FR2597479A1 - Derives de la quinazoline utilises comme agents anti-hypertensifs, et procede de preparation de ces composes. - Google Patents

Abstract

NOUVEAUX DERIVES DE QUINAZOLINE, REPRESENTES PAR LA FORMULE (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE A EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPE ALKYLOXY INFERIEUR; B EST UN ATOME D'HYDROGENE, UN GROUPE ALKYLE INFERIEUR OU ALKYLOXY INFERIEUR OU UN ATOME D'HALOGENE; Y EST UN ATOME D'HYDROGENE, UN GROUPE ALKYLOXY INFERIEUR, SULFAMOYLE OU BIEN Y ET B FORMENT ENSEMBLE UN GROUPE -O-CH-CH-O-; Z EST UN GROUPEMENT 4-OXOPIPERIDINO, 4-THIOXOPIPERIDINO, 4-OXIMEPIPERIDINO, 4-O-(ALKYLINFERIEUR)-OXIME-PIPERIDINO 4-O-3-(ALKY INFERIEUR)-2-HYDROXYPROPYL-OXIME PIPERIDINO, 4-O-3-(ALKYL INFERIEUR)AMINO-2-HYDROXYPROPYL-OXIME PIPERIDINO OU 4-O-3-N'-ALKYL INFERIEUR, N'-BENZYLAMINO-2-HYDROXYPROPYL-OXIME PIPERIDINO. CES COMPOSES SONT DES AGENTS ANTI-HYPERTENSIFS

Description

L'invention un procédé de synthèse decine.

concerne de nouveaux dérivés de la quinazoline et de ces dérivés ainsi que leur utilisation en mé-

Des dérivés de la quinazoline ont été utilisés jusqu'à présent comme médicaments anti-hypertensifs. Mais on sait que l'hypotension orthostatique et d'autres effets secondaires peuvent apparaître pour une dose initiale et de ce fait, il est souhaitable d'obtenir des médicaments

anti-hypertensifs qui sont exempts de ces effets secondaires.

Le principal objectif de la présente invention est de proposer 10 de nouveaux dérivés de la quinazoline ne présentant pas les inconvénients

mentionnés ci-dessus.

L'invention a également pour objectif de proposer des compositions pharmaceutiques utilisables comme agents anti-hypertensifs.

Un autre objectif de la présente invention consiste à proposer 15 des procédés de préparation des nouveaux dérivés de la quinazoline.

L'invention sera mieux comprise à l'aide de la description ciaprès.

Les composés de la présente invention répondent à la formule

générale (I) suivante.

A B -z

à___--à-(I)

-2 dans laquelle A est une groupe hydrogène ou un groupe alkyloxy inférieur; B est un groupe hydrogène, alkyle inférieur, alkyloxy inférieur ou halogène t Y est un groupe hydrogène, alkyloxy inférieur, sulfamoyle, ou bien Y et B, pris ensemble, sont assemblés pour former -0- CH2-CH2-O-. Z est un groupe 4-oxopipéridino, 4-thioxopipéridino, 4-oxime- pipéridino, 4-0alkyl inférieur-oxime-pipéridino, 4-0-(3-alkyl inférieur-2hydroxypropyl)oxime-pipéridino, 4-O-(3-alkyl inférieur-amino-2hydroxypropyl)oxime-pipéridino ou 4-O-(3-N'-alkyl inférieur, N'benzylamino-2-hydroxypropyl)-oxime-pipéridino et les sels d'addition d'acide pharmaceutique10 ment acceptables de ces composés. Les sels d'addit d'acide préférés comprennent par exemple les sels d'acides minéraux - acide chlorhydrique ou acide sulfurique et les sels d'acides organiques - fumarique, maléique

ou succinique,--:peuvent être formés à partir de la base correspondante, par un procédé classique.

Dans le composé de la formule I, le terme "groupe alkyle inférieur" désigne un groupe alkyle en C1 àC5 tel qu'un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, isopropyle ou isobutyle. Comme groupe alcoxy inférieur, on peut considérer les groupes méthoxy, éthoxy ou propoxy et commehalogènes, les radicaux Cl, Br ou I-. Les groupes méthyla20 mino, éthylamino, propylamino ou butylamino représentent des exemples de

groupes alkylamino inférieurs.

