JPS63101378A

JPS63101378A - ラクチドの製造法

Info

Publication number: JPS63101378A
Application number: JP23471787A
Authority: JP
Inventors: マンフレット　ミューラー
Original assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date: 1986-09-20
Filing date: 1987-09-18
Publication date: 1988-05-06
Anticipated expiration: 2012-01-22
Also published as: BR8704814A; JP2574323B2; EP0261572A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、工業的規模でのラクチド、特に光学的に純粋
なＬ　（＝）−またはＤ（＋）−ラクチドの製造法に関
する。

〔従来の技術〕

ラクチドの製造は、多数の特許明細書および公開特許（
Ｏｆｆｅｎｌｅｇｕｎｇｓｓｃｈｒｉｆｔｅｎ）から久
Ｌ（知られている。

かくして、強国特許明細書第２６７８２６号は、乳酸を
２００℃の温度へ徐々に加熱し、かくして生成させるラ
クチドを、有利には真空中で、蒸留するラクチドの製造
法を記載している。

強国特許明細書第１２３４７０３号はチタンテトラアル
コキシドの存在下でのＬ（＋）−乳酸水溶液からの光学
的に活性なＬ（−）−ラクチドの製造を記載している。

強国特許明細書（Ａｕｓｌｅｇｅｓｃｈｒｉｆｔ）第１
０８３２７５号は周期表■族またはＶ族または■族から
の金属またはその化合物の存在下に於て重合が実施され
る製造法を記載している。触媒とじての例中には酸化亜
鉛、酸化錫、酸化アンチモンが挙げられている。さらに
、解重合触媒としてのステアリン酸鉛（Ｉ［）の使用が
強国公開特許（Ｏｆｆｅｎｌｅｇｕｎｇｓｓｃｈｒｉｆ
ｔ　）第１５４３９５８号から知られている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

上に挙げた刊行物は、それらの実施例の中で、実験室規
模すなわち約１　ｋｇまでの反応のみを記載している。

しかし、実際に、ラクチド、特に光学的に純粋なラクチ
ドの製造のたとえ成功した実験室実験であってもその工
業的規模への直接のスケールアップは、光学的純度と化
学的収率とが特に基準とみなされるべき場合には問題を
生ずる。強国特許明細書（Ａｕｓｌｅｇｅｓｃｈｒｉｆ
ｔ　）第１０８３２７５号に記載されている方法の収率
は実験室実験に於てさえも再現性がないことを立証して
いる。

Ｊ、クライン（Ｊ、　Ｋｌｅｉｎ）はマクロモル　ケミ
（Ｍａｃｒｏｍｏｌ、　Ｃｈｅｍ、）　３０．３５（１
９５９）中で亜鉛末の存在下に於けるポリラクチドの解
重合は９０％の収率で進行すると報告しているが、この
高い収率は工業的規模で実施される製造方法では達成さ
れ得ない。工業的に実施されるような大規模方法ではＬ
（＋）−乳酸を出発物質として用いるが、Ｌ（＋）−乳
酸は熱的にＬ（−）−ポリ乳酸へ転化され、次いで亜鉛
末触媒の存在下でＬ（−）−ラクチドへ解重合される。

この方法に従って、約４４０ｋｇのＬ（＋）−乳酸から
出発して、１バツチで、満足な品質の光学活性Ｌ　（−
）−ラクチド約１６８ｋｇが得られるが、これは約５０
−５５％の収率（Ｌ　（＋）−乳酸に対して）に相当す
る。この方法では、各バッチ後に反応器を清浄にしなけ
ればならないが、そのためには一般に半濃縮水酸化ナト
リウム溶液が用いられる。

上記した工業的方法で５０−５５％の収率しか得られな
いことに加えて、この方法は、Ｌ（＋）−乳酸の脱水中
および清浄化期中の両方とも反応器をＬ（−）−ラクチ
ドの製造に利用できないので非常に高価であることがわ
かっている。

このバッチ式作動方法を連続式または半連続式方法へ変
えようとする試みは、驚いたことには、全収率の低下お
よびＬ（−）−ラクチドの光学的純度の減少を生じた。

技術の状態から知られている製造方法のもう１つの不利
益は、光学活性ラクチドの場合に高い光学的純度を得る
ために、解重合後に数種の精製工程を行わねばならない
点である。

本発明の目的は、用いられる原料の改良された利用を可
能にする、工業的規模でのラクチド、特に光学的に純粋
なＬ（−）−または（Ｄ　（＋）　−ラクチド、の製造
方法を提供することである。

