JPH02196767A - ヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents

ヒドロキサム酸誘導体

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JPH02196767A
JPH02196767A JP63255471A JP25547188A JPH02196767A JP H02196767 A JPH02196767 A JP H02196767A JP 63255471 A JP63255471 A JP 63255471A JP 25547188 A JP25547188 A JP 25547188A JP H02196767 A JPH02196767 A JP H02196767A
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Masaji Kasai
政次 河西
Hiromitsu Saito
博満 斉藤
Tsutomu Muragata
力 村形
Shigeto Kitamura
重人 北村
Koji Yamada
耕二 山田
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Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はりポキシゲナーゼ阻害活性を有する新規ヒドロ
キサム酸誘導体に関するものである。本発明により得ら
れる化合物は、リポキシゲナーゼ代謝産物に起因する疾
患の予防、治療に用いることが可能である。
従来の技術 リポキシゲナーゼ（［ｉＣ，１，１３，１１，１２）は
血小板、白血球、リンパ球などに存在し、多価不飽和脂
肪酸（特にアラキドン酸）をヒドロペルオキシ酸へ変換
する酵素である。リポキシゲナーゼによるヒドロペルオ
キシ基のアラキドン酸への導入部位は、５位、８位、９
位、１１位、１２位、１５位が知られている。たとえば
、血小板に多く存在するりポキシゲナーゼは、アラキド
ン酸の１２位をヒドロペルオキシ化する１２−リポキシ
ゲナーゼであり、白血球には５−リポキシゲナーゼや１
５−リポキシゲナーゼの存在が報告されている。リポキ
シゲナーゼによりアラキドン酸から生成するヒドロペル
オキシエイコサテトラエン酸は不安定で、ヒドロキシエ
イコサテトラエン酸へと変換される。
リポキシゲナーゼによって生成するこれらの脂肪酸およ
びその生体内代謝産物は、いずれも種々の生理的作用を
示すことが近年明らかとなってきた。たとえば、アナフ
ィラキシ−を起こしたモルモットの肺や喘息発作時にヒ
トの肺で作られる気管支平滑筋をゆっくりと強く収縮さ
せる物質（ｓｌｏｗ　ｒｅａｃｔｉｎｇ　５ｕｂｓｔａ
ｎｃｅ　ｏｆ　ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ）の本体は、ア
ラキドン酸から５−リポキシゲナーゼを介して代謝生成
されるロイコトリエンＣ，Ｄ、Ｅ。
Ｆであることが明らかにされた〔サミコエルソンら（Ｓ
ａｍｕｅｌｓｏｎ　ｅｔ　ａｔ、）、プロシーディング
・オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエン
ス（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、＾ｃａｄ、Ｓｃｉ、）　７
７　．２０１４（１９８０）］。
また、］１２−リポキシゲナーの代謝産物である１２−
ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（１２−ＨＰＥ
ＴＥ）や、１２−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（１
２−ＨＥＴＥ）は、白血球遁走作用、好中球誘引作用、
血小板のトロンボキサン合成酵素阻害作用、プロスタサ
イクリン合成酵素阻害作用、平滑筋細胞遊走作用などの
多彩な生理的作用を示す〔参考文献ニブロスタグランデ
インと病態、室田誠逸編、東京化学同人（１９８４）　
）。
以上のように、リポキシゲナーゼの代謝産物は、各種平
滑筋、たとえば呼吸器系（気管、気管支、肺組織）、血
管系、消化器などの平滑筋を収縮させたり、末梢血管の
透過性亢進作用、白血球の遁走作用などを有し、気管支
喘息、アレルギー疾患（アトピー性皮膚炎、臓器炎症な
ど）、循環器系疾患（浮腫や虚血性心疾患、高血圧症、
虚血性脳障害、動脈硬化など）の原因となることや、炎
症性疾患の原因となる化学伝達物質であることが報告さ
れている。従って、リポキシゲナーゼ活性を特異的阻害
剤によ、り人為的に抑制することができれば、上記疾患
の予防、治療が可能になると考えられる。
リポキシゲナーゼ阻害活性を有するものとして、＾＾−
８６１や８１１−７５５Ｃなどが知られており、８１１
−７５５Ｃは抗炎症作用などの薬理作用、＾Ａ−８６１
は、気管支収縮抑制作用、抗炎症作用、抗心筋梗塞作用
などの薬理作用を有している〔ティー・ヨシモトら（Ｔ
、Ｙｏｓｈｉｍｏｔｏ　ｅｔ　ａｌ、）バイオヒミカ・
バイオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ、Ｂｉｏｐｈ
