JPS6267083A - 抗精神病γ−カルボリン - Google Patents
抗精神病γ−カルボリンInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は抗精神病γ−カルボリンに関する。
発明の背景
中枢神経系活性を有するγ−カルボリンは公知である。
文献に見られるその代表的化合物は、ブラットナーら（
Ｐｌａｔｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ、 ）の米国特許第
４００１２６３号およびウエルチ（Ｗｅｌｃｈ）の米国
特許第４２２４３２９号により、２−置換−５−アリー
ル−テトラ−およびヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ
］コインドールして開示されている化合物である。各文
献は、好ましい２位におけろフェニル（オキシまたはオ
キソ）アルキル置換を開示している。
Ｐｌａｔｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ、 ）の米国特許第
４００１２６３号およびウエルチ（Ｗｅｌｃｈ）の米国
特許第４２２４３２９号により、２−置換−５−アリー
ル−テトラ−およびヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ
］コインドールして開示されている化合物である。各文
献は、好ましい２位におけろフェニル（オキシまたはオ
キソ）アルキル置換を開示している。
発明の開示
本発明によれば、パラノイアおよび精神***症のような
精神病および不安状態の治療に有用な、抗精神病および
不安解消特性を有する一群のテトラヒドロ−２−複素環
アルキルービリド［４，３−ｂ］コインドール提供され
る。
精神病および不安状態の治療に有用な、抗精神病および
不安解消特性を有する一群のテトラヒドロ−２−複素環
アルキルービリド［４，３−ｂ］コインドール提供され
る。
本発明の化合物は、構造式：
■
［式中、Ｒ′は水素、ハロゲン、ヒドロキンまたは炭素
数１〜６のアルキル；Ｒ１は式： （式中、Ｒ３は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数
１〜６のアルコキン、 ｃ ｏ ｖｎ ’（Ｒ’は炭素
数１〜６のアルキル）、ハロゲン、シアノまたはニトロ
を意味する） で示される基：ｎは２．３．４．５または６のいずれか
の整数を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である
。
数１〜６のアルキル；Ｒ１は式： （式中、Ｒ３は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数
１〜６のアルコキン、 ｃ ｏ ｖｎ ’（Ｒ’は炭素
数１〜６のアルキル）、ハロゲン、シアノまたはニトロ
を意味する） で示される基：ｎは２．３．４．５または６のいずれか
の整数を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である
。
前記の本発明の化合物のうち、好ましい化合物は、式：
［式中、Ｒ１は水素、またはハロゲン；Ｒ″は式：（式
中、Ｒ３は水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜
４のアルコキシ、−ＣＯｔｒｊ’（Ｒ’は炭素数ｌ〜４
のアルキル）、ハロゲン、シアノまたはニトロを意味す
る） で示される基：ｎは２．３または４のいずれかの整数を
意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である
。
中、Ｒ３は水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜
４のアルコキシ、−ＣＯｔｒｊ’（Ｒ’は炭素数ｌ〜４
のアルキル）、ハロゲン、シアノまたはニトロを意味す
る） で示される基：ｎは２．３または４のいずれかの整数を
意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である
。
前記の本発明の化合物における、「ハロゲン」なる語は
、塩素、臭素およびフッ素を包含し、医薬上許容される
塩とは、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マ
レイン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素酸、
リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸のような有機お
よび無機酸から誘導された塩および同様な公知の許容さ
れる塩である。
、塩素、臭素およびフッ素を包含し、医薬上許容される
塩とは、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マ
レイン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素酸、
リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸のような有機お
よび無機酸から誘導された塩および同様な公知の許容さ
れる塩である。
本発明の化合物は、一般に適当に置換されたγ−カルボ
リンの２位のアルキル化を含む種々の常法により容易に
製造される。例えば、反応式１において、適当に置換さ
れたγ−カルボリン［■］を、ハロアルキルピリジン、
ハロアルキルピラジン、ハロアルキルキノリンまたはハ
ロアルキルキノキサリン［Ｉ［［］（ルートｌａ）また
はビニルピリジン、ビニルピラジン、ビニルキノリンま
たはビニルキノキサリン［■］（ルート１ｂ）のどちら
か一方と反応させることができる。
リンの２位のアルキル化を含む種々の常法により容易に
製造される。例えば、反応式１において、適当に置換さ
れたγ−カルボリン［■］を、ハロアルキルピリジン、
ハロアルキルピラジン、ハロアルキルキノリンまたはハ
ロアルキルキノキサリン［Ｉ［［］（ルートｌａ）また
はビニルピリジン、ビニルピラジン、ビニルキノリンま
たはビニルキノキサリン［■］（ルート１ｂ）のどちら
か一方と反応させることができる。
反応式 １
式中、Ｒ１、Ｒ′は前記と同じである。
求核置換反応（ｌａ）は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸セシウムまたは２種の異なる炭酸塩の混合物の
ような緩和な塩基の存在下、ジメヂルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）、ツメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン
またはアルコール性アセトニトリルのような非プロトン
性溶媒中で行なわれる。
ム、炭酸セシウムまたは２種の異なる炭酸塩の混合物の
