nm~200nmの積算細孔容量0.005cm3/g以下)を得た。
ビーズとして、アンバーライトTMXADTM1180Nの代わりに、上記で得られたPVA系ポリマービーズを選択したこと以外は、実施例1と同様であるコート後ビーズを使用した。実施例1と同様の方法でビーズの溶出を判定したところ、溶出量は1.8mgであり、溶出物は多かった。
ビーズとして、アンバーライトTMXADTM1180Nの代わりに、上記で得られたPVA系ポリマービーズを選択したこと以外は、実施例3と同様であるコート後ビーズを使用した。実施例1と同様の方法でビーズの溶出を判定したところ、溶出量は2.0mgであり、溶出物は多かった。
ビーズとして、アンバーライトTMXADTM1180Nの代わりに、上記で得られたPVA系ポリマービーズを選択したこと以外は、実施例4と同様であるコート後ビーズを使用した。実施例1と同様の方法でビーズの溶出を判定したところ、溶出量は2.3mgであり、溶出物は多かった。
ビーズとして、アンバーライトTMXADTM1180Nの代わりに、上記で得られたPVA系ポリマービーズを選択したこと以外は、実施例6と同様であるコート後ビーズを使用した。実施例1と同様の方法でビーズの溶出を判定したところ、溶出量は1.9mgであり、溶出物は多かった。
ビーズとして、アンバーライトTMXADTM1180Nの代わりに、上記で得られたPVA系ポリマービーズを選択したこと以外は、実施例7と同様であるコート後ビーズを使用した。実施例1と同様の方法でビーズの溶出を判定したところ、溶出量は2.2mgであり、溶出物は多かった。
ビーズとして、アンバーライトTMXADTM1180Nの代わりに、上記で得られたPVA系ポリマービーズを選択したこと以外は、実施例8と同様であるコート後ビーズを使用した。実施例1と同様の方法でビーズの溶出を判定したところ、溶出量は2.1mgであり、溶出物は多かった。
ビーズとして、アンバーライトTMXADTM1180Nの代わりに、上記で得られたPVA系ポリマービーズを選択したこと以外は、実施例9と同様であるコート後ビーズを使用した。実施例1と同様の方法でビーズの溶出を判定したところ、溶出量は1.3mgであり、溶出物は多かった。
ビーズとして、アンバーライトTMXADTM1180Nの代わりに、上記で得られたPVA系ポリマービーズを選択したこと以外は、実施例10と同様であるコート後ビーズを使用した。実施例1と同様の方法でビーズの溶出を判定したところ、溶出量は1.2mgであり、溶出物は多かった。
ビーズとして、アンバーライトTMXADTM1180Nの代わりに、活性炭ビーズ(クレハ社製、平均粒子径576μm、細孔径5nm~100nmの積算細孔容量0.134cm3/g、細孔径100nm~200nmの積算細孔容量0.005cm3/g以下)を選択したこと以外は、比較例1と同様であるコート後ビーズを作製した。実施例1と同様の方法でコート後ビーズの溶出物測定を行ったところ1.0mg以下であり、溶出物は少なかった。
ビーズとして、アンバーライトTMXADTM1180Nの代わりに、活性炭ビーズ(クレハ社製、平均粒子径576μm、細孔径5nm~100nmの積算細孔容量0.134cm3/g、細孔径100nm~200nmの積算細孔容量0.005cm3/g以下)を選択したこと以外は、実施例4と同様であるコート後ビーズを作製した。実施例1と同様の方法でコート後ビーズの溶出物測定を行ったところ1.2mgであり、溶出物は多かった。
11 血液処理用ビーズ
12 メッシュ
13 O-リング
20 シリンジポンプ
21 処理前血液
30 コニカルチューブ
31 処理後血液
Claims (13)
- 多孔質ビーズ、及び前記多孔質ビーズの表面上に担持されたポリマーを有する、血液処理用ビーズであって、
前記多孔質ビーズは、アクリル系樹脂、スチレン系樹脂、及びセルロース系樹脂からなる群から選択される少なくとも一つの樹脂から構成され、
前記ポリマーは、両性イオン型モノマーを単量体単位として含み、
前記両性イオン型モノマーは、前記ポリマーを構成するモノマー全体を基準として、10モル%以上30モル%以下である、血液処理用ビーズ。 - 前記血液処理用ビーズの表面における、窒素原子の割合が、原子番号3番から92番までの原子の総数を基準として、原子百分率で0.2%以上0.9%以下である、請求項1に記載の血液処理用ビーズ。
- 前記両性イオン型モノマーは、下記式(1):
で表されるモノマー、及び
下記式(2):
で表されるモノマーからなる群から選択される少なくとも一つである、請求項1又は2に記載の血液処理用ビーズ。 - 前記ポリマーは、前記両性イオン型モノマー、及び前記式(3)のモノマーから構成される、請求項4に記載の血液処理用ビーズ。
- 前記式(3)中、rは1~3であり、tは0又は1である、請求項1~5のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
- 前記式(1)中、R1はメチル基であり、qは1~3であり、R3およびR4は、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基であり、mは0又は1である、請求項1~6のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
- 前記両性イオン型モノマーは、N-メタクリロイルオキシエチル-N,N-ジメチルアンモニウム-α-N-メチルカルボキシベタイン、[2-(メタクリロイルオキシ)エチル]ジメチル-(3-スルホプロピル)アンモニウムヒドロキシド、[3-(メタクリロイルアミノ)プロピル]ジメチル(3-スルホプロピル)アンモニウムヒドロキシド、及びリン酸2-(メタクリロイルオキシ)エチル2-(トリメチルアンモニオ)エチルからなる群から選択される少なくとも一つである、請求項1~7のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
- 前記多孔質ビーズの細孔径5nm~100nmの積算細孔容量が0.5cm3/g以上であり、細孔径100nm~200nmの積算細孔容量が0.2cm3/g以下である、請求項1~8のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
- 前記多孔質ビーズの体積平均粒子径は、300μm~1000μmである、請求項1~9のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
- 血液から1000Da超~66000Da未満の疎水性蛋白質分子を除去する、請求項1~10のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
- 血液からサイトカイン及びハイモビリティグループボックス1(HMGB1)を除去する、請求項1~11のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
- 請求項1~12のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズを有する、血液浄化器。
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