JPH045037B2 - - Google Patents

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JPH045037B2
JPH045037B2 JP57197923A JP19792382A JPH045037B2 JP H045037 B2 JPH045037 B2 JP H045037B2 JP 57197923 A JP57197923 A JP 57197923A JP 19792382 A JP19792382 A JP 19792382A JP H045037 B2 JPH045037 B2 JP H045037B2
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tert
fluoroethylthio
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butyldimethylsilyloxyethyl
carbonothioylthio
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    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はペネム誘導体()の製造法に関する
ものである。
(式中、R1は水酸基の保護基を、R2は弗素原
子で置換された直鎖若しくは分岐鎖状低級アルキ
ル基を、R3はカルボキシ基の保護基を示す。
近年耐性菌の著しい増加に伴ない、抗菌スペク
トルが広く耐性菌に強い抗菌活性を有する化学療
法剤が望まれている。本発明者等は長年に亘り前
述した活性を有する新規ペネム誘導体を合成すべ
く鋭意研究を重ねた結果、一般式()(式中、
R2は前述したものと同意義を、R1およびR3が水
素原子を示す。)を有する化合物が広範囲の病原
菌に対してすぐれた抗菌活性を有することを見い
出した。今回発明者等はこれらの化合物の合成法
を種々検討しこれらの化合物の合成中間体である
一般式()(式中、R1は水酸基の保護基を、R2
は弗素原子で置換された直鎖若しくは分岐鎖状低
級アルキル基を、R3はカルボキシ基の保護基を
示す。)を有すペネム誘導体の新規なかつ簡便な
製造法を見い出し本発明を完成するに至つた。そ
の製造法は一般式()(式中、R1は水酸基の保
護基を、R2は弗素原子で置換された直鎖若しく
は分岐鎖状低級アルキル基を、R3はカルボキシ
基の保護基を、Xは酸素原子又は硫黄原子を示
す。)を有する化合物を3価リンと反応させ一般
式()(式中、R1は水酸基の保護基を、R2は弗
素原子で置換された直鎖若しくは分岐鎖状低級ア
ルキル基を、R3はカルボキシ基の保護基を示す)
を有するペネムカルボン酸エステルを得る方法で
ある。この方法は従来のペネム誘導体の合成法た
とえばJ.Am.Chem.Soc.1008214(1978)、または
特開昭54−119486号に開示された方法に比較して
短かい工程で効率よく一般式()を有する化合
物を合成できる点ですぐれた方法である。
本発明は一般式()を有す新規ペネム誘導体
の合成法である。
式中、R1が示す水酸基の保護基としては、例
えばp−ニトロベンジルオキシカルボニル、o−
ニトロベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニルなどのベンジルオキシカルボニル基
を;トリメチルシリル、トリエチルシリル、tert
−ブチルジメチルシリルなどのトリアルキルシリ
ル基を;アセチル、プロピオニル、ブチリル、ク
ロルアセチルなどの低級アルカノイル基を;メト
キシメチル、エトキシメチル、1−メチル−1−
メトキシエチル、2−メトキシエトキシメチル、
2,2,2−トリクロルエトキシメチルなどのア
ルコキシアルキル基を;エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、
2,2,2−トリクロルエトキシカルボニルなど
のアルコキシカルボニル基をあげることができ
る。好適にはp−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基、トリエチルシリル基またはtert−ブチルジ
メチルシリル基である。R2が示す弗素原子で置
換された直鎖若しくは分岐鎖状の低級アルキル基
としては、例えば2−フルオロエチル、3−フル
オロプロピル、1−フルオロ−2−プロピル、4
−フルオロブチル、1,3−ジフルオロ−2−プ
ロピル、2,2,2−トリフルオロエチルをあげ
ることができる。好適には2−フルオロエチル、