Des exemples de composés répondant à la formule générale (I)

sont représentés ci-après.

(1) 2-(4-oxopiplridine-1-yl)-4-amino-6,7-diméthoxy quinazoline (Composé 1) . 25 (2) 2-(4-oxopipéridine-1-yl)-4-amino-6-sulfamoyl-7-méthyl quinazoline

(Composé 2).

(3) 2-(4-oxopiperidine-1-yl)-4-amino-6-sulfamoyl-7-méthoxy quinazoline

(Composé 3).

(4) 2-(4-oxopipéridine-1-yl)-4-amino-6-sulfamoyl-7-bromo quinazoline 30 (Composé 4).

(5) 2-(4-oxopiperidine-1-yl)-4-amino-6-sulfamoyl-6-chloro quinazoline

(Composé 5).

(6) 2-(4-oxopipéridine-1-yl)-4-amino-6,7,8,-triméthoxy quinazoline

(Composé 6).

(7) 2-(4-oxopipéridine-1-yl)-4-amino-6,7-diéthoxy quinazoline (Composé 7).

-- 3 -(8) 2-(4-oxopipéridine-1-yl)-4-amino-6,7-éthylènedioxy quinazoline

(Composé 8).

(9) 2-(4-thioxopipéridine-1-yl)-4-amino-6,7-diméthoxy quinazoline

(Composé 9).

(10) 2-(4-oximepiperidine-1-yl)-4-amino-6,7-diméthoxy quinazoline (Composé 10).

(11) 2-(4-(0-méthyl)-oxime pipéridine-1-yl)-4-amino-6,7-diméthoxy quinazoline (Composé 11).

(12) 2-(4-(0-éthyl)-oxime pipéridine-1-yl)-4-amino-6,7-diméthoxy quinazoline (Composé 12).

(13) 2-(4-(0-propyl)-oxime pipéridine-1-yl)-4-amino-6,7-diméthoxy quinazoline (Composé 13).

(14) 2-(4-(0-butyl)-oxime pipéridine-1-yl)-4-amino-6,7-diméthoxy quinazoline (Composé 14).

(15) 2-(4-(0-isopropyl)-oxime pipéridine-1-yl)-4-amino-6,7-diméthoxy 15 quinazoline (Composé 15).

(16) 2-(4-(0-(3-isopropylamino-2-hydroxy)-propyl)-oxime pipéridine-1-yl)4amino-6-sulfamoyl -7-méthoxy quinazoline (Composé 16).

(17) 2-(4-(0-(3-isopropylamino-2-hydroxy)-propyl)-oxime pipéridine-1-yl)4amino-6,7-diméthoxy quinazoline (Composé 17).

(18) 2-(4-(0-(3-N'-méthyl, N'-benzylamino-2-hydroxy)-propyl)-oxime piperidine-1-yl)-4-amino-6,7-diméthoxy quinazoline (Composé 18).

(19) 2-(4-(0-(3-isobutylamino-2-hydroxy)-propyl)-oxime piperidine-1-yl)4amino-6,7-diméthoxy quinazoline (Composé 19).

(20) 2-(4-(0-(3-N'-méthyl,N'-benzylamino-2-hydroxy)-propyl)-oxime pipgri25 dine-1-yl)-4-amino-6-sulfamoyl-7-méthoxy quinazoline (Composé 20) .

Les composés de 1 à 20 mentionnés ci-dessus seront désignés

ci-après par composé 1, composé 2, --- composé 20, respectivement.

Le composé de formule générale (I) peut être obtenu par réaction d'un composé représenté par la formule générale (II): A

8BNXX____ (II)

YN NH2 -4 - (dans laquelle A, B, Y et Z ont la même signification que cidessus) avec un composé répondant à la formule générale (III): H-Z

--------- (III)

(dans laquelle Z a la même signification que ci-dessus).