ような緩和な塩基の存在下、ジメヂルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）、ツメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン
またはアルコール性アセトニトリルのような非プロトン
性溶媒中で行なわれる。
ｎが２である本発明の化合物が所望の場合、ビニル・マ
イクル付加反応（１ｂ）を用いることかできる。該反応
は、触媒量の氷酢酸の存在下、アルコール溶媒中、好ま
しくはメタノールまたはエタノール中で都合よく行なわ
れる。これらの反応は、溶媒還流温度で２４〜４８時間
行なうことが好ましい。
イクル付加反応（１ｂ）を用いることかできる。該反応
は、触媒量の氷酢酸の存在下、アルコール溶媒中、好ま
しくはメタノールまたはエタノール中で都合よく行なわ
れる。これらの反応は、溶媒還流温度で２４〜４８時間
行なうことが好ましい。
反応式ｌにおける出発物質γ−カルボリン［ＩＩ］は、
反応式２に示すように置換フェニルヒドラジンおよびＮ
−カルボエトキシ−４−ピペリドンから製造される。
反応式２に示すように置換フェニルヒドラジンおよびＮ
−カルボエトキシ−４−ピペリドンから製造される。
反応式２
本発明の化合物の抗精神病特性は、体重４００〜４５０
ｇ、訓練した雄のＣＤラット（チャールス・リバーＸＣ
ｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を１５秒の警告音（条件
付は刺激）、ついで、さらに１５秒間電気ショックを伴
った警告音にさらす２つの条件付は回避試験を含む標準
的な薬理学的に受は入れられている方法により証明され
る。該ラットは、応答レバーを押し下げることにより（
レバー一応答）、また別の試験では、棚にとびのること
により（シェルフ−ジャンプ応答）電気シぢツクを避け
ることができる。どちらの試験においても、最初の警告
音の間の応答は回避応答であると考えられ、一方ショッ
クを与えている間の応答は脱出応答と考えられる。
ｇ、訓練した雄のＣＤラット（チャールス・リバーＸＣ
ｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を１５秒の警告音（条件
付は刺激）、ついで、さらに１５秒間電気ショックを伴
った警告音にさらす２つの条件付は回避試験を含む標準
的な薬理学的に受は入れられている方法により証明され
る。該ラットは、応答レバーを押し下げることにより（
レバー一応答）、また別の試験では、棚にとびのること
により（シェルフ−ジャンプ応答）電気シぢツクを避け
ることができる。どちらの試験においても、最初の警告
音の間の応答は回避応答であると考えられ、一方ショッ
クを与えている間の応答は脱出応答と考えられる。
回避応答を測定し、適当数の試験における総試験数に対
するパーセントで表示し、回避応答における５０％遮断
（ＡＢＭ。）を、用量−効果回帰線から得る。シェルフ
−ジャンプ応答試験方法は、ハルマンら（Ｈｅｒｍａｎ
ｅｔ ａｌ、 ）によるコム・イン・サイコファ
ーム（Ｃｏ＋＋＋ｍ、 ｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒ
ｍ）、３、ｐＩ）、 ＋ ６５−１７１（１９７９）
に記載の方法に従う。
するパーセントで表示し、回避応答における５０％遮断
（ＡＢＭ。）を、用量−効果回帰線から得る。シェルフ
−ジャンプ応答試験方法は、ハルマンら（Ｈｅｒｍａｎ
ｅｔ ａｌ、 ）によるコム・イン・サイコファ
ーム（Ｃｏ＋＋＋ｍ、 ｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒ
ｍ）、３、ｐＩ）、 ＋ ６５−１７１（１９７９）
に記載の方法に従う。
錐体外路系副作用の尺度として、ＣＦ−１マウス（チャ
ールス・リバー）の腹腔内に試験化合物を投与しくｌ投
与量レベル当たり６匹のマウス）、３０分後アポモルヒ
ネｌ０ｍｇ／ｋｇを皮下投与して、アポモルヒネ誘発常
開行動の拮抗について本発明の化合物を試験する。注射
後５分で、アポモルヒネにより誘発されたリアーリング
−ヘッド−ボビング−リッキング（ｒｅａｒ ｉｎｇ
−ｈｅａｄ −ｂｏｂｂｉｎｇ−１ｉｋ ｉｎｇ）症候
が、各動物に現われるか、現われないかを評価する。試
験時間３０分の間、５分毎に記録を繰り返す。アポモル
ヒネ誘発常開行動抑制に関するＥ Ｄ ｓ。値（９５％
の信頼区間を有する）を単純な線形回帰分析により算定
する。本発明の化合物は、この試験において不活性であ
り、ハロペリドールおよびクロロプロマシンのような標
準的抗精神病薬を用いる長期治療におけるような副作用
に関し、低ポテンシヤルである。
ールス・リバー）の腹腔内に試験化合物を投与しくｌ投
与量レベル当たり６匹のマウス）、３０分後アポモルヒ
ネｌ０ｍｇ／ｋｇを皮下投与して、アポモルヒネ誘発常
開行動の拮抗について本発明の化合物を試験する。注射
後５分で、アポモルヒネにより誘発されたリアーリング
−ヘッド−ボビング−リッキング（ｒｅａｒ ｉｎｇ
−ｈｅａｄ −ｂｏｂｂｉｎｇ−１ｉｋ ｉｎｇ）症候
が、各動物に現われるか、現われないかを評価する。試
験時間３０分の間、５分毎に記録を繰り返す。アポモル
ヒネ誘発常開行動抑制に関するＥ Ｄ ｓ。値（９５％
の信頼区間を有する）を単純な線形回帰分析により算定
する。本発明の化合物は、この試験において不活性であ
り、ハロペリドールおよびクロロプロマシンのような標
準的抗精神病薬を用いる長期治療におけるような副作用
に関し、低ポテンシヤルである。
本発明の化合物の副作用の低さをさらに支持するために
、該化合物を、フィールドら（Ｐ １ｅｌｄ ｅｔａｌ
、）、ブリイン・リサーチ（Ｂ ｒａｉｎ Ｒｅ５ｅ
ｒｃｈ）、±３６．ｐｐ、５７８−５８４（１９７７）
ヤマムラら（ＹａｍａＩｌ＋ｕｒａ ｅｔ ａｌ、）
編、ニューロトランスミツター・レセプター−ビンディ
ング（Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓ−ｍｉｔｔｅｒ Ｒｅｃ
ｅｐｔｏｒ Ｂ ｉｎｄｉｎｇ）、ラベン・プレス（
Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ）、Ｎ、Ｙ、（１９７Ｂ）に
記載される方法の変法に従って試験する。すなわち均質
化した道線系脳組織を３Ｈ−スピロペリドールおよび種
々の濃度の試験化合物と共にインキュベーションし、濾
過し、洗浄し、ナショナル・ダイアグノスティックスの
ハイドロフルオル・シンチレーション・カクテル（Ｈｙ
ｄｒｏＮｕｏｒ ５ｃｉｎｔｉｌ −１ａｔｉｏｎ
ｃｏｃｋｔａｉｌ） （Ｎａｔｉｏｎａｌ
Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）と共に振とうし、パラカード
（Ｐａｃｋａｒｄ）４６０ ＣＤシンチレーション計数
管で計数する。試験化合物の存在下における結合を、特
異結合（ＩμＭ（１）ブタクラモールの存在下における