3−フルオロプロピルまたは1−フルオロ−2−
プロピル基であり、特に好適には2−フルオロエ
チル基である。R3で示されるカルボキシ基の保
護基としては例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチ
ルなどのアルキル基を;アリル、2−クロルアリ
ル、2−メチル−2−プロペニルなどのアリル基
を;メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキ
シメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチ
ル、イソブトキシメチルなどのアルコキシメチル
基を、ベンジル、p−メトキシベンジル、o−ニ
トロベンジル、p−ニトロベンジルなどのベンジ
ル基をあげることができる。R3で示されるカル
ボキシ基の保護基のうち生体内で容易にカルボン
酸に戻るものとして例えば、アセトキシメチル、
プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチ
ル、イソブチリルオキシメチル、ピバロイルオキ
シメチルのようなアシルオキシメチル基を;1−
メトキシカルボニルオキシエチル、1−エトキシ
カルボニルオキシエチル、1−プロポキシカルボ
ニルオキシエチル、1−イソプロポキシカルボニ
ルオキシエチル、1−ブトキシカルボニルオキシ
エチル、1−イソブトキシカルボニルオキシエチ
ルなどのアルコキシカルボニルオキシエチル基
を;フタリジル基を;(2−オキソ−5−メチル
−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基を
あげることができる。好適には、アリル、p−ニ
トロベンジル、(2−オキソ−5−メチル−1,
3−ジオキソレン−4−イル)メチル基である。
なお前記一般式()を有する化合物において
は不斉炭素原子に基く光学異性体が存在し、これ
らの異性体がすべて単一式で示されている。これ
らの異性体のうちで好適なものとしては(5R,
6S)および6−〔1−(R)〕配位の化合物をあげ
ることができる。
一般式()を有するペネム誘導体は新規な一
般式() (式中R1,R2およびR3は前述したものと同意
義を示し、Xは酸素原子または硫黄原子を示す。)
を有する化合物を溶媒中、2〜4当量の3価の有
機リン化合物を用いて環化することによつて得ら
れる。本反応に使用する溶媒としては、反応に関
与しないものであれば特に限定はないが、クロロ
ホルム、メチレンクロライドのようなハロゲン化
炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のよ
うなエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン
のような芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドのようなジアルキルア
セトアミド類その他、アセトニトリル、ジメスル
ホキシドなどでありこれらの混合溶媒も使用でき
る。好適にはベンゼントルエン、キシレンなどで
ある。
3価の有機リン化合物としては亜リン酸トリア
ルキル、環式および/または脂環式亜リン酸トリ
アルキル、亜リン酸トリアリール、混合亜リン酸
アルキルアリールおよび亜リン酸トリアミドなど
が使用できる。好適には亜リン酸トリアルキルで
ある。
反応温度は特に限定はなく、通常20゜〜200℃で
行うが好適には50゜〜150℃である。反応に要する
時間は一般式()を有する化合物の種類および
反応温度により異なるが2時間〜4日間である。
反応終了後ペネム誘導体()は常法に従つて反
応混合物から単離する。例えば反応混合物を必要
ならば不溶物を別後、水洗、乾燥し溶媒および
試薬を留去し得られる目的化合物を必要ならば再
結晶、薄層クロマトグラフイーまたはカラムクロ
マトグラフイーなどにより精製する。
本発明によつて得られたペネム誘導体()の
水酸基の保護基R1およびカルボキシ基の保護基
R3を通常の方法、例えば特開昭57−2289号に記
載の方法に従つて除去することにより強い抗菌活
性を示すペネム誘導体へ導ける。又一般式()
においてR1が水素原子R3が前述した生体内でカ
ルボン酸へ戻る化合物はエステル型のまゝ経口用
抗菌剤として用いることができる。
本発明に使用した一般式()を有する化合物
は以下に示す方法により製造することができる。
特開昭54−88291号に開示されたアセトキシア
ゼチジノン()に二硫化炭素及び弗素置換アル