Au cas o dans la formule (I) Z correspond à la structure suivante: -No 9 N -OR (dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur, 3-alkylamino inférieur2-hydroxypropyle ou 3-N'-alkyl inférieur, N'benzylamino-2hydroxypropyl), le composé de formule (I) peut être préparé non seulement par le procédé mentionné ci-dessus, mais aussi de la manière suivante. On peut utiliser 10 la 4-oxypiperidine comme composé de formule générale (III), la faire réagir avec un composé de formule (III) et ensuite, faire réagir le composé de formule (IV): NQO B y

-----------(IV)

(dans laquelle A, B et Y ont la même signification que ci-dessus) avec un composé de formule (V):

NH2-O-R __ _ (V)

La réaction d'un composé de formule générale (IV) avec un composé de formule générale (V) conduit au composé souhaité répondant à la formule

générale (VI).

-5 A

B N= N-O-R

I I-*-' (VI) y 4N NH2

(dans laquelle A, B, Y et R ont la même signification que ci-dessus).

La réaction du composé représenté par la formule (II) avec le composé de formule (III) peut être généralement effectuée dans un solvant tel que les méthanol, éthanol, butanol, dioxane, diméthyl-formamide et diméthylsulfoxyde, en présence d'une base. Comme base utilisée dans cette réaction, on peut citer les triéthylamine, hydroxyde de sodium, carbonate de sodium, hydroxyde de potassium, carbonate de potassium, bicarbonate de sodium, etc., ou bien, à la place d'une base, on peut

utiliser 2 équivalents d'un composé répondant à la formule (III).

La réaction s'effectue à la température ambiante ou à une température élevée et la réaction du composé répondant à la formule (IV) avec le composé de la formule (V) s'effectue en présence de pyridine, à la température ambiante, le composé de formule générale (VI) pouvant

être obtenu.

Parmi les composés de formule générale (I), le composé o Z est un groupe thioxopipéridino est obtenu en faisant réagir un composé de formule générale (IV)avec p2S5 et la réaction s'effectue à température élevée dans une solution de pyridine comme suit

A A

A Y rI P2S5 B X '-NZ O S

NH2 -NH2

Un composé de formule générale (II) dans lequel A est un hydro20 gène, B et Y sont des groupes méthoxy, est un composé connu et peut être

préparé par le procédé J. Chem. Soc. 1948, 1759-66, comme suit.

- 6- 2597479

- 6-

CH3 > 1COORH CH130 NH2

KCNO

CH30 COOH

CH30O". NHCONH2

à'aOH > o CH30.f" NH CH3 NH.A o -p0C13 Ci

CH30 CH3 0 IIN0 C

NU2

CH30 N

CH30 Irj Ci D'autres composés de formule générale (II) sont préparés

par le procédé mentionné ci-dessus.

Un composé de formule générale (V), dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur est préparé comme suit.

( C-N-OH + X-R H

iII I 3 J T H F >

1 C-N-O-R

EtOH > NH2-O-R o X est un halogène et THF représente le tétrahydrofurane. Un composé de formule générale (V), dans laquelle R est un groupe 3- amino substitué-2-hydroxypropyle, est obtenu par le

procédé représenté cidessouxs.

- 7 - 2597479

[1 /\O

(a Na CC-NOH + CH2-CH-CH2-Br TE

NH-" RI

( CN-OCH2-CH-CH2NRI OH R2

Q y, OH

[C / ',

C-NO-CH2-CH-CH2

HCl.di NH2-O-CR2-CH-CH2-N Et:O1i I '2 OH

o R est un hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et R est un groupe alkyle inférieur.

Dans le cas o le composé de formule générale (III) est un 4-O-alkyl inférieur-oxime pipéridine, il est obtenu comme suit.

O CH2- 30 + NH20H MeOH 2 C2- N-OH s5 CH2OCOCl R3-XNa/MeOH > CH2- N-O-R3

N MO 5C

C6H6 CH20C-N N-O-R3 H2/Pd-C N N-O-R3 o X est un halogène et R est un groupe alkyle inférieur. Le composé de formule généra} (I) de l'invention ainsi obtenu présente une excellente activité anti-hypertensie, prouvée par des essais

pharmacologique, et son utilisation thérapeutique est prometteuse.

