DE2621729A1 - Neue 2-(4-phenyl-4-cyanobutyl)-1,2, 3,4-tetrahydro-5(h)-pyrido- eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu -indole und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue 2-(4-phenyl-4-cyanobutyl)-1,2, 3,4-tetrahydro-5(h)-pyrido- eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu -indole und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2621729A1 DE19762621729 DE2621729A DE2621729A1 DE 2621729 A1 DE2621729 A1 DE 2621729A1 DE 19762621729 DE19762621729 DE 19762621729 DE 2621729 A DE2621729 A DE 2621729A DE 2621729 A1 DE2621729 A1 DE 2621729A1
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

Neue 2-(4-Phenyl-4-cyanobutyl)-l,2,3,4-tetrahydro-5(H)-pyrido-Γ4,3-b]-indole und Verfahren zu ihrer Herstellung
In den US-Patentschriften Nr. 3 419 568, Nr. 3 448 114 und Wr. 3 466 293 sind Butyrophenonderivate von Tetrahydropyridoindolen der allgemeinen Formel
NjI-(CH2) ,CO-A~\-F
beschrieben, die analgetische und neuroleptische Eigenschaften besitzen.
Es wurde nun gefunden, dai3 durch Abwandlung der oben gezeigten MoleküTstruktur neue Verbindungen geschaffen werden können, die in ihren phamiakologischen Eigenschaften den vorbekannten Derivaten überlegen sind. Gegenstand der Erfindung sind daher neue 2-(4-Phenyl-4-cyanobutyl)-l,2,3,4-tetrahydro-5(H)-pyrido-[4,3-b]-indole der allgemeinen Formel
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und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
In der Formel I bedeuten R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I und ihrer Säureadditionssalze durch Umsetzung eines Pyridoindols der allgemeinen Formel
II
in der R-, wie oben angegeben definiert ist, mit einem Halogenid oder aktivem Ester eines substituierten 2-Phenylvaleronitrils der allgemeinen Formel
Y-CH2-CH2-CH2-CH -
III
worin R2 die oben genannte Bedeutung besitzt und Y eine bei der Umsetzung austretende Gruppe, z. ß. ein Halogenatom oder eine Arylsulfonyloxy- oder Alkylsulfonyloxygruppe bezeichnet.
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Man verwendet die berechnete Menge des Alkylierungsmittels.der Formel III oder einen Überschuß davon und arbeitet zweckmäßig in Gegenwart eines säurebindenden Stoffes, wie z. B. Triäthylamin, Dicyclohexyläthylamin, Natriumcarbonat, Caliumcarbonat, Calciumoxyd oder vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat. Obwohl man auf Lösungsmittel verzichten kann, ist die Durchführung in inerten Lösungsmitteln, wie Chloroform, Toluol, Äthanol, Nitrometan, Tetrahydrofuran oder vorzugsweise Dimethylformamid zweckmäßiger. Die Reaktionstemperatur ist in weiten Grenzen variabel. Zweckmäßig sind Temperaturen zwischen 50 ° und 150 0G,vorzugsweise 100 0C. Die Zugabe von katalytischen bis molaren Mengen Kaliumiodid oder Natriumiodid erweist sich als günstig.
Die erhaltenen Reaktionsprodukte werden aus den Reaktionsansätzen mit Hilfe bekannter Methoden isoliert und gegebenenfalls können die so hergestellten Rohprodukte noch unter Anwendung besonderer Verfahren, z. B. durch Säulenchromatographie gereinigt werden, ehe man sie in Form der Basen oder geeigneter Säureadditionsverbindungen kristallisiert.
Für die Herstellung der Säureadditionssalze kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, z. B. Halogenwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, o-Phosphorsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Malein-* säure, Propionsäure, Buttersäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Sulfanilsäure, Bernsteinsäure, Äthanphosphonsäure und dergleichen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können nach den Angaben in der DT-OS 1 670 010 hergestellt werden. Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III werden durch Umsetzung eines substituierten Benzylcyanids der allgemeinen Formel
IV
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worin R2 die oben genannte Bedeutung besitzt, mit l-Chlor-3-bromn-propan gewonnen. Die erhaltenen Chloride können durch Finkelsteinreaktion in andere Halogenide überführt werden. Aus den Halogeniden sind durch Umsetzung mit Sulfonsäureester entsprechende Sulfonsäureester der Formel III zugänglich.
