JPS624378B2

JPS624378B2 -

Info

Publication number: JPS624378B2
Application number: JP59129027A
Authority: JP
Inventors: Bowajuguren Robeeru; Shunyuu Jatsuku; Shimian Jatsuku; Kuroodo Beruniere Jan
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1983-06-22
Filing date: 1984-06-22
Publication date: 1987-01-30
Also published as: HUT34428A; ATE24711T1; DD235447A5; MA20150A1; ES532983A0; EP0130882A3; FR2547814B1; ZA844269B; PH22596A; AU2947084A; KR870002052B1; DK280284A; OA07728A; FI842538A0; EP0130882A2; GR82132B; PT78776A; YU109684A; EP0130882B1; DE3461921D1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なビシクロ（３・２・１）−オク
タンカルボン酸誘導体、該化合物の製造方法及び
該化合物を医学及び獣医学における適用に関す
る。本発明による化合物は次式：〔式中、Ｒは直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル
基を表わし、Ｚは−OX基（基中、Ｘは水素原子もしくはア
ルカリ金属を表わす）を表わすかまたはＺは

【式】基（基中、R₁及びR₂は、双方が同じ基もしくは異なつた基であり、水素原子も
しくは低級アルキル基を表わす）を表わす〕で表
わされる一般構造を有する。低級アルキル基とは炭素原子数１ないし４の炭
化水素鎖を意味する。該化合物はいくつかの立体異性体として存在す
る。本発明は個々の異性体及びそれらの混合物の
双方に関する。同様のビシクロオクタンカルボン酸構造を持つ
化合物は公知である。ブフタ及びビレンシユタイン（BUCHTA and
BILLENSTEIN）は式中Ｚ及びＲが下記に記載
した意味を表わす該化合物を合成した。（Ann、
Chem.、1966年、第692巻、第42ないし52頁）

【表】タケフミ及びオサム（TAKEFUMI and
OSAMU）は式でＲが水素原子を表わし、Ｚが
−C₆H₅基もしくは−OC₆H₅基を表わす該誘導体
を合成した。（Chem.Pharm.Bull.、1978年、第26
巻、８章、第2589ないし2593頁）ネルソン、マツクイーブン及びロートンは次
式：で表わされる誘導体を合成した。（J.Org.Chem.
、1969年、第34巻、５章、第1225ないし1229頁）しかしながらブフタ等、タケフミ等及びネルソ
ン等により記載された誘導体は毒物学的及び薬理
学的研究については提示していない。本発明はまた次式：で表わされる８−オキソ−ビシクロ（３・２・
１）オクタン−３−カルボン酸メチルを環元と加
水分解により次式：で表わされる酸に転化し、結果として生ずる上記
式で表わされる酸を強塩基と反応させ次式：〔式中、Ｂはアルカリ金属を表わす〕で表わされ
る中間体有機金属化合物を得、続いて次式：Ｒ−
Ｘ（式中、Ｒは前記と同じ意味を表わす）で表わ
されるハロゲン化アルキルの作用により、式の
該中間体有機金属化合物をＺが水酸基である上記
式の化合物に転化することからなる上記式の
製造方法にも関する。上記式でＺが水酸基以外
の基を表わす化合物は常法に従い塩形成、エステ
ル化もしくはアミド化することによつて合成され
る。上記式の化合物は、ネルソン等により（J.
