JP2002536377A - バソプレシンアゴニストとしてのチエエニルベンゾイルベンズアゼピン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｙは、独立して、ＮＨまたは−（ＣＨ_２）_ｎ−（ここで、ｎは１）から選ばれ基、ｍは１から２の整数、部分（ａ）： 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、バソプレシンＶ_２アゴニストとして作用する三環系アリールチオフ
ェン化合物およびこの化合物を利用する治療方法および医薬組成物に関する。

【０００２】 （背景技術） バソプレシン(抗利尿ホルモン、ＡＤＨ)は、非ペプチドホルモンおよび神経
伝達物質であり、脳の視床下部の視策上核で合成され、視策上核下垂体路を通っ
て下垂体後葉に輸送され、そこに貯蔵される。脳の浸透圧受容体により血漿オス
モル濃度の上昇を感知するか、あるいは(圧受容体および容量受容体により検出
される)血液量または血圧の減少を感知すると、バソプレシンが血液循環中に放
出され、血管のバソプレシンＶ_１ａ受容体を活性化し、血管の収縮を引き起こし
て、血圧を上昇させ、また、腎臓のネフロンのバソプレシンＶ_２受容体を活性化
し、水を再吸収し、電解質はより少なく再吸収して血液量を拡大する(チェルボ
ニ(Cervoni)およびチャン(Chan)、ダイアレティック・エイジェンツ(Diuretic A
gents)、カーク・オスマー(Kirk-Othmer)のエンサイクロペディア・オブ・ケミ
カル・テクノロジー(Encyclopedia of Chemical Technology)中、第４版、ワイ
リー(Wiley)、第８巻、398-432頁、(1993年))。バソプレシンが下垂体に存在す
ることは、1895年頃には知られていた(オリバー(Oliver)およびシェーファー(Sc
haefer)、ジャーナル・オブ・フィジオロジー(J. Physiol.)(ロンドン),18,277-
279(1985))。バソプレシンの構造決定および全合成は、1954年にデュ・ヴィニョ
ー(du Vigneaud)および共同研究者により達成された(デュ・ヴィニョー(du Vign
eaud)、ギッシュ(Gish)およびカツォヤニス(Katsoyannis)、ジャーナル・オブ・
ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc.),76,4751-4752(1
954))。

【０００３】 バソプレシンＶ_１ａ受容体の作用は、ホスファチジルイノシトール経路により
媒介される。バソプレシンＶ_１ａ受容体の活性化は、血管の平滑筋の収縮を引き
起こして血圧を上昇させる。バソプレシンＶ_２受容体の作用は、アデニルシクラ
ーゼ系の活性化およびｃＡＭＰの細胞内レベルの上昇により媒介される。バソプ
レシンまたはバソプレシン様(ペプチドまたは非ペプチド)化合物によるバソプレ
シンＶ_２受容体の活性化は、ネフロンの集合管の水透過性を上昇させ、大量の遊
離水の再吸収を可能にする。最終的な結果は、濃い尿の形成および***であり、
尿量の減少および尿オスモル濃度の上昇を伴う。

【０００４】 バソプレシンは、腎集合管の部位において尿を濃縮することにより、水の保存
に極めて重要な役割を果たしている。腎集合管は、その受容体にバソプレシンが
存在しなければ、比較的、水不透過性であり、それゆえ、糸球体を通って濾過し
た後に形成される低張液は、近位曲細管、ヘンレ係蹄および遠位曲細管を経て、
薄い尿として***される。しかし、脱水状態、血量減少または出血の間に、バソ
プレシンが脳から放出され、腎集合管のバソプレシンＶ_２受容体を活性化させて
、該集合管を非常に水透過性とし、それゆえ、水が再吸収され、濃い尿が***さ
れる。中枢性または神経性尿崩症の患者および動物では、脳におけるバソプレシ
ンの合成に欠陥があり、それゆえ、それらはバソプレシンを全くまたはほとんど
生産しないが、それらの腎臓のバソプレシン受容体は正常である。それらは、尿
を濃縮できないので、健康な対照者の尿量の１０倍も多く生産することがあり、
バソプレシンおよびバソプレシンＶ_２アゴニストの作用に対して非常に敏感であ
る。バソプレシンおよびデスモプレシン(desmopressin；天然バソプレシンのペ
プチド類似体である)は、中枢性尿崩症の患者に用いられている。また、バソプ
レシンＶ_２アゴニストは、夜尿症、夜間多尿症、尿失禁の治療や、排尿を望まし
い時にはいつでも一時的に遅らせるのにも有用である。

【０００５】 バソプレシンは、そのＶ_１ａ受容体の活性化により、血管収縮効果を及ぼすの
で、血圧を上昇させる。バソプレシンＶ_１ａ受容体アンタゴニストは、この効果
を妨害する。バソプレシンおよびバソプレシンアゴニストは、第VIII因子および
フォン・ウィルブラント(von Willebrand)因子を放出し、それゆえ、それらは血
友病などの出血障害の治療に有用である。バソプレシンおよびバソプレシン様ア
ゴニストは、組織型プラスミノーゲン活性化因子(ｔ-ＰＡ)をも血液循環中に放
出し、それゆえ、それらは、例えば、心筋梗塞および他の血栓性塞栓症の患者に
おける血餅を溶解させるのに有用である(ジャクソン(Jackson)、「バソプレシン
・アンド・アザー・エイジェンツ・アフェクティング・ザ・リーナル・コンザベ
イション・オブ・ウォーター(Vasopression and other agents affecting the r
enal conservation of water)」、グッドマン(Goodman)およびギルマン(Gilman)
のザ・ファーマコロジカル・ベイシス・オブ・テラピューティクス(The Pharmac
ological Basis of Therapeutics)中、第９版、ハドマン(Hadman)、リンバード(
Limbird)、モリノフ(Molinoff)、ラッドン(Ruddon)およびギルマン(Gilman)編、
マグローヒル(McGraw-Hill)、ニューヨーク、第715-731頁、(1996年)；リーサジ
ェン(Lethagen)、アナルズ・オブ・ヘマトロジー(Ann. Hematol),69,173-180(19
94)；キャッシュ(Cash)ら、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ヘマトロジー(
Brit. J. Haematol.),27,363-364(1974)；ダヴィド(David)、レギュラトリー・
ペプタイズ(Regulatory Peptides),45,311-317(1993)；バーグラーフ(Burggraaf
)ら、クリニカル・サイエンス(Clin. Sci.),86,497-503(1994))。