ｙｓ、Ａｃｔａ）　７１３　。
４７０　（１９８２）　；ジー・ニー・ヒグスら（Ｇ、
＾、）！１ｇｇ５　ｅｔａ＋、）バイオケミカル・ファ
ーマコロジ−（Ｂｉｏｃｈｅｍ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　２８．１９５９（１９７９）
；ワイ・マキら（Ｙ。
１１ａｋｉ　ｅｔ　ａｌ、）プロスタグランジンズ（Ｐ
ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ）２６　（６）、　９５５
（１９８３）　；ケー・ササキら（に、　５ａｓａｋｉ
ｅｔａ１．）アドバンシズ・プロスタグランジン・トロ
ンボキサン・ロイコトリエン・リサーチ（Ａｄｖ。
Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ、　Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎ
ｅ、　Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ　Ｒｅｓ、）１７　、３
８Ｈ１９８７）） ヒドロキサム酸誘導体でリポキシゲナーゼ阻害活性を有
する化合物が特開昭６１−２２９８４５及び特開昭６１
−２５１６４２に開示されている。また、５．１１−ジ
アザ−１１−ヒドロキシ−４−オキソウンデカン酸が特
願昭６２−３１１６９２に開示されている。
本発明の化合物のうち、一般式 （式中、Ｒ′はメチル基、ｎ−プロピル基、フェニル基
である）で表わされる化合物は、特開昭６１−２２９８
４５に開示されているが、実施例の記載がない。
発明が解決しようとする課題 抗アレルギー剤、抗炎症剤等に有用な新しいすポキシゲ
ナーゼ阻害活性を有する物質は常に求められている。
課題を解決するための手段 本発明は、一般式［１］ ％式％） 基である）であり、Ｒ２が水素原子の場合、Ｒ’本発明
はまた式 ％式％） （式中、Ｒ’は、メチル基、ｎ−プロピル基、フェニル
基である）で表わされるヒドロキサム酸誘導体およびそ
の塩に関する。
以下、式〔■］で表わされる化合物を化合物〔Ｉ〕とい
う。本発明のヒドロキサム酸誘導体およびその塩は、５
−リポキシゲナーゼ及び／又は１２−リポキシゲナーゼ
を強力に阻害する。
式〔目の定義中、Ｃ３〜Ｃ１５アルキル基とは炭素数１
〜１５の直鎮または分岐鎖のアルキル基を指称し、例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｌ−プロピル、ｎ
−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、
ｎ−へブチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル
、ｎ−ウンデシル、９−メチルデシル、ｎ−ドデシル、
９−メチルウンデシル、ｌＯ−メチルウンデシル、ｎ−
）リゾシル、１１−メチルドデシル、ｎ−テトラデシル
、１１−メチルトリデシル、１２−メチルトリデシル、
ｎ−ペンタデシル、１３−メチルテトラデシルなどであ
る。
式［Ｉ）のＲ３の定義中、Ｃ３〜Ｃ，アルコキシとは、
炭素数１−５の直鎮または、分岐鎖のアルコキシを指称
し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｌ
−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシなど
である。
化合物〔■〕が酸性化合物である場合には塩基付加塩、
塩基性化合物の場合には酸付加塩を形成させることがで
きる。このような塩基付加塩として、アンモニウム塩、
リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカ
リ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアル
カリ土類金属塩、トリエチルアミン、モルホリン、ピペ
リジン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機塩基との塩
、およびアルギニン、リジンなどの塩基性アミノ酸との
塩があげられる。化合物［１）の酸付加塩としては塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、
安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、
酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタ
ミン酸塩などがあげられる。非毒性の薬理的に許容でき
る塩が好ましいが、生成物の単離、精製にあたってはそ
の他の塩もまた有用である。
次に化合物〔Ｉ〕の製造方法について説明する。
なお、以下において、［１−１］、［１−２：１等は、
［１）に包含することを意味する。また、１１ｊ　１４
、Ｒ２ａ等は、それぞれＲ’　、Ｒ”に包含されること
を意味し、Ｎ−２］　ａ、（１−２）ｂは［１−２１に
、Ｃｌ−２］ａｂは［１−２］　ａにそれぞれ包含され