Org.Chem.、1964年、第34巻、第1225ないし
1229頁）記載されているエチルエステルの製造方
法に従つて製造される。上記式の化合物を得る為の上記式の化合物
の還元は還元剤、典型的には水酸化カリウム及び
ヒドラジンの作用によつて行なわれる。前記式
の化合物はイー・ブフタ及び共同研究者により
Ann.Chem.、1966年第692号第42頁及び第52頁に
記載されているが、後者によつて別の経路で製造
されている。次式の化合物を得る為に用いられる強塩基と
して、ナトリウムアミド、リチウムジエチルアミ
ドもしくはリチウムジイソプロピルアミドが挙げ
られる。変形方法として上記式で表わされる酸を強塩
基と反応させる前にニトリルもしくはエステルの
様な誘導体に転化することが有利である。この方法において有機金属化合物及びアルキル
ハライドの作用により次式：〔式中、Ｙはニトリル基もしくはエステル基を表
わす〕で表わされる誘導体が得られ、この誘導体
は常法により上記式の誘導体に転化される。以下の実施例は本発明を説明するものであつて
限定するものではない。実施例１３−メチル−ビシクロ（３・２・１）オクタン
−３−カルボン酸（誘導体No.１） (a) 式の８−オキソ−ビシクロ（３・２・１）
オクタン−３−カルボン酸メチルの製造方法新しく蒸留したＮ−シクロペンチニルピロリ
ジン53ｇ（0.386mole）及び無水トリエチルア
ミン118ml（0.85mole）を乾燥アセトニトリル
400mlに溶解した溶液に、窒素ガス下でβ・β
−ジブロモイソブチル酸メチルエステル100ｇ
（0.386mole）を乾燥アセトニトリル250mlに溶
解した溶液を混合物の温度を35℃以下に保ちな
がら添加する。反応混合物を60℃で15時間加熱
し、その後、水150ml中に酢酸28mlを加えた溶
液をその中に加え、全体を１時間加熱還流す
る。アセトニトリルを減圧留去し、水1000mlを
混合物中に加え塩化メチレンで何回か抽出し、
減圧で蒸留して沸点110ないし114℃／0.5mmHg
の生成物45ｇ（収率：64％）を得る。 (b) 式のビシクロ（３・２・１）オクタン−３
−カルボン酸の製造方法 (a)で得られた式の誘導体32ｇ
（0.176mole）、水酸化カリウム31ｇ、98％ヒド
ラジン水加物21ml及びジエチレングリコール
220mlの混合物を190℃ないし200℃に除々に加
熱した後、該混合物を200℃に保ち４時間以上
加熱する。この操作の過程で水とメタノールが
留去される。生成した反応混合物を水1000ml中
に注ぐ。この水溶液をエーテルで洗浄し濃塩酸
で酸性にする。この式で表わされる酸を塩化
メチレンで抽出し、融点94℃の無色結晶23.4ｇ
（収率：87％）を得る。 (c) ビシクロ（３・２・１）オクタン−３−カル
ボン酸メチルの製造方法 (b)で得られた式の酸（23ｇ、0.15mole）を
ジクロロエタン75ml、メタノール22ml及び濃硫
酸１mlと共に20時間還流する。冷却した後エー
テル300mlを添加し、結果として得られた物質
を水で及び続いて2Nの炭酸水素カリウムで洗
浄する。有機層を蒸留し、沸点64℃ないし65
℃／0.1mmHgのビシクロ（３・２・１）オクタ
ン−３−カルボン酸メチル23ｇ（収率：91％）
を得る。 (d) ３−メチル−ビシクロ（３・２・１・）−オ
クタン−３−カルボン酸メチルの製造方法。乾燥窒素ガス雰囲気下でヘキサンに溶解した
ブチルリチウム110ml（0.17mole、濃度
1.56M）及び無水テトラヒドロフラン（THF）
120mlを三口フラスコに入れる。溶液を０℃に
冷却し、乾燥ジイソプロピルアミン17.2ｇ
（0.17mole）をTHF30mlに溶解した溶液をその
