Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu bicyklo [3.2.1.] oktano-3-karboksylowego.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przedstawione sa wzorem ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1-3 atomach C, prosty lub rozgaleziony, Z oznacza grupe OX, w której X oznacza atom wodoru lub metalu alkalicznego lub Z oznacza grupe o wzorze 2, w którym Ri i R2, takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy.Okreslenie nizszy rodnik alkilowy oznacza lancuch weglowodorowy o 1 - 4 atomach wegla. Zwiazki te moga wystepowac w postaci szeregu stereoizomerów. Sposób wytwarzania kazdego z tych izomerów i ich mieszanin wchodzi równiez w zakres niniejszego wynalazku. Zwiazki posiadajace te sama strukture bicyklo - oktanokarboksylowa sa znane. Tak wiec Buchta i Billenstein /Ann.Chem. 1966, 692, 42 - 52/ wytworzyli zwiazki, w których Z i R maja nastepujace znaczenie: R COOC2H5 COOC2H5 COOH H H Z OC2H5 OH OH OC2H5 OH Takefumi i Osanu /Chem. Pharm. Buli. 1978, 26, 8, 2589 - 2593/ wytworzyli pochodne, w których R oznacza H, Z oznacza CeH5 lub - OC6H5.Nelson, Mc Even i Lawton /J. Org. Chem. 1969, 34, 5, 1225 - 1229/ wytworzyli zwiazki o wzorze 3. Jednak zwiazki opisane przez Buchte i in., Takefumi i in. oraz Nelsona i in. nie byly poddane zadnym badaniom toksykolarmakologicznym.2 144 486 Sposób wedlug wynalazku wytwarzania wyzej opisanych zwiazków o wzorze 1 polega na tym, ze ester metylowy kwasu 8-oksobicyklo [3.2.1.] oktano-3-karboksylowego o wzorze 4, przeksztalca sie przez redukcje i hydrolize w kwas o wzorze 5, który przeksztalca sie w odpowiedni ester o wzorze 5a, w którym R' oznacza nizszy rodnik alkilowy, prosty lub rozgaleziony, który poddaje sie reakcji z silna zasada, przy czym otrzymuje sie przejsciowy zwiazek metaloorganiczny o wzorze 6, w którym B oznacza atom metalu alkalicznego a R ma wyzej podane znaczenie, i który przez dzialanie halogenu alkilowego R - X, w którym R ma wyzej podane znaczenia przeksztalca sie w temperatu¬ rze od - 20° do - 10°C w zwiazku o wzorze 7, w którym R i R' maja wyzej podane znaczenie i który przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna w obecnosci wodorotlenku potasu przeksztalca sie w kwas o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe OH. Powyzszy zwiazek ewentualnie przeksztalca sie w zwiazek o wzorze 1, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, inne niz grupa OH, klasycznymi metodami przeprowadzania w sole lub amidy.Zwiazek o wzorze 4 wytworzono sposobem opisanym przez Nelsona i in. /J.Org. Chem. 1969, 34,1225 -1229/ stosowanym do wytwarzania estru etylowego. Redukcje tego zwiazku do zwiazku o wzorze 5 prowadzi sie dzialajac czynnikiem redukujacym, zwlaszcza wodorotlenkiem potasu lub hydrozyna w podanym rozpuszczalniku w temp. 190 - 200°C. Zwiazek o wzorze 5 opisany zostal przez E. Buchte i in. /Ann. Chem. 1966, 692, 42, 52/, jednakze autorzy ci otrzymali go w inny sposób.Jako silna zasade do wytwarzania zwiazku o wzorze 6 stosuje sie amidek sodu, dietyloamidek litu lub diizopropyloamidek litu, wytwarzane in situ, w rozpuszczalnikutakimjak tetrahydrofuran, w temperaturze od -70° do -80°C.Wyniki badan toksykologicznych i farmakologicznych, podane ponizej, potwierdzaja intere¬ sujace wlasciwosci pochodnych wytwarzanych wedlug wynalazku, zwlaszcza niska toksycznosc i doskonala tolerancje oraz wazne wlasciwosci przeciwdrgawkowe i przeciw niedotlenieniu krwi.