JPH0585190B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は優れた力学的性質と優れた抗血栓性を
兼ね備えた新しいポリウレタン又はポリウレタン
ウレアからなる抗血栓性材料及びその製造方法に
関する。 〔従来の技術および発明が解決しようとする問題
点〕 従来抗血栓エラストマーとしてポリエーテル系
のセグメントポリウレタン（たとえば米国エチコ
ン社のバイオマー）、シリコーン樹脂、あるいは
ポリシロキサンとポリウレタンとのブロツク共重
合体（たとえば米国コントロン社のカルデイオサ
ン）、ヘパリン化ポリウレタン（特公昭55−
13729）などが知られている。これら公知のエラ
ストマーは実用的にみて抗血栓性が未だ不充分で
ある。たとえば公知のセグメント化ポリウレタン
は抗血栓性に一段の改良が望まれているし、ヘパ
リン化ポリウレタンは短時間でヘパリンが流出し
て抗血栓の持続時間が極端に短くしかも、生理活
性なヘパリンを用いることから成形や滅菌が煩雑
であり、従つてコストが高い難点がある。又ポリ
シロキサンとポリウレタンが窒素と珪素で直接結
合したプロツク共重合体（米国特許3562352）は
架橋性の反応基を有する反応性物質であつて経時
安定性が悪い上に、抗血栓性の発現が貯蔵条件、
成形条件によつて大巾に変動し、一定の優れた抗
血栓性を与える血液接触面を生成させるための厳
重な工程管理をもつてしても非常に難しい。 又、セグメント化ポリウレタンで、親水性のポ
リウレタンは抗血栓性に優れているが、この親水
性の故に血液に接触すると、血液中の水分を吸つ
て膨潤し、体積変化をおこし、しかも水に一部溶
け出すことがあり、吸水によつて機械的性質が急
激に劣化し、とうてい実用に供することは出来な
い。このように、好ましい力学的性質と優れた抗
血栓性を兼ね備えたエラストマーが血液接触医療
器の開発に不可欠であるにもかかわらず実在せ
ず、その開発がつよく望まれている。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明者はポリエーテル系のセグメントポリウ
レタンでポリテトラメチレンオキシドを分子鎖中
に有するものが機械的に極めて優れていることに
着目し、この機械的性質を損なうことなしにこの
ポリウレタンを親水化する方法について種々検討
したところ、ポリエーテル部分がポリテトラメチ
レンオキシドである疎水性ポリウレタンと、ポリ
エーテル部分がポリアルキレンオキシド（アルキ
レンの炭素数が２及び／又は33）である親水性ポ
リウレタンとを混合する方法では、如何に混合
比、混合方法を変えても機械的性質は向上しない
ことを知つた。本発明は極めて特殊な方法によつ
て同一主鎖中に前記のポリテトラメチレンオキシ
ド（−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−Ｏ−）_oとポリア
ルキレンオキシド（−CHR−CH₂−Ｏ−）_o（但
し、Ｒ＝Ｈ又はCH₃）を含有させた親水性のセグ
メントポリウレタンが機械的性質と優れた抗血栓
性を兼ね備えることを見出し本発明に到達したも
のである。 セグメントポリウレタンのソフトセグメント部
分のポリエーテルがポリアルキレンオキシド（但
しアルキレンの炭素数は２及び／又は３）、具体
的にポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキ
シド、エチレンオキジド−プロピレンオキシドラ
ンダム共重合体、、ポリエチレンオキシド−ポリ
プロピレンオキシドブロツク共重合体、（Ａ−Ｂ
型、Ａ−Ｂ−Ａ型、Ｂ−Ａ−Ｂ型など）であると
き、これらのポリウレタンは親水性に富み、水と
の接触によつて極端に吸水膨潤し、一部は水に可
溶であり、力学的性質は極めて劣悪であるが、前
記ポリアルキレンオキシドとポリテトラメチレン
オキシドを同一主鎖中に含有するものは機械的性
