JPS6222818A - 抗血栓性ウレタン樹脂の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、高強度と優れた抗血栓性を有するウレタン樹
脂の製造方法に関する。

〔従来の技術〕

近年、人工心臓、人工心肺、人工血管、血管カテーテル
、バイパスチューブやバルーンポンプ等、医療技術の高
度化に伴い多くの医療機器が提案され使用されている。

これらの医療機器に広多くの高分子化合物が使用されて
おシ、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩
化ビニル、ポリ７ツ化エチレン、ポリアミド、ボリエス
テル、ポリウレタン、ポリカーボネート、シリコーン樹
脂等が挙げられる。しかし、これらの高分子化合物を血
液が直接接触する部分の材料として使用するためには、
抗血栓性が不十分である。すなわち、これらの高分子材
料を血液に接触させると血小板やフィブリンの付着が開
始され、これをそのまま放置すると血栓が形成される。

そして、この血栓が血流を停止させたシ、血管内を移動
し、脳血栓症や肺血栓症等の合併症を引起こし、生命を
おびやかす可能性もめる。

したがって、これらの使用は比較的短時間に限られ、ま
た、ヘパリン等の抗凝固剤が使用される。しかし、ヘパ
リン等の抗凝固剤を使用した場合、出血時に止血が困難
といった弊害もあシ、特に血管外科手術等においては使
用しないことが好ましい。このため、抗凝固剤を使用し
ないでも血液凝固を阻止できる高分子材料が望まれてお
シ、種々の方法が提案されている。１つの有効な方法は
、高分子材料表面上に適当な官能基ｔ−有する分子鎖を
導入し、抗凝固剤であるヘパリンや線溶系物質であるウ
ロキナーゼをイオン結合、あるいは共有結合により化学
的に固足する方法である。しかし、この方法は、生理活
性物質を使用するがために、製造工程も複雑となシ、コ
ストが高くなシ勝ちである。また、高分子材料表面上に
ヒドロキシエチルメタクリレート、ビニルピロリドン、
アクリルアミド、ビニルアルコールやポリエチレングリ
コール鎖を有するモノマーをプラズマや放射線を用いて
グラフト重合し、ヒドロゲル層を形成する方法があるが
、この方法は製品形態において細部にわたる均一な処理
が難しい。

一方、セグメント化ポリウレタンの工う彦、ミクロ相分
離構造を有するウレタン樹脂が優れた抗血栓性を有して
いることは良く知られている。このようなウレタン樹脂
としては、米国ニチコン社のバイオマー、サーメデツク
ス社のテコフレックス、フントロン社のカルデイオサン
が工く知られている。しかし、これら公知のウレタン樹
脂化合物は、なお多くの欠点を有する。

カルデイオサンは、現存するウレタン樹脂化合物におい
て抗血栓性に優れるものの１つであるが、機械的強度が
不十分であシ、ポリエーテルウレタンと数個のアセテー
ト末端を有するシリコーン樹脂を適当な溶媒中で混合し
、成形時に脱酢醗反応によシ架橋体とするという製法で
あるため、成形時の反応条件にニジ優れ次抗血栓性を再
現性よく得られないという欠点がある。

他方、バイオマーやテコフレックスは機械的強度におい
て優れているが、抗血栓性は十分でない。

〔発明が解決しょうとする問題点〕

本発明者らは、これらのウレタン樹脂が有している抗血
栓性に着目し、これを更に強化すると共に機械的性能に
優れ次材料を開発するべく研究を重ねた結果、特公昭５
Ｂ−８７００号公報に示したごとく、特定のポリオキシ
エチレンーポリオキシプロピレンブロックコボリエーテ
ルジオールとジイソシアネートとの反応物であるプレポ
リマーにジアミン化合物を作用させて得られるウレタン
樹脂化合物において抗血栓性を向上できるとの知見を得
た。

しかし、このものは、機械的特性がやや劣っていた。

本発明の目的は、十分な機械的特性と良好な抗血栓性の
２つの性質を両立し、呈体内で安全に使用できるウレタ
ン樹脂の製造方法を提供することにある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明を概説すれば、本発明は、優れた力学的特性を有
し、高度の抗血栓性を有するウレタン樹脂の製造方法に
関する発明であって、下記一般式■： ＨＯ（−ＯＨ，−ＣＨ，−０＋−＋Ｃ！Ｈ−ＯＨ２−０
Ｆ−＋ＣＨ，−ＯＨ，−０＋−Ｈｌ　　　　　　　　　
　　Ｈｌ　　　　　　　　　　　　ｎ・・・ＣＩ） （式中１．ｍ及びｎは各々１〜１００の整数を示す）で
表され、かつ数平均分子量５００〜５０００、ポリオキ
シエチレン含量１０〜５０重量％であるブロックコボリ
エーテルジオールに、下記一般式■： ＨＯ−Ｅ−＋ＲＦＯ）−Ｈ・・・　〔■〕（Ｈ。