中に添加する。これを０℃で15分間撹拌した後
−70℃ないし−80℃に冷却し、(c)で得られたエ
ステル23ｇ（0.137mole）をTHF20mlに溶解し
た溶液をその中にゆつくり添加し、その混合物
を−70℃ないし−80℃の温度に１時間保つ。ヨ
ウ化メチル24.2ｇ（0.17mole）をヘキサメチル
ホスホロトリアミド（H.M.P.T.）25mlに溶解
した溶液を同じ温度で添加する。混合物の温度
を−20℃ないし−10℃に暖め、その混合物を４
時間放置する。混合物を水で及び続いてベンゼンで加水分解
する。有機層を10％塩酸で何回か洗浄し、続い
て2Nの炭酸水素カリウムで洗浄する。有機溶
媒を留去し、蒸留して沸点45℃ないし50℃／
0.05mmHgの３−メチルビシクロ（３・２・
１）オクタン−３−カルボン酸メチル24ｇ（収
量：92％）を得る。 (e) ３−メチル−ビシクロ（３・２・１）オクタ
ン−３−カルボン酸 (d)で得られたエステル24ｇ（0.133mole）
を、水酸化カリウム14.5ｇ及びグリコール1000
mlと共に160℃で５時間還流する。冷却して水200mlを加え、エーテルで抽出す
る。分離した水層を酸性にする。この酸をベン
ゼンで抽出し融点109ないし110℃（再結晶溶媒
ヘキサン）の無色結晶14ｇ（収率：62％）を得
る。実施例２３−メチル−ビシクロ（３・２・１）オクタン
−３−カルボン酸ナトリウム（誘導体No.２）実施例１で製造した酸16.8ｇ（0.01mole）をナ
トリウム2.3ｇをメタノールに入れて製造したナ
トリウムメトキサイド溶液に加える。この混合物
を50℃で15分間加熱し、続いてメタノールを減圧
留去する。３−メチル−ビシクロ（３・２・１）
オクタン−３−カルボン酸ナトリウムの無色結晶
をエーテルで洗浄し乾燥する（収率：95％）。融
点270℃。実施例３３−エチル−ビシクロ（３・２・１）オクタン
−３−カルボン酸（誘導体No.３）実施例１に記載された方法により、適当な試薬
を用いて下記の化合物を順次合成する：３−エチル−ビシクロ（３・２・１）オクタン
−３−カルボン酸メチル（沸点91℃ないし92℃／
4.5mmHg）；及び３−エチル−ビシクロ（３・
２・１・）オクタン−３−カルボン酸（融点81℃
ないし82℃）。実施例４３−イソプロピル−ビシクロ（３・２・１）オ
クタン−３−カルボン酸（誘導体No.４）実施例１に記載された方法により、適当な試薬
を用いて下記の化合物を順次合成する：３−イソプロピル−ビシクロ（３・２・１）オ
クタン−３−カルボン酸メチル（沸点94℃ないし
96℃／５mmHg）；及び融点72ないし74℃の３−
イソプロピル−ビシクロ（３・２・１）オクタン
−３−カルボン酸。実施例５３−メチル−ビシクロ（３・２・１）オクタン
−３−カルボン酸アミド（誘導体No.５）実施例１で製造した酸8.7ｇ（0.0517mole）を
ジクロロエタン50ml及びチオニルクロライド10ml
に溶解し、５時間還流する。結果として得られた
物質を蒸発乾固し、この酸クロライドを減圧で蒸
留する（沸点45ないし48℃／0.3mmHg）。これを
アンモニアを飽和したジクロロエタン溶液に添加
する。濃縮乾固した後アミドを水洗し、融点110ない
し111℃の無色結晶48ｇ（収率：56％）を得る。
（再結晶溶媒：イソプロピルエーテル）実施例６３−エチル−ビシクロ（３・２・１）オクタン
−３−カルボン酸アミド（誘導体No.６）実施例５に記載した方法で実施例３の化合物か
ら融点101℃の３−エチル−ビシクロ（３・２・
１）オクタン−３−カルボン酸アミドを製造す
る。実施例７３−イソプロピル−ビシクロ（３・２・１）オ