ることを意味する。
式［Ｎにおいて、Ｒ１がＣ，−Ｃ，、アルキル基、Ｒ２
が Ｕ 程１〕により合成される。
〔■〕
（工程１−１） 〔■〕 （工程１−４） ［１−１３ （式中、Ｒ１ はＣＩ 〜Ｃ１５アルキル基であり、 〔工程ｌ〕 化合物［１１）とジブロモアルカンを塩基、例えば水素
化ナトリウム存在下、反応に不活性な溶媒、例えばジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）中、０℃〜室温にて数時間
反応させることにより化合物〔ｌＩＩ］を得る。化合物
〔■〕に対し、ジブロモアルカンは１〜３当量、塩基は
１〜１．５当量用いられる（工程１−１）。
この化合物［１１１］と（Ｚ）−２−フルアルデヒドオ
キシムを塩基、例えばナトリウムエチラート存在下、反
応に不活性な溶媒、例えばエタノール中、４０〜５０℃
にて数時間反応させることにより、化合物ＣＩＶＩを得
る。化合物〔■〕に対し、（Ｚ）−２−フルアルデヒド
オキシムおよびナトリウムエチラートはそれぞれ１当量
用いられる（工程１−２）。
次いで化合物［ＩＶ’ｌとヒドロキシアミン塩酸塩を、
反応に不活性な溶媒、例えば水とメタノールの混合溶媒
中１〜２日間、室温〜６０℃にて反応させることにより
化合物〔■〕を得る。ヒドロキシアミン塩酸塩は化合物
［ｒＶ）に対し１〜２当量用いられる（工程１−３）。
化合物〔Ｖ〕と酸クロライドまたは酸無水物をテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）と水の混合溶媒中、室温にて数時
間反応させることにより化合物〔■１〕を得ることがで
きる。酸クロライドまたは酸無水物は、化合物［Ｖ］に
対し１当量用いられる（工程１−４）。
式〔Ｉ〕において、Ｒ２が水素原子、Ｘが〔■〕 〔■〕 ［ＩＸ］ ｌ−２１ である化合物［１−２３ 合成される。
ａは次の〔工程２〕 により 〔工程２〕 化合物［ＶＴ］とジブロモアルカンを塩基、例えば水素
化ナトリウム存在下、反応に不活性な溶媒、例えば、Ｄ
ＭＦ中、０℃〜室温にて数時間反応させることにより、
化合物〔■〕を得る。化合物１”ＶＩ）に対し、ジブロ
モアルカンは１〜３当量、塩基は１〜１．５当量用いら
れる（工程２−１）。
この化合物〔■〕と（Ｚ）−２−フルアルデヒドオキシ
ムを塩基、例えばナトリウムエチラート存在下、反応に
不活性な溶媒、例えばエタノール中、４０〜５０℃にて
数時間反応させることにより化合物〔■〕を得る。化合
物〔■〕に対し、（Ｚ）　−２−フルアルデヒドオキシ
ムおよびナトリウムエチラートはそれぞれ１当量用いら
れる（工程２−２）。
化合物〔■〕と酸クロライドまたは酸無水物を塩基、例
えばピリジン、トリエチルアミンまたは水素化ナトリウ
ム等の存在下、反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメ
タン、ＴＨＦＳｔたはＤＭＦ中、室温にて数時間反応さ
せることにより化合物（ＩＸ）を得る。化合物〔■〕に
対し、酸クロライドまたは酸無水物は２〜５当量用いら
れ、塩基は１〜５当量用いられる。（工程２−３）。
次に化合物［ＩＸ）をアルカリ加水分解することにより
化合物［１−２］　ａを得る。通常アルカリとしては２
８％アンモニア水、水酸化ナトリウムなどを用い、化合
物［ＩＸ）に対し、大過剰量（５当量以上）用いられる
。反応は室温にて、メタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦなどを
加えて、１時間〜１日行うことが好ましい（工程２−４
）。
式〔Ｉ〕において、Ｒ２が水素原子、Ｘが４の整数）で
ある化合物１：Ｉ−２］　ｂは、次の〔工程３〕により
合成される。
〈ＫΣ＞−ＮＯ，、ロｃｃ ［１−２）　　ａ　ｂ （ｒ−２］　　ｂ （ｎは１〜４の整数でありｌは１〜１５の整数である）
。
〔工程３〕 Ｒ”ＣＯＣｌまたは（Ｒ”Ｃｏ）１０のＲｌ　ＭがＣｌ
−２］ａｂを得る（工程３−１）。
次に、化合物Ｃｌ−２）ａｂとフェニルアミンをジシク
ロへキシルカルボジイミド（口ＣＣ）存在下反応に不活
性な溶媒、例えばＴＨＦ中Ｏ℃〜室温にて１晩反応させ
ることにより化合物１：Ｉ−２］ｂを得る（工程３−２
）、化合物Ｃｌ−２）ａｂに対し、フェニルアミンは５
〜ｌＯ当量、ＤＣＣは１〜２当量用いられる。
一般式 （式中　Ｒｌは、メチル基、ｎ−プロピル基、またはフ
ェニル基である）で表わされる化合物は、〔工程２〕に
おいて、Ｒｌｉｔがメチル基、ｎ−プロピル基またはフ
ェニル基である化合物を用いるほかは〔工程２〕と同様
にして得られる。
上記各工程終了後の生成物の単離・精製は通常の有機合
成で用いられる方法、たとえば抽出、結晶化、クロマト
グラフィーなどを組み合わせることにより行う。また、
精製せずに反応物をそのまま次の工程の原料として用い
ることも可能である。
本発明の化合物はりポキシゲナーゼを強力に阻害する。
従って、本発明の化合物はりポキシゲナーゼ代謝産物に
起因する気管支喘息、種々のアレルギー症（アレルギー
性鼻炎、じん麻疹など）、虚血性心疾患、高血圧症、虚
血性脳障害、動脈硬化、炎症などの治療・予防に有用で
ある。そのために用いる投与量は、目的とする治療効果