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie do wytwarzania srodków farmaceutycznych o dzialaniu zwlaszcza przeciwdrgawkowym i przeciw niedotlenieniu krwi, zawierajacych jako substancje czynna zwiazki o wzorze I.Wszystkie próby toksyko - farmakologiczne przeprowadzono na samcach myszy odmiany Charles River /CDI/.Badanie toksykologiczne. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja doskonala tolerancje i slaba toksycznosc. Tak wiec, LD 50 oznaczono droga doustna u myszy metoda Finneya /Probit analysis, University Press Cambridge, 1971/ wynosi 3000 mg/kg dla pochodnej nr 5 i powyzej 1000 mg/kg dla wszystkich zwiazków o wzorze 1.Ponadto, próby nad toksycznoscia ostra, chroniczna, subchroniczna, opózniona i nad pow¬ stawaniem nieprawidlowosci plodu w macicy nie swiadcza o wystepowaniu jakichkolwiek anoma¬ lii. W toku tych badan stwierdzono czynnosc uspokajajaca zwiazków o wzorze 1; stosowano w tym celu test obrotowego cylindra/Bolissier J.R., Therapie 1958, 13, 1074/. Testten jest przeznaczony do oceny zdolnosci zwierzat koordynowania ich ruchów. Stosuje sie drewniany cylinder o srednicy 4,8 cm, obracajacy sie z predkoscia 4 obr/min. Testprowadzono na myszach o ciezarze okolo 22 g.Produkty podawano droga doustna róznym partiom po 10 zwierzat, które umieszcza sie w aparacie 15 min. po podaniu srodka. Notuje sie procent myszy tracacych zmysl równowagi, to jest tych, które staja sie niezdolne do utrzymania sie na cylindrze w ciagu 2 min.Metoda Finneya oblicza sie dawke neurotoksyczna 50/DNT 50/, która wyraza sredni poziom pierwszy uszkodzen nerwowo - miesniowych pod wplywem badanego zwiazku.Takoznaczono nastepujace DNT: Zwiazki: nr 2 = 600 mg/kg; 5 = 365 mg/kg; 6 = 400 mg/kg; 7 = 230 mg/kg; 8 = 500 mg/kg; Badanie farmakologiczne. I - dzialanie przeciwdrgawkowe 1/Napad wywolany pentetrazolem. Testten prowadzono na partiach po 10 myszy na czczo do poprzedniego dnia i w osobnych klatkach, metoda Cheymola/J. Acta. Pharmacol., 1950,2,1 - 55/.Traktowano doustnie 15 min. przed wstrzyknieciem na drodze dootrzewnowej roztworu pentetrazolu /l 25 mg/kg/. W kazdej partii notowano procent ochronny przed napadami napie¬ ciowymi. Dawki skuteczne 50 /DE 50/, obliczono metoda Finneya, wyrazone w mg/kg ciezaru ciala, sa nastepujace: Zwiazki: nr 2 = 90; 5 = 53; 6 = 75; 7 = 120; 8= 115;144 486 3 Dla porównania DE 50 walpronianu sodu, bardzo silnego srodka przeciwdrgawkowego, wynosi 200 mg/kg. 2/Wstrzas elektryczny supermaksymalny. Próbe te prowadzono wedlug testu Swinyarda i in./Am. J. Pharmacol.,Ther., 1952, 168 - 175/. Traktowanie prowadzono doustnie partiom po 10 myszy 30 min. przed wstrzasem elektrycznym