DK175504B1

DK175504B1 - Farmaceutisk præparat indeholdende 3alfa-hydroxy-5beta-pregnan-20-on og fremstilling deraf

Info

Publication number: DK175504B1
Application number: DK198700621A
Authority: DK
Inventors: Roland Ingolf Jeppsson
Original assignee: Pharmacia Ab
Priority date: 1986-02-13
Filing date: 1987-02-06
Publication date: 2004-11-15
Also published as: US5028600A; EP0233849B1; EP0233849A1; GR3002299T3; NO870560L; DK62187A; FI88676B; HK83293A; JPS62192322A; NO175040C; SG102892G; ATE64526T1; FI88676C; CA1301651C; FI870589A0; FI870589A; SE8600632D0; DE3770830D1; JPH0788305B2; DK62187D0

Description

I DK 175504 B1 I

I 1 I

Den foreliggende opfindelse angår et nyt farmaceu- I

tisk præparat til intravenøs indgift indeholdende 3a-hy- I

I droxy-50-pregnan-20-on, som i det følgende betegnes preg- I

I nanolon, som aktiv bestanddel. I

Det har længe været kendt, at flere steroider har I

I 5 farmakologisk virkning som anæstetika. Der henvises fx I

til Selye, Anaesthetic effects of steroid hormones, Proc I

I Soc Exp Biol Med Vol 46, 116-121 (1941). Imidlertid har I

I mange af de komponenter, som er blevet afprøvet, vist sig I

I at lide af uønskede egenskaber, der bevirker bivirkninger, I

I 10 hvilket har forhindret klinisk anvendelse af de undersøgte I

I steroider. Opløselighedségenskaberne af sådanne forbindel- I

I ser har forårsaget problemer, som har vist sig vanskelige I

I at overvinde. Især er mange af disse forbindelser meget I

I lipofile, hvilket i høj grad har medvirket til problemer- I

I ^ ne med at fremstille stabile, klinisk anvendelige præpara- I

I ter til intravenøs brug. I

I De anæstetiske egenskaber af pregnanolon blev første I

I gang beskrevet af Figdor et al, Central activity and I

I structure in a series of water-soluble steroids, J Pharm I

I Exp Therap Vol 119, 299-309 (1957). I dette skrift var I

I 20 målet at overvinde indgift-afgiftningsproblemet for de I

kendte steroider med anæstetisk aktivitet ved omdannelse I

til vandopløselige esterderivater, som således ville være I

egnede til intravenøs indgift (Figdor et al anførte sted I

side 300). Substanserne blev afprøvet i vandig suspension, I

25 som indeholdt metylcellulose som suspensionsmiddel. Imid- I

lertid var resultaterne ikke vellykkede. I

Gyermek beskrev i sit skrift "Pregnanolon: A Highly I

Potent, Naturally Occurring Hypnotic-Anaesthetic Agent" I

Proc Soc Exp Biol Med Vol 125, 1058-1062 (1967) dyrefor- I

søg, hvor der anvendtes pregnanolon opløst i propylengly- I

kol. Da sådanne præparater ikke er egnede til klinisk brug, I

gives der ingen forslag til, hvordan man løser problemet I

med at opnå pregnanolon på en klinisk acceptabel og stabil I

indgiftform. I

2 DK 175504 B1

Tre steroider har været anvendt klinisk som anæste-tika, men ingen af disse anvendes for tiden. Forbindelsen 21-hydroxypregnan-3,20-dion, også kendt som hydroxydion og under handelsnavnet "Viadril" ® , blev introduceret i 1955. Der henvises til Laubach et al, Steroid anaestetic 5 agent, Science Vol 122, 78 ( 1955). På grund af flere ulemper blev præparatet trukket tilbage. Forbindelsen 3a-hy-droxy-5a-pregnan-11,20-dion markedsførtes under handelsnavnet "Althesin". Der henvises til Atkinson et al,

Action of some steroids on the central nervous system of 10 the mouse, J Med Chem Vol 8, 426-432 (1965) og de britiske patentskrifter 1317184 og 1379730. Dette stof bragtes i opløsning ved at tilsætte det mindre aktive 21-acetat og et coopløsningsmiddel, en ikke-ionisk overfladeaktiv polyoxyætyleret ricinusolie, som er tilgængelig under handelsnavnet "Cremophor" ® -El. Dette steroidprodukt blev imidlertid også trukket tilbage på grund af alvorlige bivirkninger.

Det tredje anæstetiske steroidprodukt, minaxo-lon, underkastedes en klinisk vurdering i 1979. Det blev trukket tilbage på grund af toxikologiske pro-20 blemer.