結合より６少ない全結合）のパーセントとして表わす。
、該化合物を、フィールドら（Ｐ １ｅｌｄ ｅｔａｌ
、）、ブリイン・リサーチ（Ｂ ｒａｉｎ Ｒｅ５ｅ
ｒｃｈ）、±３６．ｐｐ、５７８−５８４（１９７７）
ヤマムラら（ＹａｍａＩｌ＋ｕｒａ ｅｔ ａｌ、）
編、ニューロトランスミツター・レセプター−ビンディ
ング（Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓ−ｍｉｔｔｅｒ Ｒｅｃ
ｅｐｔｏｒ Ｂ ｉｎｄｉｎｇ）、ラベン・プレス（
Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ）、Ｎ、Ｙ、（１９７Ｂ）に
記載される方法の変法に従って試験する。すなわち均質
化した道線系脳組織を３Ｈ−スピロペリドールおよび種
々の濃度の試験化合物と共にインキュベーションし、濾
過し、洗浄し、ナショナル・ダイアグノスティックスの
ハイドロフルオル・シンチレーション・カクテル（Ｈｙ
ｄｒｏＮｕｏｒ ５ｃｉｎｔｉｌ −１ａｔｉｏｎ
ｃｏｃｋｔａｉｌ） （Ｎａｔｉｏｎａｌ
Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）と共に振とうし、パラカード
（Ｐａｃｋａｒｄ）４６０ ＣＤシンチレーション計数
管で計数する。試験化合物の存在下における結合を、特
異結合（ＩμＭ（１）ブタクラモールの存在下における
結合より６少ない全結合）のパーセントとして表わす。
各試験化合物についての抑制定数（Ｋ ｉ）を計算して
、その辺縁系Ｄ−２結合能を類別する。数が大きいほど
、該抗精神病薬の投与によるドーパミン受容体結合およ
び副作用は少なくなる。標準的抗精神病薬の抑制定数（
９５％信頼区間）は： ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅ
ｒｉｄｏｌ） ４．０（３，０−５，６）ｎＭ； クロザピン（ｃ Ｉｏｚａｐ ｉ ｎｅ）３４（２３−
５４）ｎＭ； フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）４．５（
３，６−５，６）ｎＭ； スルピリド（ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ） ３７６（１７７４−５０００）ｎ： 脳皮質組織を用いる同様な試験方法において、試験した
本発明の化合物は、セロトニン−２受容体で結合するセ
ロトニンと同等またはより以上の効能を有することが証
明された。この試験において、ドーパミンは不活性であ
るが、セロトニンはＫ１２０（１４−３０）μＭの値を
示す。
、その辺縁系Ｄ−２結合能を類別する。数が大きいほど
、該抗精神病薬の投与によるドーパミン受容体結合およ
び副作用は少なくなる。標準的抗精神病薬の抑制定数（
９５％信頼区間）は： ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅ
ｒｉｄｏｌ） ４．０（３，０−５，６）ｎＭ； クロザピン（ｃ Ｉｏｚａｐ ｉ ｎｅ）３４（２３−
５４）ｎＭ； フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）４．５（
３，６−５，６）ｎＭ； スルピリド（ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ） ３７６（１７７４−５０００）ｎ： 脳皮質組織を用いる同様な試験方法において、試験した
本発明の化合物は、セロトニン−２受容体で結合するセ
ロトニンと同等またはより以上の効能を有することが証
明された。この試験において、ドーパミンは不活性であ
るが、セロトニンはＫ１２０（１４−３０）μＭの値を
示す。
これらのデーターから、本発明の化合物の活性プロフィ
ルは、主要な精神安定剤の使用の際に伴うような錐体外
路系副作用（鎮静、シウドパーキンソン症候群、運動失
調症、筋肉弛緩等）に対し非常に低いポテンシャルを有
する抗精神病薬の活性プロフィルであると考えられる。
ルは、主要な精神安定剤の使用の際に伴うような錐体外
路系副作用（鎮静、シウドパーキンソン症候群、運動失
調症、筋肉弛緩等）に対し非常に低いポテンシャルを有
する抗精神病薬の活性プロフィルであると考えられる。
この活性プロフィルは、不安解消薬、ブスピロン（ｂｕ
ｓｐｉｒｏｎｅ）の活性プロフィルに類似する。
ｓｐｉｒｏｎｅ）の活性プロフィルに類似する。
したがって、本発明の化合物はパラノイアおよび精神分
裂症のような精神病の治療において、また、不安緩和に
おいて有用な抗精神病薬および不安解消薬である。本発
明の化合物は、必要に応じ患者にそれ単独で、あるいは
医薬担体と共に投与することができる。医薬担体は、固
体でも液体でもよい。
裂症のような精神病の治療において、また、不安緩和に
おいて有用な抗精神病薬および不安解消薬である。本発
明の化合物は、必要に応じ患者にそれ単独で、あるいは
医薬担体と共に投与することができる。医薬担体は、固
体でも液体でもよい。
固体担体としては、香味剤、潤滑剤、可溶化剤、沈澱防
止剤、充填剤、滑剤、圧縮助剤、結合剤、または錠剤−
崩壊剤としても用いることができる１つ以上の物質を挙
げることができ；またカプセル化物質であってもよい。
止剤、充填剤、滑剤、圧縮助剤、結合剤、または錠剤−
崩壊剤としても用いることができる１つ以上の物質を挙
げることができ；またカプセル化物質であってもよい。
粉体の場合、該担体は微粉細固体であり、微粉細した活
性成分と混合したものである。錠剤の場合、該活性成分
は、必須の圧縮性を有する担体と適当な割合で混合され
、所望の形状、大きさに圧縮される。粉体および錠剤は
、活性成分を９９％まで含むのが好ましい。
性成分と混合したものである。錠剤の場合、該活性成分
は、必須の圧縮性を有する担体と適当な割合で混合され
、所望の形状、大きさに圧縮される。粉体および錠剤は
、活性成分を９９％まで含むのが好ましい。
適当な固体担体には、例えば、リン酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、デキス
トリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニ
ルピロリジン、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂
が包含される。
アリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、デキス
トリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニ
ルピロリジン、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂
が包含される。
液体担体は、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、