supermaksymalnym /prad ziemny 50 hz, 60 v, w ciagu 0,4 sek/, stosowanym za pomoca elektrod sródusznych. Notuje sie liczbe zwierzat w kazdej partii nie wykazujacych zwiekszonego rozprzestrzeniania sie napiecia podczas pobudzania elektry¬ cznego przechodzacego przez czaszke i oznacza sie DE wyrazona w mg/kg. Zwiazki: nr 2 = 400; 5 = 210; 6 = 210; 7 = 260; 8 = 310; 3/Napad wywolany bikukulina. Test prowadzono metoda Perez'a de la Mora et Tapia /Biochem. Pharmacol., 1973, 19, 303 - 310/. Traktowano doustnie partie po 10 myszy, 30 min. przed wstrzyknieciem bikukuliny /0,65 mg/kg/ dozylnie. Pojawienie sie napadowych drgawek zanotowano w ciagu 30 min. po wstrzyknieciu bikukuliny.Tak oznaczono nastepujace DE 50 w mg/kg: Zwiazek nr 5 = 68; 6 = 61; 7= 145; 8 = 75; 4/Napad wywolany kwasem /3 - merkaptopropionowym. Kwas /} - merkaptopropionowy jest inhibitorem glutaminianodekarboksylazy /GAD/, enzymu, który katalizuje przeksztalcenie glu¬ taminianu w kwas y ~ aminomaslowy /GABA/. Dzialanie jego sie objawia przez obnizenie zawartosci GABA i pojawienie sie ogólnych napadów napieciowo - kloniczych 3-4 min. po podaniu. Kwas /3 - merkaptopropionowy podano myszom sródotrzewnowo w dawce 60 mg/kg.Traktowanie badanymi zwiazkami prowadzono doustnie 15 min. przed wstrzyknieciem kwasu /3 -merkaptopropionowego. DE 50 wyrazone w mg/kg sa nastepujace: Zwiazek nr 2 = 90; 5 = 30; 6 = 60; 7= 120; 8 = 70; II.Dzialanie przeciw niedotlenieniu krwi. Badanie to przeprowadzono metoda niedotlenienia przez zamkniecie. Myszy /po 20 w partii/ umieszczono w zamknietym pomieszczeniu /sloik szklany/ o odpowiednim ksztalcie i prawidlowej zawartosci tlenu, hermetycznie zamknietej o objetosci 200 ml. Wszystkie dawki podawano sródotrzewnowo bezposrednio przed wprowadza¬ niem do tego pomieszczenia. Zwierze uwazano za martwe w momencie ustania oddychania.Poniewaz wybrane sloiki byly bardzo male, aktywnosc ruchowa zwierzat byla nadzwyczaj slaba, co eliminowalo w zasadzie mozliwosc pozytywnego wyniku wskutek dzialania uspokajaja¬ cego. Notowano w kazdej partii czas przezycia zwierzat. Czas ten wzrastal o 15% dla pochodnej nr 2 i o 25% dla pochodnej nr 5.Powyzsze badania toksykologiczne i farmakologiczne wykazaly, ze wskaznik terapeutyczny zwiazków o wzorze I jest bardzo korzystny, poniewaz, jak stwierdzono dla wszystkich zwiazków dawki toksyczne i neurotoksyczne sa bardzo odlegle od DE 50. Ponadto zwiazki te wykazuja interesujace dzialania przeciwdrgawkowe i przeciw niedotlenieniu krwi, co sprawia, ze sa one ba.dzo cenne w zastosowaniu leczniczym.Srodki farmaceutyczne zawierajace zwiazki o wzorze I moga miec postac doustna jak tabletki, drazetki, kapsulki, krople, granulki lub syrop lub postac doodbytniczajak czopki oraz do podawa¬ nia pozajelitowegojako roztwory do wstrzykiwania. Dawkajednostkowa zawiera korzystne 0,050 - 0,500 g substancji czynnej, przy czym dawki dzienne moga sie wahac w granicach 0,050 - 3,00 g substancji czynnej w zaleznosci od wieku pacjenta i stanu choroby.Srodki zawierajace zwiazki o wzorze 1 stanowia uzyteczne