キルメルカプタンを反応させ化合物()とし次
いでアルコキシオキサリルクロリドを反応させる
ことにより化合物()を得ることができる。
又、UK Patent Application GB2042514,
(1980年)に開示された方法によつて得られるア
ゼチジノン誘導体()をB.G.Christensen等
(Tetrahedron lettlers3535(1982))の方法に従
つて化合物()(X=0)を製造することがで
きる。
実施例 1 (5R,6S)−2−(2−フルオロエチルチオ)−
6−〔1−(R)−tert−ブチルジメチルシリル
オキシエチル)ペネム−3−カルボン酸アリル
エステル (3S,4R)−N−アリルオキシオキサリル−3
−〔1−(R)−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル)−4〔(2−フルオロエチルチオ)カル
ボノチオイルチオ〕アゼチジン−2−オン112mg
と亜リン酸トリエチル77μのトルエン3ml溶液
を窒素気流下75゜〜80℃で20時間撹拌し、溶剤お
よび揮発性物質を減圧下留去し、残渣をローバー
カラム(メルク社製シリカゲルsizeA;展開溶
剤、ベンゼン−酢酸エチル(30:1))を用いて
精製するとmp63゜〜5℃を有する目的化合物32mg
が得られた。
赤外線吸収スペクトル νLiq naxcm-1:1760,1675 紫外線吸収スペクトル λEtOH naxnm:260,334 核磁気共鳴吸収スペクトル δppnCDCl3(60M
Hz); 0.90(9H,s),1.25(3H,d,J=6.0Hz),
3.22(2H,dt,J=18.0,6.0Hz),3.67(1H,
dd,J=4.0,2.0Hz),4.60(2H,dt,J=
46.0,6.0Hz),4.0〜4.48(1H,m),4.66
(2H,d,J=6.0Hz),5.57(1H,d,J=
2.0Hz),5.12〜6.22(3H,m) 実施例 2 (5R,6S)−2−(2−フルオロエチルチオ)−
6−〔1−(R)−tert−ブチルジメチルシリル
オキシエチル〕ペネム−3−カルボン酸p−ニ
トロベンジルエステル (3S,4R)−N−p−ニトロベンジルオキシオ
キサリル−3−〔1−(R)−tert−ブチルメチル
シリルオキシエチル〕−4−〔(2−フルオロエチ
ルチオ)カルボノチオイルチオ〕アゼチジン−2
−オン129mgと亜リン酸トリエチル75μのトル
エン3ml溶液を窒素気流下、75゜〜80℃で19時間
撹拌し、溶剤および揮発性物質を減圧下留去し、
残渣をローバーカラム(メルク社製シリカゲル
sizeA;展開剤ベンゼン−酢酸エチル(25:1))
を用いて精製すると目的化合物18mgが得られた。
赤外線吸収スペクトル νLiq nax:1790,1690,
1605 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3) δppn: 0.90(9H,s),1.35(3H,d,J=6.0Hz),
3.32(2H,dt,J=19.0,6.0Hz),3.80(1H,
dd,J=4.0,2.0Hz),4.00〜4.60(1H,m),
4.70(2H,dt,J=47.0,6.0Hz),5.25,5.50
(2H,AB−quartet,J=144.0Hz),5.72
(1H,d,J=2.0Hz),7.68,8.24(4H,
A2B2,J=9.0Hz) 実施例 3 (5R,6S)−2−(2−フルオロエチルチオ)−
6−〔1−(R)−tert−ブチルジメチルシリル
オキシエチル)ペネム−3−カルボン酸アリル
エステル 1) 出発原料の製造 (3S,4R)−3−〔1−(R)−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕−4−〔(2−フ
ルオロエチルチオ)カルボノチオイルチオ〕ア
ゼチジン−2−オン3.84gの塩化メチレン溶液
(40ml)を0−5℃に冷却し、炭酸カルシウム
4.00gとアリルオキシオキサリルクロリド1.78
gの5ml塩化メチレン溶液を加え、さらにジイ
ソプロピルエチルアミン2.1mlの5ml塩化メチ
レン溶液を加え、0−5℃で約30分撹拌した。
反応液をクロロホルム300mlで希釈し、冷水で
2回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ
過し、クロロホルムで容量を調節することによ
つて、(3S,4R)−N−アリルオキシオキサリ
ル−3−〔1−(R)−tert−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル〕−4−〔(2−フルオロエチ