エリキシルおよび加圧組成物の製造に使用される。活性
成分は、水、有機溶媒、両者の混合物または医薬上許容
できる油または脂肪のような医薬上許容できる液体担体
に、溶解または懸濁することができる。該液体担体は、
可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、香味剤、
沈澱防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤また
は浸透圧調節剤のような他の適当な医薬添加物を含んで
もよい。経口および非経口投与のための液体担体の適当
な例には、水（特に前記した添加物、例えばセルロース
誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナト
リウム溶液を含む）、アルコールおよびその誘導体（１
価アルコール、多価アルコール、例えばグリコールを含
む）、および油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）
が包含される。非経口投与用に、該担体はまた、オレイ
ン酸エチルおよびミリ叉チン酸イソプロピルのような油
性エステルとすることもできる。滅菌液体担体は、ｊト
経ロ投与用の滅菌液状形組成物に使用される。加圧組成
物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬
上許容される液体噴射剤であってもよい。
エリキシルおよび加圧組成物の製造に使用される。活性
成分は、水、有機溶媒、両者の混合物または医薬上許容
できる油または脂肪のような医薬上許容できる液体担体
に、溶解または懸濁することができる。該液体担体は、
可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、香味剤、
沈澱防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤また
は浸透圧調節剤のような他の適当な医薬添加物を含んで
もよい。経口および非経口投与のための液体担体の適当
な例には、水（特に前記した添加物、例えばセルロース
誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナト
リウム溶液を含む）、アルコールおよびその誘導体（１
価アルコール、多価アルコール、例えばグリコールを含
む）、および油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）
が包含される。非経口投与用に、該担体はまた、オレイ
ン酸エチルおよびミリ叉チン酸イソプロピルのような油
性エステルとすることもできる。滅菌液体担体は、ｊト
経ロ投与用の滅菌液状形組成物に使用される。加圧組成
物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬
上許容される液体噴射剤であってもよい。
滅菌溶液または懸濁液である液体の医薬上許容される組
成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により
利用できる。滅菌溶液はまた、静脈内に注射することら
できる。該化合物が、経口的に活性の場合、液体または
固体組成物形態のどちらの形態ででも経口的に投与でき
る。
成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により
利用できる。滅菌溶液はまた、静脈内に注射することら
できる。該化合物が、経口的に活性の場合、液体または
固体組成物形態のどちらの形態ででも経口的に投与でき
る。
医薬組成物は、例えば錠剤またはカプセル剤のような単
位投与形であるのが好ましい。このような形態において
は、該組成物は、適当量の活性成分を含んでいる単位用
量に細分割する形態にてき；該単位投与形態は、包装さ
れた組成物とすることができ、例えば、包装した粉末、
バイアル、アンプル、予め充填されたシリンジまたは液
体を含んでいるサシニー剤とすることができる。該単位
投与形態は、例えば、１つのカプセル剤または錠剤その
ものであってもよいし、また適当数のこのような組成物
の包装形態であってもよい。
位投与形であるのが好ましい。このような形態において
は、該組成物は、適当量の活性成分を含んでいる単位用
量に細分割する形態にてき；該単位投与形態は、包装さ
れた組成物とすることができ、例えば、包装した粉末、
バイアル、アンプル、予め充填されたシリンジまたは液
体を含んでいるサシニー剤とすることができる。該単位
投与形態は、例えば、１つのカプセル剤または錠剤その
ものであってもよいし、また適当数のこのような組成物
の包装形態であってもよい。
個々の精神病の治療に用いる投与量は、医師により、定
められなければならない。変動する因子には、個々の精
神状態または不安状態および低音の大きさ、年齢および
応答パターンが包含される。
められなければならない。変動する因子には、個々の精
神状態または不安状態および低音の大きさ、年齢および
応答パターンが包含される。
次に実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明する。
各実施例の後には、生成した化合物についての薬理評価
を示す。条件回避試験は、その腹腔内（ｉ、 ｐ、 ）
投与量（１９／ ＆ｌ）におけるシェルフ−ジャンプ（
Ｓ−Ｊ）についての相対活性およびレバー一応答（Ｌ
−Ｒ）試験については、その経口（ｐ。
を示す。条件回避試験は、その腹腔内（ｉ、 ｐ、 ）
投与量（１９／ ＆ｌ）におけるシェルフ−ジャンプ（
Ｓ−Ｊ）についての相対活性およびレバー一応答（Ｌ
−Ｒ）試験については、その経口（ｐ。
ｏ、 ）投与１ｉ （ｍ９／ ＆９）におけるＡ Ｂ
ｓ ｏで示す。辺縁系Ｄ−２結合についての抑制定数は
、ｎＭ濃度で示す。同様に、皮層５−ＨＴ、についての
抑制定数は、ｎＭ濃度の抑制定数として示す。本発明の
化合物はすべて、アポモルヒネ拮抗剤としては不活性で
あった。
ｓ ｏで示す。辺縁系Ｄ−２結合についての抑制定数は
、ｎＭ濃度で示す。同様に、皮層５−ＨＴ、についての
抑制定数は、ｎＭ濃度の抑制定数として示す。本発明の
化合物はすべて、アポモルヒネ拮抗剤としては不活性で
あった。
実施例１
８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［
４−（４−ピリジニル）ブチル］−１Ｈ−ピリド［４，
３−ｂ］インドール ８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＩＩ
−°ピリド［４，３−ｂコインドール１．５ｇ（０゜０
０７９モル）、新たに焼成した無水炭酸ナトリウム１．
７９（０，０１モル）および触媒量の炭酸セシウムのジ
メチルホルムアミド７０３１１２中に撹拌懸濁液に、臭
化４−ピリジニルブチル臭化水素酸塩２．３３９（０，
０１６モル）を加えた。
４−（４−ピリジニル）ブチル］−１Ｈ−ピリド［４，