Sammenfattende udførtes de oprindelige foreløbige undersøgelser på forsøgsdyr, fra hvilke undersøgelser det ikke blev tilladt at dyrene overlevede, ved anvendelse af tre typer af farmaceutiske præparater: 1. ex tempore opløsninger i varm jordnødde- eller sesam-25 olie, som injiceredes som overmættede opløsninger efter at være afkølet til legemstemperatur, og som undertiden indeholdt et krystallinsk materiale som bundfald, 2. ex tempore vandige suspensioner fremstillet i rullemøller med cellulosederivater som fortykningsmidler, 303. opløsninger i vævsirriterende propylenglykol.

Den forskningsmæssige syntetiske kemi, som fulgte efter disse undersøgelser, rettedes mod derivater såsom acetater, semisuccinater, som havde højere vandopløselig-

I DK 175504 B1 I

I I

I hed end moderforbindelserne og også havde evnen til at I

I denne natriumsalte. Disse derivater skal hydrolyseres af I

I legemet, før de kan udøve klinisk effekt, hvilket giver I

I en uacceptabel langsom startvirkning. I

I Som angivet ovenfor resulterede denne retning af I

I ^ forskningen ikke i klinisk acceptable præparater. I

Der er som følge deraf et stort behov for et kli- I

I nisk anvendeligt effektivt anæstetisk steroidprodukt, som I

I kan bringes på en indgiftform, som er stabil og egnet til I

I intravenøs indgift. Den foreliggende opfindelse tilveje- I

I lø bringer et sådant præparat indeholdende en emulsion af I

I pregnanolon. I

I Emulsioner indeholdende farmaceutisk aktive I

I stoffer er tidligere blevet beskrevet. I

I US 3 917 830 beskriver et præparat til brug ved I

I i5 injektion som anæstetikum, indeholdende 3δ-hydroxy- I

I 56-pregnan-ll,20-dion i opløsning i et inert, orga- I

I nisk, flydende medium. Præparatet kan foreligge i I

I form af en opløsning, som også indeholder vand, en I

I ikke-vandig opløsning eller en emulsion eller mikroe- I

I 20 mulsion. I

I US 4 340 594 beskriver en fedtemulsion indehol- I

I dende et steroid med anti-inflammatorisk aktivitet. I

I Den foreliggende opfindelse tilvejebringer et nyt, I

I klinisk nyttigt og farmaceutisk acceptabelt præparat til I

I 25 intravenøs indgift og indeholdende pregnanolon som aktiv I

I bestanddel. I

I Det nye præparat er i stand til at modstå sterili- I

I sering ved autoklavering, hvilket er en vigtig fordel. I

I Præparatet ifølge opfindelsen indeholder almindelig- I

I vis 0,1-10, g pregnanolon pr. 100 ml olie-i-vand I

I 3Cemulsion, med det forbehold at mængden 0,5 g er ude- I

I lukket, hvor den aktive substans væsentligst er op- I

I løst i oliefasen. I

4 DK 175504 B1

Mere specielt indeholder emulsionen ifølge opfindelsen: a) 0,1-1,0 g pregnanolon pr. 100 ml af det sluttelige præparat, b) 10-30 g lipoid pr. 100 ml af det sluttelige præparat, idet nævnte lipoid vælges blandt kokosolie, boragoolie, 5 saffloroliébomuldsfrøolie,'sojabønheolie og et struktureret glycerid-lipid af syntetisk type, der i molekylet indeholder en blanding af langkædede fedtsyrer og fedtsyrer med mellemlang kæde, c) 1-5 g emulgeringsmiddel pr. 100 ml af det sluttelige 1q præparat, hvor emulgeringsmidlet udvælges blandt ægge- blomme-fosfolipider og soja-fosfolipider, d) vand til injektion, e) glycerol så det endelige præparat er isotonisk.

Der kan om ønsket også tilsættes følgende komponenter : f) acetylerede monoglycerider i en mængde på 0-20, fortrinsvis 5-10 q pr. 100 ml af det sluttelige præparat, g) cholesterylhemisuccinat i en mængde på 0,01-0,2 g pr.

100 ml af det sluttelige præparat.

Mængden af pregnanolon er fortrinsvis 0,3-0,8 og 20 især 0,4-0,5 g pr. 100 ml af det endelige præparat.

Mængden af lipoid er fortrinsvis på 15-20 g pr.

100 ml af det endelige præparat. Lipoidet er farmaceutisk inaktivt.

Mængden af acetylerede monoglycerider er, hvis de er til stede, fortrinsvis på 5-10 g pr. 100 ml af 25 det sluttelige præparat.

Mængden af glycerol er sådan, at den giver et isotonisk slutpræparat, hvilket vil sige en mængde på 1,0-2,5 g glycerol pr. 100 ml af det endelige præparat.