ルチオ)カルボノチオイルチオ〕アゼチジン−
2−オンの370ml溶液を得た。
2−A) 上述の(3S,4R)−N−アリルオキシオキ
サリル−3−〔1−(R)−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−4−〔(2−フル
オロエチルチオ)カルボノチオイルチオ〕ア
ゼチジン−2−オンの370mlクロロホルム溶
液に亜リン酸トリエチル3.43mlを加えた後約
16時間窒素気流下加熱還流した。溶剤および
揮発性物質を減圧下留去し、残渣をシリカゲ
ルを用いたカラムクロマトグラフイー(展開
剤、ベンゼン−酢酸エチル30:1およびベン
ゼン−酢酸エチル5:1)で精製するとベン
ゼン−酢酸エチル30:1の溶出部より目的化
合物2.66gが無色の結晶として得られた。こ
のものは先に実施例1で得たものと赤外線吸
収スペクトル、紫外線吸収スペクトルおよび
核磁気共鳴スペクトルにおいて一致した。
又、ベンゼン−酢酸エチル5:1の溶出部よ
り(3S,4R)−N−〔(アリルオキシカルボニ
ル)トリエトキシホスホラニリデンメチル〕
−3−〔1−(R)−tert−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル〕−4−〔(2−フルオロエ
チルチオ)カルボノチオイルチオ〕アゼチジ
ン−2−オン0.491g(赤外線吸収スペクト
ル:νLiq nax;1750,1635cm-1,薄層クロマトグ
ラフイー(メルク社製,シリカゲル60F−
254):展開液ベンゼン−酢酸エチル5:1Rf
=0.26)を得た。このもの0.49gをクロロホ
ルム50ml中18時間加熱還流しても目的化合物
は得られないが、乾燥キシレン(30ml)中5
mgのハイドロキノンを加え、窒素気流下125
℃で7時間加熱した後、溶剤を留去し、前述
と同様にシリカゲルを用いたカラムクロマト
グラフイー(展開剤,ベンゼン−酢酸エチル
30:1)で精製すると161mgの目的化合物及
び(5S,6S)−2−(2−フルオロエチルチ
オ)−6−〔1−(R)−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチル)ペネム−3−カルボン
酸アリルエステル(5R体:5S体=4:1)
が得られた。
2−B) (3S,4R)−3−〔1−(R)−tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル−4−〔(2−
フルオロエチルチオ)カルボノチオイルチ
オ〕アゼチジン−2−オン6.0gより1)と
同様にして調製した(3S,4R)−N−アリル
オキシオキサリル−3−〔1−(R)−tert−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−4−
〔(2−フルオロエチルチオ)カルボノチオイ
ルチオ〕アゼチジン−2−オンのの470mlの
クロロホルム溶液を窒素気流中、加熱還流
し、亜リン酸トリエチル5.36mlの130mlのク
ロロホルム溶液を約4時間要してゆつくり滴
下した。滴下終了後、約16時間還流した。溶
剤および揮発性物質を減圧下に留去し、残渣
をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフ
イー(展開剤,ベンゼン−酢酸エチル30:
1)で精製すると4.963gの目的化合物が無
色の結晶として得られた。このものは先に実
施例1で得たものと赤外線吸収スペクトル、
紫外線吸収スペクトルおよび核磁気共鳴スペ
クトルにおいて一致した。
2−C) (3S,4R)−3−〔1−(R)−tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−4−〔(2
−フルオロエチルチオ)カルボノチオイルチ
オ〕アゼチジン−2−オン384mgより1)と
同様にして調製した(3S,4R)−N−アリル
オキシオキサリル−3−〔1−(R)−tert−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−4−
〔(2−フルオロエチルチオ)カルボノチオイ
ルチオ〕アゼチジン−2−オンの300mlのク
ロロホルム溶液に亜リン酸トリメチル236μ
の10mlクロロホルム溶液を加え、窒素気流
中、18時間加熱還流した。溶剤および揮発性
物質を減圧下留去し、残渣を2−B)と同様
に精製すると207mgの目的化合物が無色の結
晶として得られた。このものは先に実施例1
で得たものと赤外線吸収スペクトル、紫外線