本発明の１つの目的は、より高い化学的収率とより高い
光学的純度との両方を示す、光学活性ラクチドの製造方
法を提案することである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明によれば、この目的は、錫末またはハロゲン化錫
または２０個までの炭素原子を有するカルボン酸から誘
導される有機錫化合物の０．０５〜１．０重量％の存在
下に於て、ポリ乳酸を減圧下で１３０〜２３０℃へ加熱
しかつ生成されるラクチドを留去しかつ追加のポリ乳酸
を連続式またはバッチ式で供給するときに達成される。

触媒として特に適している錫化合物は一般構造式（上記一般構造式中、Ｘは１９個までの炭素原子を有す
る枝分かれアルキルまたは枝分かれのないアルキルまた
はヒドロキシアルキルまたはアルケニル基あるいはナフ
チル基である）の化合物であるか、あるいは一般構造式（上記一般構造
式中、Ｙは１８個までの炭素原子を有する枝分かれアル
キルまたは枝分かれのないアルキルまたはヒドロキシア
ルキルまたはアルケニル基あるいはフェニル基である）の化合物である。

ＸおよびＹとして適当なアルキル基の例は、メチルまた
はエチルまたはｎ−プロピルまたはイソ−プロピルまた
はｎ−ブチルまたは５ｅＣ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブ
チルまたはペンチルまたはヘキシルまたはヘプチルまた
はオクチル基であり、これらの基は、適当ならば、１個
以上のヒドロキシル基を含むことができる。対応するア
ルケニル基は１個以上の二重結合を含む。もし、例えば
ＳｎＣβ２またはＳｎＢｒ２のようなハロゲン化錫を触
媒として用いるならば、対応する酸の除去によって乳酸
錫が生成される。

好ましい触媒は乳酸錫または洒石酸錫またはシュウ酸錫
またはジカプリル酸銀またはジラウリン酸錫またはジパ
ルミチン酸銀またはジステアリン酸錫またはジオレイン
酸錫（オレイン酸の誘導体）またはα−ナフトエ酸錫ま
たはβ−ナフトエ酸錫である。ジー（２−エチルへキサ
ン酸）錫としてより良く記載される錫ジオクトエートま
たは錫粉末が特に好ましい。

光学活性ラクチド、Ｌ　（−）−ラクチドおよびＤ（＋
）−ラクチド、はそれぞれ対応するＬ　（−）−ポリ乳
酸およびＤ（＋）−ポリ乳酸から出発して、類似の方法
で製造される。

本発明の方法に用いられるポリ乳酸は、公知の方法に従
って別個の反応工程で、乳酸の脱水によって製造される
。

光学活性ポリ乳酸の場合には、出発物質は勿論対応する
光学活性乳酸から製造されるＣＬ　（＋）−乳酸→Ｌ（
−）−ポリ乳酸；Ｄ（−）−乳酸→Ｄ（＋）−ポリ乳酸
〕。

本発明の方法の１つの特別な実施態様に於ては、ポリ乳
酸の代わりに乳酸を用いる。第１反応工程では、触媒の
存在下に於て、減圧下、昇温下で乳酸を脱水する。一般
に、脱水は、約０．０１〜０．０５バールの圧力下で、
反応器内の温度を約１５０〜１７０℃に上げて行われる
。かくして生成されるポリ乳酸が、約４００〜２０００
．好まＬ（は６００〜８００の平均分子量に達した時、
ラクチドを連続的に留去しかつ次に連続式またはバッチ
式で追加のポリ乳酸を供給する。

もう１つの実施態様では、ポリ乳酸の代わりに、追加の
乳酸も連続的方法中に供給することができる。

以下、Ｌ　（−）−ラクチ、ドの製造方法をさらに詳細
に説明するが、この説明は、対応するポリ乳酸または乳
酸の使用によるＤ（＋）−ラクチド、Ｄ、　　Ｌ−ラク
チド、メソ−ラクチドの製造に等Ｌ（適用可能である。

反応器の始動時、最初にＬ　（−）−ポリ乳酸を導入し
、０．０５〜１．０重量％、好まＬ（は０．１〜０．８
重量％の錫末またはハロゲン化錫または有機錫化合物を
添加する。次に、反応器を減圧下で１３０−２３０℃、
好まＬ（は１８０〜２００℃へ加熱し、生成されたＬ　
（−）−ラクチドを留去する。最適温度範囲は適用され
る減圧に依存し、筒車な試験で決定することができ、最
低の可能蒸留温度は留出液の純度に好ましい影響を与え
る。