クタン−３−カルボン酸アミド（誘導体No.７）実施例５に記載した方法で実施例４の化合物か
ら融点142℃の３−イソプロピル−ビシクロ
（３・２・１）オクタン−３−カルボン酸アミド
を製造する。実施例８Ｎ−メチル−３−メチル−ビシクロ（３・２・
１）オクタン−３−カルボン酸アミド（誘導体
No.８）実施例５に記載した方法で製造した３−メチル
−ビシクロ（３・２・１）オクタン−３−カルボ
ン酸の酸クロライド７ｇ（0.037mole）をジクロ
ロエタン70mlに溶解し、温度０℃でメチルアミン
46.6ｇ及びトリエチルアミン5.2mlで処理する。
この混合物を４時間放置する。溶媒を留去した
後、水50mlを加え、該アミドをエーテルで抽出
し、シリカゲルカラムを通して濾過することによ
り精製し、融点91℃の無色結晶5.1ｇ（収量：76
％）を得る。下記に報告する毒性試験及び薬理試験の結果は
本発明の誘導体の有用性、特に重要な抗痙攣作用
及び抗酸素欠乏症作用と共に、低い毒性と優れた
許容性を示している。本発明はまた、特に抗痙攣作用及び抗酸素欠乏
症作用を有する有効成分として式の誘導体を含
有する組成物をもその範囲内に包含する。全ての毒性−薬理試験はチヤールズリバー
（CHARLES RIVER）（CDI）系の雄マウスで行
なわれた。毒性試験本発明の化合物は優れた許容性及び低い毒性を
有するという点で有益である。フインニー（Finney）法（プロピツト分析、
ケンブリツジ大学出版、1971）により、雄マウス
に対する経口投与で調べたLD₅₀値は誘導体No.５
については3000mg／Kgであり、本発明の全ての化
合物について1000mg／Kg以上であつた。さらに、急性、慢性、亜慢性、遅延性毒性試験
が行なわれ、催奇形性試験においてもいかなる奇
形の形跡も認められなかつた。本発明の範囲内において本発明の化合物の鎮静
作用も調べられた。この目的の為に回転シリンダ
ー試験を行つた（ボワシエ（Buissier）、J.R.、
Therapie、1958年、第13巻、1074頁）。この試験
は動物の運動調整機能を調べる為に考案された。
この試験は4rpmの速さで回転する木製のシリン
ダー（直径4.8cm）を使用する。試験は体重22ｇ
のマウスで行なわれた。生成物を１群10匹の異な
る群の動物に経口投与した。生成物投与15分後に
マウスを装置上に置く。平衡感覚を失つた、即
ち、シリンダー上で２分間自分を維持できなくな
つたマウスのパーセントを記録した。フインニー法を用いて神経中毒量50（NTD₅₀）
を計算した。これは試験物質の影響により最初に
筋神経への作用が発現する平均値を表わす。この様にして調べられたNTD₅₀を下記に示す。化合物No.２＝600mg／Kg ５＝365mg／Kg ６＝400mg／Kg ７＝230mg／Kg ８＝500mg／Kg 薬理試験抗痙攣作用 (1) ペンテトラゾール試験この試験はチエイモル（Cheymol）により
（J.、Acta Pharmacol.、1950年、第２巻、
１−55）に記載された方法に従い、１日前か
ら絶食し個別のかごに入れた１群10匹のマウ
スで行なわれる。ペンテトラゾール溶液の腹腔内注射（125
mg／Kg）15分前に経口投与により処理を行な
う。緊張痙縮に対する保護パーセントを記録
した。有効投与量50（ED₅₀）をフインニー法
に従つて計算し、下記にmg／Kg（体重）とし
て示した。化合物No.２＝90 ５＝53 ６＝75 ７＝120 ８＝115 対照として、抗痙攣薬として非常に有効な
バルプロ酸ナトリウムのED₅₀は200mg／Kgで
ある。 (2) 超最大の電気シヨツクこの試験はスウインヤード
（SWINYARD）の試験．、（Am.J.Pharmacol.