- 8 Le composé de formule générale (I) selon l'invention peut être administré par voie orale ou parentérale. Un dosage efficace, dépendant de l'âge et des symptômes, est de 5 à 50 mg par jour, pour un adulte. Des exemples pharmacologiques, pharmaceutiques et expérimentaux du composé selon l'invention seront décrits ci-dessous.

Exemple pharmacologique.

1. Activités d'o0 -bloquant Des rats mâles Wistar pesant 250 à 300 g ont été sacrifiés et

l'aorte thoracique a été isolée. Des bandes d'aorte ont été découpées en 10 bandes hélicoïdales d'environ 2 à 3 mm de large et 10 à 12 mm de long.

Chaque bande a été montée de façon isométrique, sousl,Og de tension, dansun bain pour tissu de 20 ml (370C) contenant une solution de Krebs Ringer

et traversée par un gaz mixte constitué de 95 % de 02et 5 % de CO2.

Les variations de tension développées ont été enregistrées

en utilisant un transducteur isométrique (Toyo Baldwin, T7-30-240) associé à un enregistreur polygraphe (Nihon Kohden, RM-600).

Le tissu a été exposé aux composés pendant 5 mn avant d'être provoqué par la norépinéphrine. L'activité d'W- bloquant a été testée

par comparaison avec PA2 (valeur calculée selon la méthode de Van Rossum*) . 20 Le résultat est représenté dans le tableau 1.

Tableau 1

Composé NO Activités d'o - bloquant (PA2)

1 9,15

6,35

6 6,32

9 6,08

12 9,49

13 10,84

14 10,56

7,93

17 8,96

18 7,93

19 8,95

I__ _ _ _ _ _ _ _

* Van Rossum: Arch. Int. Pharmacodyn Ther., 143. 299 ('63).

2. Activités anti-hypertensives L'activité anti-hypertensive des composés, sur des rats anesthésiés ayant une tension normale, a été testée selon la méthode de H. Sogabe*. Des rats mâles Wistar pesant 200 à 300 g ont été anesthésiésà l'aide d'uréthane(1,2 g/kg i.p.).Un cathéter en polyéthylène a été inséré dans l'artère fémorale et la pression sanguine a été mesurée par un transducteur (Nihon Kohden, TP-200T), raccordé au cathéter. Le rythme cardiaque était contrôlé par les cardiotachomètres (Nihon Kohden, RT-5) et enregistré simultanément. Les composés d'essai ont été injectés en solu10 tion physiologique (0,1 ml/100 g B.W.), par la veine fémorale. L'activité anti-hypertensive a été testée par comparaison avec MBP30

(doses qui abaissent la pression sanguine moyenne de 30 mmHg, mg/kg i.v.).

Les résultats sont rassemblés dans le tableau 2.

Tableau 2

Composé NO Activité anti-hypertensive

1 0,020

9 3,0

12 0,014

13 0,074

0,044

17 0,010

18 0,1

19 0,022

Les composés de formule générale (1) peuvent être utilisés sous forme de granules, comprimés ou capsules, de la manière habituelle, sous forme de base libre ou sous forme de composésd'addition d'acide

pharmaceutiquement acceptables.

Les exemples pharmaceutiques sont décrits ci-dessous. 20

* Hirobumi Sogabe "Jikken kouketsuatsushou nyumon" P227 (Eikoudo 196&).

- 10 - 2597479

(Exemple pharmaceutique 1)

Comprimés constitués par les ingrédients suivants.

Composé 13 5,0 g Lactose 90,0 g Amidon de mals 15,0 g Méthylcellulose 3,0 g Stéarate de magnésium 2,0 g Total 115,O g

Le mélange mentionné ci-dessus est comprimé de la manière ha10 bituelle de façon que chaque comprimé contienne 5 mg du composé 13.

(Exemple pharmaceutique 2)

Capsules contenant les ingrédients suivants.

Composé 16 10,0 g Lactose 70,0 g Amidon de mals 15,0 g Cellulose cristalline 5,0 g Total 100,O g

Le mélange mentionné ci-dessus est mélangé de la manière habi20 tuelle de façon que chaque capsule contienne 10 mg du composé 16.

(Exemple de référence)

2-chloro-4-amino-6,7-diméthoxy quinazoline.