３−ｂ］インドール ８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＩＩ
−°ピリド［４，３−ｂコインドール１．５ｇ（０゜０
０７９モル）、新たに焼成した無水炭酸ナトリウム１．
７９（０，０１モル）および触媒量の炭酸セシウムのジ
メチルホルムアミド７０３１１２中に撹拌懸濁液に、臭
化４−ピリジニルブチル臭化水素酸塩２．３３９（０，
０１６モル）を加えた。
反応混合物を室温で一晩撹拌し、ついで溶媒を真空下に
て除去した。固体ケーキを１０（１＋Ｑの水に懸濁させ
、塩化メチレン（３ｘ １００３１１２）で抽出した。
て除去した。固体ケーキを１０（１＋Ｑの水に懸濁させ
、塩化メチレン（３ｘ １００３１１２）で抽出した。
該塩化メヂレン抽出物を合し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下で蒸発した。表記化合物を、溶離液として
酢酸エチルを用いるＨＰＬＣにより分離し、表記化合物
２．３９（収率９２％）を得、これを二酸化塩に変えた
。融点２１０−２１２℃。
燥し、減圧下で蒸発した。表記化合物を、溶離液として
酢酸エチルを用いるＨＰＬＣにより分離し、表記化合物
２．３９（収率９２％）を得、これを二酸化塩に変えた
。融点２１０−２１２℃。
元素分析： Ｃ！０ＨｔｔＮ３Ｆ−２ＨＣＩ２−ＨｌＯ
として 計算値（％）： Ｃ，５７，９７： Ｈ，６，３； Ｎ
。
として 計算値（％）： Ｃ，５７，９７： Ｈ，６，３； Ｎ
。
１０．１４
測定値（％）： Ｃ，５７，６７、Ｈ，５，７８： Ｎ
。
。
１０．２９
Ｓ−Ｊ 活性（２０）
Ｌ−Ｒ１５，１ｉｐ、 ｏ（１０゜
３８−３４．３３）
辺縁系Ｄ−２１４３（９２−２
皮層５−ＨＴ、 ４８０（１４０−
実施例２
８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［
２−（２−ピリジニル）エチル］−璽Ｈ−ピリド［４，
３−ｂ］インドール ８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−
ピリド［４，３−ｂコインドール３．２９（０゜０１６
モル）、２−ビニルピリジン１．７９９（０゜０１７モ
ル）、および氷酢酸２ｙｌＱの混合物を、メタノール３
０ｚ（ｌ中で４８時間還流した。溶媒を真空下で除去し
、分離した固体をＨＰＬＣで精製し、二塩酸塩に変えて
表記化合物２．５９（３８％収率）を得た。融点１９９
−２０１℃ 元素分析： ＣｒａＨｌａＮｓＦ・２ＨＣＱ・２１−１
ｔ Ｏとして 計算値（％）二Ｇ、５５．９６； Ｈ，５，７； Ｎ。
２−（２−ピリジニル）エチル］−璽Ｈ−ピリド［４，
３−ｂ］インドール ８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−
ピリド［４，３−ｂコインドール３．２９（０゜０１６
モル）、２−ビニルピリジン１．７９９（０゜０１７モ
ル）、および氷酢酸２ｙｌＱの混合物を、メタノール３
０ｚ（ｌ中で４８時間還流した。溶媒を真空下で除去し
、分離した固体をＨＰＬＣで精製し、二塩酸塩に変えて
表記化合物２．５９（３８％収率）を得た。融点１９９
−２０１℃ 元素分析： ＣｒａＨｌａＮｓＦ・２ＨＣＱ・２１−１
ｔ Ｏとして 計算値（％）二Ｇ、５５．９６； Ｈ，５，７； Ｎ。
１０．８８
測定値（％）： Ｃ，５６，５１； Ｈ，５，３９，Ｎ
。
。
１０．９６
Ｓ−Ｊ 活性（２０）
Ｌ−Ｒ３７，６４ｐ、Ｏ，（２０゜
８６−３２２．０８）
辺縁系Ｄ−２２６（１３−４２）
皮層５−ＨＴ、 １７３（１３９−
実施例３
２．３，４．５−テトラヒドロ−２−［２−（２−ピリ
ジニル）エチル〕−ＩＨ−ピリド［４，３−ｂ］−イン
ドール ８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒトロー−Ｉ
Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−インドールの代わりに２．
３，４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリドＣ４゜３−ｂ
］コインドール用いた以外は、実施例２の方法に従い、
表記化合物を製造した。生成物を二塩酸塩に変えた。融
点１Ｈ９−１９１℃。
ジニル）エチル〕−ＩＨ−ピリド［４，３−ｂ］−イン
ドール ８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒトロー−Ｉ
Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−インドールの代わりに２．
３，４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリドＣ４゜３−ｂ
］コインドール用いた以外は、実施例２の方法に従い、
表記化合物を製造した。生成物を二塩酸塩に変えた。融
点１Ｈ９−１９１℃。
元素分析：ｃ１６Ｈ□Ｎ、・２ＨＣＱ・Ｉ／２１−１．
０として 計算値（％）： Ｃ，５７，２９： Ｈ，６，４： Ｎ
。
０として 計算値（％）： Ｃ，５７，２９： Ｈ，６，４： Ｎ
。
Ｉｔ、ｉａ： Ｃ１２，１Ｈ，７９
測定値（％）・Ｃ，５７，４； Ｈ，６，３６； Ｎ。
１０．９７： Ｃｇ、１Ｈ．９５
Ｓ−Ｊ 活性（４０）
Ｌ−Ｒ非常に弱い（４０ｐ、 ｏ、）
辺縁系Ｄ−２１μＭで３３％
実施例４
８−フルオロ−２、３、！１ 、５−テトラヒドロ−２
−［２−（２−キノリニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［
４，３−ｂ］コインドー ル−ビニルピリジンの代わりに２−ビニルキノリンを用
いた以外は、実施％Ｉ２の方法に従い、表記化合物を製
造した。生成物を二塩酸塩に変えた。
−［２−（２−キノリニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［
４，３−ｂ］コインドー ル−ビニルピリジンの代わりに２−ビニルキノリンを用
いた以外は、実施％Ｉ２の方法に従い、表記化合物を製
造した。生成物を二塩酸塩に変えた。
融点１９２−１９４℃。
元素分析：Ｃ□Ｈ３゜Ｎ３Ｆ・２ＨＣ１！として計算値
（％）： Ｃ，６２，６３； Ｉ−！、５．４５．Ｎ。
（％）： Ｃ，６２，６３； Ｉ−！、５．４５．Ｎ。
９．９６
測定値（％）： Ｃ，６２，５７： Ｎ５．３０： Ｎ
。
。
９．４３
Ｓ−Ｊ 活性（２０）
辺縁系Ｄ−２１Ｈ５（ｎｏＣ，１，）
実施例５
２．３，４．５〜テトラヒドロ−２−［２−（２−キノ
リニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］コイン
ドー ル−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ Ｈ
−ピリド［４，３−ｂ］コインドール代わりに２゜３．
４．５−テトラヒドロ−Ｉｆ（−ピリドＣ４，３−ｂ〕