、投与方法、治療期間、年齢、体重などにより決められ
るが、経口もしくは非経口（注射、塗市、吸入など）で
投与することが可能である。
投与には、本発明の化合物自体をそのまま用いることも
できるが、一般には錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、坐剤、注射剤などとして用いられる。また、医薬
組成物に使用される担体としては、たとえばラクトース
、デキストロース、シュークロース、ソルビトール、マ
ンニトール、ブドウ糖、セルロース、シクロデキストリ
ン、タルク、でん粉、メチルセルロース、ゼラチン、ア
ラビヤゴム、ポリエチレングリコール、カルボキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、安息香
酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ステアリン酸ア
ルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、植物油
、白色ワセリン、流動パラフィンなどがあげられ、これ
らは製剤の種類に応じて適宜選択される。
次に実験例、実施例をあげて、本発明をさらに詳細に説
明する。
実験例１゜ 第１表に示す化合物のりポキシゲナーゼに対する阻害作
用を、以下に示す試験管内試験により測定した。
ａ）　白血球５−リポキシゲナーゼに対する阻害作用の
測定法： ビー・ニー・ジ＋　ックシ４”）り（Ｂ、＾、　Ｊａｋ
ｓｃｈ　ｉｋ）ら〔バイオケミカル・アンド・バイオフ
ィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ、　Ｂｉ。
ｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　）　　９５　
、１０３　（１９８０）の方法を改変した方法でリポキ
シゲナーゼ活性を測定した。即ち、ラット好塩基球白血
病（Ｒａｔ　ＢａｓｏｐｈｉｌｉｃＬｅｕｋｅｍｉａ）
細胞（ＲＢＬ−１，ＡＴＣＣｋ　ＣＲＬ　１３７８）を
５−リポキシゲナーゼ酵素源として用い、該細胞と試験
化合物とを１．７Ｍ塩化カルシウム、３．３ｍＭアデノ
シン三リン酸、１ｍＭグルタチオンを含む０、１７　Ｍ
　）リス塩酸緩衝液（ｐＨ７，４）６０μｇ中で３７℃
、５分間接触後、６０μＭアラキドン酸５０ｇ１！を加
えて３７℃、５分間反応させた。反応後、メタノール２
００頭と、内部標準薬として１３−ハイドロオキシリノ
ール酸を加えよく振り混ぜた後、−２０℃で３０分間放
置した。ついで反応液を１２０００回転／分、１０分間
遠心分離し、上清液を窒素ガス気流下で乾固した後、７
５％含水メタノール溶液２００城を加えた。この溶液を
１００ｍとり、高速液体クロマトグラフィーに付し、５
−　ＨＥ　Ｔ　Ｅ　（５−ｈｙｄｒｏｘｙｅｉｃｏｓａ
ｔｅｔｒａｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）の定量を行った。５
−ＨＥＴＥは、２３４　ｎｍの吸収を紫外線吸収モニタ
ーで測定した。５−ＨＥＴＥの生成Ｉは内部標準のピー
クで補正したピーク面積より求めた。試験化合物の濃度
を変え、酵素活性を５０％阻害する薬剤濃度を阻害活性
とした。
ｂ）　血小板１２−リポキシゲナーゼに対する阻害作用
の測定法： デイ−・エイチ・ナグターン（Ｄ、　ＨｌＮｕｇｔｅｒ
ｎ）らの方法〔バイオヒミカ・バイオフィジカ・アクタ
（Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ）　
３８０．２９９（１９７５）　］の方法を改変した方法
でリポキシゲナーゼ活性を測定した。即ち、上記の方法
でウシ血小板より調製した標品を１２−リポキシゲナー
ゼ酵素源として用いた。この酵素標品と試験化合物とを
０．１７Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７，４）６０μｇ中
で３０℃、５分間接触後、６０μＭアラキドン酸５０威
を加えて３０℃、１０分間反応させた。反応後、メタノ
ール２００頭と、内部標準薬として１３−ハイドロオキ
シリノール酸を加えより振り混ぜた後、−２０℃で３０
分間放置した。ついで反応液を１２０００回転／分、１
０分間遠心分離し、上清液を窒素ガス気流下で乾固した
後、７５％含水メタノール溶液２００ｄを加えた。この
溶液を１００ｍとり、高速液体クロマトグラフィーに付
し、１２−　ＨＥ　Ｔ　Ｅ　（１２−ｈｙｄｒｏｘｙｅ
ｉｃｏｓａｔｅｔｒａｅｎｏｉｃａｃｉｄ）の定量を行
った。１２−ＨＥＴＥは、２３４ｎｍの吸収を紫外線吸
収モニターで測定した≦１２−ＨＥＴＥの生成量は内部
標準のピークで補正したピーク面積より求めた。試験化
合物の濃度を変え、酵素活性を５０％阻害する薬剤濃度
を阻害活性とした。
その結果を第２表に示す。
第　　　１　　　表 Ｒ’　　Ｘ　　　（ＣＨｚ）ｔＲ２ ９７０　ｍｇ　（３，１７ｍｍｏｌ）とヒドロキシアミ
ン塩酸塩２２０　ｍｇ　（３，１７ｍｍｏｌ）をメタノ
ール６ｍｌ、水６ｍｌの混合溶媒に懸濁させ、室温で１
晩攪拌した。
反応溶液に水、エーテルを加えて抽出を行い水層を、ｌ