(1) 6,7-diméthoxy quinazoline-2,4-dione.

21 g d'acide 2-amino-4,5-diméthoxy benzoique ont été dissous dans 40 ml de tétrahydrofurane et 40 ml d'eau. A cette solution, 10 ml d'acide chlorhy25 drique concentré et 11,6 g de cyanure de potassium ont été ajoutés. La solution a été abandonnée au repos pendant la nuit et 50 g d'hydroxyde de sodium ont été ajoutés. Après agitation pendant 2 h, le précipité obtenu a été isolé par filtration. Le précipité a été dissous dans 1.000 ml

d'eau et acidifié à l'aide d'acide sulfurique à 50 %. Les cristaux obtenus 30 ont été isolés par filtration et 13 g du composé souhaité ont été obtenus.

Point de fusion: 320oC (décomposition).

(2) 2,4-dichloro-6,7-diméthoxy quinazoline.

On a dissous 13 g de 6,7-diméthoxy quinazoline-2,4-dione dans ,6 ml d'oxychlorurede phosphore et 4,5 ml de diméthylaniline, et on a soumis le mélange au reflux pendant 5 h. Après refroidissement, le mélange

Z597479

- 11 a été versé sur de la glace pilée et extrait avec CHCl3. L'extrait au CHC13 a été lavé avec une solution saturée de NaCl et le solvant a été évaporé. On a obtenu 9,7 g du composé attendu. Point de fusion: 156 à

157 C.

(3) 2-chloro-4-amino-6,7-diméthoxy quinazoline On a dissous 8,6 gde 2,4dichloro-6,7-diméthoxy quinazoline dans 300 ml de tétrahydrofurane et on a introduit du NH3 gazeux dans la solution. Après saturation avec du NH3 gazeux, le mélange réactionnel a été abandonné au repos pendant 2 jours et le solvant a été éliminé. Le 10 précipité obtenu a été recueilli sur un filtre et recristallisé dans le méthanol. On a obtenu 2,8 g du composé attendu. Point de fusion:

2480C (décomposition).

(Exemple 1)

2-(4-oxopipéridine-1-yl)-4-amino-6,7-diméthoxyquinazoline 15 (Composé 1).

Un mélange de 1 g de 2-chloro-4-amino-6,7-diméthoxyquinazoline, 1,28 g de 4-pipéridone. HC1 et 1,15 g de carbonate de potassium dans ml de nbutanol a été soumis au reflux pendant 8 h et le solvant a été éliminé sous pression réduite. Au résidu, on a ajouté 50 ml d'eau et effectué l'extraction avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait à l'acétate d'éthyle a été concentré et le résidu a été lavé avec du n-hexane. On a obtenu 0,98 g du composé attendu. Point de fusion: 228 à 230 C. Absorption infra- rouge (KBr): 3 350, 3 200, 2 900, 1 700, 1 645, 1 595, 1.570,

1 500, 1 465, 1 260 cm-1.

(Exemples2 à 8) Les composés 2 à 8 peuvent être obtenus selon le procédé de

l'exemple 1. Ces composés sont représentés dans le tableau 3.

- 12 -

Tableau 3

Composé NIO p.f.( C) S.M.(m/e) aiI ICil 238 33501) (déc.) NIl2 3 ic> H3N02 7} 176 351(01*) bRN0 C:I Aq o O 218 356<11) "2"S02 (des.) Nil2 6413, I >0 = o 1489-1 332400) 112 So2 k..I,,HO (dec.) N112 7 C225O1ijrfc O 14- 8 3350X() 8 NSO23- (d3c.) Nil2 8 (IIJ( KZ1o 200-I 300(H') 2il2 - 13

(Exemple 9)

2-(4-thioxopipéridine-1-yl)-4-amino-6,7-diméthyl-quinazoline

(Composé 9).