コインドール用い、２−ビニルピリジンに代え２−ビニ
ルキノリンを用いた以外は、実施例２の方法に従い、表
記化合物を製造した。生成物を二塩酸塩に変えた。融点
１９５−１９７℃。
リニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］コイン
ドー ル−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ Ｈ
−ピリド［４，３−ｂ］コインドール代わりに２゜３．
４．５−テトラヒドロ−Ｉｆ（−ピリドＣ４，３−ｂ〕
コインドール用い、２−ビニルピリジンに代え２−ビニ
ルキノリンを用いた以外は、実施例２の方法に従い、表
記化合物を製造した。生成物を二塩酸塩に変えた。融点
１９５−１９７℃。
元素分析・Ｃｔ ＊ Ｈｔ ｌＮ ｓ・２ＨＣ１２・Ｉ
１／２Ｈ，Ｏとして 計算値（％）： Ｃ，６１，ｓａ： Ｈ，６，１３，Ｎ
。
１／２Ｈ，Ｏとして 計算値（％）： Ｃ，６１，ｓａ： Ｈ，６，１３，Ｎ
。
９．８３； Ｃ１２，１６，６
測定値（％）： Ｃ，６２，２４； Ｈ，５，８９，Ｎ
。
。
９．５９．ＣＩ ６．１２
Ｓ−Ｊ 活性（４０）
Ｌ−Ｒ弱い（４０ｐ、 ｏ、 ）
辺縁系Ｄ−２３３１（２３８−
４１Ｏ）
実施例６
２．３．４．５−テトラヒドロ−２−［４−（４−ピリ
ジニル）ブチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂコインド
ール ８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−
ピリド［４，３−ｂ］コインドール代わりに、２．３，
４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド［４゜３−ｂ］コ
インドール用いた以外は、実施例１の方法に従い、表記
化合物を製造した。生成物を二塩酸塩に変えた。融点２
６４−２ｏｓ℃。
ジニル）ブチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂコインド
ール ８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−
ピリド［４，３−ｂ］コインドール代わりに、２．３，
４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド［４゜３−ｂ］コ
インドール用いた以外は、実施例１の方法に従い、表記
化合物を製造した。生成物を二塩酸塩に変えた。融点２
６４−２ｏｓ℃。
元素分析：Ｃ３゜Ｈｔ３Ｎ＊・２ＨｃＱ−Ｈｔｏとして
計算値（％）： Ｃ，６０，ｓｏ： ）Ｉ、Ｅｉ、８０
； Ｎ。
； Ｎ。
１０、 ６０
測定値（％’）： Ｃ，６０，８７，Ｈ，６，７９：
Ｎ。
Ｎ。
１０．６２
Ｓ−Ｊ 活性（２０，４０）
Ｌ−Ｒ＞２０ｐ、ｏ。
辺縁系Ｄ−２１μＭで４１％
実施例７
２．３，４．５−テトラヒドロ−２−［３−（３−ピリ
ジニル）プロピルコー１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］コイ
ンドー ル−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−
ピリド［４，３−ｂ］コインドール代わりに２゜３．４
．５−テトラヒト−ＩＨ−ピリド［４，３−ｂコインド
ールを用い、臭化４−ピリジニルブチル塩ニ代え、臭化
３−ピリジニルプロピル臭化水素酸塩を用いた以外は、
実施例１の方法に従い、表記化合物を製造した。該生成
物を二塩酸塩に変えた。
ジニル）プロピルコー１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］コイ
ンドー ル−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−
ピリド［４，３−ｂ］コインドール代わりに２゜３．４
．５−テトラヒト−ＩＨ−ピリド［４，３−ｂコインド
ールを用い、臭化４−ピリジニルブチル塩ニ代え、臭化
３−ピリジニルプロピル臭化水素酸塩を用いた以外は、
実施例１の方法に従い、表記化合物を製造した。該生成
物を二塩酸塩に変えた。
融点２２３−２２５℃。
元素分析：Ｃ１，Ｈ□Ｎ、・２ｌ−ＩＣ１２・Ｈ，Ｏと
して 計算値（％）： Ｃ，５９，６８； Ｈ，６，５４；
Ｎ。
して 計算値（％）： Ｃ，５９，６８； Ｈ，６，５４；
Ｎ。
１０．９９： Ｃ（！、１Ｈ．５８
測定値（％）： Ｃ，６０，７８； Ｈ，６，２６；
Ｎ。
Ｎ。
１１．０８： Ｃ１２，１Ｈ，８Ｏ
３−Ｊ 活性（４０）
Ｌ−Ｒ３３，０９ｐ、ｏ、（２５゜
５８−５０．６５）
辺縁系Ｄ−２１μＭで４３％
皮層５−ＨＴ、 ２５２（１９７−
実施例８
８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［４
−（４−ピリジニル）ブチル］−１Ｈ−ピリド［４，３
−ｂ］ｌインドー ル−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−
ピリド［４，３−ｂｌインドールの代わりに、８−クロ
ロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド［４
，３−ｂ］ｌインドール用いた以外は、実施例Ｉの方法
に従い、表記化合物を製造した。
−（４−ピリジニル）ブチル］−１Ｈ−ピリド［４，３
−ｂ］ｌインドー ル−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−
ピリド［４，３−ｂｌインドールの代わりに、８−クロ
ロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド［４
，３−ｂ］ｌインドール用いた以外は、実施例Ｉの方法
に従い、表記化合物を製造した。
生成物を二塩酸塩に変えた。融点２２７−２２８℃。
元素分析：Ｃ！。Ｈｔ ＊ ＣＱ Ｎ ｓ・２ＨＣぐ・
ＨｔＯとして 計算値（％）：Ｃ，５５，７４； Ｈ，６，０３，Ｎ。
ＨｔＯとして 計算値（％）：Ｃ，５５，７４； Ｈ，６，０３，Ｎ。
９．７５
測定値（％）： Ｃ，５５，７４： Ｈ，５，ｓａ：
Ｎ。
Ｎ。
９．６１
Ｓ−Ｊ 活性（４０）
Ｌ−Ｒ３６，０８ｐ、 ｏ、 （２１。
５１−５９．３５）
辺縁系Ｄ−２１０６（２６−２
皮７１５−１−（Ｔ、 ６０（２９−１実施例９
８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［２
−（２−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［４，３
−ｂｌインドール ８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
ピリド［４，３−ｂコインドールの代わりに、８−クロ
ロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド［４