ＮＮａＯＨでｐＨ８とした後クロロホルムで抽出を行い
クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下留去後、酢酸エチル−ｎ−へキサンの混合溶
媒で再結晶を行い（収率４６％）を得た。
化合物〔Ｖ〕の理化学的性質は以下の通りである。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３中）δ（ｐｐｍ）　；　１．
０８−１．８０（ｍ、１０）１）、　２．６４（ｓ、４
Ｎ）、　２．９２（ｔ、２）１．Ｊ＝７Ｈｚ）。
３、４８　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７１１ｚ）（１ｍｍｏｌ
）とｎ−ドデカノイルクロライド２１９ｍｇ　（１ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦｌｍｌ、水０．２ｍｌの混合溶媒に溶解
し、室温で２時間攪拌した。反応溶液にクロロホルムを
加え、５％クエン酸水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネジ（ラムで乾燥
した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸エチル−ｎ−へ
キサンの混合溶媒で再結晶を行い化合物（１）３２０ｍ
ｇ　（収率７８％）を融点６１．５〜６２℃の無色針状
晶として得た。
化合物（１）の理化学的性質は以下の通りである。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，中）δ（ｐｐｍ）　；　０．
８８（ｂｒ。
ｔ、３Ｈ，６）１ｚ）、　１．１２−２゜５２（ｍ、３
０ｆｌ）、　２．７２（ｓ、４Ｈ）。
３．５２（ｔ、２）１．Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．６２（ｔ
、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）Ｅ　ＩＭＳ　（ｍ／　ｚ）　　；
　４１１（Ｍ＋１）”　、　４１０（Ｍ”）実施例２゜ １−ブロモウンデカン１３．３９ｍｌ　（６０ｍｍｏｌ
）と（Ｚ）−２−フルアルデヒドオキシム６、６６　ｇ
（６０ｍｍｏｌ）をエタノール４５ｍ１に溶解し、金属
ナトリウム１．３８　ｇをエタノール４０ｍ１に溶かし
た溶液を加え４０℃で３時間２０分攪拌した。反応液を
濃縮し残渣をクロロホルムに溶かし水で３回洗浄した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ムで溶出）で精製し化合物〔■］　　（ｌ＝１１）１２
．４７ｇ　（収率７９％）を得た。
化合物〔■）（Ａ＝１１）の理化学的性質は以下の通り
である。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３中、中）δ（ｐｐｍ）　；　
０．８８　（ｍ。
３Ｈ）　、　Ｌ、　ｌ−２，１（ｍ、　１８１（）　、
　３．８８　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）　。
６．５６（ｍ、Ｉｆｔ）、　７．４８（ｍ、１Ｂ）、　
７．５４（ｓ、１１（）、　７．７６（ｄ、　ＩＨ，Ｊ
＝４Ｈｚ） 化合物〔■）（ｆ＝１１）をメタノール１００ｍ１と水
７０ｍ１に懸濁させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩３．９
４　ｇを加え室温で２４時間攪拌した。メタノールを留
去し炭酸水素す）　ＩＪウム水を加え、酢酸エチルで抽
出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。残渣にエーテルを加えて摩砕し不溶物を戸数して乾
燥し、化合物〔■〕（ｆ＝１１）４．２１ｇ　（収率４
８％）を得た。
化合物〔■］　　（ｊ’＝１１）の理化学的性質は以下
の通りである。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３中）δ（ｆｌｐｍ）　；０．
８９　（ｂｒ。
ｔ、３）１．Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．０８−１．８０（ｍ
、１８１（）、　２．９６（ｔ、２Ｈ。
Ｊ＝７Ｈｚ）　、　５．００　（ｂｒ、　ｓ、　２ｔｌ
）化合物〔■］　　（ｊ２＝１１）　　１８　Ｂ＋ｎｇ
　（１ｍｍｏｌ）と６−（コハク酸イミド）カプロン酸
無水物１．２２ｇ　（３ｍｍｏｌ）をジクロロメチレン
に溶解し、ピリジン０．３２ｍ１を加え室温で２日間攪
拌した。
溶媒を減圧下留去し、残渣にメタノール５ｍｌ。
２８％アンモニア水０．４４ｍ１を加え、室温で３時間
攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液：１％メタノール／クロ
ロホルム）にて精製し、化合物（２）、２１７ｍｇ（収
率５７％）を融点７３．５〜７５℃の無色針状晶として
得た。
化合物（２）の理化学的性質は以下の通りである。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，中）δ（ｐｐｍ）；　０．８