（式中Ｒは式−ｃａｃａ、−又は−０Ｔ１２〜ＣＨ，Ｃ
Ｈ，−テ示される基、Ｘ及びｙは各々１〜１００の整数
を示す］で表され、かつ数平均分子量５００〜５０００
のポリエーテルジオールを、１０〜９０モルチの範囲内
で、かつ全ジオール中に占めるポリオキシエチレン含量
が５〜４５重量％になるように浪合し、次いでジオール
１モル当９２．０１〜＆５０モルの割合で有機ジイソシ
アネートを反応させ、次いで１０１〜２．５０モルの割
合のジアミン化合物で鎖延長することを特徴とする。

本発明で使用するブロックコポリエーテルジオールは、
前記一般式■で表され、数平均分子量が５００〜ｓ　ｏ
　ｏ　ｏ、分子中のポリオキシエチレン含量が１０〜５
０重量％の範囲であるブロックコポリエーテルジオール
モあることが必要である。数平均分子量が５ｏｏに達し
てぃないものは、抗血栓性、機械的特性などの諸物性全
般にわたって劣るので好ましくなく、５０００を越える
ものは強度が低下し、また加工しにくくなるので好まし
くない。ま几、ポリオキシエチレン含量が１０重量−に
達しないものは抗血栓性の発現が十分でなく、５０重量
％？越えるものでは、湿潤時の強度が低下するので好ま
しくない。高度の抗血栓性ｔ−有し、力学的特性に優れ
たウレタン樹脂の材料としては、数平均分子量１０００
５５０００、ポリオキシエチレン含量１０〜４０重量−
のものが好ましい。このブロックコポリエーテルジオー
ルは公知化合物であシ、界面活性剤やウレタン樹脂原料
として市販されている。

このブロックコポリエーテルジオールに混合するジオー
ルは、前記一般式■で宍され、その数平均分子量は５０
０〜ｓ　ｏ　ｏ　ｏ、好ましくは１０００〜５０００の
ものが好適である。

本発明方法を実施するには、当業界で公知であるジオー
ルとジイソシアネートを反応させてプレポリマーとし、
プレポリマーを鎖延長剤によシ連鎖全延長する方法がと
られる。

まず、前記一般式（１）で示されるブロックコポリエー
テルジオールに一般式ＣＩ）で示されるポリエーテルジ
オールを１０〜９０モル−〇範囲内で、全ジオール中に
占めるポリオキシエチレン含量が５〜４５重量％になる
ように混合する。

ポリオキシエチレン含量が５重量−未満では十分な抗血
栓性を得れず、４５重量％超では力学的特性が低下して
くる。高度の抗血栓性を損わず、機械的強度を向上させ
るためには、全ジオール中に占めるポリオキシエチレン
含量が１０〜３０重量％であることが好ましい。次いで
、ジオール１モル当り２．０１〜五５０モルの有機ジイ
ソシアネー）？反応させてプレポリマーとする。有機ジ
イソシアネートは、全ジオール量に対し過剰量で使用す
るので、反応後には、プレポリマーと共に遊離状態のジ
イソシアネートも存在する。有機ジイソシアネートのジ
オール１モルに対する割合が２．０１未満では、十分な
強度が得られず、五ａＯｔ−越えると抗血栓性が低下し
てくる。

この際、用いられる有機ジイソシアネートとしては、ポ
リウレタン樹脂に使用される有機化合物がすべて使用す
ることが可能であり、例えば、２．４−）リレンジイソ
シアネート、２，６−ドリレンジイソシアネー）、１，
４−キシリレンジイソシアネー）、１，５−キシリレン
ジイソシアネー）、１．４−フ二二レンジイソシアネー
ト、１．３−フエニレンジインシアネー）、４．４’−
ジフェニルメタンジイソシアネー）、４．４’−ジシク
ロヘキシルメタンジイソシアネート、ヘキサメチレンジ
イソシアネート等が挙げられる。