leki dzieki swemu szerokiemu dzialaniu neuropsychotropowemu i silnem aktywnosci przeciwdrgawkowej i przeciw niedotlenie¬ niu krwi z uwzglednieniem czujnosci. Moga byc one stosowane tak doroslym jak i dzieciom w leczeniu ostrych lub chronicznych zaburzen grasiczych takich jak psychoza okresowa, psychoza maniako - depresyjna, napadu szalu, stany depresyjne, melancholia z nawrotami, w róznych objawach psychotycznych, w zaburzeniach w charakterze i w zachowaniu, w bezsennosci i we wszystkich postaciach epilepsji oraz w zaburzeniach zwiazanych ze starzeniem mózgowym.Ponizsze przyklady blizej ilustruja wynalazek.Przyklad I.Kwas 3-metylo-bicyklo [3.2.I.] oktano-3-karboksylowy /pochodna nr 1/. a/wytwarzanie estru metylowego kwasu 8 - okso - bicyklo [3.2.1.] oktano-3-karboksylowego o wzorze 4.Do roztworu 53 g /0,386 moli/ N - cyklopentenylopirolidyny /swiezo destylowanej/ i 118 ml /0,85 mola/ bezwodnej trietyloaminy w 400 ml suchego acetonitrylu dodaje sie w atmosferze4 144 486 azotu 100 g /0,386 mola/ /3,/3 - ditroizomomaslanu metylu w 250 ml suchego acetonitrylu i utrzymuje sie temperature mieszaniny ponizej 35°C. Nastepnie doprowadza sie mieszanine reak¬ cyjna do 60°C w ciagu 15 godz., po czym wprowadza sie 28 ml kwasu octowego w 150 ml wody i calosc ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna 1 godz. Acetonitryl usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem i dodaje sie do mieszaniny 1000 ml wody.Ekstrahuje sie kilka razy chlorkiem metylenu.Przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem uzyskuje sie 45 g /64%/produktu o temperaturze wrzenia 110-114°C (50 = 1,33 Pa). b/Wytwarzanie kwasu bicyklo [3.2.1.] oktano-3-karboksylowego o wzorze 5.Ogrzewa sie stopniowo do 190 - 200°C mieszanine 32 g /0,176 mola/ pochodnej o wzorze 4, otrzymanej uprzednio, 31 g wodorotlenku potasu, 21 wodzianu hydrazyny 98% i 220 ml glikolu dietylenowego. Ogrzewanie mieszaniny w 200°C prowadzi sie 4 godz. Wode i metanol usuwa sie przez destylacje w czasie tej operacji. Nastepnie po oziebieniu wylewa sie mieszanine do 1000 ml wody. Roztwór wodny przemywa sie eterem, nastepnie zakwasza stezonym kwasem solnym. Kwas o wzorze 5 ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, otrzymujac 23,4 g bezbarwnych krysztalów /87%/ o temperaturze topnienia 94°C. c/Wytwarzanie estru metylowego kwasu bicyklo [3.2.1.] oktano-3-karboksylowego. Otrzy¬ many powyzej kwas o wzorze 5 /23 g, 0,15 mola/ ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna 20 godz. z 75 ml dichloroetanu, 22 ml metanolu i 1 ml stezonego kwasu siarkowego. Na zimno dodaje sie 300 ml eteru, przemywa sie woda, nastepnie kwasnym weglanem potasu. Przez destylacje czesci organi¬ cznej uzyskuje sie 23 g /91 %/ estru metylowego kwasu bicyklo [3.2.1.] oktano-3-karboksylowego o temperaturze wrzenia 64 - 65°C /10 • 1,33 Pa/. d/Wytwarzanie estru metylowego kwasu 3 - metylo - bicyklo [3.2.1.] oktano-3-karboksy- lowego. W atmosferze azotu /suchego/ wprowadza sie do kolby trójszyjnej 110 ml /0,17 mola/ butylolitu w roztworze heksanowym /l,56 M/, 120 ml bezwodnego tetrahydrofuranu /THF/.Roztwór ochladza sie do 0°C i dodaje sie 17,2 g /0,17 mola/ osuszanej diizopropyloaminy w roztworze 30 ml THF.Miesza sie 15 min. w 0°C, nastepnie chlodzi do temperatury od -70° do -80°C i dodaje sie powoli 23 g /0,137 mola/ wyzej otrzymanego estru w 20 ml THF, nastepnie utrzymuje sie mieszanine w temperaturze od -70° do -80°C w ciagu 1 godziny.W tej samej temperaturze dodaje sie 24,2 g /0,17 mola/ jodku metylu w 25 ml heksametylofosforotriamidu /HMPT/. Pozwala sie wzrosnac temperaturze mieszaniny do pomiedzy -20°C i -10°C i pozostawia sie na 4 godz. Miesza¬ nine hydrolizuje sie woda, a nastepnie benzenem. Fazeorganiczna przemywa sie kilka razy kwasem solnym 10%, nastepnie 2N kwasnym weglanem potasu. Oddziela sie czesc organiczna i uzyskuje sie przez destylacje 24 g /92%/ estru metylowego kwasu 3-metylobicyklo [3.2.1.] oktano-3- karboksylowego o temperaturze wrzenia 45° - 50°C /5-1,33 Pa/. e/Kwas 3 -metylo-bicyklo [3.2.1.] oktano-3-karboksylowy. 24 g powyzej otrzymanego estru /0,133 mola/ ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w 160°C 5 godz. z 11,5 g wodorotlenku potasu i 1000 ml glikolu. Na zimno dodaje sie 200 ml wody i ekstrahuje sie eterem. Oddzielona faze wodna zakwasza sie. Kwas ekstrahuje sie benzenem. Uzyskuje sie 14 g bezbarwnych krysztalków/62%/ o temperaturze topnienia 109° - 110°C /heksan/.Przyklad II. Sól sodowa kwasu 3-metylo-bicyklo [3.2.1.] oktano-3-karboksylowego /pochod¬ na nr 2/. 16,8 g /0,01 mola/ kwasu otrzymanego w przykladzie I dodaje sie do roztworu metanolanu sodu, wytworzonego z 2,3 sodu w metanolu. Mieszanine ogrzewa sie do 50°C w ciagu 15 min., nastepnie metanol odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Bezbarwne krysztaly soli sodo¬ wej kwasu 3-metylo-bicyklo [3.2.1.] oktanokarboksylowego przemywa sie eterem i suszy, wydaj¬ nosc 95%, temperatura topnienia 270°C.Przyklad III. Kwas 3-etylo-bicyklo [3.2.1.] oktano-3-karboksylowy /pochodna nr 3/.Postepujac jak w przykladzie I yytworzono kolejno z odpowiednich reagentów: ester mety¬ lowy kwasu 3-etylo-bicyklo [3.2.1.] oktano-3-karboksylowego o temperaturze wrzenia 91 - 91°C /0,45-1,33 kPa/oraz kwas 3-etylo-bicyklo [3.2.1.] oktano-3-karboksylowy o temperaturze topnie¬ nia 81-82°C.Przyklad IV.Kwas3-izopropylo-bicyklo[3.2.1.]oktano-3-karboksylowy/pochodnanr4/.Postepujac jak w przykladzie I wytworzono kolejno z odpowiednich reagentów: ester metylowy kwasu 3-izopropylo-bicyklo [3.2.1.] oktano-3-karboksylowego o temperaturze 94 - 96°C144 486 5 /0,5 • 1,33 kPa/oraz kwas 3-izopropylo-bicyklo [3.2.1.] oktano-3-karboksylowego, o temperaturze topnienia 72 - 75°C.PrzykladV. 3- metylo-bicyklo [3.2.1.] oktano-3-karboksyamid /pochodna nr 5/. 