８　（ｂｒ。
ｔ、３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、　　１．０４−２．５６（ｍ
、２６Ｂ）、　　２．７０（ｓ、４）１）。
３、４０−３．７２　（ｍ、　４ｔｌ）ＥＩＭＳ　　（
ｍ／ｚ）　　；３８３（Ｍ＋１ν、　　３８２（Ｍ”）
実施例３゜ ｌ、７−ジブロモへブタンの代わりに１．３−ジブロモ
プロパンを用いるほかは実施例１と同様にしを得た。
化合物〔■〕の理化学的性質は以下の通りである。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，中）δ（ｐｐｍ）　；１．８
４（ｍ。
２Ｈ）、　２．７Ｈｓ、４）１）、　２．９２（ｔ、２
ｆｔ、Ｊ＝７）１ｚ）、　３．６Ｈｔ。
ドデカノイルクロライドより実施例１と同様の方法で、
化合物（３）３７ｍｇ（収率３５％）を融点６４．５〜
６７℃の無色針状晶として得た。
化合物（３）の理化学的性質は以下の通りである。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（１，中）δ（ｐｐｍ）　；　０．
８８（ｂｒ、ｔ、３）１．Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．０４−
２．５６（ｍ、２２）１）、　２．７２（ｓ、　４）１
）、　３．５９（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７）１ｚ）、　３．
６５（ｔ、　２ｔ（、Ｊ＝７ｔｌｚ）Ｓ　ＩＭＳ　（ｍ
／ｚ）；　３５５　（Ｍ＋１）”実施例４゜ コハク酸イミドの代わりにフタル酸イミドを用い、１．
７−ジブロモへブタンの代わりに１．５−ジの理化学的
性質は以下の通りである。
言Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　中）δ　（ｐｐｍ）　　；
　　１．２０−２．００（ｍ、６Ｈ）、　３．２３（ｔ
、２８．Ｊ＝８）１ｚ）、　３．６９（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝
７）１ｚ）。
７、８３　（ｓ、　４Ｈ） の塩酸塩とｎ−ドデカノイルクロライドより実施例１と
同様の方法で、化合物（４）１．０７ｇ（収率８３％）
を融点８４〜８６℃の無色針状晶として得た。
化合物（４）の理化学的性質は以下の通りである。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪｓ中）δ（ｐｐｍ）　；　０．８
０−２．５２（ｍ、２９Ｈ）、　３．５２−３．８８（
ｍ、４Ｈ）、　７．６４−８．００（ｍ、４１（）Ｓ　
ＩＭ、Ｓ　（ｍ／ｚ）　　；　４３１　　（Ｍ＋１）　
”実施例５゜ コハク酸イミドの代わりにグルタル酸イミドを用い、１
．７〜ジブロモへブタンの代わりに１．５−１．０７ｇ
（収率２０％）を得た。
の理化学的性質は以下の通りである。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，中）δ（ｐｐｍ）　；　１．
１６−２．５２（ｍ、１２Ｈ）、　２．９４（ｂｒ、ｔ
、２）１．Ｊ＝７ｆｌｚ）、　３．１２−３．５８（ｍ
。
２Ｈ） とｎ−ドデカノイルクロライドより、実施例１と同様の
方法で、化合物（５）３５４ｍｇ（収率３０％）を融点
９０−９１℃の無色針状晶として得た。
化合物（５）の理化学的性質は以下の通りである。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（１，中）δ（ｐｐｍ）　；　０．
８７　（ｂｒ。
ｔ、］、Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．０８−２．６８（ｍ、３
２ｆｔ）、　３．１２−３．４０（ｍ、２Ｈ）、　３．
５２−３．７６（ｍ、２）１）Ｅ　ＩＭＳ　（ｍ／ｚ）
　　；　３９７　（Ｍ＋）実施例６゜ コハク酸イミドの代わりに、２−ピロリジノンを用い、
１．７−ジブロモへブタンの代わりに１．５−ジブロモ
ペンタンを用いるほかは実施例１と同様にして、２−ピ
ロリジノンより、化合物（Ｖ）を得た。
的性質は以下の通りである。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！、中）δ（ｐｐｍ）　；　１．
０４−２．２５（ｍ、８Ｈ）、　２．３９（ｔ、２ｔｌ
、Ｊ＝８Ｈｚ）、　２．９３（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７）１ｚ
）。
３．２９（ｔ、２）１．Ｊ＝８Ｈｚ）、　３．３６（ｔ
、２Ｈ，、ｂ７ｔ（ｚ）、　５．５１（ｂｒ、　ｓ、　
２Ｈ） デカノイルクロライドより、実施例１と同様の方法で化
合物（６）３４４ｍｇ（収率３４％）を融点４９．５〜
５１．５℃の無色針状晶として得た。
化合物（６）の理化学的性質は以下の通りである。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！、中）δ（ｐｐｍ）　：　０
．６８−２．７２（ｍ、３３）Ｉ）、　３．２０−３．