Til fremstilling af olie-i-vand emulsionen ifølge 30 den foreliggende opfindelse er det passende i første trin at opløse den aktive substans, pregnanolon, i lipoidet.

I DK 175504 B1 I

I 5 I

I Den fremkomne opløsning emulgeres dernæst ved hjælp af I

I en traditionelt anvendt højtrykshomogenisator i et vandigt I

I medium indeholdende vand til injektion, emulgeringsmiddel I

I og glycerol som angivet ovenfor og om ønsket acetylerede I

I monoglycerider og cholesterylhemisuccinat. I den resulte- I

I 5 I

rende emulsion vil partikelstørrelsen af de små oliedråber I

I være mindre end 5μ, idet en stor del er mindre end 1μ. I

I Gennemsnitsstørrelsen af de små oliedråber vil være min- I

dre end 1μ, fortrinsvis mellem 0,2 og 0,3 μ. I

I Det nye præparat ifølge opfindelsen, som kan inji- I

I 10 ceres intravenøst, vil som følge deraf væsentligst inde- I

I holde en opløsning af pregnanolon i lipoidkomponent som I

I hydrofob fase, hvilken hydrofob fase emulgeres i en hydro- I

I fil fase. I

I Præparatet ifølge opfindelsen belyses yderligere I

I 15 ved a^ følgende eksempler: I

I Eksempel 1 I

I En olie-i-vand emulsion af pregnanolon fremstilledes I

I ud fra følgende komponenter: I

I 20 Pre9nanolon 0,4 g I

I Æggeblomme-fosfolipider 1,8 g I

I Sojabønneolie 20,0 g I

I Acetylerede monoglycerider 7,0 g I

I Glycerol 1,7 g I

Vand til injektion op til 100 ml I

pH indstilledes til 7,7 med 1M natriumhydroxyd. I

I et første trin blandedes pregnanolon med sojabøn- I

neolie, idet pregnanolonet så godt som opløstes deri. Der I

fremstilledes dernæst en emulsion af den resulterende preg- I

nanolon-sojabønneolie-sammensætning og de yderligere an- I

30 givne komponenter. Den fremkomne emulsion var stabil og I

havde en gennemsnitlig partikelstørrelse på 0,2-0,3μ og I

kunne steriliseres ved autoklavering uden nedbrydning. I

6 DK 175504 B1

Eksempel 2-4

En olie-i-vand emulsion af pregnanolon fremstilledes som angivet i eksempel 1 og med følgende komponenter: 5 Komponent Eks. 2 Eks. 3 Eks. 4

Pregnanolon 0,4 g 0,4 g 0,4 g Æggeblomme-fosfolipider 2,4g 3,6 g 3,6 g

Sojabønneolie 20,0 g 20,0 g 15,0 g

Acetylerede monoglycerider 7,0 g 10 Glycerol 1,7g 1,7 g 1,7g

Vand til injektion til 100 ml til 100 ml til 100 ml pH indstillet med 1M natriumhydroxid til værdien 7,7 8,0 7,5

Eksempel 5 15----------

En olie-i-vand emulsion af pregnanolon ifølge eksempel 2 fremstilledes med den forskel, at der inkorporeredes 0,05 g cholesterylhemisuccinat pr. 100 ml af det endelige præparat i emulsionen.

2Q Eksempel 6

En olie-i-vand emulsion af pregnanolon ifølge eksempel 1 fremstilledes ud fra følgende komponenter: . Pregnanolon 0,4 g 25 Æggeblomme-fosfolipider 1,2 g

Sojabønneolie 20,0 g

Acetylerede monoglycerider 7,0 g

Glycerol 1,7 g

Cholesterylhemisuccinat 0,1 g 3Q Vand til injektion til 100 ml

pH indstillet med 1M

natriumhydroxid til værdien 7,8

I DK 175504 B1 I

I I

Eksempel 7 I

I Der fremstilledes en olie-i-vand emulsion af preg- I

I nanolon, som beskrevet i eksempel 1, ud fra følgende kom- I

I ponenter: I

I I

I Pregnanolon 0,4 g I

I Æggeblomme-fosfolipider 2,4 g I

I Boragoolie 20,0 g I

I Acetylerede monoglycerider 7,0 g I

I 10 Glycerol 1,7 g I

I Vand til injektion til 100 ml I

I pH indstillet med 1M I

I natriumhydroxid til værdien 7,7 I

I Eksempel 8 I

I 15 ---------- I

I Der fremstilledes en olie-i-vand emulsion af preg- I

I nanolon ifølge eksempel 7 med den forskel, at der i emul- I

I sionen inkorporeredes 0,05 g cholesterylhemisuccinat pr. I

I 100 ml af det endelige præparat. I

I 20 I

I Eksempel 9 I

I Der fremstilledes en olie-i-vand emulsion af preg- I

I nanolon ifølge eksempel 1 ud fra følgende komponenter: I

I Pregnanolon 0,4 g I

I 25 Æggeblomme-fosfolipider 2,4 g I

I Safflorolie 20,0 g I

I Acetylerede monoglycerider 7,0 g I

I Glycerol 1,7 g I

I Vand til injektion til 100 ml I

I 3q pH indstillet med 1M I

I natriumhydroxid til værdien 8,0 I

DK 175504 B1 8

Eksempel 10

Der fremstilledes en olie-i-vand emulsion af preg-nanolon ifølge eksempel 1 ud fra følgende komponenter:.