8,7 g /0,0517 mola/ kwasu otrzymanego wedlug przykladu I w roztworze 50 ml dichloroetanu i 10 ml chlorku tionylu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna 5 godz. Odparowuje sie do suchosci i destyluje sie chlorek kwasowy pod zmniejszonym cisnieniem /temperatura wrzenia 45 - 48°C, 30 • 1,33 Pa/. Nastepnie dodaje sie go do nasyconego roztworu amoniaku w dichloroetanie. Zateza sie do suchosci, przemywa sie amid woda, uzyskujac 48 g bezbarwnych krysztalów /56%/ o temperaturze topnienia 110 - 111°C /eter izopropylowy/.Przyklad VI. 3-etylo-bicyklo[3.2.1.]oktano-3-karboksyamid/pochodnanr6/. Postepujac jak w przykladzie V otrzymuje sie z pochodnej nr 3 3-etylo-bicyklo [3.2.1.] oktano-3-karboksyamid o temperaturze topnienia 101°C.Przyklad VII. 3-izopropylo-bicyklo [3.2.1.] oktano-3-karboksymid /pochodna nr 7/.Postepujac jak w przykladzie V otrzymuje sie z pochodnej nr 4 3-izopropylo-bicyklo [3.2.1.] oktano-3-karboksyamid o temperaturze topnienia 142°C.Przyklad VIII.N-metylo-3-metylo-bicyklo [3.2.1.] oktano-3-karboksyamid/pochodna nr 8/. 7 g /0,037 mola/ chlorku kwasu 3-metylo-bicyklo- [3.2.1.] oktano-3-karboksylowego otrzyma¬ nego wedlug przykladu V traktuje sie w roztworze 70 ml dichloroetanu za pomoca 46,6 g metyloa- miny i 5,2 ml trietyloaminy w temperaturze 0°C. Mieszanine odstawia sie na 4 godz. Po odparowa¬ niu rozpuszczalnika dodaje sie 50 ml wody i ekstrahuje sie eterem amid, który oczyszcza sie przepuszczajac przez kolumne zelu krzemionkowego. Otrzymuje sie 5,1 g bezbarwnych krysztalów /wydajnosc 76%/ o temperaturze topnienia 91°C.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych kwasu bicyklo [3.2.1.] oktano-3-karboksylowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1 - 3 atomach C, prosty lub rozgaleziony, Z oznacza grupe OX, w której X oznacza atom wodoru lub metalu alkalicznego lub Z oznacza grupe o wzorze 2, w którym Ri i R2, takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, znamienny tym, ze ester metylowy kwasu 8-okso-bicyklo [3.2.1.] oktano-3-karboksy- lowego o wzorze 4 przeksztalca sie za pomoca wodorotlenku potasu i hydrazyny w polarnym rozpuszczalniku, w temperaturze 190 - 200°C w kwas o wzorze 5, który przeksztalca sie w odpowiedni ester o wzorze 5a, w którym R' oznacza nizszy rodnik alkilowy, prosty lub rozgale¬ ziony, który poddaje sie reakcji z silna zasada, taka jak amidek sodowy, dietyloamidek litowy lub diizopropyloamidek litowy wytwarzany in situ, w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze od -70°C do -80°C, przy czym otrzymany przejsciowy zwiazek metaloorganiczny o wzorze 6, w którym B oznacza atom metalu alkalicznego, a R' ma wyzej podane znaczenie, przez dzialanie halogenku alkilowego o wzorze RX, w którym R ma wyzej podane znaczenie, przeksz¬ talca sie w temperaturze od -20° do -10°C w zwiazek o wzorze 7, w którym R i R' maja wyzej podane znaczenie i który przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna w obecnosci wodorotlenku potasu przeksztalca sie w kwas o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe OH, po czym zwiazek ten ewentualnie przeprowadza sie znanymi sposobami w zwiazki o wzorze 1. w którym Z ma wyzej podane znaczenie, rózne od grupy OH.144 486 QXroz R WZÓR 1 N \ R2 WZÓR 2 Q=oHooc2h5 WZÓR 3144 486 =0 V-COOCH3 V—COOH WZORA WZÓR 5 COOR' COOR' B WZÓR 5a WZÓR 6 COOR R WZÓR 7 PL PL