吸収スペクトルおよび核磁気共鳴スペクトル
において一致した。
2−D) (3S,4R)−3−〔1−(R)−tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−4−〔(2
−フルオロエチルチオ)カルボノチオイルチ
オ〕アゼチジン−2−オン384mgより1)と
同様にして調製した(3S,4R)−N−アリル
オキシオキサリル−3−〔1−(R)−tert−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−4−
〔(2−フルオロエチルチオ)カルボノチオイ
ルチオ〕アゼチジン−2−オンの30mlのクロ
ロホルム溶液に亜リン酸トリ−n−ブチル
541μの10mlクロロホルム溶液を加え、窒
素気流中、18時間加熱還流した。溶剤および
揮発性物質を減圧下留去し、残渣を2−B)
と同様に精製すると211mgの目的化合物が無
色の結晶として得られた。このものは先に実
施例1で得たものと赤外線吸収スペクトル、
紫外線吸収スペクトルおよび核磁気共鳴スペ
クトルにおいて一致した。
2−E) (3S,4R)−3−〔1−(R)−tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−4−〔(2
−フルオロエチルチオ)カルボノチオイルチ
オ〕アゼチジン−2−オン959mgより1)と
同様にして調製した(3S,4R)−N−アリル
オキシオキサリル−3−〔1−(R)−tert−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−4−
〔(2−フルオロエチルチオ)カルボノチオイ
ルチオ〕アゼチジン−2−オンの70mlのクロ
ロホルム溶液に亜リン酸トリ−iso−プロピ
ル1.14mlの25mlクロロホルム溶液を加え窒素
気流中18時間還流した。溶剤および揮発性物
質を減圧下留去し残渣を2−B)と同様に精
製すると350mgの目的化合物が無色の結晶と
して得られた。このものは先に実施例1で得
たものと赤外線吸収スペクトル、紫外線吸収
スペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルにお
いて一致した。
実施例 4 (5R,6S)−2−(2−フルオロエチルチオ)−
6−〔1−(R)−tert−ブチルジメチルシリル
オキシエチル)ペネム−3−カルボン酸 p−
ニトロベンジルエステル 1) 出発原料の製造 (3S,4R)−3−〔1−(R)−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕−4−〔(2−フ
ルオロエチルチオ)カルボノチオイルチオ〕ア
ゼチジン−2−オン2.3gの塩化メチレン溶液
(24ml)を0−5℃に冷却し、炭酸カルシウム
2.4gとp−ニトロベンジルオキシオキサリル
クロリド1.75gの6ml塩化メチレン溶液を加
え、さらにジイソプロピルエチルアミン1.25ml
の6ml塩化メチレン溶液を加え、0−5℃で約
30分撹拌した。反応液をクロロホルム150mlで
希釈し、冷水で2回洗浄後、無水硫酸マグネシ
ユウムで乾燥、過し、クロロホルムで容量を
調節することによつて、(3S,4R)−N−p−
ニトロベンジルオキシオキサリル−3−〔1−
(R)−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−4−(2−フルオロエチルチオ)カルボノ
チオイルチオ〕アゼチジン−2−オンの180ml
溶液を得た。
2−A) 上述の(3S,4R)−N−p−ニトロベンジ
ルオキシオキサリル−3−〔1−(R)−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−4
−〔(2−フルオロエチルチオ)カルボノチオ
イルチオ〕アゼチジン−2−オンの180mlク
ロロホルム溶液を窒素気流下に加熱還流し、
その溶液に亜リン酸トリエチル2.06mlの60ml
クロロホルム溶液を約4時間かかつて滴下
し、滴下後約16時間還流した。溶剤および揮
発性物質を減圧留去し、残渣をシリカゲルを
用いたカラムクロマトグラフイー(展開剤,
ベンゼン−酢酸エチル30:1およびベンゼン
−酢酸エチル5:1)で精製するとベンゼン
−酢酸エチル30:1の溶出部より目的化合物
1.68gが無色の結晶として得られた。このも
のは先に実施例2で得たものと赤外線吸収ス
ペクトル、核磁気共鳴スペクトルにおいて一
致した。又、ベンゼン−酢酸エチル5:1の