４８（ｍ、４Ｈ）、　３．６３（ｍ、２Ｈ）、　８．５
０（ｂｒ、ｓ、　１）１） Ｅ　ＩＭＳ　　（ｍ／ｚ）　　：　３６８　　（Ｍ”）
実施例７゜ ６−（コハク酸イミド）カプロン酸無水物の代わりにカ
ルボメトキシプロピオニルクロライドを用いるほかは、
実施例２と同様にして化合物〔■〕（１＝１１）より化
合物（７）２４ｍｇ（収率１００％）を得た。
化合物（７）の理化学的性質は以下の通りである。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（１，中）δ（ｐｐｍ）　；　０．
６０−２．１０（ｍ、　２１Ｎ）、　２．４４−２．８
８（ｍ、　４Ｈ）、　３．４０−３．８４（ｍ、　２Ｈ
）。
３、７１　（ｓ、　３Ｈ） Ｓ　ＩＭＳ　（ｍ／ｚ）；　３０２　（Ｍ＋１）”実施
例８゜ 化合物〔■］　　（ｊ！＝１１）　　１８７ｍｇ　（１
ｍｍｏｌ）と６０％水素化ナトリウム８０　ｍｇ　（２
ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、無水コハク酸０．
５ｇ（５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間反応させた後
は実施例２と同様にして化合物（８）１７６ｍｇ（収率
６１％）を融点１１０〜１１２℃の無色針状晶として得
た。
化合物（８）の理化学的性質は以下の通りである。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，中）δ（ｐｐｍ）　；　０．
８９（ｂｒ、ｔ、３Ｈ，Ｊ＝６）１ｚ）、　１．０８−
１．９２（ｍ、１８）１）、　２．６０２、９２　（ｍ
、　４ｔｌ）　、　３．６４　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）ＳＩＭＳ　（ｍ／ｚ）；２８８　（Ｍ＋１）”実施
例９゜ 化合物（８）　　７０　ｍｇ　（０，２４ｍｍｏｌ）と
アニリン０．２２ｍ１をＴＨＦ　　１ｍｌに溶解し、水
冷下ＤＣＣ７４ｍｇを含むＴＨＦＨＦ溶液１奢ｌえ、０
℃〜室温にて１晩攪拌した。析出物を戸別し、Ｐ液に酢
酸エチルを加え、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水、５％
クエン酸水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：　５％メタノ
ール／クロロホルム）で精製シ、化合物（９）７６ｍｇ
（収率８８％）を融点１３６〜１３７℃の無色針状晶と
して得た。
化合物（９）の理化学的性質は以下の通りである。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（１，中）δ（ｐｐｍ）　：　０．
７２−２．２０（ｍ、２１日）、　２．６８−２．９２
（ｍ、４Ｈ）、　２．６４（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
７、００−７．６４　（ｍ、　５Ｈ） Ｅ　ＩＭＳ　　（ｍ／ｚ）　　；　３６２　　（Ｍ”）
実施例１０゜ ６−（コハク酸イミド）カプロン酸無水物の代わりに無
水酢酸を用いるほかは、実施例２と同様にして化合物〔
■］　　（ｊ！＝１１）より化合物α１２０３ｍｇ（収
率９４％）を融点４５〜４９の無色針状晶として得た。
化合物αＱの理化学的性質は以下の通りである。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１’、中）δ（ｐｐｍ）　；　０
．８ｇ（ｂｒ、ｔ、３）１．Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．０８
−２．００（ｍ、１８）１）、　２．１２（ｓ。
３Ｈ）、　３．６２（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．）Ｉｚ）Ｅ　
ＩＭＳ　（ｍ／　ｚ）　　：　２２９　（Ｍ”　）実施
例１１゜ ６−（コハク酸イミド）カプロン酸無水物の代わりに無
水酪酸を用いるほかは、実施例２と同様にして、化合物
〔■］　　（Ｉ！＝１１）より化合物αυ２１８ｍｇ（
収率８５％）を融点４４〜４５℃の無色針状晶として得
た。
化合物α１の理化学的性質は以下の通りである。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ？３中）δ（ｐｐｍ）　；　０
．７６−１．０４（ｍ、３日）、　　０．９９（ｔ、３
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１．１２−２．０４（ｍ、２０
Ｈ）。
２Ｊ４（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　　３．６３（ｔ、
２）１．Ｊ＝７Ｈｚ）Ｅ　ＩＭＳ　　（ｍ／ｚ）　　；
　２５７　　（Ｍ”）実施例１２゜ ６−（コハク酸イミド）カプロン酸無水物の代わりにベ
ンゾイルクロライドを用いるほかは、実施例２と同様に
して、化合物〔■］　　（ｊ！＝１１）より化合物α７
Ｊ　２１８ｍｇ（収率７５％）を融点６９．５〜７１．
５℃の無色針状晶として得た。