質が向上して充分に実用に供しうる上、抗血栓性
においても従来品に比べて飛躍的に向上すること
を見出したものである。 本発明の抗血栓性材料の製造方法としては両末
端水酸基のポリアルキレングリコール（但しアル
キレンの炭素数は２及び／又は３）、すなわち具
体的には両末端水酸基のポリエチレングリコー
ル、ポリプロピレングリコール、エチレングリコ
ール−プロピレングリコール共重合体、ポリプロ
ピレングリコール−ポリエチレングリコールブロ
ツク共重合体からなる群から選ばれた少なくとも
ひとつとジイソシアネートとを反応させて得られ
るプレポリマー（）と、両末端水酸基のポリテ
トラメチレングリコールとジイソシアネートとを
反応させて得られるプレポリマー（）とを混合
した組成物にジオール、ジアミン、水で鎖延長し
て得られる。この場合、プレポリマー（）及
び／又は（）を鎖延長するに際して、予め前記
（）及び／又は（）を独立に鎖延長剤の一部
と反応させておき、これらの部分的反応物をプレ
ポリマーとして用い、更に鎖延長を行う方法も本
発明に含まれる。 本発明に用いられるポリウレタンは、鎖延長剤
としてジアミン又は水を用いたときウレア結合を
生じてポリウレタンウレアとなる。このため、本
明細書においてポリウレタンの用語の中には、特
に明示しない限り、ポリウレタンウレアも含まれ
るものとする。 本発明の抗血栓性材料の親水性のポリエーテル
（前記ポリアルキレンオキシド）と疎水性のポリ
エーテル（前記ポリテトラメチレンオキシド）の
重量構成比は本発明の力学的性質と抗血栓性を発
揮するためには重要であつて、全ポリエーテル中
の、前記親水性ポリエーテルの含量が1.0〜60重
量％、好ましくは２〜30重量％である。 親水性ポリエーテルの含量が60重量％をこえる
と吸水性のための膨潤が大きく、一部水に可溶と
なる上、力学的性質が実用に耐えられず、一方親
水性ポリエーテルの含量が1.0重量％未満では抗
血栓性の発現が不充分である。親水性ポリエーテ
ルの分子量は100以上、好ましくは200〜3000、更
に好ましくは300〜2000である。 本発明に用いられる疎水性のポリエーテル（ポ
リテトラメチレンオキシド）の分子量は200〜
3000の間で用いられ、更に好ましくは300〜2000
である。 本発明の抗血栓性材料の製造方法の特徴は、親
水性ポリエーテルと疎水性のポリエーテルを、プ
レポリマーの段階で混合し、これを鎖延長すると
ころにあり、プレポリマーは予め鎖延長剤の一部
と反応させて同種のポリエーテル部分を連鎖させ
たのち、混合して、更に鎖延長させてもよい。こ
れを今少し詳しく説明すると、合成された前記親
水性ポリエーテルのプレポリマー（）と前記疎
水性ポリエーテルのプレポリマー（）を溶液の
状態で、目的に応じた所定の比率に混合し、必要
に応じて溶媒で希釈し、これに鎖延長剤を添加し
て反応させてポリウレタン又はポリウレタンアレ
アを製造する。得られたエラストマーでは同一分
子鎖中に同種のソフトセグメントが偏在した構造
になる。上述のように予め合成された両末端にイ
ソシアネート基を含有する親水性ポリエーテル
と、同じく両末端イソシアネートの疎水性ポリエ
ーテルを混合して、これに鎖延長剤を加えて一段
で反応させてもよいが、鎖延長剤を反応させると
きに、両末端イソシアネートの親水性ポリエーテ
ル及び／又は疎水性ポリエーテルに鎖延長剤の一
部を予め加えてある程度鎖延長しておき、これら
予め所望の鎖延長を行つた両成分を混合して、こ
れらのブロツクを更に鎖延長剤でつなぎ高分子化
してもよい。このとき親水性ポリエーテル部、あ
るいは疎水性ポリエーテル部に予め反応させる鎖
延長剤の割合を変化させて親水性ポリエーテルブ
ロツク、疎水性ポリエーテルブロツクの連鎖の長
さを調節してもよい。このようにして合成したポ
リウレタン又はポリウレタンウレア中同一分子中
の同種のセグメントの全長を変えて偏在させるこ
とが出来る。 各プレポリマーの製造は溶媒の不在下で行うこ