，３−ｂ］ｌインドール用いた以外は、実施例２の方法
に従い、表記化合物を製造した。
−（２−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［４，３
−ｂｌインドール ８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
ピリド［４，３−ｂコインドールの代わりに、８−クロ
ロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド［４
，３−ｂ］ｌインドール用いた以外は、実施例２の方法
に従い、表記化合物を製造した。
生成物を二塩酸塩に代えた。融点１９８−２００℃。
元素分析：Ｃ２゜Ｈｔ ｔ Ｃ１２Ｎ ｓ・２ＨＣ１！
−Ｈ，Ｏとして 計算値（％）： Ｃ，５３，６７： Ｈ，５，５，Ｎ。
−Ｈ，Ｏとして 計算値（％）： Ｃ，５３，６７： Ｈ，５，５，Ｎ。
１０．４３
測定値（％’）： Ｃ，５３，３２； Ｈ，５，ａ；
Ｎ。
Ｎ。
１０．２１
Ｓ−Ｊ 活性（４０）
Ｌ−Ｒ＞４０ｐ、 ｏ。
辺縁系Ｄ−２１０３（７２−１
実施例１０
８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［２
−（２−キノリニル）エチル］−１Ｈ−ピリド−［４，
３−ｂコインドール ８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−
ピリド［４，３−ｂ］ｌインドール代わりに、８−クロ
ロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ Ｈ−ピリド［
４，３−ｂｌインドールを用い、２−ビニルピリジンの
代わりに２−ビニルキノリンを用いた以外は、実施例２
の方法に従い、表記化合物を製造した。生成物を二塩酸
塩に代えた。融点１Ｈ７−１９０℃。
−（２−キノリニル）エチル］−１Ｈ−ピリド−［４，
３−ｂコインドール ８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−
ピリド［４，３−ｂ］ｌインドール代わりに、８−クロ
ロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ Ｈ−ピリド［
４，３−ｂｌインドールを用い、２−ビニルピリジンの
代わりに２−ビニルキノリンを用いた以外は、実施例２
の方法に従い、表記化合物を製造した。生成物を二塩酸
塩に代えた。融点１Ｈ７−１９０℃。
元素分ＩＦｒ： ＣｔｔＨ＊ｏＣ（２Ｎｓ ・２ＨＣＱ
−ＨｔＯとして 計算値（％）： Ｃ，５８，３７： １−１．５，１９
．Ｎ。
−ＨｔＯとして 計算値（％）： Ｃ，５８，３７： １−１．５，１９
．Ｎ。
９．２７
測定値（％）： Ｃ，５８，３４，Ｈ，５，ａｏ； Ｎ
。
。
９．２９
Ｓ−Ｊ 活性（４０）
Ｌ−Ｒ＞４０ｐ、 ｏ。
辺縁系Ｄ−２８２（４７−１３
実施例１１
８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［
３−（３−ピリジニル）プロピル］−ピリド［４，３−
ｂ］コインドー ル化４−ピリジニルブチル臭化水素酸塩の代わりに、臭
化３−ピリジニルプロピル臭化水素酸塩を用いた以外は
、実施例１の方法に従い、表記化合物を製造した。生成
物を二塩酸塩に変えた。融点２１５−２１Ｈ℃。
３−（３−ピリジニル）プロピル］−ピリド［４，３−
ｂ］コインドー ル化４−ピリジニルブチル臭化水素酸塩の代わりに、臭
化３−ピリジニルプロピル臭化水素酸塩を用いた以外は
、実施例１の方法に従い、表記化合物を製造した。生成
物を二塩酸塩に変えた。融点２１５−２１Ｈ℃。
元素分析＋ Ｃｌ９ＨｔａＦＮｓ・ＨＣＱ−１１／２Ｈ
ｔＯとして 計算値（％）： Ｃ，５５，７４； Ｈ，６，１ｔ；
Ｎ。
ｔＯとして 計算値（％）： Ｃ，５５，７４； Ｈ，６，１ｔ；
Ｎ。
１０．２６
測定値（％’Ｉ： Ｃ，５６，０６，Ｈ，５，６０，Ｎ
。
。
１０．５１
Ｓ−Ｊ 活性（２０）
Ｌ−Ｒ１４，４２ｐ、 ｏ、 （９゜
９４−３０．７４）
辺縁系Ｄ−２３９５（１６５−
皮層５−ＨＴ、 １３６（７６−２
実施例１２
８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［３
−（２−ピリジニル）プロピル］−１Ｈ−ピリド［４，
３−ｂ］コインドー ル化４−ピリジニルブチル臭化水素酸塩の代わりに、臭
化３−ピリジニルプロピル臭化水素酸塩を用い、８−フ
ルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド
［４，３−ｂ］コインドール代わりに８−クロロ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド［４，３７ｂ
ｌインドールを用いた以外は、実施例１の方法に従い、
表記化合物を製造した。該生成物を二塩酸塩に変えた。
−（２−ピリジニル）プロピル］−１Ｈ−ピリド［４，
３−ｂ］コインドー ル化４−ピリジニルブチル臭化水素酸塩の代わりに、臭
化３−ピリジニルプロピル臭化水素酸塩を用い、８−フ
ルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド
［４，３−ｂ］コインドール代わりに８−クロロ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド［４，３７ｂ
ｌインドールを用いた以外は、実施例１の方法に従い、
表記化合物を製造した。該生成物を二塩酸塩に変えた。
融点２４０−２４２℃。
元素分析： Ｃ＋＊ＨｔｏＣ（ＩＮｓ ’ ２ ＨＣＱ
として計算値（％）： Ｃ，５７，２２； Ｈ，５，５
６； Ｎ。
として計算値（％）： Ｃ，５７，２２； Ｈ，５，５
６； Ｎ。
１０．５４
測定値（％）： Ｃ，５７，６０； Ｈ，５，４９，Ｎ
。
。
１０．６８
Ｓ−Ｊ 活性（４０ｉ、 ｐ、 ）
Ｌ−Ｒ＞４０ｐ、 ｏ。
辺縁系Ｄ−２１２６（８５−１
皮層５−ＨＴｆ ２８（１２−６６）実施例１３
８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［
２−（４−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［４，
３−ｂコインドール ２−ビニルピリジンの代わりに、４−ビニルピリジンを
用いた以外は、実施例２の方法に従い、表記化合物を製
造した。生成物を二塩酸塩に代えた。融点２３３−２３
５℃。
２−（４−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［４，
３−ｂコインドール ２−ビニルピリジンの代わりに、４−ビニルピリジンを
用いた以外は、実施例２の方法に従い、表記化合物を製
造した。生成物を二塩酸塩に代えた。融点２３３−２３
５℃。
元素分析： Ｃｌ９ＨｔａＦＮｓ・２ＨＣＩ２として計
算値（％）： Ｃ，５８，６９，Ｈ，５，４３； Ｎ。