【０００６】 以下の先行技術文献には、ペプチドバソプレシンアンタゴニストが記載されて
いる：マニング(Manning)ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(
J. Med. Chem.),35,382(1992)；マニング(Manning)ら、ジャーナル・オブ・メデ
ィシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),35,3895(1992)；ガブラス(Gavras)お
よびラメック(Lammek)、米国特許第5,070,187号(1991年)；マニング(Manning)お
よびソーヤー(Sawyer)、米国特許第5,055,448号(1991年)；アリ(Ali)、米国特許
第4,766,108号(1988年)；ラッフォロ(Ruffolo)ら、ドラッグ・ニューズ・アンド
・パースペクティブ(Drug News and Perspective),4(4),217,(1991年5月)；オー
ルブライト(Albright)およびチャン(Chan)、カレント・ファーマシューティカル
・デザイン(Curr. Pharm. Des.),3(6),615(1997)。ウィリアムズ(Williams)らは
、Ｖ_１およびＶ_２受容体に結合する際に弱いバソプレシンアンタゴニスト活性を
も示す、有効なヘキサペプチドオキシトシンアンタゴニストについて報告してい
る[ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),35,3905(1
992)]。ペプチドバソプレシンアンタゴニストには、十分な経***性を有しない
という欠点があり、また、これらのペプチドの多くは、部分的なアゴニスト活性
をも示すことから、非選択的なアンタゴニストである。

【０００７】 最近、非ペプチドバソプレシンアンタゴニストが開示されている。オールブラ
イト(Albright)らは、米国特許第5,516,774号(1996年)、 米国特許第5,532,235
号(1996年)、米国特許第5,536,718号、米国特許第5,610,156号(1997年)、米国特
許第5,612,334号(1997年)、米国特許 5,624,923号(1997年)、米国特許第5,654,2
97号(1997年)、米国特許第5,686,445号(1997年)、米国特許第5,693,635号(1997
年)、米国特許第5,696,112号、米国特許第5,700,796号(1997年)、米国特許第5,7
19,278号(1998年)、米国特許第5,733,905号(1998年)、米国特許第5,736,538号(1
998年)、米国特許第5,736,540(1998年)号、米国特許第5,739,128号(1998年)、米
国特許第5,747,487号(1998年)、米国特許第5,753,648号(1998年)、米国特許第5,
760,031号(1998年)、米国特許第5,780,471号(1998年)に、バソプレシンおよびオ
キシトシンアンタゴニストである三環系ジアゼピンを記載している。バソプレシ
ンアンタゴニストであるテトラヒドロベンゾジアゼピン誘導体は、特開平08-080
1460号公報(1996年)に開示されている。オガワ(Ogawa)らは、WO 9534540-Aに、
バソプレシンおよびオキシトシンアンタゴニストであり、また、バソプレシンア
ゴニストであるベンゾヘテロ環誘導体を開示している。また、ヴェンカテサン(V
enkatesan)らは、米国特許第5,521,173号(1996年)に、バソプレシンおよびオキ
シトシンアンタゴニストである三環系ベンゾアゼピン誘導体を開示している。

【０００８】 上記のように、デスモプレシン(１-デスアミノ-８-Ｄ-アルギニンバソプレシ
ン)(ユグニン(Huguenin)およびボアソナス(Boissonnas)、ヘルベチカ・キミカ・
アクタ(Helv. Chim. Acta),49,695(1966))は、バソプレシンアゴニストである。
この化合物は、様々な生物学的利用能を有する合成ペプチドである。鼻腔内経路
は許容量が低く、夜尿症用の経口製剤は鼻腔内投与に比べて１０〜２０倍多くの
投与量を必要とする。

【０００９】 オールブライト(Albright)らは、特に、米国特許第5,521,173号（1996
年）に、本願の一部である三環系ピロロベンゾジアゼピンのサブセットをＶ_１お
よび／またはＶ_２バソプレシンアンタゴニストおよびオキシトシン受容体アンタ
ゴニストとして開示している（実施例１および６参照）。

【００１０】 米国特許第5,521,173号のスキームＩにおける一般的な構造式７ａで示される
化合物は、オールブライト(Albright)らにより、Ｖ_１および／またはＶ_２受容体
においてアンタゴニスト活性を有し、インビボにおいてバソプレシンおよびオキ
シトシン受容体アンタゴニスト特性を示すことが教示されている。

【００１１】

【化３】 ７ａ、スキームＩ（オールブライトら）米国特許第5,521,173号 〔式中、ｍは１、Ｙは（ＣＨ_２）_ｎ（ここにｎは１）から選択される基、Ｄ、Ｅ
およびＦは炭素から選択され、Ａ^１はＣＨ、Ｒ^６は基：

【化４】 （式中、Ｋ^１はＣＨ、ＸはＳ、Ｒ^５は水素、Ｒ^７は水素および基：

【化５】 は縮合フェニまたは所望により置換されたフェニルを表す。）を表す。〕

【００１２】 また、オールブライト（Albright）らは、特に、WO 96/22282A1に、本願の一
部である三環系ピリドベンゾジアゼピンのサブセットをＶ_１および／またはＶ_２ バソプレシンアンタゴニストおよびオキシトシン受容体アンタゴニストとして開
示している。

【００１３】 上記出願のスキーム１における一般的な構造式６１ｂで示される化合物は、Ｖ _１ および／またはＶ_２受容体においてアンタゴニスト活性を有し、in vivoにお
いてバソプレシンおよびオキシトシン受容体アンタゴニスト特性を示すことがオ
ールブライト(Albright)らによりクレームされている。

【化６】 ６１ｂ、スキーム１２（オールブライトら) WO 96/22282A1

【００１４】 〔式中、ｍは１、ＹはＮＨまたは（ＣＨ_２）_ｎ（ここに、ｎは１）から選択され
る基、Ｒ^５およびＲ^７は水素から選択され、Ｘは直接結合、Ｒ１０は、基：

【化７】 ｐは０、Ｒ^１およびＲ^２は水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）低級アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）
低級アルコキシおよびハロゲンから選択され、基：

【化８】 は所望により置換されたフェニル、１つの窒素原子を有する５員芳香族（不飽和
）複素環または１つの窒素原子を有する６員芳香族（不飽和）複素環を表す。〕

【００１５】 しかし、一般的な構造式７ｂおよび６１ｂで示される上記三環系ピロロ−およ
びピリドベンゾジアゼピン類は、意外にも、インビボでのバソプレシンＶ_２受容
体アゴニストであり、それゆえ、もとより開示されているものと異なる生物学的
プロファイルおよび臨床上の有用性を有することが見出されている。かくして、
水利尿作用を有するよりむしろ、それらは、意外にも、水の再吸収を引き起こす
、すなわち、それらは尿量を減少させ、尿オスモル濃度を上昇させる。