On a dissous 0,26 g de 2-(4-oxopipéridine-1-yl)-amino-6,75 diméthoxyquinazoline (composé 1) et 0,39 g de pentasulfure de phosphore dans 15 ml de pyridine. Le mélange a été chauffé sous agitation à une température de 40 à 50 C pendant 8 h.Le solvant a été éliminé sous pression réduite. Le résidu a été additionné d'eau et la pyridine a été éliminée par codistillation sous vide jusqu'à obtention d'un produit sec. 10 Après lavage du résidu à l'eau, ce résidu a été mis en suspension dans l'eau et rendu basique avec une solution de NaOH à 10 %. Le mélange a été extrait à l'acétate d'éthyle et l'extrait d'acétate a été lavé à l'eau, séché sur Na2SO4 et le solvant a été éliminé. Le résidu a été chromatographié sur gel de silice etéluéavec un mélange CHCl3:MeOH (10:1). 15 On a obtenu 0,03 g du composé attendu. Point de fusion 187 à 188 C absorption infra-rouge (KBr) 3 370, 2 940, 1 630; 1 580, 1 560, 1 490, 1 380 -1

cm1 S.M.(m/e): 318 (M+).

(Exemple 10)

2-(4-oximepiperidine-1-yl)-4-amino-6,7-diméthoxyquinazoline.HCl 20 (Composé 10 *HCl).

Une solution de 4-pipZridone oxime (1,1 g) et de 2-chloro-4-amino6,7diméthoxyquinazoline (2,4 g) dans le n-butanol (20 ml) a été soumise au reflux pendant 14 h et, après refroidissement, le précipité obtenu a été recueilli par filtration et lavé à l'éthanol. On a obtenu 1,66 g 25 du composé attendu. Point de fusion 2700C (décomposition). Absorption infrarouge (KBr) 3 320, 3 150, 2 820, 1 660, 1 630, 1 600, 1 490,

1 440 cm 1. S.M.(m/e): 300 (M±HCl).

(Exemple 11)

Fumarate de 2-(4-(0-méthyl)-oximepipéeridine-1-yl)-4-amino30 6,7diméthoxyquinazoline (fumarate du composé 11).

(1) 4-(O0-méthyl)-oximepipéridone.

Un mélange de 1-benzyl-4-pipèridone (4,7 g), d'hydroxylamine.HCl (1,9 g) et de carbonate de potassium (1,7 g) a été agité pendant 3 h à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été filtré et le filtrat a 35 été concentré. Le résidu a été dissous dans CHCl3, lavé à l'eau, séché - 14 sur Na2SO4, et le solvant a été éliminé. Le résidu a été cristallisé par addition de n-hexane. Après lavage au n-hexane, on a obtenu de la 1benzyl-4-oximepipéridone (2,1 g). La 1-benzyl-4-oxime-pipéridine (0,6 g) ainsi obtenuea été ajoutéeà une solution de EtONa (0,11 g de Na dans 20 ml de EtOH) et du CH3I (0,67 g) a été ajouté à la solution. Le mélange a été soumis au reflux durant la nuit, le solvant a été évaporé et le résidu a été chromatographié sur gel de silice, en utilisant coame éluant

du CHC13:MeOH (10:1).

On a obtenu seulement l'oxyde de méthyle et de 1-benzyl-4-piperi10 doneoxime (0,30 g).

L'oxyde de méthyle et de 1-benzyl-4-pipéridone-oxime (0,30 g) ainsi obtenu a été dissous dans le benzène (30 ml) et du chlorure de benzyloxycarbonyle (0,26 g) a été ajouté à la solution et le mélange a été soumis au reflux pendant 16 h. Le benzène et le chlorure de benzyle 15 obtenu ont été évaporés sous pression réduite. La 1-benzyloxycarbonyl- 4pipéridone (0,42 g) ainsi obtenuea été dissoutedans EtOH (80 ml) et HCl concentré (1 ml). Le mélange a été hydrogéné et filtré et le solvant

a été éliminé sous pression réduite. On a obtenu 0,14 gde la 4-(O-méthyl) oxime pipéridone attendue.Absorption infra-rouge (KBr) 3 420, 3 000, 20 2 800, 1 430, 1.050 cm. S.M.(m/e) 128 (M±HCl).

(2) Fumarate du composé 11.