化合物■の理化学的性質は以下の通りである。
’Ｈ−ＮＭＲ＜ＣＤＣ１，中）δ（ｐｐｍ）　；　０．
８８（ｂｒ、ｔ、３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．０４−２
．００（ｍ、１８Ｈ）、　３．６５（ｔ。
２）１．Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．４８（ｓ、５）１）Ｅ　
ＩＭＳ　（ｍ／ｚ）　　；　２９１　　（Ｍ”　）実施
例１３゜ ６−（コハク酸イミド）カプロン酸無水物の代わりにイ
ソニコチノイルクロライドを用いるほかは、実施例２と
同様にして、化合物〔■〕　（１＝１１）より化合物α
１１１２ｍｇ（収率７８％）を融点９７〜９７．５℃の
無色針状晶として得た。
化合物αつの理化学的性質は以下の通りである。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊｉ！、中）δ（ｐｐｍ）　；　
０．８８（ｂｒ、ｔ、３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．０８
−２．００（ｍ、１８８）、　３．６２（ｔ。
２Ｈ，Ｊ＝７）１ｚ）、　７Ｊ２−７．４８（ｍ、２Ｈ
）、　８．６４−８．８０（ｍ、２Ｈ）Ｅ　ＩＭＳ　（
ｍ／ｚ）　　；　２９２　（Ｍ”　）実施例１４゜ ６−（コハク酸イミド）カプロン酸無水物の代わりに２
−チオフェンアセチルクロライドを用いるほかは、実施
例２と同様にして、化合物〔■〕（ｆ＝１１）より化合
物Ｑ４）７９ｍｇ（収率５１％）を得た。
化合物ａ０の理化学的性質は以下の通りである。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３中）δ（ｐｐｍ）　；　０
．８８（ｂｒ、ｔ、３）１．Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．０６
−２．００（＋ｎ、１８ｔ（）、　３．５４４、１０（
ｍ、　４Ｈ）、　６゜９０−７．１０　（ｍ、　２Ｈ）
　、　７．１８−７．３４　（ｍ、　１ｔ（）Ｅ　ＩＭ
Ｓ　（ｍ／ｚ）　　；　３１１　　（Ｍ”　）発明の効
果 本発明により５−及び／又は１２−リポキシゲナーゼ阻
害作用を有し、リポキシゲナーゼ代謝産物に起因する疾
患の予防、治療に有用な化合物が提供される。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式〔 I 〕 Ｒ＾１−Ｘ−（ＣＨ＿２）＿ｌ−Ｒ＾２〔 I 〕〔式中
    、Ｒ＾２が▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
    、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
    あります▼、または▲数式、化学式、表等があります▼
    の場合、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿１＿５アルキル基、▲数
    式、化学式、表等があります▼（ｎは０〜４の整数）、
    ▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは０〜４の整数
    ）、フェニル基 または▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは１〜４
    の整数、Ｒ＾３はヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルコキ
    シ、フェニルアミノ基である）であり、Ｒ＾２が水素原
    子の場合、Ｒ＾１は▲数式、化学式、表等があります▼
    （ｎは１〜４の整数）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは１〜４の整数
    ）または ▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは１〜４の整数
    、Ｒ＾３はヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルコキシまた
    はフェニルアミノ基である）である。 Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、
    化学式、表等があります▼であり、ｌは１〜１５の整数
    である。ただし、Ｒ＾１が▲数式、化学式、表等があり
    ます▼の場 合、Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼である〕で
    表わされるヒドロキサム酸誘導体およびその塩。
  2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は、メチル基、ｎ−プロピル基、フェニ
    ル基である）で表わされるヒドロキサム酸誘導体および
    その塩。
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