溶出部より(3S,4R)−N−〔(p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)トリエトキシホス
ホラニリデンメチル〕−3−〔1−(R)−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−4
−〔(2−フルオロエチルチオ)カルボノチオ
イルチオ〕アゼチジン−2−オン519mg(赤
外線吸収スペクトル:νLiq nax:1750,1630cm
-1,薄層クロマトグラフイー(メルク社製,
シリカゲル60F−254):展開液 ベンゼン酢
酸エチル5:1 Rf=0.30)を得た。このも
の100mgをクロロホルム20ml中16時間加熱還
流しても目的化合物は得られないが、このも
の190mgを乾燥キシレン(12ml)中3mgのハ
イドロキノンを加え、窒素気流下125℃で7
時間加熱した後、溶剤を留去し、前述と同様
にシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフ
イー(展開剤,ベンゼン−酢酸エチル30:
1)で精製すると70mgの目的化合物及び
(5R,6S)−2−(2−フルオロエチルチオ)
−6−〔1−(R)−tert−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル)ペネム−3−カルボン酸
p−ニトロベンジルエステル(5R体:5S
体=3.5:1)が得られた。
2−B) (3S,4R)−3−〔1−(R)−tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−4−〔(2
−フルオロエチルチオ)カルボノチオイルチ
オ〕アゼチジン−2−オン959mgより1)と
同様にして調製した(3S,4R)−N−p−ニ
トロベンジルオキシオキサリル−3−〔1−
(R)−tert−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−4−〔(2−フルオロエチルチオ)カ
ルボノチオイルチオ〕アゼチジン−2−オン
の70mlクロロホルム溶液を窒素気流下に加熱
還流し、その溶液に亜リン酸トリ−iso−プ
ロピル1.14mlの25mlクロロホルム溶液を約
2.5時間かかつて滴下し、滴下後約17時間還
流した。溶剤および揮発性物質を減圧留去し
残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグ
ラフイー(展開剤、ベンゼン−酢酸エチル
30:1)で精製すると109mgの目的化合物が
無色の結晶として得られた。このものは先に
実施例2で得たものと赤外線吸収スペクト
ル、核磁気共鳴スペクトルにおいて一致し
た。
参考例 1 (3S,4R)−3−〔1−(R)−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−4〔(2−フルオ
ロエチルチオ)カルボノチオイルチオ〕アゼチ
ジン−2−オン A法 (段階法) 2−フルオロエチルチオアセテート(268mg)
を無水メタノール4mlに溶解し約−15℃に冷却
する。窒素気流中、0.5Mナトリウムメトキシ
ドのメタノール溶液(4ml)を滴下し約5分間
撹拌し(132μ)の二硫化炭素を加え、約−
15℃で約15分間撹拌した。(3R,4R)−3−
〔1−(R)−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル)−4−アセトキシアゼチジン−2−
オン(604mg)を加え−15゜〜−10℃で2.5時間、
さらに0゜〜5℃で15分間撹拌した後酢酸(0.21
ml)を加え、酢酸エチル、食塩水を加えて抽出
した。食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ユウムで乾燥し溶剤を留去した後残渣をシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフイー(展開
剤、ベンゼン−酢酸エチル10:1)で精製する
と、融点106〜107℃を有する目的化合物(345
mg)と原料化合物である(3S,4R)−3−〔1
−(R)−tert−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−4−アセトキシアゼチジン−2−オン
(131mg)が得られた。
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1:3050,
1765,1725 核磁気共鳴吸収スペクトル δppnCDCl3(60M
Hz): 0.89(9H,s),1.21(3H,d,J=6.0Hz),