ある量の生成物が留去された後、追加のＬ（−）−ポリ
乳酸を、有利には溶融形で、供給する。供給は、バッチ
式で（部分量ずつで）、あるいは連続式で、例えば滴加
によって行うことができる。

追加供給量が反応開始に於て用いられる初めの量より多
量になることは全、く可能である。

追加のＬ（−）−ポリ乳酸をバッチ式で供給する場合に
は、反応器内容物の残留容量は生成物の品質に関して広
い範囲内で臨界的ではないが、約５０〜９０％の転化後
に補充するのが有利である。

反応器内容物が過度に下がると生成物の劣化を招く可能
性がある。本発明の方法を連続式で行う場合には、供給
物を、できる限り反応器内容物容量が一定に保たれるよ
うに用意することが有利である。

もしＬ（−）−ポリ乳酸の代わりにＬ　（＋）　−乳酸
を反応器へ直接供給するならば、ラクチドを与える解重
合の前に、Ｌ（＋）−乳酸の約４００〜２０００、好ま
Ｌ（は５００ご８００の平均分子量までのＬ　（−）−
ポリ乳酸への脱水が、触媒としての有機錫化合物または
錫末の存在下で起こる。脱水は、好まＬ（は約０．０３
バールの圧力下で、約１７０℃に上げた温度に於て行わ
れる。所望の分子量に達した後、バッチをさらに上述の
ように処理する。

既述したように、もう１つの別法では、Ｌ　（−）−ポ
リ乳酸の代わりに追加のＬ（＋）−乳酸を供給すること
が可能であり、この場合には、やはり、最初に、所望の
分子量のポリ乳酸が得られるまで水を反応混合物から留
去する。この方法は、その後、上述のように続行される
。

Ｌ　（−）−ポリ乳酸の代わりにＬ（＋）−乳酸を使用
または追加供給することは、上述した変法に比べて、化
学的および光学的収率に関して何らの不利益もない。利
点は乳酸の脱水のための反応時間が約５０％だけ短縮さ
れることである。生成されたポリ乳酸の分子量は末端基
の滴定によって測定される。

留去されたＬ（−）−ラクチドは、公知の方法により、
例えば１〜６個、好まＬ（は１〜３個の炭素原子を有す
るアルコール、特に好まＬ（はイツブロバノール、から
の再結晶によって、あるいは溶解しその後で非溶媒で沈
澱させることによって処理される。

本発明の方法を用いることにより、再結晶を含む処理後
、Ｌ（＋）−乳酸の供給物に対して８０％までの収率で
、光学的に純粋なＬ（−）−ラクチドが得られる。

本発明の方法の利点は、工業的規模で行われる製造方法
で高収率が高い光学的純度と共に得られること、および
比較的小さいユニットでも高い流量（ｋｇ／時で測定さ
れる）が得られ得るように実際の解重合反応器のより良
い利用が得られることである。

亜鉛末を用いる通常の方法では反応の終了頃に留去され
るＬ　（−）−ラクチドの品質の顕著な劣化が見られた
が、本発明の方法はＬ（−）−ポリ乳酸またはＬ（＋）
−乳酸の反復追加供給後でさえも一定の高い品質を与え
、同じことは他のラクチドにもあてはまる。

本発明の方法は、蒸留の後で例えば再結晶のようなたっ
たの１回の精製作業を行うとき、〉９９％比の光学的純
度の光学活性ラクチド、特にＬ（−）−ラクチドの製造
を可能にする。好まＬ（は、再結晶はイソプロパツール
から行われる。

以下実施例で本発明を説明するが、これらの実施例は本
発明を限定するためのものではない。

止較太１糎：触媒として亜鉛を用いる通常の方法２、２
　ｋｇの亜鉛末を４４０　ｋｇのＬ（＋）−乳酸（純度
９０％）へ添加し、この混合物を、約０．０３５バール
の圧力下で約１８０℃までの釜残温度で脱水する。生成
されるＬ　（−）−ラクチドを、次に約０．０１バール
の圧力下で約２３０℃までの温度に於て留去する。約２
６３　ｋｇのＬ（−）−ラクチドを留出液として得る。