La 4-(0-méthyl)-oximepipéridone (0,14 g, obteniueen (1))-et la 2-chloro-4amino-6,7-diméthoxyquinazoline (0,21 g) ont été dissoutes dans un mélange de 0,12 g de carbonate de potassium et de 20 ml de n-butanol. 25 Le mélange a été soumis au reflux pendant 1,5 h et filtré et le filtrat

a été concentré. Le résidu (0,13 g) a été dissous dans MeOH et une quantité équivalente d'1acide fumarique a été ajoutée. Le solvant a été évaporé.

Le précipité obtenu a été lavé à l'acétate d'éthyle et on a obtenu 0,15 g de fumarate du composé 11. Point de fusion: 198 à 200 C. Absorption in30 fra-rouge 3 400, 3 150, 2 950, 1 640, 1 600, 1 530, 1 490 cm-1. S.M.(m/e)

332 (M±acide fumarique.

(Exemple 12)

2-(4-(0-éthyl)-oximepipéridine-1-yl)-4-amino-6,7-diméthoxyquinazoline (Composé 12).

(1) O-éthylhydroxylamine.HCl.

- 15 A une solution de benzophénone oxime (2,0g) dans 15 ml de THF, on a ajouté 0,29 g de NaH et 1,3 g de CH3I, à 0OC. Le mélange a été soumis au reflux pendant 16 h, filtré et évaporé. Le résidu a été dissous dans CHCl3 et lavé à l'eau, puis séché sur Na2S04. Le solvant a été éva5 poré. On a obtenu seulement de l'oxyde d'éthyle et de benzophénone oxime (2,43 g). Cet oxyde d'éthyle et de benzophénone oxime (2,43 g) a été dissous dans EtOH (20 ml) et du HCl-IN (20 ml). Le mélange a été soumis au reflux pendant 30 h. Le solvant a été évaporé et le résidu a été dissous dans l'eau. La solution a été lavée à l'acétate d'éthyle et la 10 solution aqueuse obtenue a été évaporée à sec. On a obtenu 0,43 g de Oéthylhydroxylamine.HCl.

(2) Composé 12.

On a dissous 0,08 g de composé 1 et 0,05 g de O-éthylhydroxylamine.HCl dans 10 ml de pyridine. Le mélange a été agité pendant 4 h à la 15 température ambiante. Le solvant a été éliminé sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans H20 et la solution a été rendue alcaline avec une solution de NaOH à 10 %. Le mélange a été extrait avec CHC13 et la solution dans le CHCl3 a été lavée à l'eau et séchée sur Na2SO4, pulis évaporée. Le résidu a été cristallisé par addition de n-hexane. Après 20 lavage au n-hexane, le composé attendu (0,07 g) a été obtenu. Point de fusion: 231 C (décomposition). Absorption infra-rouge: 3 400, 3 330, 2 930, 2 840, 1 650, 1 590, 1 500, 1 450 cm-1. S.M.(m/e) 345 (M+), 300,

233 (B.P.).

(Exemples 13 à 20) Les composés 13 à 20 peuvent être obtenus selon le procédé de

l'exemple 12.

En particulier, les composés 3-amino substitué-2-hydroxypropyle ont été préparés par réaction des quinazolines 2-(4-oxopiperidine-1-yl)4-aminosubstituées telles que le composé 1,avec l'hydroxylamine O-substituée. 30 Les hydroxylamines O-substituéesont été obtenues par réaction de la benzophénone oxime avec l'épibromhydrine et sont entréesen réaction avec des amines appropriées. Les dérivés 0-(2,3-époxypropyl)-benzophénone obtenus ont été

hydrolysés en hydroxylamine O-substituée,selon la méthode de l'exemple 12.