3.20(1H,t,J=2.0Hz),3.68(2H,dt,J
=21.0,6.0Hz),4.00〜4.50(1H,m),4.59
(2H,dt,J=47.0,6.0Hz),5.65(1H,d,
J=2.0Hz),6.65(1H,br) B法 (共存法) 2−フルオロエチルチオアセテート(268mg)
と二硫化炭素(132μ)を無水メタノール
(4ml)に溶解し約−15℃に冷却する。窒素気
流中、0.5Mナトリウムメトキシドのメタノー
ル溶液(4ml)を約15分かかつてゆつくり滴下
し約−15℃で30分間撹拌した。(3R,4R)−3
−〔1−(R)−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル)−4−アセトキシアゼチジン−2
−オン(604mg)を加え、−15゜〜−10℃で約1
時間撹拌すると目的化合物の結晶が析出しはじ
める。反応液をそのまま約−20℃の冷凍庫中に
1夜放置した後A法と同様に処理、精製して目
的化合物(536mg)を得た。
参考例 2 (3S,4R)−N−アリルオキシオキサリル−3
−〔1−(R)−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル〕−4〔(2−フルオロエチルチオ)
カルボノチオイルチオ〕アゼチジン−2−オン (3S,4R)−3−〔1−(R)−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−4−〔(2−フルオ
ロエチルチオ)カルボノチオイルチオ〕アセチジ
ン−2−オン100mgとトリエチルアミン36μの
塩化メチレン溶液(3ml)を0−5℃に冷却し、
アリルオキシオキサリルクロリド39mgの0.5ml塩
化メチレン溶液を加え、0−5℃で約30分撹拌し
た。反応液を塩化メチレン30mlで希釈し、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシユウムで乾燥
し、溶剤を留去するとmp58゜−60℃を有する目的
化合物116mgが得られた。
赤外線吸収スペクトル νNujol naxcm-1:1810,
1745,1695 核磁気共鳴吸収スペクトル δppnCDCl3(60M
Hz); 0.85(9H,s),1.22(3H,d,J=6.0Hz),
3.41〜4.05(3H,m),4.60(2H,dt,J=
47.0,6.0Hz),4.35(1H,m),4.75(2H,d,
J=6.0Hz),5.11〜6.22(3H,m),6.70(1H,
d,J=4.0Hz) 参考例 3 (3S,4R)−N−p−ニトロベンジルオキシオ
キサリル−3−〔1−(R)−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−4−〔(2−フルオ
ロエチルチオ)カルボノチオイルチオ〕アゼチ
ジン−2−オン (3S,4R)−3−〔1−(R)−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−4−〔(2−フルオ
ロエチルチオ)カルボノチオイルチオ〕アゼチジ
ン−2−オン100mgとトリエチルアミン36μの
塩化メチレン溶液(3ml)を0−5℃に冷却し、
p−ニトロベンジルオキシオキサリルクロリド
63.5mgの0.5ml塩化メチレン溶液を加え0−5℃
で約30分撹拌し、実施例1と同様に処理すると
129mgの目的化合物が得られた。
赤外線吸収スペクトル νLiq naxcm-1:1815,
1770,1710 参考例 4 (5R,6S)−2−(2−フルオロエチルチオ)−
6−〔1−(R)−ヒドロキシエチル)ペネム−
3−カルボン酸 p−ニトロベンジルエステル (5R,6S)−2−(2−フルオロエチルチオ)−
6−〔1−(R)−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル)ペネム−3−カルボン酸p−ニトロ
ベンジルエステル(82mg)のテトラヒドロフラン
溶液(2ml)に酢酸(86μ)とテトラブチルア
ンモニウムフルオライドの1モルテトラヒドロフ
ラン溶液(0.604ml)を加え、室温で一夜撹拌、
30℃の油浴上10時間撹拌する。酢酸エチルで反応
液を希釈した後、飽和食塩水、5%重曹水、飽和
食塩水で順次洗浄し、溶剤を留去して得られる残
渣をローバカラム(メルク社製、サイズA、展開
溶剤:ベンゼン:酢酸エチル=65:35)を用いて
精製すると目的化合物(40mg)が得られた。