【００１６】 本発明の化合物は、非ペプチドであり、良好な経口生物学的利用能を有する。
それらはバソプレシンＶ_２アゴニストであり、それゆえ、それらは水の再吸収を
促進する。それらは、バソプレシンＶ_１ａ受容体アゴニスト作用を示さず、それ
ゆえ、血圧を上昇させない。これに対して、先行技術の化合物は、Ｖ_１ａおよび
Ｖ_２受容体におけるバソプレシンアンタゴニストとして記載されている。

【００１７】 （発明の開示） 本発明は、式（Ｉ）：

【化９】 〔式中、Ｙは、独立して、ＮＨまたは−（ＣＨ_２）_ｎ−（ここで、ｎは１）から
選択される基；ｍは１から２の整数； Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、水素、低級アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６ ）、低級アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）、ハロゲン、およびＣＦ_３から選択され、 Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、水素、低級アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）、ハロゲン
、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）低級アルコキシ、または（Ｃ_１−Ｃ_６）低級アルキル
アミノからなる群から選択され、 部分：

【化１０】 は、 （１）１つの窒素原子を持つ５員芳香族（不飽和）複素環（ここで、Ａは窒素
、ＢおよびＣはＣＨ）； （２）１つの窒素原子を持つ６員芳香族（不飽和）複素環（ここで、Ａは炭素
、Ｂは窒素、ＣはＣＨ−ＣＨ）； （３）６員芳香族（不飽和）環（ここで、Ａは炭素、ＢはＣＨ、Ｃは−ＣＨ−
ＣＨ−）で表される。〕で表される化合物またはその医薬上許容される塩または
そのプロ−ドラッグ形に関する。

【００１８】 本発明の好ましい化合物には、 （４−チオフェン−２−イル−フェニル）−（５Ｈ−１０，１１−ジヒドロ−
ピロロ［２，１‐ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン； ［４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル−フェニル］−（５Ｈ−１０，１
１−ジヒドロ−ピロロ［２，１‐ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン‐１０‐イル
）−メタノン； ［２−クロロ−４−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−フェニル］−（
５Ｈ−１０，１１−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン−１０−イル）−メタノン； （２−クロロ−４−チオフェン−２−イル−フェニル）−（５Ｈ−１０，１１
−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ゼンゾジアゼピン−１０−イル）
−メタノン； ［２−クロロ−４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−フェニル］−（
５Ｈ−１０，１１−ジヒドロ−ピロロ［２，１‐ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン−１０−イル）−メタノン； ［２−クロロ−４−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−（
５Ｈ−１０，１１−ジヒドロ−ピロロ［２，１‐ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン−１０−イル）−メタノン； （２−クロロ−４−チオフェン−３−イル−フェニル）−（５Ｈ−１０，１１
−ジヒドロ−ピロロ［２，１‐ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）
−メタノン； ［２−クロロ−４−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−フェニル］−（
５Ｈ−１０，１１−ジヒドロ−ピロロ［２，１‐ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン−１０−イル）−メタノン； （２−メチル−４−チオフェン−２−イル−フェニル）−（５，１１−ジヒド
ロ−ピロロ［２，３‐ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノ
ン； ［２−クロロ−４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−フェニル］（５
，１１−ジヒドロ−ピロロ［２，３‐ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１０−
イル）−メタノン； （２−クロロ−４−チオフェン−３−イル−フェニル）−（５，１１−ジヒド
ロ−ピロロ［２，３‐ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノ
ンが包含される。

【００１９】 本発明の化合物のいくつかは、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の定義によっては
、１個またはそれ以上の不斉中心を含有する場合があり、かくして、光学異性体
およびジアステレオマーを生じうるものと当業者に理解される。本発明は、必要
とされる活性を有する、かかる光学異性体およびジアステレオマー、ならびに、
ラセミ体および分割されたエナンチオマーとして純粋なＲおよびＳ形の立体異性
体を包含する。光学異性体は、当業者に公知の標準的な方法により、純粋な形で
得ることができる。また、本発明は、必要とされる活性を有する全ての可能な位
置異性体およびその混合物を包含するものと理解される。かかる位置異性体は、
当業者に公知の標準的な分離方法により、純粋な形で得ることができる。

【００２０】 また、本発明によれば、バソプレシン受容体アゴニスト活性により改善または
軽減される障害を治療、軽減または予防する方法が提供される。哺乳動物のバソ
プレシンアゴニズムを誘発する本発明の方法としては、ヒトまたは他の哺乳動物
において、尿崩病、夜尿症、夜間多尿症、尿失禁、出血、凝固障害などを治療、
軽減または予防する方法、および、いつでも望ましい時に排尿を一時的に遅延さ
せる方法が挙げられるが、これらに限定されない。該方法は、ヒトまたは他の哺
乳動物に、有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与することからなる。

【００２１】 本発明は、それゆえ、本発明の化合物を医薬上許容される担体と組み合わせる
か、あるいは関連づけてなる医薬組成物を提供する。特に、本発明は、有効量の
本発明の化合物および医薬上許容される担体または補形剤からなる医薬組成物を
提供する。

【００２２】 これらの組成物は、好ましくは、経口投与用とされる。しかし、それらは、他
の投与形態、例えば、凝固障害に罹患している患者に対する非経口投与用として
もよい。

【００２３】 投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は単位投与形態であることが好ま
しい。適当な単位投与形態としては、錠剤、カプセル剤および小袋やバイアル入
りの散剤が挙げられる。かかる単位投与形態は、０.１〜１０００ｍｇ、好まし
くは２〜５０ｍｇの本発明の化合物を含有していればよい。さらに好ましい単位
投与形態は、５〜２５ｍｇの本発明の化合物を含有する。本発明の化合物は、約
０.０１〜１００ｍｇ/ｋｇの投与量範囲または好ましくは０.１〜１０ｍｇ/ｋｇ
の投与量範囲で経口的に投与することができる。かかる組成物は、１日に１〜６
回、より普通には１日に１〜４回投与すればよい。本発明の組成物は、従来の補
形剤(例えば、充填剤)、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、香味剤などを用いて製剤すれ
ばよい。それらは、従来の方法、例えば、公知の抗高血圧薬、利尿薬およびβ遮
断薬に用いられる方法と同様の方法で製剤される。 また、本発明によれば、本発明の化合物を製造する方法が提供される。