とができるが、溶媒の存在下に行うことが好まし
い。 好ましい溶媒としてはジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ−メチルピ
ロリドンなど及びこれらを主体とする混合溶媒が
挙げられる。 イソシアネート化合物との反応は無触媒で加熱
によつて反応させてもよいが、触媒を用いて行つ
てもよい。触媒としては公知のウレタン合成に使
用されるものが使用できるが、トリエチレンジア
ミン、ジアザビシクロウンデセンなどが精製の過
程で除去し易いので特に医療用の点から好まし
い。 用いるイソシアネート化合物は、従来ポリウレ
タンの生成に用いられているジイソシアネートが
すべて使用できる。好ましいジイソシアネートの
例としては、４，4′−ジフエニルメタンジイソシ
アネート、１，４−フエニレンジイソシアネー
ト、４，4′−ジシクロヘキシルメタンジイソシア
ネート、テトラメチレンジイソシアネート、ヘキ
サメチレンジイソシアネート、２，４−トリレン
ジイソシアネート、２，６−トリレンジイソシア
ネート、シクロヘキサン−１，４−ジイソシアネ
ート、２，４−トリレンジイソシアネートと２，
６−トリレンジイソシアネートの混合物、キシリ
レンジイソシアネート、１，３−フエニレンジイ
ソシアネート、ナフタレン−１，５−ジイソシア
ネート等が挙げられ、単独あるいは混合物として
用いられる。 鎖延長剤としては、２官能性のイソシアネート
基と反応する活性水素基を有する鎖延長剤、例え
ばエチレンジアミン、プロピレンジアミン、ブチ
レイジアミン、ヘキサメチレンジアミン等の脂肪
族ジアミン：シクロヘキサンジアミン、ペピラジ
ン、キシレンジアミン等の脂環式、脂芳香族酸ジ
アミン類；トリレンジアミン、フエニレンジアミ
ン、４，4′−ジフエニルメタンジアミン等の芳香
族ジアミン、ヒドラジン類、エチレングリコー
ル、１，４−ブタンジオール等のグリコール類、
及び水などが用いられる。 このようにして合成したポリウレタンは、合成
溶液の状態で、あるいは生成ポリウレタンを沈澱
剤、たとえば水、アルコール等に析出させ、水や
エタノール等で十分洗浄を行い、又所望によつて
は再沈澱を繰り返して不純物を除去した後、乾燥
して使用する。 また本発明の抗血栓性材料は、溶液としてコー
テイング法、デイツピング法、キヤステイング法
で成形できると共に、ペレツトとし、これから通
常の熱可塑性合成樹脂の成形方法、例えば押出成
形、射出成形、プレス成形等を用いて成形するこ
とができる。またこの抗血栓性材料は乾燥したペ
レツト状態ではもちろんのこと、溶液状態で保存
しても非常に安定で、水分の影響で分子崩壊が全
く生じないので取り扱いが容易で再現性がよく抗
血栓性を発現出来るすぐれた性質を有している。 抗血栓性材料としての力学的性質は一般に抗張
力が100Kg／cm²以上、伸びが300〜500％以上であ
れば良いと言われているが、本発明のポリウレタ
ンは100〜500Kg／cm²の抗張力と300％以上の伸び
があり、優れた力学的性質を有している。 〔作用〕 本発明の抗血栓性材料は同一主鎖中に親水性ポ
リエーテルセグメントと疎水性ポリエーテルセグ
メントを含み、ポリウレタン結合、ポリウレタン
ウレア結合の部分は共通しており、したがつてポ
リウレタンのハードセグメントの構造に乱れがな
く強固であつて、ソフトセグメントのドメインが
存在し、力学的性質は疎水性ポリエーテルが受持
ち、親水性ポリエーテルが水によつて膨潤して血
液接触部の抗血栓性に寄与するものである。 これらの結果から本発明の抗血栓性材料は、血
液と直接接触する医療用用具の血液接触面に好適
に用いることができる。これらの具体的用途とし
ては、人工心臓、補助循環装置用のポンピングチ
エンバー、バルーンポンプ、人工肝臓や人工心肺
等の補助循環装置用の体外循環回路、血液バツ
グ、カテーテル等がある。 以下、実施例によつて本発明を説明する。 〔実施例〕 実施例 １ 充分乾燥させた反応容器中にポリエチレングリ