算値（％）： Ｃ，５８，６９，Ｈ，５，４３； Ｎ。
１１．４１
測定値（％”）： Ｃ，５８，５５； Ｈ，５，４２；
Ｎ。
Ｎ。
ｔｔ、ｔｓ
Ｓ−Ｊ 活性（４０ｉ、 ｐ、 ）
Ｌ−Ｒ２２，８５（１１，３４
−８０，８９）
辺縁系Ｄ−２１１０（３９−２
皮層５−ＨＴ、 ２Ｊｌ（１６５−
特許出願人アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレ
イシジン
イシジン
Claims (15)
- （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素、ハロゲン、ヒドロキシまたは炭
素数１〜６のアルキル；Ｒ＾２は式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または、▲数式、化
学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素
数１〜６のアルコキシ、−ＣＯ＿２Ｒ＾４（Ｒ＾４は炭
素数１〜６のアルキル）、ハロゲン、シアノまたはニト
ロを意味する） で示される基；ｎは２、３、４、５または６のいずれか
の整数を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - （２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素またはハロゲン；Ｒ＾２は、式：
▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ または、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素
数１〜４のアルコキシ、−ＣＯ＿２Ｒ＾４（Ｒ＾４は炭
素数１〜４のアルキル）、ハロゲン、シアノまたはニト
ロを意味する） で示される基；ｎは２、３または４のいずれかの整数を
意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である
前記第（１）項の化合物。 - （３）８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−［４−（４−ピリジニル）ブチル］−１Ｈ−ピリド
［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬上許容される
塩である前記第（１）項の化合物。 - （４）８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−ピリド
［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬上許容される
塩である前記第（１）項の化合物。 - （５）２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［２−（２
−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］
インドールまたはその医薬上許容される塩である前記第
（１）項の化合物。 - （６）８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−［２−（２−キノリニル）エチル］−１Ｈ−ピリド
［４，３−ｂ］インドール、またはその医薬上許容され
る塩である前記第（１）項の化合物。 - （７）２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［２−（２
−キノリニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］
インドールまたはその医薬上許容される塩である前記第
（１）項の化合物。 - （８）２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［４−（４
−ピリジニル）ブチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］
インドールまたはその医薬上許容される塩である前記第
（１）項の化合物。 - （９）２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［３−（３
−ピリジニル）プロピル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ
］インドールまたはその医薬上許容される塩である前記
第（１）項の化合物。 - （１０）８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−［４−（４−ピリジニル）ブチル］−１Ｈ−ピリド
［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬上許容される
塩である前記第（１）項の化合物。 - （１１）８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−ピリド
［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬上許容される
塩である前記第（１）項の化合物。 - （１２）８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−［２−（２−キノリニル）エチル］−１Ｈ−ピリド
［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬上許容される
塩である前記第（１）項の化合物。 - （１３）８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−２−［３−（３−ピリジニル）プロピル］−１Ｈ−ピ
リド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬上許容さ
れる塩である前記第（１）項の化合物。 - （１４）８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−［３−（２−ピリジニル）プロピル］−１Ｈ−ピリ
ド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬上許容され
る塩である前記第（１）項の化合物。 - （１５）８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−２−［２−（４−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−ピリ
ド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬上許容され
る塩である前記第（１）項の化合物。
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