【００２４】 （本発明の方法） 一般式（Ｉ）の本発明の化合物はスキーム１で示す方法に従って都合よく製造
できる。 スキーム１

【化１１】

【００２５】 かくして、式（１，ここに、ｍ、Ｙ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ^３およびＲ^４は上記と同
意義である。）の三環系ベンゾジアゼピンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの
ような極性、非プロトン性溶媒中、炭酸カリウムのような無機塩基；またはジク
ロロメタンまたはテトラヒドロフランをのような非プロトン性溶媒中、有機塩基
の存在下、−４０〜５０℃の範囲の温度でハロアロイルハライド、好ましくは、
式（２、ここに、Ｊ＝ＣＯＣｌ、Ｘ＝ＢｒまたはＩおよびＲ^１、Ｒ^２は上記と同
意義である。）のブロモアロイル（ヨードアロイル）クロライドのようなのよう
な適当な置換アシル化剤と反応させて中間体アシル化誘導体（３）を得る。

【００２６】 あるいは、アシル化種は、対応のカルボン酸の混合無水物、例えば、上記酸を
、イナナガ(Inanaga)らの方法［ブレティン・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエテ
ィ・オブ・ジャパン(Bull. Chem. Soc. Jpn.),52,1989(1979)］に従って、ジク
ロロメタンなどの非プロトン性有機溶媒中、２,４,６-トリクロロベンゾイルク
ロリドで処理することにより調製されるものとすることができる。一般式(２)で
示される上記混合無水物を、ジクロロメタンなどの溶媒中、有機塩基の存在下、
０℃から溶媒の還流温度までの範囲内の温度にて、式（１）の三環系ベンゾジア
セピンで処理して、スキーム（Ｉ）の中間体アシル化誘導体（３）を得る。

【００２７】 式（２）のアシル化中間体は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４グループとの適合
性、および式（１）の三環系ベンゾジアゼピンとの反応性に基づいて最終的に選
ばれる。

【００２８】 式（３、Ｘ＝ＢｒまたはＩ）の化合物と式（４、ここにＲ^５およびＲ^６は上記
と同意義であり、Ｗ＝Ｂ（ＯＨ）_２である。）の適当な置換チオフェンボロン酸
（boronic acid）とのトルエン−エタノール−水のような混合溶媒中、Ｐｄ（０
）触媒および炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、室温から溶媒の還流温度ま
での温度範囲での反応は、所望の式（Ｉ、ここに、Ｙ、ｍ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ^１、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は上記と同意義である。）の化合物を与える
。

【００２９】 別法として、式（３、Ｘ＝Ｉ）の化合物を式（４、ここに、Ｒ^５およびＲ^６は
上記と同意義であり、Ｗ＝Ｓｎ（アルキル）_３である。）の適当な置換チオフェ
ントリアルキル錫誘導体と反応させると、所望の式（Ｉ、ここに、Ｙ、ｍ、Ａ、
Ｂ、Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は上記と同意義である。）を
与える。 スキームＩの式（２）の好ましい置換４−ブロモ（ヨード）アロイルクロライ
ド（Ｘ＝ＢｒまたはＩ、Ｊ＝ＣＯＣｌ）は、商業的に入手できるか、または公知
であるか、公知化合物についての文献の方法と類似の方法により容易に調製でき
る。 式（４、Ｗ＝Ｂ（ＯＨ）２）の好ましい置換チオフェンボロン酸は、商業的に
入手できるか、または公知であるか、公知化合物についての文献の方法と類似の
方法により容易に調製できる。 スキームＩの式（４、Ｗ＝Ｓｎ（アルキル）_３）の好ましく置換トリアルキル
スタンナンは、商業的に入手できるか、またはスキームＩＩ示すように容易に調
製できる。すなわち、式（５、ここに、Ｗ＝ＢｒおよびＲ^５およびＲ^６は上記と
同意義である。）の対応するブロモ出発原料を、まず、ｎ−ブチルリチウムと反
応させ、ついで、中間体リチオ化種をトリアルキル（好ましくは、トリメチルま
たはトリ−ｎ−ブチル）錫クロライドで処理して、所望のチオフェンスタンナン
中間体（４、ここで、Ｗ＝Ｓｎ（アルキル）_３、Ｒ^５およびＲ^６は上記と同意義
である。）を得る。 スキームＩＩ

【化１２】

【００３０】 あるいは、スキームＩＩＩに示すごとく、スキームＩのブロモ誘導体（３）（
ここで、Ｘ＝Ｂｒならびに、Ｙ、ｍ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４ は上記と同意義である。）をパラジウム（０）触媒およびリチウムクロライドの
存在下で、ヘキサアルキル−ジ−錫と反応させ、式（６）のトリアルキル錫中間
体を得る。式（６）を、さらに、パラジウム（０）触媒存在下で式（５、ここで
、Ｘ＝ＢｒまたはＩ、およびＲ^５およびＲ^６は上記と同意義である。）の適当な
置換チオフェンハライドと反応させて、所望のスキームＩの式（Ｉ）の化合物が
得られる。 スキームＩＩＩ

【化１３】

【００３１】 あるいは、スキームＩの式（１）の所望の化合物はスキームＩＶに示す方法に
製造することもできる。すなわち、式（７、ここに、Ｐはカルボン酸保護基、好
ましくはＰ＝アルキルまたはベンジル）の適当な置換カルボン酸誘導体を、パラ
ジウム（０）触媒存在下、チオフェントリアルキル錫誘導体（４）と反応させ、
中間体エステル（８）を得る。ついで、カルボン酸官能基のマスクを取り、上記
した方法のいずれかを使用して、中間体酸（９）を活性化し、中間体（１０）と
カップリングさせて、式（１）の三環系ベンゾジアゼピンとすることにより、所
望の化合物（Ｉ）（ここで、Ｙ、ｍ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ ^５ およびＲ^６は上記と同意義である。）を得る。

【００３２】 スキームＩＶ

【化１４】

【００３３】 あるいは、スキームＩＶの式（８）の所望の中間体は、（７）および式（４、
ここで、Ｗ＝Ｂ（ＯＨ）_２である。）のチオフェンボロン酸誘導からトルエン‐
エタノール‐水のような混合溶液中、パラジウム（０）触媒および炭酸ナトリウ
ムのような塩基の存在下、室温から溶媒の還流温度までの範囲でスキームＶに示
すようして調製できる。 スキームＶ

【化１５】

【００３４】 ５−置換−２−アルキルチオフェンである式（Ｉ）の化合物は、スキームＶＩ
に示すように、式（３）の中間体ブロマイドと式１１の２−アルキルチオフェン
とを、パラジウム（０）触媒、酢酸カリウムおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドのような溶媒存在下、基本的にオオタ（Ohta）ら（Heterocycles, 31, 1951 (
1990)）に従ってキャリアス・チューブ（Carius tube）中、１５０℃までの温度
で反応させることにより、都合よく調製できる。 スキームＶＩ