Nach dem oben angeführten Verfahren lassen sich beispielsweise die folgenden Endprodukte, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze, herstellen:
2-[4-(4-Fluorphenyl)-4-cyanobutyl]-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-5(K)-pyrido[4,3-b]indol 2-[4-(4-Fluorphenyl)-4-cyanobutyl]-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-5(H)-pyrido[4,3-b]indol 2-[4-(4-Fluorphenyl)-4-cyanobutyl]-8-brom-l,2,3,4-tetrahydro-5(H)-pyrido[4,3-b]indol 2-[4-(Phenyl)-4-cyanobutyl]-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-5(H)-pyrido [4,3-b]-indol
2-[4-(2-Fluorphenyl)-4-cyanobutyl]-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-5(H)-pyrido[4,3-b)indol 2-[4-(2-Brompheny1)-4-cyanobutyl]-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-5(H)-pyrido[4,3-b]-indol 2-[4-(3-Methy!phenyl)-4-cyanobutyl]-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-5(H)-pyrido[4,3-b]indol 2-[4-(3-Methoxyphenyl)-4-cyanobutyl]-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-5(H)-pyrido[4,3-b]indol 2-[4-(4-Methoxyphenyl)-4-cyanobutyl]-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-5(H)-pyrido[4,3-b]indol 2-[4-(4-Fluorphenyl)-4-cyanobutyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5(H)-pyrido-[4,3-b)indol
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze zeigen das typische Wirkungsbild der Neuroleptika und sind daher als ZNS-dämpfende Mittel, als Sedativa und Tranquilizer verwendbar. Bekannte Neuroleptika zeichnen sich u. a. durch antagonistische Wirkungen gegen Adrenalin (P. A. J. Janssen
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et al, Arzneimittelforschung (Drug Research) 1J5 (1963) 205), Amphetamin (J. H. Burn, R. Hobbs, Arch, inter. Pharmacodyn. 113 (1958) 290) und Apomorphin im Tierversuch aus. Außerdem haben sie in Verhaltenstesten, wie dem Lochbrettversuch hemmende Wirkung auf Exploration (J. R. Borssin, P. Simin, J. M. Lwoff, Therapie 19 (1964) 571) und Lokomotion (P. A. J. Janssen, A. H. M. Jagenau, K. H. L. Schellekens, Psychopharmacologia 1 (i960) 389). Schließlich hemmen sie auch das konditionierte Verhalten von Kleintieren, z. B. im Dobrin Test (P. B. Dobrin et al. Arch, inter. Pharmacodyn 178 (1969) 351).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind den vorhin genannten vorbekannten Butyrophenonen bezüglich ihrer neuroleptischen Wirkung überlegen. Hervorzuheben ist insbesondere die wesentlich verringerte Toxizität. So besitzt z. B. das 2-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxybutyl] 8-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-5(H)-[4,3-b]-indol eine akute orale Toxizität von 270 mg/kg, wohingegen das erfindungsgemäße 2-(4- -henyl-4-cyanobutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5(H)-pyrido-[4,3-b]-indol eine LD von 1400 mg/kg p. o. hat.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, CaI-ciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmittel, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes, wie Carboxymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
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Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kamauch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, zum Beispiel Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungs-r mittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid.oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise,.z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen oder Athylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Den oder die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Die neuen Verbindungen können bei oraler Verabreichung in einer Dosierung von 0,5 bis 10, vorzugsweise 1 bis 5 mg, zur Anwendung gelangen.
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AO
A. Herstellungsbeispiele Beispiel 1
2-1~ 4- (p-Fluorphenyl) -4-cyanobutyl['-8-f luor-1,2,3.4-tetrahyro-5 (H)-pyrido-Γ 4,3-b1-indol
3,8 g (20 mMol) 8-Fluor-l,2,3,4-tetrahydro-5(H)-pyrido(4,3-b)indol, 4,2 g (20 mMol) 5-Chlor-2-(p-fluorphenyl)valeronitril, 2,52 g (30 mMol) Natriumbicarbonat und 200 mg Kaliumiodid werden in 50 ml Dimethylformamid bei 100 0C so lange gerührt, bis im Dünnschichtchromatogramm keine weitere Umsetzung festzustellen ist (2 bis 4 Stunden). Die Suspension wird bei 70 0C am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird zwischen 250 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wird danach 5 mal mit je 100 ml Wasser kräftig geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es hinterbleibt ein gelbliches Öl, das in 15 ml Äthanol gelöst wird. Nach Zugabe von 20 mMol äthanolischer Salzsäure wird vorsichtig mit Äther so lange versetzt, bis die Trübung gerade wieder verschwindet. Nach einiger Zeit kristallisiert das Hydrochlorid obiger Verbindung, das aus Alkohol/Äther umkristallisiert wird. Man erhält 6,8 g Hydrochlorid entsprechend 85,2 % der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 235 bis 237 °C.