プレポリマーの製造は、溶剤中５０Ｓ１１０℃の温度範
囲で反応させるか第三級アミンあるいはジアザビシクロ
ウンデセンの触媒を使用して行われる。溶剤としては、
例えばジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリ
ドン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド等の非プロトン性極性溶剤が用いられる。

次に得られたプレポリマー溶液を室温以下に冷却し、ジ
オール１モルに対してｔｏ１〜２．５０モルの割合でジ
アミン化合物を連続的にゆっくりと添加し、鎖延長反応
を行う。使用されるジアミン化合物に特に制限はなく、
例えば、ヒドラジン、エチレンジアミン、プロピレンジ
アミン、ヘキサメチレンジアミン、１．４−キシレンジ
アミン、１，４−キシリレンジアミン等が挙げられる。

鎖延長反応の終了後、ポリマー末端のイソシアネート基
を一価の低分子量アルコール又はジオールで、アミ７基
を無水酢酸等で処理し、反応を終了する。

以上の工うにして得られた抗血栓性ウレタン樹脂は、水
等に析出させ、水、アセトン、エタノール等で十分洗浄
を行い、未反応物質や低分子量物質を除去した後、乾燥
を行い、再度適当な溶媒に溶解した後コーティング法、
ディッピング法等により成形加工される。

〔実施例〕

以下、本発明全実施例に工って更に具体的に説明するが
、本発明はこれに限定されない。

実施例１ ポリオキシエチレン（Ａ）ブロック及びポリオキシプロ
ピレン（Ｂ）ブロックニジ成るＡブロック含量４０重１
％、数平均分子量１６００のＡ−Ｅ−Ａ型ブロックコポ
リエーテルジオール２５．６重量部と数平均分子量１５
００のポリテトラメチレングリコール５１．２重量部を
均一に混合したものｉＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド１
０００重量部中に溶解した後、４，４′−ジフェニルメ
タンジインシアネー）　２１５重量部を加え、窒素気流
下１１０℃で２時間かくはんしながら反応させプレポリ
マーを得た。そしてこの溶液全室温まで冷却し、エチレ
ンジアミン２．９０重量部’ｉ　Ｎ、　Ｎ−ジメチルア
セトアミド５ｏｏｚｚ部中に溶解した溶液を約１時間で
滴下、更に１時間反応を続けた。次いで１，４−ブタン
ジオール５重量部を加えてインシアネート基末端を封止
し次後、無水酢酸５−１重量部を添加し、ポリマーのア
ミノ基末端を処理し反応を終了した。

得られた反応溶液を水中に注ぎ析出させ次後、十分に洗
浄を行い９０℃で減圧乾燥を行つ几。

この時の収率は９５％であった。そして更にソックスレ
ー抽出器を用いてアセトンで低分子量物質を除去し、室
温で減圧乾燥し目的の樹脂を得た。

次に、得られた樹脂の１２．５％Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミド溶液を作成し、細孔径５μｍのフィルターを用
いて加圧沢過を行った。そして得られた浴液を水平なガ
ラス板上に流延し、減圧下６０℃にて徐々にＮ、　Ｎ−
ジメチルアセトアミドを除去し１００μｍ厚のフィルム
を得た。このフィルムの機械的特性を測定する之めに引
張試験機にｚｐ、引張破断強度、引張伸び率、引張初期
弾性率を求めた。その結果を他の例と一緒に後記第１表
に示す。

続いて抗血栓性の評価を行った。抗血栓性はインビトロ
での抗血栓性テストを２種類行った。

１つはリー・ホワイト（Ｌｅｅ−Ｗｈｉｔｅ　）法であ
る。

すなわち、直径１２ｍ＋、長さ１００鰭のすシ合せ栓付
きガラス試験管の内壁に樹脂全均一にコーティングし、
これに採血直後のヒト血液１ｄ金入れ、５７℃に保ちな
がら５分経過後から１分間ごとにこの試験管を４５°仔
けて血液の凝固状態を観察し、血液が流動しなくなる時
間を測定した。同様の操作をガラス試験管のみで行い凝
固に要した時間を１として、これに対する相対値をもっ
て抗血栓性の尺度とした。したがって相対値の大なるも
のほど抗血栓性に優れる。