、Ther.、1952年、第168ないし175頁）に従
つて行なわれた。超最大電気シヨツク（直流
電流、50Hz、60V、４秒間）を耳介内電極に
より受ける30分前に１群10匹としたマウスに
経口投与する。頭蓋を通過する電気刺激によ
り強直性過伸展をおこした各群のマウスの数
を記録しED₅₀（mg／Kg）を調べる。化合物No.２＝400 ５＝210 ６＝210 ７＝260 ８＝310 (3) ビクークリン試験本試験はペレドウ・ラ・モーラ（P′erez
de la Mora）及びタピア（Tapia）により
（Biochem.Pharmacol.、1973年、第19巻、第
303ないし310頁）に記載されている方法に従
つて行なわれる。ビクークリン静脈内注射
（0.65mg／Kg）30分前に１群10匹としたマウ
スに経口投与した。ビクークリン注射後30分
間に強直性痙攣の発生を記録した。この様に
して調べたED₅₀（mg／Kg）を下記に示す。化合物No.５＝68 ６＝61 ７＝145 ８＝75 (4) β−メルカプトプロピオン酸試験 β−メルカプトプロピオン酸は、グルタミ
ン酸塩のγ−アミノ酪酸（GABA）への転化
を触媒する酵素であるグルタミン酸塩デカル
ボキシラーゼ（GAD）の抑制因子である。
その作用はGABAレベルの減少及び投与３な
いし４分後の一般的な間代性痙攣の開始によ
つて表わされる。β−メルカプトプロピオン
酸はマウスに対して投与量60mg／Kgで腹腔内
注射により投与される。試験化合物による処
置はβ−メルカプトプロピオン酸注射の15分
前に経口的に行なわれる。これにより調べた
ED₅₀（mg／Kg）を下記に示す。化合物No.２＝90 ５＝30 ６＝60 ７＝120 ８＝70 抗酸素欠乏症作用この作用は密閉酸素欠乏法を用いて調べた。
マウス（１群20匹）を溶接密閉した、常圧及び
正常な酸素濃度の容量200mlの容器（ガラス性
広口びん）に入れる。全ての処置は腹腔内投与
で容器への挿入直前に行なう。試験動物の死は
呼吸停止の時間で判断される。広口びんは非常に小さいものを選択し、動物
の運動性を著しく減少し、鎮静効果の為に結果
が陽性となる可能性を理論的に除外した。各群
の全ての動物の生存時間を記録した。この時間はNo.２の誘導体は15％の率で、及び
No.５の誘導体では25％の率で増加した。上記の毒性試験及び薬理試験より、全ての化
合物において中毒及び神経毒をおこす投与量が
ED₅₀値からなり離れているために、本発明の
化合物の治療指標が非常に好ましいものである
ことが明白である。さらに、本発明の化合物は治療上非常に価値
ある興味深い抗痙攣作用及び抗酸素欠乏症作用
を有する。治療用組成物は経口投与に適する様に錠剤、
被覆錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤もしくは
シロツプ剤に製剤化できる。また、直腸投与の
為に坐剤として、及び非経口投与の為に注射し
得る溶液に製剤化できる。各投与単位は有利には有効成分0.050ない
し、0.500ｇを含有し、１日当たりの常用量は
患者の年令及び治療されるべき病状の程度によ
つて0.050ｇないし3.00ｇの有効成分量の範囲
内で変化させ得る。以下に示す本発明の治療用組成物の薬剤配合例
は本発明を限定するものではない。１錠剤 No.２の誘導体：0.200ｇ賦形剤：ケイ酸カルシウム、ポリビニルピロリ
ドン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
コーンスターチ、二酸化チタン、アセトフタ
ル酸セルロース．２被覆錠剤 No.５の誘導体：0.100ｇ賦形剤：レビライトスターチ、ゼラチン、ステ
アリン酸マグネシウム、シエラツク、タル
ク、アラビアゴム、シヨ糖、二酸化チタン．３カプセル剤 No.６の誘導体：0.150ｇ賦形剤：タルク、ステアリン酸マグネシウム．４シロツプ剤 No.５の誘導体：1.00ｇ香味のある賦形剤により全量を100mlとす
る。５注射液 No.７の誘導体：0.150ｇ等張溶液により、全量を５mlとする。６坐剤 No.８の誘導体：0.100ｇ半合成グリセリドを用いて坐剤１個を製造す
る。本発明の治療用組成物は重要な抗痙攣作用及び