Analog Beispiel 1 wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Derivate in Form ihrer Hydrochloride hergestellt:
Beispiel
Nr.		 Rl R2 Ausbeute
% der Theorie		 Fp. 0C
2 8-Cl 4-F 47,9 219 - 21
3 8-Br 4-F 34,6 215 8
4 8-F K 67,8 225 7
5 8-F 2-F 69,8 217 - 20
6 8-F 2-Br 67 237 9
7 8-F 3-CH3 33 208 - 11
8 8-F 3-OCH3 33,9 197 - 203
9 8-F 4-OCH3 31,4 191 - 5
10 H 4-F
709849		 78
/0032		 135 - 143
Rl i R2 41 262 1729
Beispiel
Nr.		 8-CH3 4-F I I
Ausbeute
% der Theorie		 Fp. 0C
11 8-F 2-CH3 30 153 - 60
12 8-F 4-CH3 67,8 215 - 7
13 8-F
8-F		 2-OCH3
3-Cl		 78 219 - 20
14
15		 8-F 4-Cl 62,9
57,3		 203
217		 - 7
- 20
16 8-F 4-Br 55 . 234 _ y
17 88,7 233 - 5
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B. Anwendungsbeispiele
a) Dragees
1 Drageekern enthält:
Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung
Milchzucker Maisstärke Gelatine Magnesiumstearat
Herstellung;
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maxsstärke wird mit einer 10%igen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei AO0C getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabictim aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert. Dragee-Endgewicht: 100 mg.
b) Tabletten
Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung
Milchzucker Maisstärke lösliche Stärke Magne siumstearat
2,0 mg
55,0 mg
38,0 mg
4,0 mg
1.0
100,0 mg
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Herstellung;
Wirkstoff und Magnesiumatearat werde» mit einer wässrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpreßt, die 2 mg Wirkstoff enthalten.
c) Suppositorien
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung 1,0 mg
Zäpfchenmasse 1699,0 mg
Herstellung;
Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisatore in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 350C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
d) Ampullen
Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung 2,0 mg Natriumchlorid 18,0 mg
destilliertes Wasser ad 2,0 ml
Herstellung;
Wirkstoff und Natriumchlorid werden in Wasser gelöst, die Lösung frei von suspendierten Partikeln filtriert und in 2 ecm-Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen.
Jede Ampulle enthält 2 mg Wirkstoff.
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Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    l) Neue 2-(4-Phehyl-4-cyanobutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5(H)pyrido-[4,3-t·]indole der allgemeinen Formel
    ■« ^-CH0-CH0-CH0-CH- /I \ 2 2 2,
    worin R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methyloder Methoxygruppe bedeutet sowie deren Säureadditionssalze.
    2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 ein Fluoratom bedeutet.
    3. 2-(4-Phenyl-4-cyanobutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5(H)pyrido-[4,3-b] indole.
    4. Verfahren zur Herstellung neuer 2-(4-Phenyl-4-cyanobutyl)-l,2, 3,4-tetrahydro-5(H)pyrido[4,3-b]-indole der allgemeinen Formel
    worin R^ ein V/assers toff- oder Halogenatom und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R eine Methyl- oder Methoxygruppe bedeutet und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyridoiridol der allgemeinen Formel
    709R49/0032
    ORfGfNAt INSPECTED
    II
    worin R-, die oben genannte Bedeutung besitzt, mit einem Halogenid oder aktiven Ester eines substituierten 2-Phenylvalero nitrils der allgemeinen Formel
    Y-CH9-CHp-CHp-CH - // \ III
    ί
    C=:N
    worin R2 wie oben angegeben definiert ist und Y eine bei der Umsetzung austretende Gruppe, z. B. ein Halogenatom oder eine Arylsulfonyloxy- oder Alkylsulfonyloxygruppe bedeutet, umsetzt und daß man gewünschtenfalls das erhaltene Endprodukt der Formel I in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
    5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkylierung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführt.
    6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als säurebindende Mittel Triäthylamin, Dicyclohexyläthylamin, Natriumcarbonat, Caliumcarbonat, Calciumoxyd oder Natriumhydrogencarbonat verwendet.
    7. Verfahren nach Anspruch 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ums
    durchführt.
    man die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 50 und 150 0C
    8. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als 'wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen
    7098 4 9/0032
    2671729
    Formel I oder deren Säureadditionssalze in Kombination mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.
    Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen
    nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder
    mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalze mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen.verarbeitet.
    thode zur BeHSKaiüng psychÖmotof-i^Pfe'r' ErTegungSZüg-taflüe
    mittels Substanzen der allgemejwlin Formel I bzw. ihrer Säureadditionssalze. ,^
    11. Metnode nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
    >,*5 Ws 10 mg anwendetV·" -~«~*-■■ ■* ■ -««.»**-
    709849/0032
DE19762621729 1976-05-15 1976-05-15 Neue 2-(4-phenyl-4-cyanobutyl)-1,2, 3,4-tetrahydro-5(h)-pyrido- eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu -indole und verfahren zu ihrer herstellung Withdrawn DE2621729A1 (de)

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DE19762621729 DE2621729A1 (de) 1976-05-15 1976-05-15 Neue 2-(4-phenyl-4-cyanobutyl)-1,2, 3,4-tetrahydro-5(h)-pyrido- eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu -indole und verfahren zu ihrer herstellung
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