この結果を他の例と一緒に第２表に示す。

次に抗血栓性の評価を奇弁らの開発した動力学的方法〔
ジャーナル・オプ・バイオメゾイカ／ｌ／　−マ？　Ｉ
Ｊ　７　ルス＊すｆ　　ｆ　（Ｊ、　Ｂｉｏｍｅｄ、　
Ｍａｔｓｒ。

Ｒｅｓ、　）第６巻第１６５頁（１９７２）〕に準じて
行った。すなわち、得られたフィルムを′５α平方に切
取り、すり合せ栓付きガラス時計器の凹面に付着させ、
３７℃の恒温条件下、大工り採血したＡＣＤ血２５０μ
ｔをこの上に滴下、続いて、０．１Ｍ塩化カルシウム水
溶液２５μｔを添加し凝固反応全開始させた。１５分経
過後、水を添加して反応を停止させ、生じた血餅をホル
マリンで固定、常温で減圧乾燥後、化学天秤にて重ｉｔ
ヲ測定した。同様の操作をガラス時計器のみで行い生じ
た血餅重量を１００とし、これに対する相対乗入金もっ
て抗血栓性の尺度とした。

したがって相対重量が低いものほど抗血栓性に優れる。

この結果を他の例と一緒に後記ｗｃ２表に示す。

比較例１ ポリオキシエチレン（Ａ）ブロック及びポリオキシプロ
ピレン（Ｂ）ブロックニジ成るムブ目ツク含量４０重量
％、数平均分子量１６００のＡ−Ｂ−Ａ型ブロックコポ
リエーテル型ジオール６４重量部と４，４′−ジフェニ
ルメタンジイソシアネ＝）２１．５重量部’ｉ　Ｎ、　
Ｎ−ジメチルアセトアミド１０００重量部中に溶解し、
窒素気流下、１１０℃で２時間かくはんしながら反応さ
せプレポリマーを得た。この溶液を室温まで冷却し、エ
チレンジアミン４．３２重量部＋ｉ　Ｎ、　Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド中に溶解した溶ｇ、ヲ約２時間で滴下し
、１時間反応を続けた。そして実施例１と同様にしてポ
リマー末端を処理して反応を終了した。得られた反応溶
液を実施例１と同様にして水洗、精製ヲ行い、次いで機
械的特性及び抗血栓性について調べた。この結果を併せ
て第１表及び第２表に示す。

比較例２ 市販のセグメント化ポリウレタンウレアであるバイオマ
ー（米国エテコン社）に関しフィルム及び内壁をコート
した試験管を作成し、実施例１と同様にして機械的特性
及び抗血栓性について調べた。この結果を併せて第１表
及び第２表に示す。

実施例２ ポリオキシエチレン（勾ブロック及びポリオキシプロピ
レン史）ブロックニジ成るＡブロック含量１０重量％、
数平均分子量２０００のＡ−Ｂ−Ａ型ブロックポリエー
テルジオールを５６１量部と数平均分子量１６００のポ
リプロピレングリコール１９．２重量部を均一に混合し
た後、Ｎ、　Ｎ−ジメチルアセトアミド１０００重量部
中に均一に溶解し、次いで４．４′−ジフェニルメタン
ジイソシアネート２５重量部を加え、窒素気流下８０℃
で４時間かくはんしながら反応させてプレポリマーを得
た。この溶液を室温まで冷却し、エチレンジアミン４．
３２重量部’ｌｉＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド５００
重量部中に溶解した溶液を約２時間で滴下し、更に１時
間かくはんを続けた。そして実施例１と同様にして停止
反応を行った。反応溶液を実施例１と同様の方法により
水洗、精製を行い、目的の樹脂を得た。

次いで樹脂の機械的特性及び抗血栓性について、実施例
１と同様の方法にニジ調べた。この結果を第１表及び第
２表に示す。

比較例５ ポリオキシエチレン（Ａ）ブロック及びポリオキシプロ
ピレン（Ｂ）ブロックエル成るＡブロック含ｉ１０重量
％、数平均分子量２０００のムーＢ−Ａ型ブロックコポ
リエーテルジオール８０ｉＥ量部と４，４′−ジフェニ
ルメタンジイソシアネート２５重量部ｔ−Ｎ、　Ｎ−ジ
メチルアセトアミドを反応溶媒とし、窒素気流下８０℃
で４時間かくはんを続けて、プレポリマーを得た。この
溶液を室温まで冷却し、エチレンジアミン４．３２重量
部’ｉ　Ｎ、　Ｎ−ジメチルアセトアミド５００重量部
中に溶解した溶液を２時間かけて滴下し、１時間反応さ
せた後、実施例１と同様の方法により停止反応を行った
。反応溶液を実施例１と同様の方法にニジ水洗、精製を
行い目的の樹脂を得た。次に、得られた樹脂の機械的特
性及び抗血栓性について、実施例１と同様の方法に工）
調べた。この結果を第１表及び第２表に示す。