約１０〜２０ｋｇの残留物を約１５０ｋｇの希水酸化ナ
トリウム溶液で除去する。得られた留出液を２６３　ｋ
ｇのイソプロパツールへ添加し、１９５　ｋｇのＬ（−
）−ラクチドを粗製結晶として得る。活性炭の添加によ
るイソプロパツールからの再結晶は１６８　ｋｇのＬ（
−）−ラクチドを与える力（、これはＬ（十）−乳酸に
対して５３％に等Ｌ（、９６−９８℃の融点および〔α
〕。＞−２８７°を有していた。

実施例１１ｋｇの錫末を平均分子量６１０のＬ（−）−ポリ乳酸
２３２ｋｇへ添加し、その混合物を２５−１３Ｔｏｒｒ
の真空下で１９４℃〜１９８℃に加熱する。同時に、Ｌ
（−）−ラクチドを留去する。

１９０ｋｇのＬ　（−）−ラクチドの留出液量が得られ
た後、追加の２２０ｋｇのＬ　（−）−ポリ乳酸を供給
し、上記条件下で蒸留する。

この操作を数回繰返す。

留出液量：１８８ｋｇ　　　追加供給物：１８６ｋｇ１
５４ｋｇ　　　　　　　　　２２６ｋｇ１７８ｋｇ　　
　　　　　　　４０５ｋｇ３５５ｋｇ　　　　　　　　
　３９３ｋｇ３７０ｋｇ　　　　　　　　　３９６ｋｇ
３６３ｋｇ　　　　　　　　　４０９ｋｇ３７８ｋｇ　
　　　　　　　　４２９ｋｇ３９８ｋｇ　　　　　　　
　　４０１ｋｇ７４ｋｇ残留物：２０ｋｇ流　　　量：Ｌ（−）−ポリ乳酸：約４４ｋｇ／時留出
液を比較実施例に記載したように処理する。

全　収　量＋Ｌ（−）−ラクチド２１）０ｋｇ＝使用し
たＬ（＋）−乳酸に対する理論量の６４．８％光学的純度：〉９９％比Ｌ　（−）−ラクチド特　　　
性：融点９６−９８℃ 〔α）ｏ＞−２８９，６°　（トルエン）錫末すなわち
錫粉末の代わりに、３．４　ｋｇの錫オクトエートを用
いて反応を行うこともできる。その場合、流量は７５ｋ
ｇ／時に増加される。

実施例２錫ジオクトエート３．４　ｇを純度９０％のＬ（＋）乳
酸〔ラクトール（Ｌａｃｔｏｌ）　９０）　７９８　ｇ
へ添加し、この混合物を約１７０℃の釜残温度に於てポ
リ乳酸へ転化させる。４．０時間後、７４８の平均分子
量に達した。次に、約０．０１バール下で、約２００℃
の釜残温度まで、１時間３５分以内に５３１ｇのＬ　（
−）−ラクチドを留去する。、蒸留釜残へ追加のラクト
ール（Ｌａｃｔｏｌ）　　９０を供給し、これを再び上
記条件下でＬ　（−）−ラクチドへ転化させる。この操
作を数回繰返す。

残留物：３０．Ｏｇ分子量約７５０までのエステル化時間；３時間５０分留出液流量：２４２ｇ／時Ｌ（−）−ラクチドは公知の方法で処理される。

全　収　量＝２０００．４ｇ＝使用したＬ　（＋）　−
乳酸に対する理論量の６９．４％実施勇主錫２ｇを６０６ｇのラクトール（Ｌａｃｔｏｌ）に溶解
する。この溶液を、約０．０２バールの圧力下で約１７
０　’Ｃまで水を留去することによってポリ乳酸へ転化
させる。３．０時間後、８３４の平均分子量に達した。

次に、約０．０１バールの圧力下で約２１５℃の釜残温
度まで、３５分以内に３６０ｇの留出液を留去する。分
子量５７０の追加のポリ乳酸７２３ｇを蒸留釜残へ供給
し、上記条件下でＬ（−）−ラクチドへ転化させる。７
０分で７１）ｇの留出液が得られる。

残留物＝３０ｇ留出液流量：６１２ｇ／時Ｌ（−）−ラクチドは公知の方法で処理される。

全　収　量ニア９７．２ｇ＝使用したＬ（＋）−乳酸に
対する理論量の６９．５％実施例２および３に記載した実験室方法は容易に工業的
規模に移すことができる。

実施例４３．４ｇの錫ジオクトエートを平均分子量１０８０のＬ
（−）−ポリ乳酸６６２ｇへ添加し、約２００℃の釜残
温度に於て、約０．０１バールの圧力下で１．５時間以
内に６４３ｇのＬ（−）−ラクチドを留去する。蒸留釜
残へ追加のポリ乳酸を供給し、これを次に上記条件下で
Ｌ　（−）−ラクチドへ転化させる。この操作を数回繰
返す。