コール（分子量800）を入れ、90℃、０・１mmHg
以下の減圧下で５時間脱水した。温度を45℃に下
げ、これに４倍量の、水分を5ppm以下に脱水し
たジメチルアセトアミドを加えた後、常法によつ
て４，4′−ジフエニルメタンジイソシアネートを
加え攪拌反応させた。触媒としてはジアザビシク
ロウンデセンを、用いたイソシアネートに対して
0.03％加え、２時間反応させプレポリマーを作つ
た。これをプレポリマー（）とした。 これとは独立に前記と同様にして、別の反応容
器中で末端が水酸基のポリテトラメチレングリコ
ール（分子量1850）と４，4′−ジフエニルメタン
ジイソシアネートとを脱水ジメチルアセトアミド
中で反応させてプレポリマー（）を作つた。 上記のプレポリマー（）とプレポリマー
（）を（）／（）が重量比で３／７になる
ように混合し、これに１，４−ブタンジオールを
加え50℃で３時間攪拌下に反応させポリウレタン
を合成した。 ポリウレタンの精製は、上記反応生成物にメタ
ノールを加えてポリウレタンを沈澱させ、これを
ジオキサン−ジメチルアセトアミド（７：３重量
比）の混合溶媒に再び溶解し、メタノールを加え
て沈澱させる操作を３回繰り返してポリウレタン
を精製し、減圧下に乾燥させた。 実施例 ２ 実施例１と同様の条件で調製した末端イソシア
ネートのポリエチレングリコール（分子量900の
ポリエチレングリコールを使用）プレポリマー
（）と同じく実施例１と同じ条件で調節した末
端イソシアネートのポリテトラメチレングリコー
ルプレポリマー（）を鎖延長するに際し、所用
量のブタンジオールの20％を夫々別々に上記プレ
ポリマーと予め50℃で２時間反応させた上で両者
を混合し、残りのブタンジオールをこの混合物に
追加して50℃で更に３時間攪拌下に反応させた。
あとの処理方法は実施例１と同じである。 実施例 ３ 実施例１と同様にして末端水酸基のポリテトラ
メチレンエーテルグリコール（分子量1600）、末
端が水酸基のポリプロピレングリコール（分子量
550）をそれぞれ別々に４，4′−ジフエニルメタ
ンジイソシアネートと反応させ常法でプレポリマ
ーを作つた。これらのプレポリマーを８：２で混
合し鎖延長剤としてエチレングリコールを用いて
ポリウレタンを合成した。実施例１と同様にして
精製したポリウレタンを得た。 実施例 ４ エチレンオキシド（EO）とプロピレンオキシ
ド（PO）のブロツクコーポリーエーテルジオー
ル HO−（EO）ａ−（PO）ｂ−（EO）ａ−OH ａ：ｂ＝１：２、分子量1200 を用い、溶媒としてジメチルスルホキシドを使つ
て、これと４，4′−ジフエニルメタンジイソシア
ネートを反応させて末端ジイソシアネートのプレ
ポリマー（）を作つた。 これとは独立に、両末端水酸基のポリテトラメ
チレングリコール（分子量1500）と４，4′−ジフ
エニルメタンジイソシアネートを反応させて末端
イソシアネートのプレポリマー（）を調製し
た。触媒としてジアザビシクロウンデセンを、用
いたイソシアネートに対して0.04％用いた。 プレポリマー（）と（）を混合して、鎖延
長剤としてエチレンジアミンを用いてポリウレタ
ンウレアを合成した。これにメタノールを加えて
ポリウレタンを析出させ、ジメチルアセトアミド
−メタノール系で再沈澱を３回繰り返し、更にソ
ツクスレーでエタノール抽出を行つて乾燥した。 このポリウレタンをジメチルアセトアミドに溶
解して溶液とし、ガラス板上に流延してフョルム
を作成した。このフイルムは着色もなく透明で走
査型電子顕微鏡や光学顕微鏡下での観察では極め
て平滑であつた。このフイルムの引張り試験を行
い引張り強さと破断時の伸びを求めたところ、引
張りの強さは0.69Kg／mm、破断伸度は650％であ
り充分の力学的性質を有していることが示され
た。抗血栓性の目安としてリーホワイト試験を行
つたところ90分であり、市販のバイオマーが55分