【化１６】 本発明の目的化合物を、下記方法に従って、生物学的活性について試験した。

【００３５】 正常意識水負荷ラットにおける試験化合物のバソプレシンＶ_２アゴニスト作用 体重３５０〜５００ｇの雄または雌の正常血圧スプレーグ-ドーリー(Sprague-
Dawley)ラット(チャールズ・リバー・ラボラトリーズ・インク(Charles River L
aboratories, Inc.)、キングストン(Kingston)、ニューヨーク州)に標準的な齧
歯類用の餌(プリナ・ロデント・ラボ(Purina Rodent Lab.)、チャウ(Chow)5001)
および水を自由に与えた。試験の日に、糞便を尿と分離する装置および尿採取用
の容器を備えた代謝カゴにラットを個別に入れた。試験化合物または参照薬剤を
１０ｍＬ/ｋｇの容量中における１０ｍｇ/ｋｇの経口投与量で与えた。用いた賦
形剤は、２.５％の予めボイルしたコーンスターチ中における２０％ジメチルス
ルホキシド(ＤＭＳＯ)であった。試験化合物を投与してから３０分後、ラットに
対して、その胃の中に３０ｍＬ/ｋｇの水を、給餌針を用いた胃管栄養法により
与えた。試験の間、ラットには、水や食物を与えなかった。試験化合物を投与し
てから４時間にわたり尿を採取した。４時間の最後には、尿量を測定した。尿オ
スモル濃度は、フィスケ(Fiske)のワン-テン(One-Ten)浸透圧計(フィスケ・アソ
シエーツ(Fiske Associates)、ノーウッド(Norwood)、マサチューセッツ州02062
)またはアドバンスド(Advanced)のクライオマティック(CRYOMATIC)浸透圧計３Ｃ
２型(アドバンスド・インスツルメンツ(Advanced Instruments)、ノーウッド(No
rwood)、マサチューセッツ州)を用いて求めた。Ｎａ^＋、Ｋ^＋およびＣｌ⁻イオ
ンの定量は、ベックマン(Beckman)のシンクロン・イー・エル-アイ・エス・イー
・エレクトロライト・システム・アナライザー(SYNCHRON EL-ISE Electrolyte S
ystem analyzer)にイオン特異的電極を用いて実施した。尿オスモル濃度は、比
例して増大するはずである。スクリーニング試験では、各化合物に対して、２匹
のラットを用いた。これら２匹のラットの尿量の差が５０％より大きい場合には
、第３のラットを用いた。 この試験の結果を下記表１に示す。

【００３６】

【表１】

【００３７】 （実施例） 以下の実施例は、本発明の範囲を限定するよりむしろ例示するために与えられ
る。 実施例１ （２−クロロ−４−チオフェン−２−イル−フェニル）−（５Ｈ−１０，１１
−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）
−メタノン 工程Ａ.（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−（５Ｈ−１１Ｈ−ピロロ［
２，１−ｃ］［１、４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ
）中、４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（２．３０ｇ）溶液に加えた。塩化オキ
サリル（１．４６ｇ）を加え、混合物を加温して暖させた。得られた溶液を室温
まで冷却し、蒸発乾固して金色、粘稠な液体の粗４−ブロモ−２−クロロベンゾ
イルクロライドを得た。これをさらに精製することなく用いた。 氷浴中で冷却した１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，
４］ベンゾジアゼピン（１．４４ｇ）およびトリエチルアミン（０．９５ｇ）の
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中混合液に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、粗４
−ブロモ−２−クロロベンゾイルクロライド（２．４２ｇ）溶液を滴下した。冷
却浴を取り除き、２２時間撹拌後、反応混合物を、水洗し、飽和重炭酸水素ナト
リウム、０．５Ｎ塩酸および水で順番に洗浄した。ジクロロメタン溶液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固させ、灰白色の泡を得た。シリカゲル
メルク−６０（Merck-60）上、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶出するフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体（３．０２ｇ）を得た。融点７７
−８０℃。ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４００［Ｍ］^＋

【００３８】 工程Ｂ．（２−クロロ−４−チオフェン−２−イルフェニル）−（５Ｈ−１０
，１１−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−
イル）−メタノン チオフェン−２−ボロン酸（０．５１ｇ，４ｍｍｏｌ）を工程Ａの（４−ブロ
モ−２−クロロ−フェニル）−（５Ｈ−１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１、４
］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン（１．６１ｇ，４ｍｍｏｌ）およ
び炭酸ナトリウム（１．０２ｇ，９．６ｍｍｏｌ）のトルエン（３６ｍＬ）、エ
タノール（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中混合物に加えた。得られた溶液を
１５分間、窒素パージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
０）触媒（０．１８ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１７時間加
熱還流し、室温まで冷却し、さらに２６時間撹拌し、セライトを通して濾過し、
ついで、これを酢酸エチルでリンスした。合した濾液を水／酢酸エチル（１：１
）で１４０ｍＬに希釈した。酢酸エチル抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（褐色の泡）を、シリカゲルメルク−６０（Me
rck-60）（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル（４：１））上でフラッシュクロマト
グラフィーに付し、灰白色の泡を得、これをジクロロメタンに再溶解した。ヘキ
サンを加え、標記化合物の白色粉末を得た。融点１２９．５−１３２℃。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ５．２８（ｂｒｍ，４Ｈ
），５．９０（ｔ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７
．１０（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．６４
（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４０４［Ｍ］^＋ 元素分析（Ｃ_２３Ｈ_１７ＣｌＮ_２ＯＳとして）： 計算値：Ｃ ６８．２２，Ｈ ４．２３，Ｎ ６．９２ 実測値：Ｃ ６８．３０，Ｈ ４．２６，Ｎ ６．７４

【００３９】 実施例２ ［２−クロロ−４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−フェニル］−（
５Ｈ−１０，１１−ジヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
−１０−イル）−メタノン ５−クロロ−チオフェン−２−ボロン酸（０．６５ｇ，４ｍｍｏｌ）を、実施
例１、工程Ａの（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロ
ロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン（１．
６１ｇ，４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．０２ｇ，０．６ｍｍｏｌ）の
トルエン（３６ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中混合液
に加えた。得られた溶液を１０分間窒素パージし、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）触媒（０．１８ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。
溶液を４１時間加熱還流し、室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、これを
酢酸エチルでリンスした。合した濾液を水／酢酸エチル（１：１）で１４０ｍＬ
に希釈し、合した有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾
固した。残渣（褐色の泡）をシリカゲルメルク−６０（Merck-60）（溶出液：ヘ
キサン−酢酸エチル（４：１））上でフラッシュクロマトグラフィーに付し、白
色の泡を得、これをジクロロメタンで再溶解した。ヘキサンを加え、標記化合物
の灰白色固体を得た。融点１１９．５−１２２℃。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ５．２８（ｂｒｍ，４Ｈ
），５．９０（ｔ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７
．１０（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｄ，３Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．６４
（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（＋ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｎａ］^＋，４３９［Ｍ＋Ｈ］^＋ 元素分析（Ｃ_２３Ｈ_１６Ｃｌ_２Ｎ_２ＯＳとして） 計算値：Ｃ ６２．８８，Ｈ ３．６７，Ｎ ６．３８ 実測値：Ｃ ６２．５２，Ｈ ３．６９，Ｎ ６．２７