• ^ Pregnanolon 0,4 g Æggeblomme-fosfolipider 2,4 g

Bomuldsfrøolie 20,0 g

Acetylerede monoglycerider 7,0 g

Glycerol 1,7 g

Vand til injektion til 100 ml

pH indstillet med 1M

natriumhydroxid til værdien 7,9

Eksempel 11

Der fremstilledes en olie-i-vand emulsion af pregnanolon ifølge eksempel 10 med den forskel, at der ikke inkorporeredes acetylerede monoglycerider i emulsionen.

Emulsionerne ifølge eksemplerne 2-11 var stabile og havde en gennemsnitlig partikelstørrelse som opnået 20 ifølge eksempel 1 og kunne modstå sterilisering ved autoklavering. Ved intravenøs indgift til forsøgsdyr bevirkede de den ønskede anæstetiske effekt uden at give anledning til alvorlige bivirkninger.

i 25 30

Claims

1. Farmaceutisk præparat til intravenøs indgift af H I 3a-hydroxy-53-pregnan-20-on (pregnanolon), I I kendetegnet ved at det indeholder en stabil H I 5 I I olie-i-vand emulsion af 0,1-1,0 g pregnanolon pr. 100 H I ml af det sluttelige præparat med evne til at blive H I steriliseret ved autoklavering, med det forbehold at H I mængden 0,5. g er udelukket. H

2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved H I 10 at det pr. 100 ml af det sluttelige præparat indeholder: I a) 0,1-1,0 g pregnanolon, I I b) 10-30 g lipoid, udvalgt blandt kokosolie, boragoolie, I I safflorolie, bomuldsfrøolie, sojabønneolie og et struk- I tureret glycerid-lipid af syntetisk type, der i moleky- I 15 let indeholder en blanding af langkædede fedtsyrer og I I fedtsyrer med mellemlang kæde, I I c) 1-5 g emulgeringsmiddel udvalgt blandt æggeblomme-fos- I I folipider og soja-fosfolipider, I I d) vand til injektion, I I 20 glycerol så det endelige præparat er isotonisk. I

3. Præparat ifølge krav 2, kendetegnet ved I I at det desuden indeholder acetylerede monoglycerider i en H I mængde på 0-20 g. I

4. Præparat ifølge krav 3, kendetegnet ved H I at det desuden indeholder cholesterylhemisuccinat i en , H I 25 I I mængde på 0,01-0,2 g.

5. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregå- I I ende krav, kendetegnet ved at det pr. 100 ml I I slutteligt præparat indeholder: H I a) pregnanolon i en mængde på 0,4-0,5 g, I I 30 b) sojabønneolie i en mængde på 15-20 g, I I c) vand til injektion, I I d) glycerol så det endelige præparat er isotonisk. I DK 175504 B1 10

6. Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat til intravenøs indgift af pregnanolon, kendetegnet ved at der fremstilles en olie-i-vand emulsion med følgende komponenter, beregnet pr. 100 ml slutprodukt: a) pregnanolon i en mængde på 0,1-1,0 g, med det forbehold at mængden 0,5 g er udelukket, b) lipoid i en mængde på 10-30 g og udvalgt blandt kokosolie, boragoolie, safflorolie, bomuldsfrøolie, sojabønneolie og et struktureret glycerid-lipid af syntetisk type, der i molekylet indeholder en blanding af lang- 10 kædede fedtsyrer og fedtsyrer med mellemlang kæde, c) en emulgator i en mængde på 1-5 g og udvalgt blandt æggeblomme-fosfolipider og sojafosfolipider, d) vand til injektion, e) glycerol så det endelige præparat er isotonisk, hvorved komponent a) i det væsentlige opløses i komponent 15 b) og den resulterende pregnanolon-lipoid blanding dernæst emulgeres med komponenterne c), d) og e).

7. Anvendelse af et præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5 til fremstilling af et lægemiddel til anæstesi af en patient ved intravenøs ind-20gift.

8. Olie-i-vand-emulsion af pregnanolon ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5 til brug ved opnåelse af anæstesi hos en patient. k 25 30