追７００　　　１０８０　　　　１時間１２分　　　７０
２８０５　　　’　　１０８０　　　　１時間２５分　
　　７９１残留物：２０．Ｏｇ留出液流量：５８５ｇ／時Ｌ（−）−ラクチドは公知の方法で処理される。

全　収　量：１７７９ｇ＝使用したＬ（＋）−乳酸に対
する理論量の７９．６％

Claims

【特許請求の範囲】

（１）錫末、ハロゲン化銀または２０個までの炭素原子
を有するカルボン酸から誘導される有機錫化合物の０．
０５〜１．０重量％の存在下に於て、ポリ乳酸を減圧下
で１３０〜２３０℃へ加熱し、生成したラクチドを留去
しかつ追加のポリ乳酸を連続式またはバッチ式で供給す
ることを特徴とする、工業的規模でのラクチドの製造法
。
（２）錫末、ハロゲン化錫または２０個までの炭素原子
を有するカルボン酸から誘導される有機錫化合物の０．
０５〜１．０重量％の存在下に於てＬ（−）−ポリ乳酸
を減圧下で１３０〜２３０℃へ加熱し、生成したＬ（−
）−ラクチドを留去しかつ追加のＬ（−）−ポリ乳酸を
連続式またはバッチ式で供給することを特徴とする、工
業的規模での光学的に純粋なＬ（−）−ラクチドの製造
法。
（３）錫末、ハロゲン化銀または２０個までの炭素原子
を有するカルボン酸から誘導される有機錫化合物の０．
０５〜１．０重量％の存在下に於て、Ｄ（＋）−ポリ乳
酸を減圧下に１３０〜２３０℃へ加熱し、生成されるＤ
（＋）−ラクチドを留去しかつ追加のＤ（＋）−ポリ乳
酸を連続式またはバッチ式で供給することを特徴とする
、工業的規模での光学的に純粋なＤ（＋）−乳酸の製造
法。
（４）錫末、ハロゲン化銀または２０個までの炭素原子
を有するカルボン酸から誘導される有機錫化合物の０．
０５〜１．０重量％の存在下で、乳酸を減圧下でかつ昇
温に於て脱水し、かつ中分子量のポリ乳酸へ転化させ、
次に生成されるラクチドを減圧下で１３０〜２３０℃に
於て留去しかつ追加のポリ乳酸を連続式またはバッチ式
で供給することを特徴とする、工業的規模でのラクチド
の製造法。
（５）生成されるラクチドを留去しかつ追加の乳酸をバ
ッチ式で供給することを特徴とする、特許請求の範囲第
（４）項記載の製造法。
（６）光学的に活性な乳酸またはポリ乳酸をプロセスに
用いることを特徴とする、特許請求の範囲第（４）項ま
たは第（５）項記載の光学的に純粋なＬ（−）−または
Ｄ（＋）−ラクチドの製造法。
（７）錫末、ハロゲン化銀または有機錫化合物の存在下
に於て、乳酸を減圧下で約１５０〜１７０℃へ加熱する
ことを特徴とする、４００〜２０００の中分子量のポリ
乳酸の製造法。
（８）有機錫化合物が一般構造式 II ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記一般構造式中、Ｘは１９個までの炭素原子を有す
る枝分かれアルキルまたは枝分かれのないアルキルまた
はヒドロキシアルキルまたはアルケニル基あるいはナフ
チル基である）の化合物であるか、あるいは一般構造式 II ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記一般構造式中、Ｙは１８個までの炭素原子を有す
る枝分かれアルキルまたは枝分かれのないアルキルまた
はヒドロキシアルキルまたはアルケニル基あるいはフェ
ニル基である）の化合物であることを特徴とする、特許請求の範囲第（
１）項〜第（７）項のいずれか１項に記載の製造法。
（９）有機錫化合物が乳酸錫、洒石酸錫、シュウ酸銀、
ジカプリル酸銀、ジラウリル酸銀、ジパルミチン酸銀、
ジステアリン酸銀、ジオレイン酸銀、α−ナフトエ酸銀
、β−ナフトエ酸銀、錫ジオクトエートからなる群から
選ばれることを特徴とする、特許請求の範囲第（１）項
〜第（７）項のいずれか１項に記載の製造法。