であるのと比べて飛躍的に向上していることが示
された。 比較例 １ ポリテトラメチレングリコール（分子量1600）
とポリプロピレングリコール（分子量550）の混
合物（混合比８：２）をジメチルアセトアミドに
溶解し、常法で４，4′−ジフエニルメタンジイソ
シアネートとを、ジアザビシクロウンデセンを触
媒として加え、50℃で攪拌下１時間反応させプレ
ポリマーを合成した。これに鎖延長剤としてエチ
レングリコールを加えて１時間鎖延長反応を行
い、ポリウレタンとした。実施例１と同様にして
精製ポリウレタンを得た。 比較例 ２ 両末端水酸基のポリエチレングリコール（分子
量800）、両末端か水酸基のポリテトラメチレング
リコール（分子量1850）を３：７の混合比でジメ
チルアセトアミドに溶解し、この溶液に４，4′−
ジフエニルメタンジイソシアネート17部とジアザ
ビシクロウンデセン0.008部を加え、50℃で攪拌
反応させ、ひきつづいて常法によつて１，４ブタ
ンジオールを鎖延長剤として用いてポリウレタン
を合成した。 実施例１と同様にして精製ポリウレタンを得
た。 実施例 ５ 実施例１，２及び３並びに比較例１及び２によ
つて合成したポリウレタンを溶媒に溶解し、ガラ
ス板に流延してフイルムを作成した。このフイル
ムは無色透明で、光学顕微鏡及び走査型電子顕微
鏡で観察したところ極めて平滑であつた。又この
フイルムの引張り試験を行い引張り強さ及び破断
時の伸びを求めた。 抗血栓性の測定は、上記ポリマー溶液を試験管
に２回コーテイングし、充分に溶媒を蒸発させて
形成した被膜を内面に有する試験管（内径10mm、
長さ100mm）とし、リー・ホワイト法（金井泉、
金井正光編著：臨床検査法提要、−81、金原出
版株式会社、昭和45年）により血液凝固時間を測
定した。又市販のポリウレタン（バイオマー：エ
チコン社製品バイオマー：カルデイオサン51：コ
ントロン社製品カルデイオサン51）についても試
験した結果も含めて、結果を次表にまとめた。

〔発明の効果〕

本発明は力学的性質を充分維持し、しかも親水
性を付与した全く新しいポリウレタン又はポリウ
レタンウレアからなる抗血栓性材料であつて、新
規な、実用的な抗血栓性材料として優れたもの
で、血液接触医療器の発展に寄与するものであ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 両末端水酸基のポリアルキレングリコール
   （但しアルキレンの炭素数は２及び／又は３）と
   ジイソシアネートとからなるプレポリマー（）
   と、両末端水酸基のポリテトラメチレングリコー
   ルとジイソシアネートとからなるプレポリマー
   （）と、鎖延長剤とから合成されて成ることを
   特徴とするポリウレタン又はポリウレタンウレア
   からなる抗血栓性材料。 ２ 両末端水酸基のポリアルキレングリコール
   （但しアルキレンの炭素数は２及び／又は３）と
   ジイソシアネートからつくられたプレポリマー
   （）と、両末端水酸基のポリテトラメチレング
   リコールとジイソシアネートとからつくられたプ
   レポリマー（）とを混合したのち、鎖延長剤を
   作用させて合成することを特徴とするポリウレタ
   ン又はポリウレタンウレアからなる抗血栓性材料
   の製造方法。 ３ 両末端水酸基のポリアルキレングリコール
   （但しアルキレンの炭素数は２及び／又は３）と
   ジイソシアネートとからつくられたプレポリマー
   （）と、両末端水酸基のポリテトラメチレング
   リコールとジイソシアネートとの反応によつてつ
   くられたプレポリマー（）とを用い、前記プレ
   ポリマー（）及び（）の少なくともひとつを
   予め鎖延長剤で反応させて鎖延長させたのち混合
   し、この混合物に更に鎖延長剤を作用させること
   を特徴とするポリウレタン又はポリウレタンウレ
   アからなる抗血栓性材料の製造方法。