【００４０】 実施例３ ［２−クロロ−４−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−（
５Ｈ−１０，１１−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン−１０−イル）−メタノン 標記化合物を、実質的にオオタ（Ohta）ら（heterocycles,31,1951(1990)）に
よって記載された方法により調製した。酢酸カリウム（０．４４ｇ，４．５ｍｍ
ｏｌ）を、１５ｍＬキャリアスチューブ（Carius tube）中の、実施例１、工程
Ａの（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１
−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン（１．２ｇ，３ｍ
ｍｏｌ）および２−メチルチオフェン（１．ｍＬ，１５．４９ｍｍｏｌ）のＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド（７．５ｍＬ）中溶液に加えた。得られた溶液を１５
分間窒素パージし、ついで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）触媒（０．１７ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。密封したチューブを油
浴中、１５０℃で１６．５時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水（１
０ｍＬ）でトリチュレートし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発して暗褐色の油を得た。シリカゲルメルク
−６０（Merck-60）（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル（２：１））上でフラッシ
ュクロマトグラフィーに付し、灰白色の泡を得、これをジクロロメタンで再溶解
した。ヘキサンを加え、標記化合物の灰白色粉末を得た。融点１５４−１５５．
５℃。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ２．４３（ｓ，３Ｈ），
５．２７（ｂｒｍ，４Ｈ），５．９０（ｔ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），６
．８１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．３９
（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４１８［Ｍ］^＋ 元素分析（Ｃ_２４Ｈ_１９ＣｌＮ_２ＯＳとして） 計算値：Ｃ ６８．８１，Ｈ ４．５７，Ｎ ６．６９ 実測値：Ｃ ６８．７７，Ｈ ４．６９，Ｎ ６．６１

【００４１】 実施例４ （２−クロロ−４−チオフェン−３−イル−フェニル）−（５Ｈ−１０，１１
−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）
−メタノン チオフェン−３−ボロン酸（０．５１ｇ，４ｍｍｏｌ）を、実施例１、工程Ａ
の（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−
ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イルメタノン（１．６１ｇ，４ｍｍｏ
ｌ）および炭酸ナトリウム（１．０２ｇ，９．６ｍｍｏｌ）の、トルエン（３６
ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中混合物に加えた。得ら
れた溶液を１０分間窒素パージし、ついで、テトラキシス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）触媒（０．１８ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得ら
れた混合物を６４時間加熱還流し、室温まで冷却し、セライトを通してろ過し、
酢酸エチルでリンスした。合した濾液を水−酢酸エチル（１：１）で１４０ｍＬ
に希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。合した抽出物を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、褐色の泡を得た。残渣のシリカゲルメルク−６
０（Merck-60）上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン−酢酸
エチル ４：１）により標記化合物の白色固体を得た。融点（dec.）１０１℃． ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ５．２８（ｂｒｍ，４Ｈ
），５．９０（ｔ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７
．０３（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．７４
（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４０４［Ｍ］^＋ 元素分析（Ｃ_２３Ｈ_１７ＣｌＮ_２ＯＳとして） 計算値：Ｃ ６８．２３，Ｈ ４．２３，Ｎ ６．９２ 実測値：Ｃ ６７．９８，Ｈ ４．４９，Ｎ ６．８８

【００４２】 実施例５ ［２−クロロ−４−（５−クロロ−チオフェン−３−イル−フェニル）−（５
Ｈ−１０，１１−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
−１０−イル）−メンタノン ５−ブロモ−２−クロロ−チオフェン（１．１６ｇ，５．７９ｍｍｏｌ）を、
３−クロロ−４−カルボキシボロン酸（１．０９，５．５ｍｍｏｌ）、トリエチ
ルアミン（４ｍＬ）およびテトラキシス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）触媒（０．２ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の、予備パージしたＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（１ｍｌ）中混合物に加えた。得られた溶液を２４時間加熱還流
し、溶媒を真空下で濃縮し、残渣を水に入れた。水溶液をエーテルで洗浄し、氷
／濃塩酸（１０ｍＬ）に加えた。白色沈殿物を、ジクロロメタンに抽出し、この
溶液を食塩水で洗浄した。合した抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、蒸発乾固し、所望の酸（０．６５ｇ）を得た。 新たに調製した酸（０．６５ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラ
ン（２０ｍＬ）に溶かした。塩化オキサリル（０．２２ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）
およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、混合物を３５℃に１０分
間加温した。得られた溶液を室温まで冷却し、蒸発乾固し、粗酸塩化物を得、こ
れを精製することなしに用いた。 １０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジア
ゼピン（０．４１７ｇ，２．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（
０．５ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物に、ジク
ロロメタン（２ｍＬ）中の該粗酸塩化物溶液を加えた。反応混合液を一夜室温で
撹拌した。有機溶液を１Ｎ塩酸および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、蒸発乾固した。シリカゲルメルク−６０（Merck-60）上でのフラ
ッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル ２：１）による精
製で標記化合物（０．１ｇ）を白色固体を得た。融点９７−９９℃。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ５．００−５．３５（ｍ
，４Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ
），７．１（ｍ，３Ｈ），７．２１−８．０１（ｍ，６Ｈ） ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４３８、４４０、４４２［Ｍ］^＋

【００４３】 実施例６ （２−メチル−４−チオフェン−２−イル−フェニル）−（５，１１−ジヒド
ロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノ
ン 工程Ａ．（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−（５，１１−ジヒドロ−ピ
リド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−６−イル）−メタノン 数滴のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドを含むジクロロメタン中の４−ブロモ
−２−メチル安息香酸（４．９ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化オキサ
リル（２．４ｍＬ，２７．５ｍｏｌ）で窒素下に処理した。ガスの放出が静まっ
た後、反応混合物をさらに１５分間還流し、ついで、真空下で蒸発乾固し、粗４
−ブロモ−２−メチルベンゾイルクロライドを得た。 窒素下で、６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベン
ゾジアゼピン（３ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液
に固体の炭酸カリウム（６．３ｇ，４５．６ｍｍｏｌ）を加えた。粗４−ブロモ
−２−メチルベンゾイルクロライド（２２．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド溶液を滴下し、混合物を室温で１５分間撹拌した。過剰な炭酸カリウ
ムを濾過して取り除き、濾液を水で洗浄し、水層をクロロホルムで抽出した。抽
出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し、残渣をジクロロメタンに再溶
解し、シリカメルク−６０フラッシュカラムに吸収させた。ヘキサン中２０％酢
酸エチルで溶出して、標記化合物（３．２ｇ）を泡として得、これをエタノール
／ヘキサンから超音波処理で結晶とした。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ２．０４（ｓ，３Ｈ），
４．１０および５．４６（ｄｄ，２Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｍ
，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ
），７．１８−７．２９（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），９．５５（ｓ，
１Ｈ） ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３９３／３９５［Ｍ］^＋ 元素分析（Ｃ_２０Ｈ_１６ＢｒＮ_３Ｏ＋０．０５Ｃ_２Ｈ_６Ｏとして） 計算値：Ｃ ６０．８９，Ｈ ４．１３，Ｎ １０．６１ 実測値：Ｃ ６０．４９，Ｈ ４．０７，Ｎ １０．４４