Les composés obtenus sont représentés dans le tableau 4. 35

- 16 -

Tableau 4

Composé NOms p.f.(oC S.M.(m/e

13 C130 NC3N7 189-91 360(H()

:' #=--37

14 C 330 > <cR 190-1 374(4"1)

ú130 -CICH

1 5 CH30 - X 225-1 3600<)

ni

l8 C3CH30 E% 3I "--OCH2I-CH2-N"C"' 1C3 43.

n12HSO2 ", X'e ca3n N112l _7 cnloa W::"N-Oca2CN-ca2'"Hc'* Ca3 147-*0 432(. ) C#3 c18130!rr #11/=' N-C2:-CoN../? 120-- 41l'G ú130., - o 0IzNCH2N-Q> 12< 54(11 ca3 2 H111

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _,C? _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _,=

112SO X - - i OC2 'CH2'#Ca C - 17

Claims (9)

REVENDICATIONS

1. Composé répondant à la formule: A

B Z

y N NH2 dans laquelle: A est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyloxy B est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyloxy infé5 rieur ou un atome d'halogène 3 Y est un atome d'hydrogène, un groupe alkyloxy inférieur, un groupe sulfamoyleou bien Y et B, pris ensemble, sont assemblés pour former -O-CH2-CH2-0; Z est un groupe 4- oxopip&ridino, 4-thioxopipèridino, 4-oximepipéridino, 4-O-alkyl inférieuroximepipéridino, 4-O-(3-alkyl inférieur-2-hydroxypropyl)-oxime-pipéridino, 10 4-O-(3- (alkyl inférieur)amino-2-hydroxypropyl)-oxime-pipéridino ou

4-O-(3-N'-alkyl inférieur, N'-benzylamino-2-hydroxy propyl)oximepipéridino 3 ou leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.

2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en-ce-que B 15 et Y représente chacun un groupe alkyloxy inférieur.

3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que B

et Y, pris ensemble, sont assemblés pour former -O-CH2CH2-O-.

4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Y

est un groupe sulfamoyle.

5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z représente C-N O ou -No S 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que

Z représente un groupe 4-oxime-pipéridino ou 4-O-alkyl inférieuroximepipéridino.

57. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z - 18

représente un groupe 4-0-(3-alkyl inférieur-2-hydroxypropyl)oximepipéridino.

8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z

représente un groupe 4-0-(3--amino substitué-2-hydroxypropyl)-oxime5 pipéridino.

9. Composition anti-hypertensive, caractérisée en ce qu'elle

comprend une quantité efficace pour le traitement de l'hypertension du composé selon la revendication 1, en combinaison avec un support pharmaceutiquement acceptable.

10. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule: A B y N NH2 dans laquelle A est un hydrogène ou un groupe alkyloxy inférieur; B est de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyloxy inférieur ou un halogène 3 Y est de l'hydrogène, un groupe alkyloxy inférieur, un groupe sulfamoyleou bien Y et B, pris ensemble, sont assemblés pour former 15 -0-CH2-CH2-0- 3 Z est un groupe 4-oxopipridino, 4-thioxopipéridino, 4oximepiperidino, 4-0-alkyl inférieur-oximepiperidino, 4-0-(3-alkyl inférieur-2-hydroxypropyle)-oxime-pipéridino, 40-(3-alkyl inférieur-amino2-hydroxypropyl)-oxime-pipéridino, ou 4-0-(3-N'alkyl inférieur, N'-benzylamino-2-hydroxy-propyl)-oxime-pipéridino, qui comprend: la réaction d'un composé répondant à la formule: A

B X

y N NIl2 dans laquelle X est un groupe halogène et A, B et Y ont la même définition que ci-dessus, avec un composé répondant à la formule: X-Z

dans laquelle Z répond à la même définition que ci-dessus.

- 19 11. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule; A B t N N - O- R

Y N

NH2 dans laquelle A est un hydrogène ou un groupe alkyloxy inférieur; B est un groupe hydrogène, alkyle inférieur, alkyloxy inférieur ou halogène Y est un groupe hydrogène, alkyloxy inférieur, sulfamoyle, ou Y et B, pris ensemble, sont assemblés ensemble pour former -O-CH2-CH2-O-; R est un groupe alkyle inférieur, 3-alkyl inférieur-2-hydroxypropyle, 3(alkyl inférieur)amino-2-hydroxypropyle ou 3-N'-alkyl inférieur, N'benzylamino-2hydroxypropyle, qui comprend: la réaction d'un composé répondant à la formule: A

B 0^^ =

NH2 dans laquelle A, B et Y sont définis comme ci-dessus, avec un composé répondant à la formule: NH 20-R

dans laquelle R est défini comme ci-dessus.