実施例５ ボリオタシエチレン（Ａ）ブロック及びポリオキシプロ
ピレン伊）ブロックニジ成るＡブロック含量４０重量％
、数平均分子量１０００の八−Ｂ−Ａ型ブロックコポリ
エーテルジオール８０３１量部と数平均分子量２０００
のポリテトラメテレンゲリコールを均一に混合した後、
Ｎ、Ｎ−ジ。

メチルアセトアミド１０００１景部中に浴解賦４．４′
−ジフェニルメタンジイソシアネート２１５重量部を加
え、窒素気流下８０℃で４時間かくはんしながら反応さ
せてプレポリマーを得た。

この溶液を室温まで冷却し、エチレンジアミン２．５２
重量部’ｉ　Ｎ、　Ｎ−ジメチルアセトアミド５００重
量部中に溶解した溶液を約２時間で滴下、更に１時間反
応を続は念。そして実施例１と同様にして停止反応を行
った後、実施例１と同様にして水洗、精裏金行い目的の
樹脂を得た。

次いで、樹脂の機械的特性及び抗血栓性を実施例１と同
様の方法にニジ詞ぺた。この結果ｔ−第１表及び第２表
に示す。

比較例４ ポリオキシエチレン（５）ブ四ツク及びポリオキシプロ
ピレン（ロ）ブロックエル成るＡブロック含量４０重量
％、数平均分子量１０００のムーＢ−人型プロックコポ
リエーテルジオール４０重量部を、１０００重景部ＯＨ
，Ｍ−ジメチルアセトアミド中に溶解した後、４．４’
−ジフェニルメタンジイソシアネート２１５重量部を加
え窒素気流下８０℃で４時間かくはんしながら反応させ
てプレポリマーを得た。この溶液を室温まで冷却し、エ
チレンジアミン２．５２重骨部ｉＮ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミド５００重量部中に溶解した溶ｔを約２時間で滴
下、更に１時間反応を続けた。そして実施例１と同様に
して停止反応を行った後、実施例１と同様にして水洗、
精製を行い樹脂を得意。

次にこの樹脂の機械的特性及び抗血栓性について、実施
例１と同様の方法にニジ詞べた。この結果を第１表及び
第２表に示す。

第１表 第２表 第１表及び第２表より明らかなごとく、本発明に従って
製造され危抗血栓性ウレタン樹脂は高度の抗血栓性を保
ちながら、その機械的特性を向上することが可能で、医
療用機器の血液接触部位に安全に使用できる材料として
好適なものであった。

〔発明の効果〕

以上説明したように、本発明方法による抗血栓性ウレタ
ン樹脂は、抗血栓性及び機械的特性に優れておシ、医療
機器の血液接触部位においても、安全に使用することの
できる医用材料として好適である。

具体的な応用例としては、血管内留置カテーテル、血液
回路、血液バイパステユープ、バルーンポンプ、また、
血液浄化゛用吸着剤の被膜材料や脱型木工臓器材料とし
て使用することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔 I 〕 （式中、ｌ、ｍ及びｎは各々１〜１００の整数を示す）
   で表され、かつ数平均分子量５００〜５０００、ポリオ
   キシエチレン含量１０〜５０重量％であるブロックコポ
   リエーテルジオールに、下記一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔II〕 （式中Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼又は−Ｃ
   Ｈ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２−で示される基、ｘ及
   びｙは各々１〜１００の整数を示す）で表され、かつ数
   平均分子量５００〜５０００のポリエーテルジオールを
   、１０〜９０モル％の範囲内で、かつ全ジオール中に占
   めるポリオキシエチレン含量が５〜４５重量％になるよ
   うに混合し、次いでジオール１モル当り２．０１〜３．
   ５０モルの割合で有機ジイソシアネートを反応させ、次
   いで１．０１〜２．５０モルの割合のジアミン化合物で
   鎖延長することを特徴とする優れた力学的特性を有し、
   高度の抗血栓性を有するウレタン樹脂の製造方法。