抗酸素欠乏症作用と共に精神障害に対する有効ス
ペクトルを有する為に患者の警戒心に注意しなが
ら、成人にも子供にも、不安状態、躁鬱病、躁病
発作、鬱状態、反復鬱病の様な急性もしくは慢性
の精神障害、様々な精神病の発現、感情及び行動
障害、不眠症及びあらゆる型のてんかんに、並び
に脳の老化に関する障害に有益に用いることがで
きる。

Claims

【特許請求の範囲】１次式：〔式中、Ｒは直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル
基を表わし、Ｚは−OX基（基中、Ｘは水素原子もしくはア
ルカリ金属を表わす）を表わすかまたはＺは【式】基（基中、R₁及びR₂は、同一又は異なつて、水素原子もしくは低級アルキル基
を表わす）を表わす〕で表わされるビシクロ
（３・２・１）オクタン−３−カルボン酸誘導
体。２次式：で表わされる８−オキソ−ビシクロ（３・２・
１）オクタン−３−カルボン酸メチルを次式：で表わされる酸に転化し、上記式で表わされる
酸を強塩基と反応させて次式：〔式中、Ｂはアルカリ金属を表わす〕で表わされ
る中間体有機金属化合物を得、次式：Ｒ−Ｘ（式
中、Ｒは直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル基を
表わす〕で表わされるハロゲン化アルキルの作用
により、式の化合物を次式′：（式中、Ｒは前記の意味を表わす）で表わされる
化合物に転化し、そして該化合物をアルカリ水酸
化物で塩形成することにより、次式：〔式中、Ｒは前記の意味を表わし、Ｚは−OX基
（基中、Ｘはアルカリ金属を表わす）を表わす〕
で表わされる化合物を製造し、また前記式
（）′の化合物をHNR₁R₂（式中、R₁及びR₂は、
同一又は異なつて、水素原子もしくは低級アルキ
ル基を表わす）で表わされるアミンでアミド化す
ることにより、次式：〔式中、Ｒは前記の意味を表わし、Ｚは
【式】基（基中、R₁及びR₂は前記の意味を表わす）を表わす〕で表わされる化合物を製造す
ることからなる次式：〔式中、Ｚは−OX基（基中、Ｘは水素原子もしく
はアルカリ金属を表わす）を表わすかまたはＺは【式】基（基中、R₁及びR₂は、前記の意味を表わす）を表わし、Ｒは前記の意味を表
わす〕で表わされるビシクロ（３・２・１）オク
タン−３−カルボン酸誘導体の製造方法。３８−オキソ−ビシクロ（３・２・１）オクタ
ン−３−カルボン酸メチルを水酸化カリウム及び
ヒドラジンと反応させることにより前記式で表
わされる誘導体を製造する特許請求の範囲第２項
記載の方法。４次式：で表わされる８−オキソ−ビシクロ（３・２・
１）オクタン−３−カルボン酸メチルを次式：で表わされる酸に転化し、上記式で表わされる
酸をニトリルもしくはエステルで置換して次式
：〔式中、Ｙはニトリル基もしくはエステル基を表
わし、Ｒは直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル基を表
わす〕で表わされる化合物を得、そしてこれを次
式：〔式中、Ｒは前記の意味を表わし、Ｚは−OX基（基中、Ｘは水素原子もしくはア
ルカリ金属を表わす）を表わすかまたはＺは【式】基（基中、R₁及びR₂は、同一又は異なつて、水素原子もしくは低級アルキル基
を表わす）を表わす〕で表わされる化合物に転化
することからなる前記式で表わされるビシクロ
（３・２・１）オクタン−３−カルボン酸誘導体
の製造方法。５有効成分として次式：〔式中、Ｒは直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル
基を表わし、Ｚは−OX基（基中、Ｘは水素原子もしくはア
ルカリ金属を表わす）を表わすかまたはＺは【式】基（基中、R₁及びR₂は、同一又は異なつて、水素原子もしくは低級アルキル基
を表わす）を表わす〕で表わされる化合物を含有
する抗痙攣剤及び酸素欠乏症治療剤。６有効成分を治療に用いられる賦形剤と結合さ
せ、経口、非経口もしくは直腸投与に適した剤形
に製剤化した特許請求の範囲第５項記載の抗痙攣
剤及び酸素欠乏症治療剤。７１単位が有効成分0.050ないし0.500ｇを含有
する単位投与量剤形に製剤化した特許請求の範囲
第６項記載の抗痙攣剤及び酸素欠乏症治療剤。