融点168〜170℃ 紫外線吸収スペクトル λEtOH naxnm:261,339 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6) δppn: 1.18(3H,d,J=6.0Hz),2.9〜3.7(2H,
m),3.86(1H,dd,J=6.0,2.0Hz),3.8〜
4.15(1H,m),4.66(2H,dt,J=47.0,6.0
Hz),5.19(1H,d,J=4.0Hz),5.30,5.48
(2H,AB−q,J=14.0Hz),5.77(1H,d,
J=2.0Hz),7.72,8.25(4H,A2B2,J=9.0
Hz) 参考例 5 (5R,6S)−2−(2−フルオロエチルチオ)−
6−〔1−(R)−ヒドロキシエチル)ペネム−
3−カルボン酸 ナトリウム (5R,6S)−2−(2−フルオロエチルチオ)−
6−(1−(R)−ヒドロキシエチル)ペネム−3
−カルボン酸 p−ニトロベンジルエステル(39
mg)をテトラヒドロフラン(3ml)に溶かし、リ
ン酸緩衝液(PH=7.1,3ml)および10%パラジ
ウム炭素(78mg)を加え、水素気流下、室温で
2.5時間撹拌する。触媒を去した後、酢酸エチ
ルで洗浄し、水層を約2mlにまで減圧濃縮する。
これをダイアイオンHP−20AG(三菱化成工業
製)のカラムに付し、5%アセトン水で溶出され
る部分から、減圧濃縮、凍結乾燥して白色粉末の
目的化合物(17mg)を得た。
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1:3425,
1765,1600 紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm:252.5,321.5 核磁気共鳴スペクトル(D2O) δppn: 1.30(3H,d,J=6.0Hz),2.9〜3.5(2H,
m),3.90(1H,dd,J=6.0,2.0Hz),4.0〜
4.45(1H,m),4.70(2H,dt,J=47.0,6.0
Hz),5.69(1H,d,J=2.0Hz) 参考例 6 (5R,6S)−2−(2−フルオロエチルチオ)−
6−〔1−(R)−ヒドロキシエチル)ペネム−
3−カルボン酸ナトリウム (5R,6S)−2−(2−フルオロエチルチオ)−
6−〔1−(R)−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル)ペネム−3−カルボン酸アリルエス
テル64mgの1.6mlのテトラヒドロフラン溶液に酢
酸82μとテトラブチルアンモニウムフルオライ
ドの1モルテトラヒドロフラン溶液0.57mlを加
え、室温で18時間撹拌する。酢酸エチルで反応液
を希釈した後、飽和食塩水、5%重曹水、飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶剤を留去すると(5R,6S)−2−(2−
フルオロエチルチオ)−6−〔1−(R)−ヒドロキ
シエチル〕ペネム−3−カルボン酸 アリルエス
テル43mg得られた。
次いで(5R,6S)−2−(2−フルオロエチル
チオ)−6−〔1−(R)−ヒドロキシエチル〕ペネ
ム−3−カルボン酸 アリルエステル43mgを塩化
メチレン1mlに溶解し、2−エチルヘキサン酸ナ
トリウム23mgの酢酸エチル0.5ml溶液え加え、次
いでトリフエニルホスフイン5mg、テトラキス
(トリフエニルホスフイン)パラジウム5mgを加
え、この溶液を窒素気流中約1時間撹拌した。こ
の反応液を酢酸エチル10mlで希釈し、水(5ml×
3回)で抽出し水層を約2mlまで減圧濃縮した。
これをダイアイオンHP−20AG(三菱化成工業
製)のカラムに付し5%アセトン水で溶出される
部分から、減圧濃縮、凍結乾燥して白色粉末の目
的化合物24mgを得た。このものは先の参考例5で
得たものと赤外線吸収スペクトル、紫外線吸収ス
ペクトルおよび核磁気共鳴吸収スペクトルにおい
て一致した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 一般式 (式中、R1は水酸基の保護基を、R2は弗素原
    子で置換された直鎖若しくは分岐鎖状低級アルキ
    ル基を、R3はカルボキシ基の保護基を、Xは酸
    素原子又は硫黄原子を示す)を有する化合物に三
    価の有機リン化合物を反応させることを特徴とす
    る 一般式 (式中、R1,R2およびR3は前述したものと同
    意義を示す)を有するペネム誘導体の製造法。
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