【００４４】 工程Ｂ．（２−メチル−４−チオフェン−２−イル−フェニル）−（５，１１
−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１０−イル）
−メタノン 工程Ａの（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−（５，１１−ジヒドロ−ピ
リド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−６−イル）−メタノン（０．
５ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−ボロン酸（０．１６７ｇ，１．３
０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．５９５ｇ，５．６ｍｍｏｍｌ）のトル
エン（２０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中溶液に窒素
下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）触媒（０．０６６
ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１９時間加熱還流した。さらなるボ
ロン酸（０．１７０ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）と触媒（０．０５０ｇ，０．０４３
ｍｍｏｌ）を加え、さらに３時間還流を再開させた。室温で１夜撹拌後、混合物
をセライトを通して濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄した。合した有機層を水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン
に再溶解し、シリカメルク−６０フラッシュカラムに吸収させ、酢酸エチル−ヘ
キサングラディエント（３０から５０％）で溶出し、標記化合物（０．２９ｇ）
を泡として得、酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレートして白色固体として結晶
させた。融点１１８−１２０℃。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ２．１１（ｓ，３Ｈ），
４．１０および５．４９（ｄｄ，２Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｍ
，１Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２１
−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），σ７．４５（ｍ，１Ｈ），７
．５１（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），９．５６
（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３９７［Ｍ］^＋ 元素分析（Ｃ_２４Ｈ_１９Ｃｌ_２Ｎ_３ＯＳとして） 計算値：Ｃ ７２．５２，Ｈ ４．８２，Ｎ １０．５７ 実測値：Ｃ ７２．７９，Ｈ ５．１８，Ｎ １０．５２

【００４５】 実施例７ ［２−クロロ−４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル−フェニル）−（５
，１１−ジヒドロ−ピリド［２，３‐ｂ］［１、５］ベンゾジアゼピン‐１０−
イル）−メタノン 工程Ａ．（４−ブロモ−２−クロロ‐フェニル）−（５，１１−ジヒドロ−ピ
リド［２，３‐ｂ］［１、５］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン 数滴のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドを含むジクロロメタン（４０ｍＬ）中
の４−ブロモ−２−メチル安息香酸（５．４ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を
、塩化オキサリル（２．４ｍＬ，２７．５ｍｏｌ）で、窒素下に処理した。ガス
の放出が静まった後、反応混合物をさらに１５分間還流し、真空下で蒸発乾固し
て粗酸クロライドを得た。 ６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３‐ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピ
ン（３ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に窒素下で
固体の炭酸カリウム（６．３ｇ，４５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を粗４−
ブロモ−２−クロロベンゾイルクロライド（２２．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド溶液で処理した。室温で１５分間撹拌後、撹拌しながら水を加
えた。得られた固体を集め、クロロホルムに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨおよび食塩
水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣（
紫色の泡）をジクロロメタンに溶解し、シリカメルク−６０フラッシュカラムに
吸収させた。２０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出させ、３．４ｇの泡状の標
記化合物を得、これをエタノール／エーテルからトリチュレートして白色固体と
して結晶させた。融点１６５−１６８℃。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ４．１３および５．４２
（ｄｄ，２Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７９（ｍ，２Ｈ），７
．０１（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ）
，７．４８−７．６２（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１
Ｈ） ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４１３／４１５／４１７［Ｍ］^＋ 元素分析（Ｃ_１９Ｈ_１３Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏとして） 計算値：Ｃ ５５．０３，Ｈ ３．１６，Ｎ １０．１３ 実測値：Ｃ ５４．８１，Ｈ ３．１５，Ｎ ９．８６

【００４６】 工程Ｂ．［２‐クロロ−４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−フェニ
ル］−（５，１１−ジヒドロ−ピリド［２，３‐ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピ
ン−１０−イル）−メタノンの０．２８ヘキサン溶媒和物 工程Ａの（４−ブロモ−２−クロロ‐フェニル）−（５，１１−ジヒドロピリ
ド［２，３‐ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン（０．
５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、５−クロロチオフェン−２−ボロン酸（０．２１ｇ，
１．２９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．５７ｇ，５．３８ｍｍｏｌ）の
トルエン（２０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液に、
窒素下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）ポラジウム（０）触媒（０．０
６ｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間加熱還流した。さらに
、ボロン酸（０．２ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）および触媒（０．０６５ｇ，０．０
５６ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、
ついで、酢酸エチルで洗浄した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタンに溶解し、フラッシュシリカゲルメ
ルク−６０のカラムに吸収させた。ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出して標記
化合物（０．２５ｇ）を泡として得た。これを、エタノール／ヘキサンからトリ
チュレートして淡黄色固体として結晶させた。融点１３１−１３４℃。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ４．１４および５．４４
（ｄｄ，２Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．７９（ｍ，２Ｈ），７
．００（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ）
，７．４１−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．６３（ｍ，２Ｈ），９．１
１（ｍ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４５１／４５３／４５５［Ｍ］^＋ 元素分析（Ｃ_２３Ｈ_１５Ｃｌ_２Ｎ_３ＯＳ＋０．２８Ｃ_６Ｈ_１４として） 計算値：Ｃ ６２．２１，Ｈ ４．００，Ｎ ８．８２ 実測値：Ｃ ６２．０７，Ｈ ３．９８，Ｎ ８．９６

【００４７】 実施例８ （２−クロロ−４−チオフェン−３−イル‐フェニル）−（５，１１−ジヒド
ロ‐ピリド［２，３‐ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン‐１０‐イル）−メタノ
ン 実施例７、工程Ａの（４−ブロモ−２−クロロ‐フェニル）−（５，１１−ジ
ヒドロ‐ピリド［２，３‐ｂ］［１、５］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メ
タノン（０．５ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、チオフェン−３−ボロン酸（０．１５
８ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．５６８ｇ，５．３６ｍｍ
ｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）
溶液に、窒素下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）触媒
（０．０６ｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０時間加熱還流
し、冷却し、セライトを通して濾過し、ついで、酢酸エチルで洗浄した。有機層
を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣（青緑色油）
をジクロロメタンに溶解し、シリカメルク‐６０フラッシュカラムに吸収させた
。２５％酢酸エチルのヘキサンで溶出して、泡（０．２４ｇ）を得た、これをジ
エチルエーテル−ヘキサンでトリチュレートして標記化合物を白色固体として得
た。融点１２５−１３０℃。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ４．１４および５．４５
（ｄｄ，２Ｈ），６．５１（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．８０（ｍ，２Ｈ），６
．９９（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．７１（
ｍ，５Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１
Ｈ） ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４１７／４１９［Ｍ］^＋ 元素分析（Ｃ_２３Ｈ_１６ＣｌＮ_３ＯＳとして） 計算値：Ｃ ６６．１０，Ｈ ３．８６，Ｎ １０．０５ 実測値：Ｃ ６６．３８，Ｈ ４．１１，Ｎ ９．８５

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 487/04 １５２ Ｃ０７Ｄ 487/04 １５２ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 トーマス・ジョゼフ・カッジアーノ アメリカ合衆国19067ペンシルベニア州モ リスビル、ストッカム・アベニュー350番 (72)発明者 ジェイ・スコット・シャムスキー アメリカ合衆国08520ニュージャージー州 ハイツタウン、パーク・アベニュー121番 (72)発明者 マーク・アンソニー・アッシュウェル アメリカ合衆国08536ニュージャージー州 プレインズボロー、アスペン・ドライブ 1015番 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA07 BB04 CC11 EE02 FF01 GG01 HH03 4C065 AA04 AA18 BB15 CC09 DD03 EE02 HH01 JJ01 KK09 LL01 PP06 4C086 AA01 AA02 AA03 CB11 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA53 ZA81 ZC41

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 〔式中、Ｙは、独立して、ＮＨまたは−（ＣＨ_２）_ｎ−（ここで、ｎは１）から
   選択される基、ｍは１から２の整数、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^６は、独立して
   、水素、低級アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）、低級アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）、ハロゲ
   ン、およびＣＦ_３から選択され、Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、水素、低級アル
   キル（Ｃ_１−Ｃ_６）、ハロゲン、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）低級アルコキシ、また
   は（Ｃ_１−Ｃ_６）低級アルキルアミノからなる群から選択され、部分： 【化２】 は、 （１）１つの窒素原子を持つ５員芳香族（不飽和）複素環（ここで、Ａは窒素
   、ＢおよびＣはＣＨ）； （２）１つの窒素原子を持つ６員芳香族（不飽和）複素環（ここで、Ａは炭素
   、Ｂは窒素、ＣはＣＨ−ＣＨ）； （３）６員芳香族（不飽和）環（ここで、Ａは炭素、ＢはＣＨ、Ｃは−ＣＨ−
   ＣＨ−）で表される。〕で表される化合物。
2. 【請求項２】 Ａが窒素、ＢおよびＣがＣＨ、およびＹ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ 、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が請求項１と同意義である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ａが炭素、Ｂが窒素、およびＣがＣＨ−ＣＨ−、およびＹ、
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が請求項１と同意義である請求項１記
   載の化合物。
4. 【請求項４】 Ａが炭素、ＢがＣＨ、およびＣがＣＨ−ＣＨ−、およびＹ、
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が請求項１と同意義である請求項１記
   載の化合物。
5. 【請求項５】 （４−チオフェン−２−イル−フェニル）−（５Ｈ−１０，
   １１−ジヒドロ−ピロロ［２，１‐ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イ
   ル）−メタノンである請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】 ［４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル−フェニル］−
   （５Ｈ−１０，１１−ジヒドロ−ピロロ［２，１‐ｃ］［１，４］ベンゾジアゼ
   ピン‐１０‐イル）−メタノンである請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】 ［２−クロロ−４−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）
   −フェニル］−（５Ｈ−１０，１１−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４
   ］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノンである請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】 （２−クロロ−４−チオフェン−２−イル−フェニル）−（
   ５Ｈ−１０，１１−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ゼンゾジアゼピ
   ン−１０−イル）−メタノンである請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】 ［２−クロロ−４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）
   −フェニル］−（５Ｈ−１０，１１−ジヒドロ−ピロロ［２，１‐ｃ］［１，４
   ］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノンである請求項１記載の化合物。
10. 【請求項１０】 ［２−クロロ−４−（５−メチル−チオフェン−２−イル
    ）−フェニル］−（５Ｈ−１０，１１−ジヒドロ−ピロロ［２，１‐ｃ］［１，
    ４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノンである請求項１記載の化合物。
11. 【請求項１１】 （２−クロロ−４−チオフェン−３−イル−フェニル）−
    （５Ｈ−１０，１１−ジヒドロ−ピロロ［２，１‐ｃ］［１，４］ベンゾジアゼ
    ピン−１０−イル）−メタノンである請求項１記載の化合物。
12. 【請求項１２】 ［２−クロロ−４−（５−クロロ−チオフェン−３−イル
    ）−フェニル］−（５Ｈ−１０，１１−ジヒドロ−ピロロ［２，１‐ｃ］［１，
    ４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノンである請求項１記載の化合物。
13. 【請求項１３】 （２−メチル−４−チオフェン−２−イル−フェニル）−
    （５，１１−ジヒドロ−ピロロ［２，３‐ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１
    ０−イル）−メタノンである請求項１記載の化合物。
14. 【請求項１４】 ［２−クロロ−４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル
    ）−フェニル］（５，１１−ジヒドロ−ピロロ［２，３‐ｂ］［１，５］ベンゾ
    ジアゼピン−１０−イル）−メタノンである請求項１記載の化合物。
15. 【請求項１５】 （２−クロロ−４−チオフェン−３−イル−フェニル）−
    （５，１１−ジヒドロ−ピロロ［２，３‐ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１
    ０−イル）−メタノンである請求項１記載の化合物。
16. 【請求項１６】 医薬有効量の請求項１記載の化合物を、必要とする哺乳類
    へ投与することを特徴とする哺乳類におけるバソプレシンアゴニスト活性により
    救済または軽減される疾患の治療方法。
17. 【請求項１７】 バソプレシンアゴニストの活性により救済または軽減され
    る疾患が、尿崩症類、夜尿症、夜間多尿症、尿失禁、出血および凝固障害からな
    る群から選ばれるか、あるいは排尿を一時的に遅らせることである請求項１６記
    載の方法。
18. 【請求項１８】 請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含ん
    でなる医薬組成物。